CN110759957B - 异鸟嘌呤核苷中间体、其制备方法、异鸟嘌呤核苷化合物、其制备方法和其下游产品 - Google Patents

异鸟嘌呤核苷中间体、其制备方法、异鸟嘌呤核苷化合物、其制备方法和其下游产品 Download PDF

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Abstract

本发明涉及药物合成技术领域，具体而言，涉及异鸟嘌呤核苷中间体、其制备方法、异鸟嘌呤核苷化合物、其制备方法和其下游产品。一种异鸟嘌呤核苷中间体，其包括如式(1)所示化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其多晶型物和其互变异构体中的至少一种，
Figure DDA0002769930570000011
其中，R为直链烷烃基团。通过该异鸟嘌呤核苷中间体使得最终的异鸟嘌呤核苷化合物具有良好的脂溶性能够大量进入细胞，提升细胞摄取率，提升该化合物的生物利用度，同时，使得该化合物抗酶降解效果好，提升该化合物的治疗效果。该中间体的制备方法极大程度降低了异构体的生成，较大地提高了转化率以及降低了中间体的纯化难度，便于规模化生产。

Description

异鸟嘌呤核苷中间体、其制备方法、异鸟嘌呤核苷化合物、其 制备方法和其下游产品
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，具体而言，涉及异鸟嘌呤核苷中间体、其制备方法、异鸟嘌呤核苷化合物、其制备方法和其下游产品。
背景技术
近年，随着基因组创药的发展，反义寡核苷酸药物被急速开发，究其原因在于其较传统药物来讲具有以下几点优势：1)特异性较强。一个15聚体的反义寡核苷酸含有30-45氢键，而低分子的传统药物(200-600u)与靶点一般只形成1-4个键；2)信息量较大。遗传信息从DNA-RNA-蛋白质，用互补寡核苷酸阻断某种蛋白的合成是很准确的；3)反义药物以核酸为靶点，与蛋白质作为靶点比较，更易合理设计新药物。由于作用于遗传信息传递的上游，所需药量较低，副作用可能较少。
随着技术研究的推进，对反义药物的研究正兴盛起来。国内已有数家科研单位正在开展反义药物的研究，并已有若干反义寡核苷酸产品处在临床前试验阶段，但是现有的反义化合物脂溶性较差，不能良好的进入细胞，不能被摄取，继而导致其生物利用度低，同时，现有的反义化合物抗酶降解效果差，也进一步导致反义化合物的治疗效果降低。特别是合成反义化合物中间体时，其转换率低，且合成得到的中间体纯化难度大，进一步降低了中间体的收率，继而导致最终产物反义化合物的收率也低。
鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供异鸟嘌呤核苷中间体、其制备方法、异鸟嘌呤核苷化合物、其制备方法和其下游产品。本发明提供的异鸟嘌呤核苷中间体脂溶性较好，使得最终形成的异鸟嘌呤核苷化合物也具有良好的脂溶性，抗酶降解效果好，同时，该异鸟嘌呤核苷中间体的制备方法极大低降低了异构体的生成，较大地提高了转化率以及降低了中间体的纯化难度，便于规模化生产。
本发明是这样实现的：
第一方面，本发明实施例提供一种异鸟嘌呤核苷中间体，其包括如式(1)所示化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其多晶型物和其互变异构体中的至少一种，
Figure GDA0002769930560000021
其中，R为直链烷烃基团。
在可选的实施方式中，R为未取代的直链烷烃基团，优选为C的个数≥8的未取代的直链烷烃基团，更优选为十二烷烃基团、十四烷烃基团及十六烷烃基团中的任意一种。
在可选的实施方式中，异鸟嘌呤核苷中间体选自以下化合物中的任意一种：
Figure GDA0002769930560000022
第二方面，本发明实施例提供如前述实施方式任一项的异鸟嘌呤核苷中间体的制备方法，包括：将2,6-二-氨基-嘌呤核苷与卤代烷烃进行取代反应后形成式(1)所示化合物。
在可选的实施方式中，异鸟嘌呤核苷中间体的制备包括：将2,6-二-氨基-嘌呤核苷与氢氧化物反应形成活性中间体，而后再与卤代烷烃进行反应形成式(1)所示化合物；
优选地，氢氧化物的用量为2,6-二-氨基-嘌呤核苷的1-1.5摩尔当量；
优选地，氢氧化物包括氢氧化钠和氢氧化钾中的至少一种，优选为氢氧化钾；
优选地，活性中间体的制备包括：将2,6-二-氨基-嘌呤核苷与有机溶剂混合，而后将混合液的温度控制在40-100℃之间，再在保护气体氛围下，与氢氧化物反应1-3小时形成活性中间体；
优选地，温度控制为50-80℃，最优为60℃；
优选地，每千克2,6-二-氨基-嘌呤核苷对应添加5-10升有机溶剂；
优选地，有机溶剂包括极性溶剂；
更优选地，极性溶剂包括DMF、DMSO和DME中的任意一种，更优选为DMF；
优选地，异鸟嘌呤核苷中间体的制备还包括：在40-100℃的温度下，将活性中间体与卤代烷烃混合，而后保持温度反应5-12小时形成的中间体粗品；
优选地，卤代烷烃的用量为2,6-二-氨基-嘌呤核苷的1-1.5摩尔当量；
优选地，卤代烷烃为溴代烷烃、氯代烷烃和碘代烷烃中的任意一种，优选为溴代烷烃；最优选为1-溴代十四烷；
更优选地，活性中间体与卤代烷烃混合包括将卤代烷烃滴加至形成活性中间体的反应液中；
优选地，异鸟嘌呤核苷中间体的制备还包括：活性中间体与卤代烷烃反应后对形成的中间体粗品进行纯化；
优选地，纯化处理包括：将中间体粗品与醇溶剂混合进行结晶，
优选地，每千克2,6-二-氨基-嘌呤核苷对应添加10-30千克醇溶剂，优选为15-25千克，更优选为20千克。
第三方面，本发明实施例提供异鸟嘌呤核苷化合物，其包括如式(2)所示化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其多晶型物和其互变异构体中的至少一种，
Figure GDA0002769930560000031
其中，R为直链烷烃基团。
在可选的实施方式中，R为未取代的直链烷烃基团，优选为C的个数≥8的未取代的直链烷烃基团，更优选为十二烷烃基团、十四烷烃基团和十六烷烃基团中的任意一种；
优选地，异鸟嘌呤核苷化合物选自以下化合物中的任意一种：
Figure GDA0002769930560000032
第四方面，本发明实施例提供异鸟嘌呤核苷化合物的制备方法，包括：将前述实施方式任一项的异鸟嘌呤核苷中间体或前述实施方式任一项的制备方法制备得到的异鸟嘌呤核苷中间体在重氮化-水解反应体系内进行反应，形成式(2)所示化合物。
在可选的实施方式中，重氮化-水解反应体系为有机酸-重氮盐水溶液；
优选地，有机酸-重氮盐水溶液中的有机酸为一元有机酸，更优选为甲酸或乙酸，最优选为乙酸；
