CN114853764B - 一种伊布替尼的制备工艺 - Google Patents
一种伊布替尼的制备工艺 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114853764B CN114853764B CN202210438852.3A CN202210438852A CN114853764B CN 114853764 B CN114853764 B CN 114853764B CN 202210438852 A CN202210438852 A CN 202210438852A CN 114853764 B CN114853764 B CN 114853764B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- reaction
- ibutinib
- stirring
- phenoxyphenyl
- cooling
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 50
- QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N intermediate I Chemical compound COC(=O)[C@@]1(C=O)[C@H]2CC=[N+](C\C2=C\C)CCc2c1[nH]c1ccccc21 QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 20
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N acryloyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=C HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 13
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims abstract description 13
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims abstract description 10
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 8
- AKPUJVVHYUHGKY-UHFFFAOYSA-N hydron;propan-2-ol;chloride Chemical compound Cl.CC(C)O AKPUJVVHYUHGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 claims abstract description 8
- HNIMEQCLCNSCGH-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-(4-phenoxyphenyl)-1h-pyrazole-4-carbonitrile Chemical compound NC1=NNC(C=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)=C1C#N HNIMEQCLCNSCGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 7
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 claims description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 10
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 5
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 claims description 5
- NTSAEGNFPKKRLX-LJQANCHMSA-N tert-butyl (3r)-3-[4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2C(C=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)=N1 NTSAEGNFPKKRLX-LJQANCHMSA-N 0.000 claims description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 4
- YYVUOZULIDAKRN-UHFFFAOYSA-N 3-(4-phenoxyphenyl)-2h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C=12C(N)=NC=NC2=NNC=1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 YYVUOZULIDAKRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 3
- UIJXHKXIOCDSEB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCC(O)C1 UIJXHKXIOCDSEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 2
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 abstract description 12
