CN106279284A - 三取代膦亚胺类化合物及其制备方法、用途 - Google Patents

三取代膦亚胺类化合物及其制备方法、用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种三取代膦亚胺类化合物及其制备方法、用途，所述三取代膦亚胺类化合物采用如下通式：所述的R1，R2和R3独立地选自C1‑C10烷基，C1‑C10环烷基，取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基；R4独立地选自氢，氨基保护基和丙烯酰基。本发明采用三取代膦能够作为有效的保护基应用在依鲁替尼的合成中。

Description

三取代膦亚胺类化合物及其制备方法、用途
技术领域
本发明属于医药化工领域，涉及一种三取代膦亚胺类化合物及其制备方法、用途，具体涉及一类三取代膦亚胺类化合物及制备方法，以及该类化合物在制备布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂依鲁替尼中的用途。
背景技术
依鲁替尼（Ibrutinib，代号：PCI-32765）是Pharmacyclics公司研发的布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂。作为布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂的首创新药，依鲁替尼（Ibrutinib）通过与靶蛋白Btk活性位点半胱氨酸残基（Cys-481）选择性地共价结合，不可逆性地抑制BTK，从而有效地阻止肿瘤从B细胞迁移到适应于肿瘤生长环境的淋巴组织。依鲁替尼于2013年11月13日获美国食品药品管理局（FDA）批准上市，商品名为Imbruvica，该药用于套细胞淋巴瘤（mantlecelllymphoma，MCL）的治疗。
申请号为US7514444B2的美国专利公开了一条合成路线，见反应式1：以4-氨基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶为原料，经过碘代、与4-苯氧基苯硼酸的铃木（Suzuki）反应，与(S)-1-叔丁氧基羰基-3-羟基哌啶的光延（Mitsunobu）反应、脱除Boc保护基后与丙烯酰氯反应五步得到依鲁替尼。
这条路线虽然简洁，但是存在下面几个问题：
1)中间体3在其吡唑并[3，4-d]嘧啶环上的１位和４位各有一个活泼的氨基，在1位进行Mitsunobu反应的时候，4位也会发生副反应，该专利中由中间体3制备4的摩尔收率为34%。
2)同时，由于这两个活性反应位点的存在，导致中间体5与丙烯酰氯反应选择性差。即使在很低的反应温度下，4位的氨基也会参与反应。该副产物的产生影响了终产品依鲁替尼的纯度和收率。该专利中由中间体4制备依鲁替尼的摩尔收率为50%，反应式（1）如下：
（1）
为了避免中间体5与丙烯酰氯反应中4-位氨基的影响，CN103121999给出了另外一条路线，见反应式2。中间体3与(S)-1-叔丁氧基羰基-3-羟基哌啶不经过光延反应，而是在碳酸铯的存在下直接加热反应得到中间体4。对中间体4用三氟乙酰基保护得到中间体7，脱Boc保护基、与丙烯酰氯反应后再脱除三氟乙酰基得到依鲁替尼。但是我们按照该专利实施例3中的反应条件，无法得到中间体4。按照本领域公认的技术，羟基很难与氨基直接发生缩合反应。通常采用的方法为羟基先与对甲苯磺酰氯或者甲磺酰氯反应，生成磺酸酯，形成的离去基团再与氨基反应。而且这样的取代反应，立体专一性不强，满足不了最终产品高光学纯度的要求。为了避免4位氨基参与酰化反应，需要额外引入的三氟乙酰基，最后再脱除，增加了反应步骤，反应式（2）如下：
（2）。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种三取代膦亚胺类化合物及其制备方法、用途，其采用三取代膦能够作为有效的保护基应用在依鲁替尼的合成。