优选地，有机酸-重氮盐水溶液中的重氮盐为NaNO2，更优选为1M NaNO2的水溶液；
优选地，异鸟嘌呤核苷化合物的制备还包括：将异鸟嘌呤核苷中间体与有机酸混合而后将反应液温度降至0～15℃；优选为5～10℃；最优为5℃；
而后反应液与重氮盐水溶液混合，并保持温度反应2-5小时；
优选地，有机酸和异鸟嘌呤核苷中间体的重量比为10-20:1，优选为10-15:1，最优为10:1；
优选地，每千克异鸟嘌呤核苷中间体对应添加2-10升1M NaNO2水溶液对应添加，优选为4-8升，最优为5升；
优选地，异鸟嘌呤核苷化合物的制备还包括：对异鸟嘌呤核苷中间体在重氮化-水解反应体系形成的粗品进行提纯；
优选地，提纯包括将粗品与醇溶剂进行结晶纯化；
优选地，醇溶剂为一元醇溶剂，更优选为甲醇溶剂或者乙醇溶剂，最优选为乙醇溶剂；进一步优选地，乙醇溶剂为体积百分数为70-80％的溶剂；
优选地，提纯时，每千克异鸟嘌呤核苷中间体对应添加20-40千克醇溶剂，优选为25-35千克，最优为30千克。
第五方面，本发明实施例提供异鸟嘌呤核苷化合物的下游产品，其利用前述实施方式任一项的异鸟嘌呤核苷中间体或前述实施方式任一项的制备方法制备得到的异鸟嘌呤核苷中间体或前述实施方式任一项的异鸟嘌呤核苷化合物或前述实施方式任一项的异鸟嘌呤核苷化合物的制备方法制备得到的异鸟嘌呤核苷化合物制备得到。
本发明具有以下有益效果：本发明提供的异鸟嘌呤核苷中间体具有良好的脂溶性，使得最终得到异鸟嘌呤核苷化合物具有良好的脂溶性能够大量进入细胞，提升细胞摄取率，提升该化合物的生物利用度，同时，使得该化合物抗酶降解效果好，提升该化合物的治疗效果。该中间体的制备方法极大程度降低了异构体的生成，较大地提高了转化率以及降低了中间体的纯化难度，便于规模化生产。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为本发明实施例1提供的异鸟嘌呤核苷中间体的高效液相检测结果图；
图2为本发明实施例1提供的异鸟嘌呤核苷化合物的高效液相检测结果图；
图3为本发明实施例1提供的异鸟嘌呤核苷化合物的下游产品中化合物B高效液相纯度；
图4为本发明实施例1提供的异鸟嘌呤核苷化合物的下游产品中化合物C高效液相纯度；
图5为本发明实施例1提供的异鸟嘌呤核苷化合物的下游产品中化合物D高效液相纯度；
图6为本发明实施例1提供的异鸟嘌呤核苷化合物的下游产品中化合物D磷谱纯度。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
本发明提供一种异鸟嘌呤核苷中间体，其包括如式(1)所示化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其多晶型物和其互变异构体中的至少一种，
Figure GDA0002769930560000051
其中，R为直链烷烃基团。R为未取代的直链烷烃基团，优选为C的个数≥8的未取代的直链烷烃基团，更优选为十二烷烃基团、十四烷烃基团和十六烷烃基团中的任意一种。采用上述官能团能保证中间体使得最终形成的异鸟嘌呤核苷化合物具有良好的抗酶降解效果。
进一步地，异鸟嘌呤核苷中间体选自以下化合物中的任意一种：
Figure GDA0002769930560000061
Figure GDA0002769930560000062
采用上述化合物能够保证异鸟嘌呤核苷中间体具有良好的脂溶性和抗酶降解效果。
本发明实施例还提供一种上述异鸟嘌呤核苷中间体的制备方法，包括以下步骤：
将2,6-二-氨基-嘌呤核苷与卤代烷烃进行取代反应后形成式(1)所示化合物。
具体地，将2,6-二-氨基-嘌呤核苷与氢氧化物反应形成活性中间体；具体地，将2,6-二-氨基-嘌呤核苷与有机溶剂混合，而后将混合液的温度控制在40-100℃之间，再在保护气体氛围下，与氢氧化物反应1-3小时形成活性中间体；
优选地，温度控制为50-80℃，最优为60℃；
优选地，每千克2,6-二-氨基-嘌呤核苷对应添加5-10升有机溶剂；
优选地，有机溶剂包括极性溶剂；
更优选地，极性溶剂包括DMF、DMSO和DME中的任意一种，更优选为DMF。
可以理解的是，选择的有机溶剂为本领域技术人员熟悉的那些，只要能够实现溶解反应物2,6-二-氨基-嘌呤核苷，同时不与无机碱起反应的试剂均是可以用于本发明中的。
采用上述条件能够保证稳定形成活性中间体，且保证生产过程安全，不易发生安全事故，且操作条件易于实现。
进一步地，氢氧化物的用量为2,6-二-氨基-嘌呤核苷的1-1.5摩尔当量；
优选地，氢氧化物包括氢氧化钠和氢氧化钾中的至少一种，优选为氢氧化钾。采用氢氧化物作为反应原料，既能保证异鸟嘌呤核苷中间体的收率，又能保证生产安全性，且使用氢氧化物时，反应条件易于控制，更有利于工业化生产。若采用钠氢或者醇钾等碱性极强的物质作为反应物，反应条件不易控制，且容易发生安全事故，不利于工业化生产，同时，钠氢等碱性极强的物质能够与2,6-二-氨基-嘌呤核苷的其他位点的羟基反应，形成多取代或者3’以及5’取代，继而形成更多的杂质，不仅仅降低了异鸟嘌呤核苷中间体产率，也降低其纯度。而若采用氨水等碱性较弱的碱作为反应原料，则反应产率降低，不利于工业化生产。最终，采用氢氧化物作为反应原料极大地降低了异鸟嘌呤核苷中间体的异构体的生成，较大地提高了转化率以及降低了异鸟嘌呤核苷中间体的纯化难度，便于规模化生产。
而后，将活性中间体再与卤代烷烃进行反应形成异鸟嘌呤核苷中间体；具体地，在40-100℃的温度下，将活性中间体与卤代烷烃混合，而后保持温度反应5-12小时形成的中间体粗品；
优选地，卤代烷烃的用量为2,6-二-氨基-嘌呤核苷的1-1.5摩尔当量；
优选地，卤代烷烃为溴代烷烃、氯代烷烃和碘代烷烃，优选为溴代烷烃；最优选为1-溴代十四烷；
更优选地，活性中间体与卤代烷烃混合包括将卤代烷烃滴加至形成活性中间体的反应液中；
采用上述方法能够保证活性中间体能够与卤代烷烃进行反应，保证了异鸟嘌呤核苷中间体的形成，保证其产率，继而保证最终形成的化合物具有良好的性能。
进一步地，异鸟嘌呤核苷中间体的制备还包括：活性中间体与卤代烷烃反应后对形成的中间体粗品进行纯化；
优选地，纯化处理包括：将中间体粗品与醇溶剂混合进行结晶，
优选地，每千克2,6-二-氨基-嘌呤核苷对应添加10-30千克醇溶剂，优选为15-25千克，更优选为20千克。
对中间体粗品进行结晶纯化，保证了异鸟嘌呤核苷中间体的纯度，保证后续反应过程中不会形成过多的杂质，保证终产物的纯度，继而保证其性能。
因此，本发明实施例还提供一种异鸟嘌呤核苷化合物，其包括如式(2)所示化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其多晶型物和其互变异构体中的至少一种，