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract description 7
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 abstract description 7
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 abstract description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 abstract description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 abstract description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 abstract description 4
- 239000002699 waste material Substances 0.000 abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 6
- -1 phenoxyphenyl fragment Chemical group 0.000 description 5
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 4
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 3
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- LHCPRYRLDOSKHK-UHFFFAOYSA-N 7-deaza-8-aza-adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1C=NN2 LHCPRYRLDOSKHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 2
- 102000001714 Agammaglobulinaemia Tyrosine Kinase Human genes 0.000 description 2
- 108010029445 Agammaglobulinaemia Tyrosine Kinase Proteins 0.000 description 2
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 2
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- RESPXSHDJQUNTN-UHFFFAOYSA-N 1-piperidin-1-ylprop-2-en-1-one Chemical group C=CC(=O)N1CCCCC1 RESPXSHDJQUNTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVFCGLFLHBWEET-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-3-amine Chemical group N1=CN=C2C(N)=NNC2=C1 AVFCGLFLHBWEET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEICGMPRFOJHKO-UHFFFAOYSA-N 2-(ethoxymethylidene)propanedinitrile Chemical compound CCOC=C(C#N)C#N OEICGMPRFOJHKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028564 B-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 229940125814 BTK kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012042 active reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 1
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 1
- CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N malononitrile Chemical compound N#CCC#N CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N n-hydroxypiperidine Chemical compound ON1CCCCC1 LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARJOQCYCJMAIFR-UHFFFAOYSA-N prop-2-enoyl prop-2-enoate Chemical compound C=CC(=O)OC(=O)C=C ARJOQCYCJMAIFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