本发明是通过下述技术方案来解决上述技术问题的：一类新的三取代膦亚胺类化合物及其盐，如下通式（I）所示：
其特征是，所述的R1，R2和R3独立地选自C1-C10烷基，C1-C10环烷基，取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基；R4独立地选自氢，氨基保护基和丙烯酰基。在本发明优选的实施方案中，对于通式（I）所示的化合物，优选的是：R1，R2和R3均为苯基或者正丁基；R4独立地选自氢，叔丁氧羰基和丙烯酰基。
本发明的另一个方面涉及式（I）所示的化合物的制备方法：
1)当R4为叔丁氧羰基时，式（II）化合物与(S)-1-叔丁氧基羰基-3-羟基哌啶、式（III）所示有机膦化合物以及式（IV）所示偶氮二甲酸二酯或者偶氮二甲酰胺发生光延（Mitsunobu）反应得到式（I）化合物；其反应式如下：
其中R1，R2和R3的定义与如上对式（I）化合物中的定义相同；R4为叔丁氧羰基；R5选自乙氧基，异丙氧基和二甲氨基。
或者，式（V）化合物与(S)-1-叔丁氧基羰基-3-羟基哌啶、式（III）所示有机膦化合物以及式（IV）所示偶氮化合物发生光延（Mitsunobu）反应得到式（VI）化合物，式（VI）化合物再与4-苯氧基苯硼酸发生铃木（Suzuki）反应得到式（I）化合物；其反应式如下：
其中R1，R2和R3的定义与如上对式（I）化合物中的定义相同；R4为叔丁氧羰基；R5选自乙氧基，异丙氧基和二甲氨基，X选自Br和I。
光延反应的技术可参考ChemReview，2009，109，2551-2651。在本发明实施例中，对于上述光延反应，可以将偶氮试剂滴加入式（IV）所示化合物、(S)-1-叔丁氧基羰基-3-羟基哌啶、有机膦试剂以及溶剂的混合液中，也可以将偶氮试剂与有机膦试剂混合后，滴加入式（IV）所示化合物、(S)-1-叔丁氧基羰基-3-羟基哌啶以及溶剂的混合液中，这两种操作方法都能得到R4为叔丁氧羰基的式（I）化合物。有机膦试剂优选为三苯基膦和三丁基膦；所用的偶氮试剂优选为偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯和偶氮二甲酰胺；所用溶剂优选为四氢呋喃；反应温度优选为-5度到30度。优选的有机膦试剂和偶氮试剂与式（II）所示化合物或式（V）所示化合物的摩尔比为2-5当量，这样有助于高收率地得到R4为叔丁氧羰基的式（I）化合物。式（II）所示化合物可参考国际专利WO01/019829号中所述方法制备。式（V）所示化合物可以通过商业途径购买，或者参考US2007/293516和EP2548877中所述方法制备。
在本发明实施例中，对于上述铃木反应可为本领域常规的铃木反应，其反应条件可参考常规的铃木反应的条件，如世界专利WO2014/22390。本发明特别优选如下反应条件：碱性试剂可以选择碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、醋酸钾，更优选磷酸钾；所述的溶剂优选二氧六环、乙二醇二甲醚、水中的一种或多种，更优选二氧六环和水的混合液；所述的金属催化剂优选自Pd(dppf)Cl2、Pd(PPh3)2Cl2、醋酸钯和四三苯基膦钯，更优选Pd(dppf)Cl2；所述的反应温度为50-105度，更优选为80-100度。
2)当R4为氢时，R4为叔丁氧羰基的式（I）化合物在酸性条件下脱去Boc保护基得到R4为氢的式（I）化合物或其盐，其反应式如下：
其中R1，R2和R3的定义与如上对式（I）化合物中的定义相同。
酸性体系下脱除Boc保护的方法可以参考Greene和Wuts编写的《ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis》第三版，(Wiley1999)中氨基甲酸叔丁（Boc）酯的保护和去保护章节。在本发明的酸性体系优选为三氟乙酸/二氯甲烷体系；反应温度优选为-5度到30度。