Figure GDA0002769930560000071
其中，R为直链烷烃基团。采用直链烷烃基团有利于提升化合物的脂溶性，提升其生物利用度，同时，可以提升其抗酶降解效果，若换为其他基团则可能导致脂溶性降低或者抗酶降解效果降低。
优选地，R为未取代的直链烷烃基团，优选为C的个数≥8的未取代的直链烷烃基团，更优选为十二烷烃基团、十四烷烃基团和十六烷烃基团中的任意一种。控制直链烷烃基团中碳的个数，有利于保证化合物的性能，若碳数过低，则抗酶降解效果降低，若碳数过高，则不利于合成，产率低，且不易分离，降低了化合物的性能。而直链烷烃基团为未取代烷烃，也进一步保证了脂溶性和抗酶降解效果。
优选地，异鸟嘌呤核苷化合物选自以下化合物中的任意一种：
Figure GDA0002769930560000081
Figure GDA0002769930560000082
采用上述异鸟嘌呤核苷化合物能够保证其具有良好的抗酶降解效果好，提升该化合物的治疗效果。
本发明还提供一种异鸟嘌呤核苷化合物的制备方法，包括：将前述实施方式任一项的异鸟嘌呤核苷中间体或前述实施方式任一项的制备方法制备得到的异鸟嘌呤核苷中间体在重氮化-水解反应体系内进行反应，形成式(2)所示化合物。
其中，重氮化-水解反应体系为有机酸-重氮盐水溶液；
优选地，有机酸-重氮盐水溶液中的有机酸为一元有机酸，更优选为甲酸或乙酸，最优选为乙酸；
优选地，有机酸-重氮盐水溶液中的重氮盐为NaNO2，更优选为1M NaNO2的水溶液。
采用上述反应体系能够特异性的使得第6位的氨基转化为羰基，高选择性地生成特定目标基团修饰的目标产物，提升化合物的收率，极大地降低了异构体的生成，较大地提高了转化率以及降低了终产物的纯化难度，便于规模化生产。
进一步地，异鸟嘌呤核苷化合物的制备包括：将异鸟嘌呤核苷中间体与有机酸混合而后将反应液温度降至0～15℃；优选为5～10℃；最优为5℃；
而后反应液与重氮盐水溶液混合，并保持温度反应2-5小时；
优选地，有机酸和异鸟嘌呤核苷中间体的重量比为10-20:1，优选为10-15:1，最优为10:1；
优选地，每千克异鸟嘌呤核苷中间体对应添加2-10升1M NaNO2水溶液对应添加，优选为4-8升，最优为5升。
采用上述方法合成式(2)所示的化合物，能够进一步降低异构体的形成，保证了化合物的收率。
进一步地，异鸟嘌呤核苷化合物的制备还包括：对异鸟嘌呤核苷中间体在重氮化-水解反应体系形成的粗品进行提纯；
优选地，提纯包括将粗品与醇溶剂进行结晶纯化；
优选地，醇溶剂为一元醇溶剂，更优选为甲醇溶剂或者乙醇溶剂，最优选为乙醇溶剂；进一步优选地，乙醇溶剂为体积百分数为70-80％的溶剂；
优选地，提纯时，每千克异鸟嘌呤核苷中间体对应添加20-40千克醇溶剂，优选为25-35千克，最优为30千克。
采用上述方法进行纯化，便于工业化实施，且保证纯化效果，保证纯化后的化合物有良好的性能。
本发明实施例还提供一种异鸟嘌呤核苷化合物的下游产品，其利用前述实施方式任一项的异鸟嘌呤核苷中间体或前述实施方式任一项的制备方法制备得到的异鸟嘌呤核苷中间体或前述实施方式任一项的异鸟嘌呤核苷化合物或前述实施方式任一项的异鸟嘌呤核苷化合物的制备方法制备得到的异鸟嘌呤核苷化合物制备得到。
实施例1
本实施例提供一种异鸟嘌呤核苷中间体，其结构式如式(3)所示；
Figure GDA0002769930560000091
其高液分析图参见图1。
本实施例还提供一种上述式(3)所示异鸟嘌呤核苷中间体的制备方法，包括以下步骤：
按照下式合成异鸟嘌呤核苷中间体：
Figure GDA0002769930560000092
具体操作如下；
称取2,6-二氨基嘌呤核苷(CAS号：2096-10-8)13kg溶解于1300L DMF中，反应液升温至60℃，氩气保护下加入KOH 0.52kg，加毕60℃搅拌2小时。然后向体系中滴加1-溴代十四烷19.2kg，滴毕，于60℃搅拌反应。反应至产物不再增加。然后于65℃下真空浓缩至不滴，残余固体在乙醇(乙醇的体积百分数为80％，且乙醇用260kg)中结晶得到18kg淡黄色固体，即异鸟嘌呤核苷中间体，纯度98.94％，收率77％。
异鸟嘌呤核苷中间体表征为：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.92(s,1H),5.75-5.71(m,3H),5.49-5.47(brs,1H),5.30(d,J＝6.5Hz,1H),4.64-4.61(brs,1H),3.98-3.96(m,1H),3.89-3.88(brs,1H),3.61-3.46(m,4H),1.55-1.51(brs,4H),1.32-1.24(m,20H),0.85(t,J＝6.5Hz,3H)。
本实施例还提供一种异鸟嘌呤核苷化合物，其结构式如式(4)所示；
Figure GDA0002769930560000101
其高液分析图参见图2。
本实施例还提供一种上述式(4)所示化合物的制备方法，包括以下步骤：
按照下式合成式(4)所示化合物：
Figure GDA0002769930560000102
具体操作如下；称取2’-O-十四烷烃基-二氨基嘌呤核苷(异鸟嘌呤核苷中间体)5.3kg，加入53kg乙酸，于25℃-40℃下搅拌溶解完全，然后降温至5度左右。向反应液中滴加入1M NaNO2水溶液26.5L。滴完后，于5度左右搅拌反应2-5小时。反应结束后，反应液于油泵水浴45℃下浓缩至有大量白色晶体析出，再将体系于0℃保持1小时，过滤，滤饼用冰水洗涤，滤饼用含80％乙醇的水溶液(乙醇用量为159kg)重结晶一次，离心干燥后得产品3.9kg，即式(4)所示化合物，纯度98.73％，收率：73.6％。
式(4)所示化合物表征：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.96(s,1H),5.78(d,J＝6.6Hz,1H),5.09(s,1H),4.28-4.26(t,J＝5Hz&11Hz,1H),4.22(s,1H),3.89(d,J＝3Hz,1H),3.59-3.52(m,3H),3.36-3.32(m,6H),2.50(s,1H),1.40(d,J＝0.5Hz,2H),1.28-1.15(m,20H),0.85(t,J＝6.5Hz,3H)。
本实施例提供一种异鸟嘌呤核苷化合物的下游产品，其按照下式合成：
Figure GDA0002769930560000111
具体地，合成步骤为：
将1kg化合物A(式(4)所示化合物)和10kg吡啶加入到反应釜中，搅拌至溶清。反应液降温至0±2℃，控内温＜5℃缓慢滴加1.07kg TMS-Cl，滴加完毕后控温0±2℃反应1.5～2小时；控内温＜5℃缓慢滴加0.231kg异丁酰氯，滴加完毕后控温0±2℃反应至原料＜0.1％；向反应液中加入1.158kg碳酸氢钠，1kg水，控内温25±5℃，搅拌反应直至产物＞90％；