本发明公开一种伊布替尼的制备工艺，其技术方案要点是：S1、环化反应：3‑氨基‑5‑(4‑苯氧基苯基)‑4‑氰基‑1H‑吡唑在甲酸铵催化作用与甲酰胺环化形成中间体I；S2、光延反应：采用一锅法，中间体I通过光延反应得到中间体II，S3、中间体II用酸脱保护后得到中间体III；S4、成盐反应：将中间体III在盐酸异丙醇中成盐得到中间体IV；S5、酰化反应：中间体IV在缚酸剂存在下与丙烯酰氯反应得到最终产物伊布替尼。本发明通过简化反应步骤，且整个工艺中使用的试剂均是低毒性的，杜绝了高毒性溶剂的使用，同时能够提高产品的总收率及质量，减少三废的排放量，有效降低生产成本，进一步提高产品的质量。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域，更具体地说，它涉及一种伊布替尼的制备工艺。
背景技术
伊布替尼是一种口服的布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂，该药用于治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)和携带del17p突变的慢性淋巴细胞白血病的治疗。MCL和CLL均属于B细胞非霍奇金淋巴瘤，具有难治愈性和易复发性，常用化学免疫疗法不具备靶向性，常发生3或4级不良反应。伊布替尼可与B淋巴细胞形成、分化、信息传递和生存所必需的BTK靶向性结合，不可逆地抑制BTK的活性，有效抑制肿瘤细胞增殖和存活；口服吸收迅速，1～2h达最大血药浓度，不良反应属于1或2级，成为治疗CLL和MCL新选择。
伊布替尼分子骨架由三个片段组成，苯氧苯基片段、吡唑嘧啶胺片段及光学活性的N-丙烯酰基哌啶环结构。原研路线(WO2008039218A2)主要是通过手性拆分得到单一构型的产物。主要的合成路线如下：
传统合成路线一
该路线以4-苯氧基甲酸为起始原料，先与氯化亚砜反应得到酰氯，再与丙二腈反应得到二氰基化合物，二氰基化合物在TMSCHN2条件下甲基化，再与水合肼高温环合得到吡唑化合物，随后与甲酰胺高温环合得到吡唑并嘧啶环化合物(中间体I)，关键中间体I与关学活性哌啶醇经过光延反应得到中间体II，经脱保护，与丙烯酰氯缩合得到伊布替尼。
总路线经过8步，路线较长，同时存在以下不足：
1)试剂TMSCHN2易爆炸，大量使用危险性高；
2)两步环合反应均需要高温，特别是与甲酰胺环合这一步需要180度，对设备要求比较高，同时存在较大的安全隐患；
3)最终步的酰化反应选择性不强，容易产生大量副产物，造成分离困难。
传统合成路线二
路线二以乙氧基亚甲基丙二腈为起始原料，经两次环合、碘化、Suzuki偶合得到中间体I，后续反应步骤与路线一相同，路线二避免了高风险试剂TMSCHN2的使用，但路线二较路线一步骤更多，环合温度未有降低，酰化选择性不强等不足，也不适宜工业化。
目前，国内研究主要着眼与从中间体I到最后产物的3个步骤，特别是光延反应和最后一步的酰化反应。光延反应对水敏感，对试剂要求比较高，同时后处理复杂，收率较低。丙烯酰氯是一种很活泼的试剂，在酰化反应中会有很多的副产物生成，直接影响产品品质，尝试用丙烯酸酐或丙烯酸酯替代丙烯酰氯，但效果不是很明显。
综上所述，就目前主要的两条工艺路线均存在很多的问题，都有很多工艺改进的空间，开发一条条件温和、操作简单、副产物少，且适合工业化的新的稳定型晶型生产的工艺将会有很大的市场空间。
因此需要提出一种新的方案来解决这个问题。
发明内容
本发明的目的就在为了解决上述的问题而提供一种条件温和、操作简单、副产物少的伊布替尼的制备工艺。
本发明的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的：一种伊布替尼的制备工艺，其步骤如下：
S1、环化反应：3-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-4-氰基-1H-吡唑在甲酸铵催化作用以及甲酰胺环化作用反应形成中间体I；
S2、光延反应：采用一锅法，中间体I通过光延反应得到中间体II；
S3、中间体II用酸脱保护后得到中间体III
S4、成盐反应：将中间体III在盐酸异丙醇中成盐得到中间体IV；
S5、酰化反应：中间体IV在缚酸剂存在下与丙烯酰氯反应得到最终产物伊布替尼。
通过采用上述技术方案，通过简化反应步骤，且整个工艺中使用的试剂均是低毒性的，杜绝了高毒性溶剂的使用，同时能够提高产品的总收率及质量，减少三废的排放量，有效降低生产成本，进一步提高产品的质量，更加环保。
本发明进一步设置为：在步骤S1中，先在反应瓶中加入3-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-4-氰基-1H-吡唑、甲酸铵和甲酰胺，然后升温至135℃，反应15h，反应完毕后降温至20℃，加水，再继续降温至0℃，离心，真空干燥得到中间体I。
通过采用上述技术方案，通过将甲酸铵作为催化剂进行环合反应，合成4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶母核，能够降低反应温度，提高反应安全性，且有效减少了杂质产生，改善了中间体的纯度。
本发明进一步设置为：所述中间体I为3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺。
本发明进一步设置为：在步骤S2中，反应瓶中加入中间体I、1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶、三苯基膦和四氢呋喃，搅拌降温至15℃，滴加DIAD，滴加完毕后在15-20℃搅拌反应1h，加入浓盐酸并升温至40℃，搅拌2h，完全反应后减压蒸馏至中间体I重量的3倍体积，然后加入水和二氯甲烷，分液，水相用氢氧化钠溶液调节PH至9-10，降温析出固体，离心，真空干燥得到中间体III。
通过采用上述技术方案，通过光延反应得到中间态(R)-N-叔丁氧羰基-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶II、脱保护一锅法反应得到游离碱中间体III，通过对DIAD和PPh3的加料次序和投料量进行研究实验，找到较为合适的反应条件，进而能够提高反应的稳定性，降低物料量，减少对环境的污染，同时一锅法又大大简化了操作。