3)当R4为丙烯酰基时，R4为氢的式（I）化合物或其盐与丙烯酰氯进行酰化反应，得到R4为丙烯酰基的式（I）化合物，其反应式如下：
其中R1，R2和R3的定义与如上对式（I）化合物中的定义相同。
对于上述酰化反应可为本领域常规的酰化反应，其反应条件可参考常规的酰化反应条件，所用碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、1，8-二氮杂环[5，4，0]十一烯-7(DBU)、吡啶、2，6-二甲基吡啶、喹啉、N，N-二甲氨基吡啶(DMAP)、三乙胺、三正丁胺、三正丙胺、二异丙基乙胺；反应温度为-80度到120度；所用溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、乙腈、二氧六环、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、甲苯或氯苯，或者不用溶剂。优选的碱为三乙胺和吡啶；优选的反应温度为-5度到10度；优选的反应溶剂为二氯甲烷，但本发明不限于此。丙烯酰氯为商业化的化工原料。
本发明的再一方面涉及一种操作简便、收率高，适合工业化生产依鲁替尼的制备方法。在一个实施方案中，R4为丙烯酰基的式（I）化合物在酸性条件下水解得到依鲁替尼，其反应式如下：
其中R1，R2和R3的定义与如上对式（I）化合物中的定义相同。
对于上述水解反应，可参考中的方法，在本发明实施例中，酸为盐酸或者醋酸，溶剂为水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环或者其混合溶剂；反应温度为20-60度。
本发明的积极进步效果在于：在本发明中，对于光延反应，当有机膦试剂和偶氮试剂与吡唑并嘧啶环底物的摩尔比大于等于2时，反应接近定量地得到三取代膦亚胺类化合物。三取代膦官能团可以视为4-位氨基的保护基，能稳定存在与后面的脱保护以及酰化反应中，避免了这些步骤杂质的产生。而且，酰化反应完成后，在不影响丙烯酰胺键的情况下，三取代膦基团能够在很温和的条件下脱去。与US7514444B2专利中的路线相比，本发明中提供的方法有效地避免光延反应和酰化反应中两个氨基选择性差的问题，收率和产品纯度得到很大提高。与CN103121999A相比，本发明不需要额外地引入其他保护基，减少了反应步骤，同时也保障了终产品的高光学纯度要求。本发明的方法操作简便，收率和产品质量都有提高，适于大规模生产。
具体实施方式
以下通过具体实施例来进一步说明本发明，但不限定本发明的范围。
下面各实施例进一步说明本发明，但不作任何限制。
本发明三取代膦亚胺类化合物采用如下通式：
所述的R1，R2和R3独立地选自C1-C10烷基，C1-C10环烷基，取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基；R4独立地选自氢，氨基保护基和丙烯酰基。
所述三取代膦亚胺类化合物采用如下通式：
其中R1，R2和R3均为苯基或者均为正丁基；R4独立地选自氢，叔丁氧羰基和丙烯酰基。
所述R4为叔丁氧羰基时，式（II）化合物与(S)-1-叔丁氧基羰基-3-羟基哌啶、式（III）所示有机膦化合物以及式（IV）所示偶氮二甲酸二酯或者偶氮二甲酰胺发生光延反应得到式（I）化合物；其反应式如下：
其中R1，R2和R3的定义与所引用的权利要求1中的定义相同；R4为叔丁氧羰基；R5选自乙氧基，异丙氧基和二甲氨基。
或者，式（V）化合物与(S)-1-叔丁氧基羰基-3-羟基哌啶、式（III）所示有机膦化合物以及式（IV）所示偶氮化合物发生光延反应得到式（VI）化合物，式（VI）化合物再与4-苯氧基苯硼酸发生铃木反应得到式（I）化合物；其反应式如下：
其中R1，R2和R3的定义与所引用的权利要求1中的定义相同；R4为叔丁氧羰基；R5选自乙氧基，异丙氧基和二甲氨基，X选自Br和I。