反应完毕后，反应液在水浴45±5℃下，高真空减压浓缩至无冷凝液滴下，然后降内温至20±5℃；浓缩剩余物加13.2kg二氯甲烷复溶，然后用水萃取两次，萃取有机相在水浴40±5℃下减压浓缩，至无冷凝液滴下；
浓缩剩余物加6.4kg乙腈，升温至60±2℃，搅拌结晶2-3小时，然后降温至25±2℃，继续结晶2-3小时后过滤，干燥后得产品0.9kg，即化合物B，纯度99.03％，收率：78.5％。
将1kg化合物B和10kg吡啶加入到反应釜中，搅拌至溶清后，反应液降温至0±2℃，控内温＜5℃平分三次加入总计0.645kg DMTr-Cl，每次间隔1小时，加完后控内温0±2℃搅拌反应至原料＜0.5％。向体系中滴加入0.16kg乙醇搅拌30分钟，再加入0.291kg碳酸氢钠，然后缓慢滴加1kg水，控内温＜25℃，搅拌30-60分钟；然后反应液于45±2℃水浴下减压浓缩至无冷凝液滴下为止，浓缩剩余物用13.2kg二氯甲烷搅拌溶解后，水洗三次后，有机相于35～40℃下减压浓缩至无冷凝液滴下，得式C所示化合物粗品，经硅胶柱纯化干燥后得产品1.35kg，即化合物C，纯度98.75％，收率：87.5％。
将1kg化合物C和13.2kg二氯甲烷加入到反应釜中，搅拌至溶清，氮气保护下投料63.67g四氮唑和0.411kg磷试剂，加完后控内温25±2℃搅拌反应至原料＜0.5％；有机相于35-40℃下减压浓缩至无冷凝液滴下，得式D所示化合物粗品，经硅胶柱纯化干燥后得产品1.06kg，即化合物D，液相纯度98.83％，磷谱纯度99.10％，收率：86％。
实施例2
本实施例提供一种异鸟嘌呤核苷中间体，其结构式如式(5)所示；
Figure GDA0002769930560000121
本实施例还提供一种上述式(5)所示异鸟嘌呤核苷中间体的制备方法，包括以下步骤：
按照下式合成异鸟嘌呤核苷中间体：
Figure GDA0002769930560000122
具体操作如下；
称取2,6-二氨基嘌呤核苷(CAS号：2096-10-8)13kg溶解于1300L DMF中，反应液升温至60℃，氩气保护下加入KOH 0.52kg，加毕60℃搅拌2小时。然后向体系中滴加1-溴代十二烷17.2kg，滴毕，于60℃搅拌反应。反应至产物不再增加。然后于65℃下真空浓缩至不滴，残余固体在乙醇(乙醇的体积百分数为80％，且乙醇用260kg)中结晶得到15.2kg淡黄色固体，即异鸟嘌呤核苷中间体，纯度98.62％，收率73.08％。
本实施例还提供一种异鸟嘌呤核苷化合物，其结构式如式(6)所示；
Figure GDA0002769930560000123
本实施例还提供一种上述式(6)所示化合物的制备方法，包括以下步骤：
按照下式合成式(6)所示化合物：
Figure GDA0002769930560000124
具体操作如下；称取2’-O-十二烷烃基-二氨基嘌呤核苷(异鸟嘌呤核苷中间体)5kg，加入50kg乙酸，于25℃-40℃下搅拌溶解完全，然后降温至5度左右。向反应液中滴加入1M NaNO2水溶液25L。滴完后，于5度左右搅拌反应2-5小时。反应结束后，反应液于油泵水浴45℃下浓缩至有大量白色晶体析出，再将体系于0℃保持2小时，过滤，滤饼用冰水洗涤，滤饼用含80％乙醇的水溶液(乙醇用量为150kg)重结晶一次，离心干燥后得产品4.1kg，即式(6)所示化合物，纯度99.5％，收率：82％。
实施例3
本实施例提供一种异鸟嘌呤核苷中间体，其结构式如式(7)所示；
Figure GDA0002769930560000131
本实施例还提供一种上述式(7)所示异鸟嘌呤核苷中间体的制备方法，包括以下步骤：
按照下式合成异鸟嘌呤核苷中间体：
Figure GDA0002769930560000132
具体操作如下；
称取2,6-二氨基嘌呤核苷(CAS号：2096-10-8)13kg溶解于1300L DMF中，反应液升温至60℃，氩气保护下加入KOH 0.52kg，加毕60℃搅拌2小时。然后向体系中滴加1-溴代十六烷21.1kg，滴毕，于60℃搅拌反应。反应至产物不再增加。然后于65℃下真空浓缩至不滴，残余固体在乙醇(乙醇的体积百分数为80％，且乙醇用260kg)中结晶得到16.4kg淡黄色固体，即异鸟嘌呤核苷中间体，纯度98.62％，收率70.38％。
本实施例还提供一种异鸟嘌呤核苷化合物，其结构式如式(8)所示；
Figure GDA0002769930560000133
本实施例还提供一种上述式(8)所示化合物的制备方法，包括以下步骤：
按照下式合成式(8)所示化合物：
Figure GDA0002769930560000141
具体操作如下；称取2’-O-十六烷烃基-二氨基嘌呤核苷(异鸟嘌呤核苷中间体)3kg，加入30kg乙酸，于25℃-40℃下搅拌溶解完全，然后降温至5度左右。向反应液中滴加入1M NaNO2水溶液15L。滴完后，于5度左右搅拌反应2-5小时。反应结束后，反应液于油泵水浴45℃下浓缩至有大量白色晶体析出，再将体系于0℃保持2小时，过滤，滤饼用冰水洗涤，滤饼用含80％乙醇的水溶液(乙醇用量为90kg)重结晶一次，离心干燥后得产品2.6kg，即式(8)所示化合物，纯度99.5％，收率：86.67％。
实施例4-实施例26
实施例4-实施例26的操作方法基本和反应条件和实施例1一致，区别在于具体实施例中各物质用量、选择或反应温度等有所不同，基本的反应式均为实施例1提供的异鸟嘌呤核苷中间体的反应式。
具体为：
Figure GDA0002769930560000142
实施例4：称取2,6-二氨基嘌呤核苷(CAS号：2096-10-8)50g溶解于500mL DMF中，反应液升温至60℃，氩气保护下加入NaOH 7.09g，加毕60℃搅拌2小时。然后向体系中滴加1-溴代十四烷73.68g，滴毕，于60℃搅拌反应。反应至产物不再增加。然后于65℃下真空浓缩至不滴，残余固体在乙醇(乙醇的体积百分数为80％，且乙醇用1000g)中结晶得到41g淡黄色固体，即异鸟嘌呤核苷中间体，纯度97.12％，收率48.25％。
实施例5：称取2,6-二氨基嘌呤核苷(CAS号：2096-10-8)50g溶解于500mL DMF中，反应液升温至60℃，氩气保护下加入NaOH 8.5g，加毕60℃搅拌2小时。然后向体系中滴加1-溴代十四烷73.68g，滴毕，于60℃搅拌反应。反应至产物不再增加。然后于65℃下真空浓缩至不滴，残余固体在乙醇(乙醇的体积百分数为80％，且乙醇用1000g)中结晶得到51g淡黄色固体，即异鸟嘌呤核苷中间体，纯度98.61％，收率60.02％。