本发明进一步设置为：在步骤S2中，减压蒸馏后的总体积为中间体I含量的3倍体积。
本发明进一步设置为：所述中间体II为(R)-N-叔丁氧羰基-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶。
本发明进一步设置为：在步骤S4中，反应瓶中依次加入中间体III和异丙醇，然后升温至35℃，滴加盐酸异丙醇溶液，滴加完毕降温至0-5℃，离心，真空干燥得到中间体IV。
通过采用上述技术方案，中间体II先酸脱保护形成游离碱后，再与盐酸异丙醇反应成盐，进一步纯化了游离碱的纯度和稳定性，为最终产品的质量提供了保证。
本发明进一步设置为：在步骤S5中，反应瓶中依次加入中间体IV和二氯甲烷，搅拌降温至10℃，然后滴加缚酸剂，再滴加丙烯酰氯，滴加完成后反应1h，加水搅拌1h，分液，有机相酸洗，碱洗各一次，减压蒸干加入乙腈析出固体，离心得到伊布替尼粗品，再将粗品投入反应瓶中并加入乙醇，在15℃搅拌10h，离心，真空干燥得到伊布替尼。
通过采用上述技术方案，通过在缚酸剂存在下与丙烯酰氯进行酰化反应得到最终产物，对丙烯酰氯的质量和用量进行研究实验，通过研究降低丙烯酰氯进而控制多个杂质的含量，同时保证收率在合适的范围，并且通过乙醇提纯，提高产品纯度。
本发明进一步设置为：所述缚酸剂采用三乙胺。
综上所述，本发明具有以下有益效果：
本发明通过简化反应步骤，且整个工艺中使用的试剂均是低毒性的，杜绝了高毒性溶剂的使用，同时能够提高产品的总收率及质量，减少三废的排放量，有效降低生产成本，进一步提高产品的质量，更加环保。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
一种伊布替尼的制备工艺，其步骤如下，
中间体I制备：利用3-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-4-氰基-1H-吡唑在甲酸铵催化作用以及甲酰胺环化作用反应形成，所述中间体I为3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺。
工艺过程：
具体，先在反应瓶中加入80.0g3-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-4-氰基-1H-吡唑、9.0g甲酸铵和600g甲酰胺，然后升温至135℃，并在此温度下搅拌反应15h，反应完毕后降温至25℃，缓慢加入400g水，降温至0℃，离心，真空烘干得到74.2g中间体I，收率：84.5％，HPLC纯度98.0％
中间体III制备：采用一锅法，中间体I通过光延反应得到中间体II，进一步用酸脱保护后得到，所述中间体II为(R)-N-叔丁氧羰基-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶。
工艺过程：
具体，反应瓶中加入60.0g中间体I、48.0g 1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶、104g三苯基膦和900g四氢呋喃，搅拌降温至15℃，滴加80.0g DIAD(偶氮二羧酸二异丙酯)，滴加完毕后升温至25℃，反应1h，加入280.0g浓盐酸，40℃反应2h，反应完全后减压蒸馏至180ml，加入360.0g水和473.0g二氯甲烷，搅拌30min，静止分液，有机相用120.0g水萃取两次后合并水相，水相用30％的氢氧化钠溶液调节PH至9-10，析出固体，降温至15℃，离心，真空干燥得到59.2g中间体III，收率：77.5％，HPLC纯度：97.5％
中间体IV制备：将中间体III在盐酸异丙醇中成盐得到。
工艺过程：
具体，反应瓶中依次加入50.0g中间体III和250g异丙醇，然后升温至35℃，滴加86.0g23％的盐酸异丙醇溶液，滴加完毕降温至0-5℃，搅拌析晶，离心，真空干燥得到53.3g中间体IV，收率：89.6％，HPLC纯度99.5％。
最终产物伊布替尼制备：中间体IV在缚酸剂存在下与丙烯酰氯反应得到。
工艺过程：
具体，反应瓶中依次加入50.0g中间体IV和665g二氯甲烷，搅拌降温至10℃，然后滴加36.5g缚酸剂三乙胺，再滴加10.0g丙烯酰氯，滴加完成后反应1h，缓慢滴加入550g水，控制温度在10℃以下，加毕升温至20℃，搅拌1h，分液，有机相用300g 4％盐酸溶液洗一次，再用300g饱和碳酸氢纳溶液洗一次，随后将有机相减压蒸干后加入335g乙腈，搅拌析出固体，离心得到伊布替尼粗品，将粗品投入反应瓶中并加入275g乙醇，在15℃搅拌10h，离心，真空干燥得到36.2g伊布替尼，收率：75.6％，HPLC纯度99.9％。
综上所述，通过简化反应步骤，且整个工艺中使用的试剂均是低毒性的，杜绝了高毒性溶剂的使用，同时能够提高产品的总收率及质量，减少三废的排放量，有效降低生产成本，进一步提高产品的质量，更加环保；并且通过将甲酸铵作为催化剂进行环合反应，合成4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶母核，能够降降低了反应温度，提高反应安全性，且有效减少了杂质产生，改善了中间体的纯度，而后通过光延反应得到中间态(R)-N-叔丁氧羰基-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶II、脱保护一锅法反应得到游离碱中间体III，通过对DIAD和PPh3的加料次序和投料量进行研究实验，找到较为合适的反应条件，进而能够提高反应的稳定性，降低物料量，减少对环境的污染，同时一锅法又大大简化了操作，进一步地中间体II先酸脱保护形成游离碱后，再与盐酸异丙醇反应成盐，进一步纯化了游离碱的纯度和稳定性，为最终产品的质量提供了保证，最后通过在缚酸剂存在下与丙烯酰氯进行酰化反应得到最终产物，对丙烯酰氯的质量和用量进行研究实验，通过研究降低丙烯酰氯进而控制多个杂质的含量，同时保证收率在合适的范围，并且通过乙醇提纯，提高产品纯度。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例，凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理前提下的若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (4)