所述三取代膦亚胺类化合物的制备方法用于制备如权利要求3所述的三取代膦亚胺类化合物，所述三取代膦亚胺类化合物的制备方法包括以下步骤：在光延反应中所用的有机膦试剂选自三苯基膦和三丁基膦；所用的偶氮试剂选自偶氮二甲酸二乙酯，偶氮二甲酸二异丙酯和偶氮二甲酰胺；所用溶剂选自四氢呋喃；反应温度为-5度到30度；所用的有机膦试剂和偶氮试剂与通式（VII）所示化合物或通式（IV）所示化合物的摩尔比为2-5当量。
所述三取代膦亚胺类化合物的制备方法当R4为氢时，R4为叔丁氧羰基的式（I）化合物在酸性条件下脱去Boc保护基得到R4为氢的式（I）化合物或其盐，其反应式如下：
其中R1，R2和R3的定义与所引用的权利要求1中的定义相同。
所述三取代膦亚胺类化合物的制备方法当R4为丙烯酰基时，R4为氢的式（I）化合物或其盐与丙烯酰氯进行酰化反应，得到R4为丙烯酰基的式（I）化合物，其反应式如下：
其中R1，R2和R3的定义与所引用的权利要求1中的定义相同。
所述通式（I）所示化合物在制备布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂依鲁替尼中的用途，所述R4为丙烯酰基的式（I）化合物在酸性条件下水解得到依鲁替尼，其反应式如下：
其中R1，R2和R3的定义与所引用的权利要求1中的定义相同。所述酸为盐酸或者醋酸，溶剂为水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环或者其混合溶剂；反应温度为20-60度。
实施例1化合物(I)(R1=R2=R3=Ph，R4=Boc)的制备
43.6g三苯基膦溶于250mL无水四氢呋喃中，降温至0-5度，在N2保护下滴加37g偶氮二甲酸二异丙酯，滴加完毕后，控制反应温度在0-5度搅拌1h。将上述三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯的混合液缓慢倒入溶有16.8g3-(4-苯氧苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺和13.4g(S)-1-Boc-3-羟基哌啶的160mL无水四氢呋喃体系中，0-5度搅拌过夜。反应液减压浓缩掉溶剂后，过柱纯化得到产物35g，收率84%。1HNMR(CDCl3)δ8.41(d，2H)，8.05(s，1H)，7.85-7.76(m，6H)，7.52(dt，3H)，7.45-7.34(m，8H)，7.17-7.05(m，5H)，4.86(m，1H)，4.50-3.03(m，3H)，2.87(m，1H)，2.35-2.15(m，2H)，1.90-1.72(m，2H)，1.46(s，9H)。
实施例2化合物(I)(R1=R2=R3=Ph，R4=Boc)的制备
4.36g三苯基膦溶于25mL无水四氢呋喃中，降温至0-5度，在N2保护下滴加3.2g偶氮二甲酸二乙酯，滴加完毕后，控制反应温度在0-5度搅拌1h。将上述三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯的混合液缓慢倒入溶有1.7g3-(4-苯氧苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺和1.35g(S)-1-Boc-3-羟基哌啶的16mL无水四氢呋喃体系中，0-5度搅拌过夜。反应液减压浓缩掉溶剂后，经过柱层析纯化得到产物3.4g，收率81%。
实施例3化合物(I)(R1=R2=R3=Ph，R4=H)的制备
在室温下，将2g实施例2化合物溶于10mL二氯甲烷中，再加入0.2mL甲磺酸。室温搅拌2h后，反应液倒入饱和碳酸氢钠溶液，分液，水相DCM萃取一次。合并有机相，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，有机相浓缩干得到1.5g实施例3化合物，收率87%。1HNMR(CDCl3)δ8.40(d，2H)，8.04(s，1H)，7.84-7.74(m，6H)，7.51(dt，3H)，7.47-7.35(m，8H)，7.18-7.06(m，5H)，4.87(m，1H)，4.52-3.04(m，3H)，2.87(m，1H)，2.35-2.15(m，2H)，1.90-1.72(m，2H)。