实施例6：称取2,6-二氨基嘌呤核苷(CAS号：2096-10-8)50g溶解于500mL DMF中，反应液升温至40℃，氩气保护下加入KOH 19.88g，加毕40℃搅拌2小时。然后向体系中滴加1-溴代十四烷73.68g，滴毕，于40℃搅拌反应。反应至产物不再增加。然后于65℃下真空浓缩至不滴，残余固体在乙醇(乙醇的体积百分数为80％，且乙醇用1000g)中结晶得到31g淡黄色固体，即异鸟嘌呤核苷中间体，纯度97.21％，收率36.48％。
实施例7：称取2,6-二氨基嘌呤核苷(CAS号：2096-10-8)50g溶解于500mL DMF中，反应液升温至50℃，氩气保护下加入KOH 19.88g，加毕50℃搅拌2小时。然后向体系中滴加1-溴代十四烷73.68g，滴毕，于50℃搅拌反应。反应至产物不再增加。然后于65℃下真空浓缩至不滴，残余固体在乙醇(乙醇的体积百分数为80％，且乙醇用1000g)中结晶得到53g淡黄色固体，即异鸟嘌呤核苷中间体，纯度98.34％，收率62.38％。
实施例8：称取2,6-二氨基嘌呤核苷(CAS号：2096-10-8)50g溶解于500mL DMF中，反应液升温至80℃，氩气保护下加入KOH 19.88g，加毕80℃搅拌2小时。然后向体系中滴加1-溴代十四烷73.68g，滴毕，于80℃搅拌反应。反应至产物不再增加。然后于65℃下真空浓缩至不滴，残余固体在乙醇(乙醇的体积百分数为80％，且乙醇用1000g)中结晶得到41g淡黄色固体，即异鸟嘌呤核苷中间体，纯度98.42％，收率48.26％。
实施例9：称取2,6-二氨基嘌呤核苷(CAS号：2096-10-8)50g溶解于500mL DMF中，反应液升温至60℃，氩气保护下加入KOH 19.88g，加毕100℃搅拌2小时。然后向体系中滴加1-溴代十四烷73.68g，滴毕，于100℃搅拌反应。反应至产物不再增加。然后于65℃下真空浓缩至不滴，残余固体在乙醇(乙醇的体积百分数为80％，且乙醇用1000g)中结晶得到38g淡黄色固体，即异鸟嘌呤核苷中间体，纯度98.56％，收率44.73％。
实施例10：称取2,6-二氨基嘌呤核苷(CAS号：2096-10-8)50g溶解于250mL DMF中，反应液升温至60℃，氩气保护下加入KOH 19.88g，加毕60℃搅拌2小时。然后向体系中滴加1-溴代十四烷73.68g，滴毕，于60℃搅拌反应。反应至产物不再增加。然后于65℃下真空浓缩至不滴，残余固体在乙醇(乙醇的体积百分数为80％，且乙醇用500g)中结晶得到36g淡黄色固体，即异鸟嘌呤核苷中间体，纯度98.56％，收率42.37％。
实施例11：称取2,6-二氨基嘌呤核苷(CAS号：2096-10-8)50g溶解于400mL DMF中，反应液升温至60℃，氩气保护下加入KOH 19.88g，加毕60℃搅拌2小时。然后向体系中滴加1-溴代十四烷73.68g，滴毕，于60℃搅拌反应。反应至产物不再增加。然后于65℃下真空浓缩至不滴，残余固体在乙醇(乙醇的体积百分数为80％，且乙醇用500g)中结晶得到54g淡黄色固体，即异鸟嘌呤核苷中间体，纯度98.16％，收率63.56％。
实施例12：称取2,6-二氨基嘌呤核苷(CAS号：2096-10-8)50g溶解于500mL DMSO中，反应液升温至60℃，氩气保护下加入KOH 19.88g，加毕60℃搅拌2小时。然后向体系中滴加1-溴代十四烷73.68g，滴毕，于60℃搅拌反应。反应至产物不再增加。然后于65℃下真空浓缩至不滴，残余固体在乙醇(乙醇的体积百分数为80％，且乙醇用500g)中结晶得到44g淡黄色固体，即异鸟嘌呤核苷中间体，纯度97.11％，收率51.78％。
实施例13：称取2,6-二氨基嘌呤核苷(CAS号：2096-10-8)50g溶解于500mL DME中，反应液升温至60℃，氩气保护下加入KOH 19.88g，加毕60℃搅拌2小时。然后向体系中滴加1-溴代十四烷73.68g，滴毕，于60℃搅拌反应。反应至产物不再增加。然后于65℃下真空浓缩至不滴，残余固体在乙醇(乙醇的体积百分数为80％，且乙醇用500g)中结晶得到46g淡黄色固体，即异鸟嘌呤核苷中间体，纯度98.65％，收率54.14％。
实施例14：称取2,6-二氨基嘌呤核苷(CAS号：2096-10-8)50g溶解于500mL DMF中，反应液升温至60℃，氩气保护下加入KOH 19.88g，加毕60℃搅拌2小时。然后向体系中滴加1-溴代十四烷49.12g，滴毕，于60℃搅拌反应。反应至产物不再增加。然后于65℃下真空浓缩至不滴，残余固体在乙醇(乙醇的体积百分数为80％，且乙醇用500g)中结晶得到36.7g淡黄色固体，即异鸟嘌呤核苷中间体，纯度98.91％，收率43.20％。
实施例15：称取2,6-二氨基嘌呤核苷(CAS号：2096-10-8)50g溶解于500mL DMF中，反应液升温至60℃，氩气保护下加入KOH 19.88g，加毕60℃搅拌2小时。然后向体系中滴加1-溴十四烷58.94g，滴毕，于60℃搅拌反应。反应至产物不再增加。然后于65℃下真空浓缩至不滴，残余固体在乙醇(乙醇的体积百分数为80％，且乙醇用500g)中结晶得到49.08g淡黄色固体，即异鸟嘌呤核苷中间体，纯度98.41％，收率68％。
实施例16：称取2,6-二氨基嘌呤核苷(CAS号：2096-10-8)50g溶解于500mL DMF中，反应液升温至60℃，氩气保护下加入KOH 19.88g，加毕60℃搅拌2小时。然后向体系中滴加1-氯代十四烷61.87g，滴毕，于60℃搅拌反应。反应至产物不再增加。然后于65℃下真空浓缩至不滴，残余固体在乙醇(乙醇的体积百分数为80％，且乙醇用500g)中结晶得到39.68g淡黄色固体，即异鸟嘌呤核苷中间体，纯度98.61％，收率46.70％。
实施例17：称取2,6-二氨基嘌呤核苷(CAS号：2096-10-8)50g溶解于500mL DMF中，反应液升温至60℃，氩气保护下加入KOH 19.88g，加毕60℃搅拌2小时。然后向体系中滴加1-碘代十四烷86.17g，滴毕，于60℃搅拌反应。反应至产物不再增加。然后于65℃下真空浓缩至不滴，残余固体在乙醇(乙醇的体积百分数为80％，且乙醇用500g)中结晶得到59.18g淡黄色固体，即异鸟嘌呤核苷中间体，纯度97.82％，收率69.66％。
实施例18：称取2,6-二氨基嘌呤核苷(CAS号：2096-10-8)50g溶解于500mL DMF中，反应液升温至60℃，氩气保护下加入KOH 19.88g，加毕60℃搅拌2小时。然后向体系中滴加1-溴代十四烷73.68g，滴毕，于60℃搅拌反应。反应至产物不再增加。然后于65℃下真空浓缩至不滴，残余固体在乙醇(乙醇的体积百分数为80％，且乙醇用500g)中结晶得到68g淡黄色固体，即异鸟嘌呤核苷中间体，纯度96.24％，收率80.03％。