1.一种伊布替尼的制备工艺，其特征在于，
S1、环化反应：3-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-4-氰基-1H-吡唑在甲酸铵催化作用与甲酰胺环化形成中间体I；
S2、光延反应：采用一锅法，中间体I通过光延反应得到中间体II；
S3、中间体II用酸脱保护后得到中间体III；
S4、成盐反应：将中间体III在盐酸异丙醇中成盐得到中间体IV；
S5、酰化反应：中间体IV在缚酸剂存在下与丙烯酰氯反应得到最终产物伊布替尼；
在步骤S1中，先在反应瓶中加入3-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-4-氰基-1H-吡唑、甲酸铵和甲酰胺，然后升温至135℃，反应15h，反应完毕后降温至20℃，加水，再继续降温至0℃，离心，真空干燥得到中间体I；
在步骤S2中，反应瓶中加入中间体I、1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶、三苯基膦和四氢呋喃，搅拌降温至15℃，滴加DIAD，滴加完毕后在15-20℃搅拌反应1h，加入浓盐酸并升温至40℃，搅拌2h，完全反应后减压蒸馏至中间体I重量的3倍体积，然后加入水和二氯甲烷，分液，水相用氢氧化钠溶液调节PH至9-10，降温析出固体，离心，真空干燥得到中间体III；
在步骤S2中，减压蒸馏后的总体积为中间体I含量的3倍体积；
在步骤S4中，反应瓶中依次加入中间体III和异丙醇，然后升温至35℃，滴加盐酸异丙醇溶液，滴加完毕降温至0-5℃，离心，真空干燥得到中间体IV；
在步骤S5中，反应瓶中依次加入中间体IV和二氯甲烷，搅拌降温至10℃，然后滴加缚酸剂，再滴加丙烯酰氯和二氯甲烷的混合溶液，滴加完成后反应1h，加水搅拌1h，分液，有机相酸洗，碱洗各一次，减压蒸干加入乙腈析出固体，离心得到伊布替尼粗品，再将粗品投入反应瓶中并加入乙醇，在10℃-20℃搅拌10h，离心，真空干燥得到伊布替尼。
2.根据权利要求1所述的一种伊布替尼的制备工艺，其特征在于，所述中间体I为3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺。
3.根据权利要求1所述的一种伊布替尼的制备工艺，其特征在于，所述中间体II为(R)-N-叔丁氧羰基-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶。
4.根据权利要求1所述的一种伊布替尼的制备工艺，其特征在于，所述缚酸剂采用三乙胺。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210438852.3A CN114853764B (zh) | 2022-04-21 | 2022-04-21 | 一种伊布替尼的制备工艺 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210438852.3A CN114853764B (zh) | 2022-04-21 | 2022-04-21 | 一种伊布替尼的制备工艺 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN114853764A CN114853764A (zh) | 2022-08-05 |
| CN114853764B true CN114853764B (zh) | 2024-04-26 |
Family
ID=82632746
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202210438852.3A Active CN114853764B (zh) | 2022-04-21 | 2022-04-21 | 一种伊布替尼的制备工艺 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN114853764B (zh) |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103121999A (zh) * | 2012-08-29 | 2013-05-29 | 苏州迪飞医药科技有限公司 | 一种酪氨酸激酶抑制剂pci-32765的合成方法 |
| CN105399756A (zh) * | 2014-09-05 | 2016-03-16 | 广东东阳光药业有限公司 | Btk抑制剂及其用途 |
| WO2016170545A1 (en) * | 2015-04-22 | 2016-10-27 | Msn Laboratories Private Limited | Process for the preparation of 1-[(3r)-3-[4-amino-3-(4-phenoxyphenvl)-1h- pvrazolo[3,4-d]pyriniidin-1-y1]-1-piperidinvl]-2-propen-1-one and its polymorphs thereof |
| CN106188062A (zh) * | 2015-05-08 | 2016-12-07 | 苏州鹏旭医药科技有限公司 | 依鲁替尼的制备方法、依鲁替尼的中间体及中间体的制备方法 |