实施例4化合物(I)(R1=R2=R3=Ph，R4=丙烯酰基)的制备
在室温下，将1.3g实施例3化合物溶于10mL二氯甲烷中，再加入0.6g三乙胺。反应液降温到0-10度后，滴加0.2g丙烯酰氯，滴加完毕后，保温搅拌30分钟。往反应液中加20mL冰水淬灭反应。，分液，有机相水洗，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩干得到1.3g实施例4化合物，收率92%。1HNMR(CDCl3)δ8.40(d，2H)，8.04(s，1H)，7.84-7.74(m，6H)，7.51(dt，3H)，7.47-7.35(m，8H)，7.18-7.06(m，5H)，6.77(m，1H)，6.09(dd，1H)，5.64(dd，1H)，4.87(m，1H)，4.52-3.04(m，3H)，2.87(m，1H)，2.35-2.15(m，2H)，1.90-1.72(m，2H)。
实施例5依鲁替尼的制备
在室温下，将1g实施例4化合物溶于5mL甲醇，再加入5mL2NHCl。反应液室温搅拌2h后，加入20mL冰水，加入20mL二氯甲烷分液。二氯甲烷相经饱和碳酸氢钠和饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩干得到依鲁替尼粗品。将得到的依鲁替尼粗品用甲醇重结晶得到0.5g依鲁替尼纯品，收率80%。
实施例6化合物(VI)(R1=R2=R3=Ph，R4=Boc，X=Br)的制备
8.5g三苯基膦溶于80mL无水四氢呋喃中，降温至0-5度，在N2保护下滴加7.2g偶氮二甲酸二异丙酯，滴加完毕后，控制反应温度在0-5度搅拌1h。将上述三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯的混合液缓慢倒入溶有2.8g3-溴-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺和3.2g(S)-1-Boc-3-羟基哌啶的30mL无水四氢呋喃体系中，0-5度搅拌过夜。反应液减压浓缩掉溶剂后，经过柱层析纯化得到产物7.3g，收率85%。1HNMR(CDCl3)δ8.04(s，1H)，7.84-7.74(m，6H)，7.51(dt，3H)，7.47-7.35(m，6H)，4.87(m，1H)，4.52-3.04(m，3H)，2.87(m，1H)，2.35-2.15(m，2H)，1.90-1.72(m，2H)，1.46(s，9H)。
实施例7化合物(I)(R1=R2=R3=Ph，R4=Boc)的制备
6.5g实施例6化合物、4.3gof4-苯氧基苯硼酸以及4.1g碳酸钾加入到50mL二氧六环和20mL水中，氮气保护下，加热到100度搅拌过夜。冷却至室温，加入100mL水析出固体粗品。粗品经过经过柱层析纯化得到产物5.4g，收率73%。
实施例8化合物(I)(R1=R2=R3=n-Bu，R4=Boc)的制备
9g三正丁基膦溶于100mL无水四氢呋喃中，降温至0-5度，在N2保护下滴加9g偶氮二甲酸二异丙酯，滴加完毕后，控制反应温度在0-5度搅拌1h。将上述三丁基基膦和偶氮二甲酸二异丙酯的混合液缓慢倒入溶有4g3-(4-苯氧苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺和3.5g(S)-1-Boc-3-羟基哌啶的50mL无水四氢呋喃体系中，0-5度搅拌过夜。反应液减压浓缩掉溶剂后，过柱纯化得到产物6.8g，收率75%。1HNMR(CDCl3)δ8.39(s，1H)，7.66(d，2H)，7.39-7.43(t，2H)，7.16-7.19(m，3H)，7.11(d，2H)，4.86(m，1H)，4.50-3.03(m，3H)，2.87(m，1H)，2.35-2.15(m，2H)，2.1-1.2(m，29H)，1.05(m，9H)。

Claims (8)

1.一种三取代膦亚胺类化合物，其特征在于，所述三取代膦亚胺类化合物采用如下通式：
所述的R1，R2和R3独立地选自C1-C10烷基，C1-C10环烷基，取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基；R4独立地选自氢，氨基保护基和丙烯酰基。
2.如权利要求1所述的三取代膦亚胺类化合物，其特征在于，所述三取代膦亚胺类化合物采用如下通式：
其中R1，R2和R3均为苯基或者均为正丁基；R4独立地选自氢，叔丁氧羰基和丙烯酰基。
3.如权利要求1所述的三取代膦亚胺类化合物，其特征在于，所述R4为叔丁氧羰基时，式（II）化合物与(S)-1-叔丁氧基羰基-3-羟基哌啶、式（III）所示有机膦化合物以及式（IV）所示偶氮二甲酸二酯或者偶氮二甲酰胺发生光延反应得到式（I）化合物；其反应式如下：
其中R1，R2和R3的定义与所引用的权利要求1中的定义相同；R4为叔丁氧羰基；R5选自乙氧基，异丙氧基和二甲氨基；
或者，式（V）化合物与(S)-1-叔丁氧基羰基-3-羟基哌啶、式（III）所示有机膦化合物以及式（IV）所示偶氮化合物发生光延反应得到式（VI）化合物，式（VI）化合物再与4-苯氧基苯硼酸发生铃木反应得到式（I）化合物；其反应式如下：
其中R1，R2和R3的定义与所引用的权利要求1中的定义相同；R4为叔丁氧羰基；R5选自乙氧基，异丙氧基和二甲氨基，X选自Br和I。
4.一种三取代膦亚胺类化合物的制备方法，其特征在于，所述三取代膦亚胺类化合物的制备方法用于制备如权利要求3所述的三取代膦亚胺类化合物，所述三取代膦亚胺类化合物的制备方法包括以下步骤：在光延反应中所用的有机膦试剂选自三苯基膦和三丁基膦；所用的偶氮试剂选自偶氮二甲酸二乙酯，偶氮二甲酸二异丙酯和偶氮二甲酰胺；所用溶剂选自四氢呋喃；反应温度为-5度到30度；所用的有机膦试剂和偶氮试剂与通式（VII）所示化合物或通式（IV）所示化合物的摩尔比为2-5当量。
5.如权利要求4所述的三取代膦亚胺类化合物，其特征在于，所述三取代膦亚胺类化合物的制备方法当R4为氢时，R4为叔丁氧羰基的式（I）化合物在酸性条件下脱去Boc保护基得到R4为氢的式（I）化合物或其盐，其反应式如下：
其中R1，R2和R3的定义与所引用的权利要求1中的定义相同。
6.如权利要求4所述的三取代膦亚胺类化合物，其特征在于，所述三取代膦亚胺类化合物的制备方法当R4为丙烯酰基时，R4为氢的式（I）化合物或其盐与丙烯酰氯进行酰化反应，得到R4为丙烯酰基的式（I）化合物，其反应式如下：
其中R1，R2和R3的定义与所引用的权利要求1中的定义相同。
7.根据权利要求1所述通式（I）所示化合物在制备布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂依鲁替尼中的用途，其特征在于，所述R4为丙烯酰基的式（I）化合物在酸性条件下水解得到依鲁替尼，其反应式如下：
其中R1，R2和R3的定义与所引用的权利要求1中的定义相同。
8.根据权利要求7所述通式（I）所示化合物在制备布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂依鲁替尼中的用途，其特征在于，所述酸为盐酸或者醋酸，溶剂为水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环或者其混合溶剂；反应温度为20-60度。
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