实施例19：称取2,6-二氨基嘌呤核苷(CAS号：2096-10-8)50g溶解于500mL DMF中，反应液升温至60℃，氩气保护下加入KOH 19.88g，加毕60℃搅拌2小时。然后向体系中滴加1-溴代十四烷73.68g，滴毕，于60℃搅拌反应。反应至产物不再增加。然后于65℃下真空浓缩至不滴，残余固体在乙醇(乙醇的体积百分数为80％，且乙醇用1500g)中结晶得到57g淡黄色固体，即异鸟嘌呤核苷中间体，纯度98.81％，收率67.09％。
实施例20：称取2,6-二氨基嘌呤核苷(CAS号：2096-10-8)50g溶解于500mL DMF中，反应液升温至60℃，氩气保护下加入KOH 19.88g，加毕60℃搅拌2小时。然后向体系中滴加1-溴代十四烷73.68g，滴毕，于60℃搅拌反应。反应至产物不再增加。然后于65℃下真空浓缩至不滴，残余固体在乙醇(乙醇的体积百分数为80％，且乙醇用750g)中结晶得到62g淡黄色固体，即异鸟嘌呤核苷中间体，纯度98.81％，收率72.98％。
实施例21：称取2,6-二氨基嘌呤核苷(CAS号：2096-10-8)50g溶解于500mL DMF中，反应液升温至60℃，氩气保护下加入KOH 19.88g，加毕60℃搅拌2小时。然后向体系中滴加1-溴代十四烷73.68g，滴毕，于60℃搅拌反应。反应至产物不再增加。然后于65℃下真空浓缩至不滴，残余固体在乙醇(乙醇的体积百分数为80％，且乙醇用750g)中结晶得到63.5g淡黄色固体，即异鸟嘌呤核苷中间体，纯度97.69％，收率74.74％。
实施例22：称取2,6-二氨基嘌呤核苷(CAS号：2096-10-8)50g溶解于500mL DMF中，反应液升温至60℃，氩气保护下加入KOH 19.88g，加毕60℃搅拌2小时。然后向体系中滴加1-溴代十四烷73.68g，滴毕，于60℃搅拌反应。反应至产物不再增加。然后于65℃下真空浓缩至不滴，残余固体在乙醇(乙醇的体积百分数为80％，且乙醇用1250g)中结晶得到61g淡黄色固体，即异鸟嘌呤核苷中间体，纯度98.76％，收率71.8％。
实施例23：嘌呤核苷(CAS号：2096-10-8)50g溶解于500mL DMF中，反应液升温至60℃，氩气保护下加入KOH 19.88g，加毕60℃搅拌1小时。然后向体系中滴加1-溴代十四烷73.68g，滴毕，于60℃搅拌反应。反应至产物不再增加。然后于65℃下真空浓缩至不滴，残余固体在乙醇(乙醇的体积百分数为80％，且乙醇用1000g)中结晶得到51.6g淡黄色固体，即异鸟嘌呤核苷中间体，纯度98.16％，收率60.73％。
实施例24：称取2,6-二氨基嘌呤核苷(CAS号：2096-10-8)50g溶解于500mL DMF中，反应液升温至60℃，氩气保护下加入KOH 19.88g，加毕60℃搅拌3小时。然后向体系中滴加1-溴代十四烷73.68g，滴毕，于60℃搅拌反应。反应至产物不再增加。然后于65℃下真空浓缩至不滴，残余固体在乙醇(乙醇的体积百分数为80％，且乙醇用1000g)中结晶得到61.6g淡黄色固体，即异鸟嘌呤核苷中间体，纯度98.66％，收率71.99％。
实施例25：称取2,6-二氨基嘌呤核苷(CAS号：2096-10-8)50g溶解于500mL DMF中，反应液升温至60℃，氩气保护下加入KOH 19.88g，加毕60℃搅拌2小时。然后向体系中滴加1-溴代十四烷73.68g，滴毕，于60℃搅拌反应。反应至产物不再增加。然后于65℃下真空浓缩至不滴，残余固体在乙醇(乙醇的体积百分数为80％，且乙醇用1000g)中结晶得到65.14g淡黄色固体，即异鸟嘌呤核苷中间体，纯度98.75％，收率76.67％。
实施例26：称取2’-O-十四烷烃基-二氨基嘌呤核苷(异鸟嘌呤核苷中间体)50g，加入1000g乙酸，于25℃-40℃下搅拌溶解完全，然后降温至5度左右。向反应液中滴加入1MNaNO2水溶液250mL。滴完后，于5度左右搅拌反应2-5小时。反应结束后，反应液于油泵水浴45℃下浓缩至有大量白色晶体析出，再将体系于0℃保持1小时，过滤，滤饼用冰水洗涤，滤饼用含80％乙醇的水溶液(乙醇用量为1500g)重结晶一次，过滤干燥后得产品24.1g，即式(4)所示化合物，纯度99.56％，收率：48％。
实施例27-实施例37
实施例27-实施例37的操作方法基本和反应条件和实施例1一致，区别在于具体实施例中各物质用量、选择或反应温度等有所不同，基本的反应式均为实施例1提供的异鸟嘌呤核苷化合物的反应式。
具体为：
Figure GDA0002769930560000181
实施例27：具体操作如下；称取2’-O-十四烷烃基-二氨基嘌呤核苷(异鸟嘌呤核苷中间体)50g，加入750g乙酸，于25℃-40℃下搅拌溶解完全，然后降温至5度左右。向反应液中滴加入1M NaNO2水溶液250mL。滴完后，于5度左右搅拌反应2-5小时。反应结束后，反应液于油泵水浴45℃下浓缩至有大量白色晶体析出，再将体系于0℃保持1小时，过滤，滤饼用冰水洗涤，滤饼用含80％乙醇的水溶液(乙醇用量为1500g)重结晶一次，过滤干燥后得产品31.6g，即式(4)所示化合物，纯度99.28％，收率:63.2％。
实施例28：称取2’-O-十四烷烃基-二氨基嘌呤核苷(异鸟嘌呤核苷中间体)50g，加入600g乙酸，于25℃-40℃下搅拌溶解完全，然后降温至5度左右。向反应液中滴加入1MNaNO2水溶液250mL。滴完后，于5度左右搅拌反应2-5小时。反应结束后，反应液于油泵水浴45℃下浓缩至有大量白色晶体析出，再将体系于0℃保持1小时，过滤，滤饼用冰水洗涤，滤饼用含80％乙醇的水溶液(乙醇用量为1500g)重结晶一次，过滤干燥后得产品35.9g，即式(4)所示化合物，纯度99.66％，收率:71.8％。
实施例29：称取2’-O-十四烷烃基-二氨基嘌呤核苷(异鸟嘌呤核苷中间体)50g，加入500g乙酸，于25℃-40℃下搅拌溶解完全，然后降温至5度左右。向反应液中滴加入1MNaNO2水溶液100mL。滴完后，于5度左右搅拌反应2-5小时。反应结束后，反应液于油泵水浴45℃下浓缩至有大量白色晶体析出，再将体系于0℃保持1小时，过滤，滤饼用冰水洗涤，滤饼用含80％乙醇的水溶液(乙醇用量为1500g)重结晶一次，过滤干燥后得产品29.85g，即式(4)所示化合物，纯度99.13％，收率:59.7％。
实施例30：称取2’-O-十四烷烃基-二氨基嘌呤核苷(异鸟嘌呤核苷中间体)50g，加入500g乙酸，于25℃-40℃下搅拌溶解完全，然后降温至5度左右。向反应液中滴加入1MNaNO2水溶液500mL。滴完后，于5度左右搅拌反应2-5小时。反应结束后，反应液于油泵水浴45℃下浓缩至有大量白色晶体析出，再将体系于0℃保持1小时，过滤，滤饼用冰水洗涤，滤饼用含80％乙醇的水溶液(乙醇用量为1500g)重结晶一次，过滤干燥后得产品32.15g，即式(4)所示化合物，纯度99.21％，收率:64.3％。
实施例31：称取2’-O-十四烷烃基-二氨基嘌呤核苷(异鸟嘌呤核苷中间体)50g，加入500g乙酸，于25℃-40℃下搅拌溶解完全，然后降温至5度左右。向反应液中滴加入1MNaNO2水溶液200mL。滴完后，于5度左右搅拌反应2-5小时。反应结束后，反应液于油泵水浴45℃下浓缩至有大量白色晶体析出，再将体系于0℃保持1小时，过滤，滤饼用冰水洗涤，滤饼用含80％乙醇的水溶液(乙醇用量为1500g)重结晶一次，过滤干燥后得产品35.26g，即式(4)所示化合物，纯度99.53％，收率:70.52％。
实施例32：称取2’-O-十四烷烃基-二氨基嘌呤核苷(异鸟嘌呤核苷中间体)50g，加入500g乙酸，于25℃-40℃下搅拌溶解完全，然后降温至5度左右。向反应液中滴加入1MNaNO2水溶液400mL。滴完后，于5度左右搅拌反应2-5小时。反应结束后，反应液于油泵水浴45℃下浓缩至有大量白色晶体析出，再将体系于0℃保持1小时，过滤，滤饼用冰水洗涤，滤饼用含80％乙醇的水溶液(乙醇用量为1500g)重结晶一次，过滤干燥后得产品33.85g，即式(4)所示化合物，纯度99.73％，收率:67.7％。
实施例33：称取2’-O-十四烷烃基-二氨基嘌呤核苷(异鸟嘌呤核苷中间体)50g，加入500g乙酸，于25℃-40℃下搅拌溶解完全，然后降温至5度左右。向反应液中滴加入1MNaNO2水溶液250mL。滴完后，于5度左右搅拌反应2-5小时。反应结束后，反应液于油泵水浴45℃下浓缩至有大量白色晶体析出，再将体系于0℃保持1小时，过滤，滤饼用冰水洗涤，滤饼用含80％乙醇的水溶液(乙醇用量为1000g)重结晶一次，过滤干燥后得产品39.86g，即式(4)所示化合物，纯度97.26％，收率:79.72％。
实施例34：称取2’-O-十四烷烃基-二氨基嘌呤核苷(异鸟嘌呤核苷中间体)50g，加入500g乙酸，于25℃-40℃下搅拌溶解完全，然后降温至5度左右。向反应液中滴加入1MNaNO2水溶液250mL。滴完后，于5度左右搅拌反应2-5小时。反应结束后，反应液于油泵水浴45℃下浓缩至有大量白色晶体析出，再将体系于0℃保持1小时，过滤，滤饼用冰水洗涤，滤饼用含80％乙醇的水溶液(乙醇用量为2000g)重结晶一次，过滤干燥后得产品28.89g，即式(4)所示化合物，纯度99.29％，收率:57.78％。
实施例35：称取2’-O-十四烷烃基-二氨基嘌呤核苷(异鸟嘌呤核苷中间体)50g，加入500g乙酸，于25℃-40℃下搅拌溶解完全，然后降温至5度左右。向反应液中滴加入1MNaNO2水溶液250mL。滴完后，于5度左右搅拌反应2-5小时。反应结束后，反应液于油泵水浴45℃下浓缩至有大量白色晶体析出，再将体系于0℃保持1小时，过滤，滤饼用冰水洗涤，滤饼用含80％乙醇的水溶液(乙醇用量为1250g)重结晶一次，过滤干燥后得产品38.46g，即式(4)所示化合物，纯度98.03％，收率:76.92％。
实施例36：称取2’-O-十四烷烃基-二氨基嘌呤核苷(异鸟嘌呤核苷中间体)50g，加入500g乙酸，于25℃-40℃下搅拌溶解完全，然后降温至5度左右。向反应液中滴加入1MNaNO2水溶液250mL。滴完后，于5度左右搅拌反应2-5小时。反应结束后，反应液于油泵水浴45℃下浓缩至有大量白色晶体析出，再将体系于0℃保持1小时，过滤，滤饼用冰水洗涤，滤饼用含80％乙醇的水溶液(乙醇用量为1750g)重结晶一次，过滤干燥后得产品36.19g，即式(4)所示化合物，纯度99.68％，收率:72.38％。
实施例37：称取2’-O-十四烷烃基-二氨基嘌呤核苷(异鸟嘌呤核苷中间体)50g，加入500g乙酸，于25℃-40℃下搅拌溶解完全，然后降温至5度左右。向反应液中滴加入1MNaNO2水溶液250mL。滴完后，于5度左右搅拌反应2-5小时。反应结束后，反应液于油泵水浴45℃下浓缩至有大量白色晶体析出，再将体系于0℃保持1小时，过滤，滤饼用冰水洗涤，滤饼用含80％乙醇的水溶液(乙醇用量为1500g)重结晶一次，过滤干燥后得产品38g，即式(4)所示化合物，纯度99.38％，收率:76％。
对比例1
按照下式合成异鸟嘌呤核苷中间体：
Figure GDA0002769930560000211
具体操作如下；
称取2,6-二氨基嘌呤核苷(CAS号：2096-10-8)50g溶解于500mL DMF中，反应液降温至0±2℃，氩气保护下加入NaH 8.5g，加毕0℃搅拌1小时。自然恢复至室温，然后向体系中滴加1-溴代十四烷73.68g，滴毕，于25±5℃搅拌反应至产物不再增加。用水淬灭后于65℃下真空浓缩至不滴，残余固体在乙醇(乙醇的体积百分数为80％，且乙醇用1000)中结晶得到18.9黄色固体，即异鸟嘌呤核苷中间体，纯度97.2％，收率22.45％。在此条件下，生成较多3’异构体，增加了纯化难度，影响得率及终产品纯度。
对比例2：按照下式合成异鸟嘌呤核苷化合物
Figure GDA0002769930560000212
具体操作如下；称取2’-O-十四烷烃基-二氨基嘌呤核苷(异鸟嘌呤核苷中间体)50g，加入500g甲酸，于25℃-40℃下搅拌溶解完全，然后降温至5度左右。向反应液中滴加入1M NaNO2水溶液250mL。滴完后，于5度左右搅拌反应2-5小时。反应结束后，反应液于油泵水浴45℃下浓缩至有大量白色晶体析出，再将体系于0℃保持1小时，过滤，滤饼用冰水洗涤，滤饼用含80％乙醇的水溶液(乙醇用量为1500g)重结晶一次，过滤干燥后得产品28g，即式(4)所示化合物，纯度96.56％，收率:56％。
对比例3：本对比例提供一种异鸟嘌呤核苷化合物，其结构式如下所示：
Figure GDA0002769930560000213
对比例5：本对比例提供一种异鸟嘌呤核苷化合物，其结构式如下所示：
Figure GDA0002769930560000221
对申请实施例1的异鸟嘌呤核苷化合物，式(9)以及式(10)化合物进行了耐腺苷脱氨酶活性测定。
实验例1：
具体操作如下；分别称取实施例1的异鸟嘌呤核苷化合物、式(9)化合物和式(10)化合物各50g，分别加入500mL水和5mL腺苷脱氨酶，于35℃-40℃下搅拌反应25-35小时后有大量白色晶体析出，体系用盐酸调节pH至6-7后，过滤，滤饼用冰水洗涤，滤饼用500mL水溶液重结晶一次，过滤干燥后得产品，式(9)化合物得到的产物为42g，纯度98.23％，收率:84％。式(10)得产品35g，纯度98.26％，收率:70％。本发明实施例的异鸟嘌呤核苷化合物则无固体析出，HPLC检测显示无新峰生成，反应不进行，说明其有良好的耐腺苷脱氨酶活性。
以上仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (30)

1.一种异鸟嘌呤核苷中间体，其特征在于，其结构式为式(1)所示化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0002819895350000011
其中，R为十二烷烃基团、十四烷烃基团和十六烷烃基团中的任意一种。
2.一种权利要求1所述的异鸟嘌呤核苷中间体的制备方法，其特征在于，所述异鸟嘌呤核苷中间体的制备步骤包括：将2,6-二-氨基-嘌呤核苷与氢氧化物反应形成活性中间体，而后再与卤代烷烃进行反应形成式(1)所示化合物。
3.根据权利要求2所述的异鸟嘌呤核苷中间体的制备方法，其特征在于，所述氢氧化物的用量为所述2,6-二-氨基-嘌呤核苷的1-1.5摩尔当量。
4.根据权利要求2所述的异鸟嘌呤核苷中间体的制备方法，其特征在于，所述氢氧化物为氢氧化钠和氢氧化钾中的至少一种。
5.根据权利要求4所述的异鸟嘌呤核苷中间体的制备方法，其特征在于，所述氢氧化物为氢氧化钾。
6.根据权利要求2所述的异鸟嘌呤核苷中间体的制备方法，其特征在于，所述活性中间体的制备包括：将所述2,6-二-氨基-嘌呤核苷与有机溶剂混合，而后将混合液的温度控制在40-100℃之间，再在保护气体氛围下，与氢氧化物反应1-3小时形成所述活性中间体。
7.根据权利要求6所述的异鸟嘌呤核苷中间体的制备方法，其特征在于，温度控制为50-80℃，每千克所述2,6-二-氨基-嘌呤核苷对应添加5-10升所述有机溶剂。
8.根据权利要求7所述的异鸟嘌呤核苷中间体的制备方法，其特征在于，温度控制为60℃,所述有机溶剂为DMF、DMSO和DME中的任意一种。
9.根据权利要求8所述的异鸟嘌呤核苷中间体的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为DMF。
10.根据权利要求2所述的异鸟嘌呤核苷中间体的制备方法，其特征在于，异鸟嘌呤核苷中间体的制备还包括：在40-100℃的温度下，将所述活性中间体与所述卤代烷烃混合，而后保持温度反应5-12小时形成的中间体粗品；
所述卤代烷烃的用量为所述2,6-二-氨基-嘌呤核苷的1-1.5摩尔当量，卤代烷烃为溴代烷烃、氯代烷烃和碘代烷烃中的任意一种。
11.根据权利要求10所述的异鸟嘌呤核苷中间体的制备方法，其特征在于，卤代烷烃为溴代烷烃。
12.根据权利要求10所述的异鸟嘌呤核苷中间体的制备方法，其特征在于，卤代烷烃为1-溴代十四烷。
13.根据权利要求10所述的异鸟嘌呤核苷中间体的制备方法，其特征在于，所述活性中间体与所述卤代烷烃混合包括将所述卤代烷烃滴加至形成所述活性中间体的反应液中。
14.根据权利要求10所述的异鸟嘌呤核苷中间体的制备方法，其特征在于，异鸟嘌呤核苷中间体的制备还包括：所述活性中间体与所述卤代烷烃反应后对形成的所述中间体粗品进行纯化。
15.根据权利要求14所述的异鸟嘌呤核苷中间体的制备方法，其特征在于，纯化处理包括：将所述中间体粗品与醇溶剂混合进行结晶，每千克所述2,6-二-氨基-嘌呤核苷对应添加10-30千克醇溶剂。
16.根据权利要求15所述的异鸟嘌呤核苷中间体的制备方法，其特征在于，每千克所述2,6-二-氨基-嘌呤核苷对应添加15-25千克醇溶剂。
17.根据权利要求16所述的异鸟嘌呤核苷中间体的制备方法，其特征在于，每千克所述2,6-二-氨基-嘌呤核苷对应添加20千克醇溶剂。
18.一种异鸟嘌呤核苷化合物，其特征在于，其结构式为式(2)所示化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0002819895350000021
其中，R为十二烷烃基团、十四烷烃基团和十六烷烃基团中的任意一种。
19.如权利要求18所述的异鸟嘌呤核苷化合物的制备方法，其特征在于，包括：将权利要求1所述的异鸟嘌呤核苷中间体在重氮化-水解反应体系内进行反应，形成式(2)所示化合物。
20.根据权利要求19所述的制备方法，其特征在于，所述重氮化-水解反应体系为有机酸-重氮盐水溶液；
所述有机酸-重氮盐水溶液中的有机酸为一元有机酸，所述有机酸-重氮盐水溶液中的重氮盐为NaNO2。
21.根据权利要求20所述的制备方法，其特征在于，所述有机酸-重氮盐水溶液中的有机酸为甲酸或乙酸；所述有机酸-重氮盐水溶液中的重氮盐为1M NaNO2的水溶液。
22.根据权利要求20所述的制备方法，其特征在于，所述有机酸-重氮盐水溶液中的有机酸为乙酸。
23.根据权利要求19所述的制备方法，其特征在于，将所述异鸟嘌呤核苷中间体与有机酸混合而后将反应液温度降至0～15℃；而后所述反应液与重氮盐水溶液混合，并保持温度反应2-5小时；有机酸和所述异鸟嘌呤核苷中间体的重量比为10-20:1，每千克所述异鸟嘌呤核苷中间体对应添加2-10升1M NaNO2水溶液。
24.根据权利要求23所述的制备方法，其特征在于，降温至5～10℃；所述有机酸和所述异鸟嘌呤核苷中间体的重量比为10-15:1，每千克所述异鸟嘌呤核苷中间体对应添加4-8升1M NaNO2水溶液。
25.根据权利要求24所述的制备方法，其特征在于，降温至5℃；所述有机酸和所述异鸟嘌呤核苷中间体的重量比为10:1，每千克所述异鸟嘌呤核苷中间体对应添加5升1M NaNO2水溶液。
26.根据权利要求19所述的制备方法，其特征在于，异鸟嘌呤核苷化合物的制备还包括：对所述异鸟嘌呤核苷中间体在重氮化-水解反应体系形成的粗品进行提纯。
27.根据权利要求26所述的制备方法，其特征在于，提纯包括将所述粗品与醇溶剂进行结晶纯化；所述醇溶剂为一元醇溶剂，提纯时，每千克所述异鸟嘌呤核苷中间体对应添加20-40千克醇溶剂。
28.根据权利要求27所述的制备方法，其特征在于，所述醇溶剂为甲醇溶剂或者乙醇溶剂，每千克所述异鸟嘌呤核苷中间体对应添加25-35千克醇溶剂。
29.根据权利要求28所述的制备方法，其特征在于，所述醇溶剂为乙醇溶剂，每千克所述异鸟嘌呤核苷中间体对应添加20千克醇溶剂。
30.根据权利要求29所述的制备方法，其特征在于，所述醇溶剂为体积百分数为70-80％的溶剂。
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US5705491A (en) * 1992-10-27 1998-01-06 Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. Adenosine deaminase inhibitor
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