| CN106279284A (zh) * | 2016-08-08 | 2017-01-04 | 上海孚璞生物科技有限公司 | 三取代膦亚胺类化合物及其制备方法、用途 |
| WO2017137446A1 (en) * | 2016-02-09 | 2017-08-17 | Azad Pharmaceutical Ingredients Ag | Process for the synthesis of stable amorphous ibrutinib |
| CN107652294A (zh) * | 2017-11-14 | 2018-02-02 | 安徽诺全药业有限公司 | 一种伊鲁替尼的制备方法 |
-
2022
- 2022-04-21 CN CN202210438852.3A patent/CN114853764B/zh active Active
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103121999A (zh) * | 2012-08-29 | 2013-05-29 | 苏州迪飞医药科技有限公司 | 一种酪氨酸激酶抑制剂pci-32765的合成方法 |
| CN105399756A (zh) * | 2014-09-05 | 2016-03-16 | 广东东阳光药业有限公司 | Btk抑制剂及其用途 |
| WO2016170545A1 (en) * | 2015-04-22 | 2016-10-27 | Msn Laboratories Private Limited | Process for the preparation of 1-[(3r)-3-[4-amino-3-(4-phenoxyphenvl)-1h- pvrazolo[3,4-d]pyriniidin-1-y1]-1-piperidinvl]-2-propen-1-one and its polymorphs thereof |
| CN106188062A (zh) * | 2015-05-08 | 2016-12-07 | 苏州鹏旭医药科技有限公司 | 依鲁替尼的制备方法、依鲁替尼的中间体及中间体的制备方法 |
| WO2017137446A1 (en) * | 2016-02-09 | 2017-08-17 | Azad Pharmaceutical Ingredients Ag | Process for the synthesis of stable amorphous ibrutinib |
| CN106279284A (zh) * | 2016-08-08 | 2017-01-04 | 上海孚璞生物科技有限公司 | 三取代膦亚胺类化合物及其制备方法、用途 |
| CN107652294A (zh) * | 2017-11-14 | 2018-02-02 | 安徽诺全药业有限公司 | 一种伊鲁替尼的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN114853764A (zh) | 2022-08-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN106866553A (zh) | 一种法匹拉韦的合成方法 | |
| WO2017096996A1 (zh) | 卡比替尼的制备方法 | |
| CN108947884B (zh) | 一种艾瑞昔布的制备方法及其中间体 | |
| CN114805314B (zh) | 一种恩赛特韦的合成方法 | |
| CN112679420A (zh) | 一种2,5-二溴吡啶的制备方法 | |
| CN101531654B (zh) | 一种卢帕他定的制备方法 | |
| CN106146518A (zh) | 一种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂中间体及其制备方法 | |
| CN114853764B (zh) | 一种伊布替尼的制备工艺 | |
| CN109608468A (zh) | 一种枸橼酸托法替布杂质及其合成方法和用途 | |
| CN108912030B (zh) | 一种艾瑞昔布的合成方法 | |
| CN113336703B (zh) | 1,3,4,5-四取代1h-吡唑衍生物的合成 | |
| CN111116593B (zh) | 一种连续的伊鲁替尼的制备方法 | |
| CN111635407B (zh) | 一种parp抑制剂氟唑帕利中间体的合成工艺 | |
| CN113549075A (zh) | 一种枸橼酸托法替布非对映异构体杂质的合成方法 | |
| CN111606929B (zh) | 德高替尼的制备方法 | |
| CN111574540B (zh) | 一种德高替尼的制备方法 | |
| CN115181103B (zh) | 一种巴瑞替尼的制备方法 | |
| CN110759957B (zh) | 异鸟嘌呤核苷中间体、其制备方法、异鸟嘌呤核苷化合物、其制备方法和其下游产品 | |
| CN110862394A (zh) | 一种pde9a抑制剂的制备方法 | |
| CN112500379B (zh) | 一种奥拉帕利中间体及奥拉帕利的制备方法 | |
| CN113200986A (zh) | 一种伊布替尼中间体的制备方法 | |
| CN113200987A (zh) | 一种伊布替尼的制备方法 | |
| CN117209537A (zh) | 瑞卢戈利中间体杂质、瑞卢戈利杂质及其制备方法 | |
| CN110776435A (zh) | 一种氯化琥珀胆碱的制备方法 | |
| CN118239952A (zh) | 一种替格瑞洛的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |