CN118239952A - 一种替格瑞洛的制备方法 - Google Patents
一种替格瑞洛的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN118239952A CN118239952A CN202211655833.2A CN202211655833A CN118239952A CN 118239952 A CN118239952 A CN 118239952A CN 202211655833 A CN202211655833 A CN 202211655833A CN 118239952 A CN118239952 A CN 118239952A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- reaction
- iii
- ticagrelor
- molar ratio
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- OEKWJQXRCDYSHL-FNOIDJSQSA-N ticagrelor Chemical compound C1([C@@H]2C[C@H]2NC=2N=C(N=C3N([C@H]4[C@@H]([C@H](O)[C@@H](OCCO)C4)O)N=NC3=2)SCCC)=CC=C(F)C(F)=C1 OEKWJQXRCDYSHL-FNOIDJSQSA-N 0.000 title claims abstract description 29
- 229960002528 ticagrelor Drugs 0.000 title claims abstract description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 73
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 37
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 34
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 24
- SUVIGLJNEAMWEG-UHFFFAOYSA-N propane-1-thiol Chemical compound CCCS SUVIGLJNEAMWEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 12
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 claims abstract description 8
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims abstract description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical compound Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 claims description 11
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- VNSQXWISTNFYFV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxol-4-ol Chemical compound OC1=COCO1 VNSQXWISTNFYFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 4
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 abstract description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N EtOH Substances CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 6
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 5
- QVUBIQNXHRPJKK-IMTBSYHQSA-N (1r,2s)-2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropan-1-amine Chemical compound N[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=C(F)C(F)=C1 QVUBIQNXHRPJKK-IMTBSYHQSA-N 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- DDEDQHVHVPJFAC-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-5-nitro-2-propylsulfanylpyrimidine Chemical compound CCCSC1=NC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(Cl)=N1 DDEDQHVHVPJFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- CJJLJBFJNXMANZ-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-2-propylsulfanylpyrimidin-5-amine Chemical compound CCCSC1=NC(Cl)=C(N)C(Cl)=N1 CJJLJBFJNXMANZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJDNDJPFOPBMTJ-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopentyl-2h-triazolo[4,5-d]pyrimidine Chemical group C1CCCC1C1=NC=C(NN=N2)C2=N1 NJDNDJPFOPBMTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDWQJACVMWFKSN-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-5-propylsulfanyl-2h-triazolo[4,5-d]pyrimidine Chemical compound N1=C(SCCC)N=C(Cl)C2=NNN=C21 YDWQJACVMWFKSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 230000007211 cardiovascular event Effects 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000008676 import Effects 0.000 description 1
- 239000002973 irritant agent Substances 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N phosphoric tribromide Chemical compound BrP(Br)(Br)=O UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- KAVSMINTEBGDTI-UHFFFAOYSA-N pyridine;thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1.C1=CC=NC=C1 KAVSMINTEBGDTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006082 receptor inhibitors Proteins 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
一种替格瑞洛的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：步骤一，将化合物(I)和丙硫醇溶于甲苯中，加入碱，反应混合物在0‑20℃下反应，得到化合物(II)；步骤二，将步骤一得到的化合物(II)与(3aS，4R，6S，6aR)‑6‑(2‑苯甲氧)乙氧基‑3,4‑二甲基四氢环戊烯[d][1,3]二氧杂环戊烯‑4‑醇溶于THF中，在三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯的作用下反应，得到化合物(III)；步骤三，将步骤二得到的化合物(III)溶于有机溶剂中，再将溶液缓慢加入到碳酸钾的水溶液中，搅拌下，分批缓慢加入化合物(IV)或其盐，搅拌，直至反应结束，得到化合物(V)；步骤四，将步骤三得到的化合物(V)在盐酸甲醇溶液中进行水解脱保护，得到替格瑞洛(VI)。该方法路线短，且避免使用剧毒品，后处理简单，生产成本低，三废少，符合绿色环保的要求。
Description
技术领域
本发明属于医药合成领域，具体涉及一种替格瑞洛的制备方法。
背景技术
替格瑞洛，属于环戊基三唑嘧啶族非噻吩吡啶类药物，是Astrazeneca公司开发的首种口服可逆P2Y12受体抑制剂。该药品与2010年底获欧盟药品管理局批准上市，2011年7月获美国FDA批准上市，用于降低急性冠脉综合征患者的血栓性心血管事件发生率。2012年11月，该药品获得国家食品药品监督管理局颁发的进口药品许可证，在中国正式上市。
现有技术中，关于替格瑞洛的制备方法主要有以下几种：
一、CN1128801C专利中公开的制备方法是：以4,6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶为原料，与(3aS,4S,6R,6aS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊二烯并-1,3-二氧杂环戊-4-醇发生氨基取代反应，然后关环，再将氯置换为氨基后保护羟基，再将氨基转化为溴，在溴位上与(1R，2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺反应，再还原和脱保护基，得到替格瑞洛。
二、CN102149716A专利中公开的制备方法是：以4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶为原料，与2-[[(3aS,4S,6R,6aS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊并-1,3-二恶茂-4-基]氧基]-乙醇反应后在发生关环反应，然后与(1R，2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺反应，脱保护基后得到替格瑞洛。
三、CN102311437A专利中公开的制备方法是：以7-氯-5-正丙基硫代-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶为原料，与特定的醇发生Mitsumobu反应后构型翻转，脱保护基，再与(1R，2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺反应生成替格瑞洛。
四、WO2012085665A2专利中公开的制备方法是：以4,6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶为原料，先与被BOC保护的(1R，2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺发生取代反应，然后与2-[[(3aR，4S，6R，6sR)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊并-1,3-二恶茂-4-基]氧基]乙醇反应后，还原硝基为氨基，并进行关环反应，脱去保护基后生成替格瑞洛。
虽然，现有文献已经公开了较多替格瑞洛的合成方法，但作为一个重磅级药物，探索更多关于该药物的合成方法具有很重要的意义。
发明内容
发明目的：本发明提供了一种新的替格瑞洛的制备方法,该方法路线短，且避免使用剧毒品，后处理简单，生产成本低，三废少，符合绿色环保的要求。
技术方案：本发明提供的一种替格瑞洛的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：
步骤一，将化合物(I)和丙硫醇溶于甲苯中，加入碱，反应混合物在0-20℃下反应，得到化合物(II)；步骤二，将步骤一得到的化合物(II)与(3aS，4R，6S，6aR)-6-(2-苯甲氧)乙氧基-3,4-二甲基四氢环戊烯[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-醇溶于THF中，在三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯的作用下反应，得到化合物(III)；步骤三，将步骤二得到的化合物(III)溶于有机溶剂中，再将溶液缓慢加入到碳酸钾的水溶液中，搅拌下，分批缓慢加入化合物(IV)或其盐，搅拌，直至反应结束，得到化合物(V)；步骤四，将步骤三得到的化合物(V)在盐酸甲醇溶液中进行水解脱保护，得到替格瑞洛(VI)。用反应式表示如下：
作为优选，步骤一中的碱为弱碱，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾，可以避免发生双取代反应，提高反应的选择性。化合物(I)与丙硫醇的摩尔比为1:1-1.2，化合物(I)与碱的摩尔比为1:1.2-1.5。
作为优选，步骤二中所述三苯基膦、偶氮二羧酸二乙酯、(3aS，4R，6S，6aR)-6-(2-苯甲氧)乙氧基-3,4-二甲基四氢环戊烯[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-醇与化合物(II)的摩尔比为1:1:1:1-1.2。
作为优选，步骤三中所述化合物(IV)的盐是其硫酸盐或盐酸盐，所述有机溶剂为甲苯或二甲苯，碳酸钾与化合物(III)的摩尔比为2-2.5:1，化合物(IV)或其盐与化合物(III)的摩尔比为1-1.2:1。
作为优选，步骤四中的反应温度为50-60℃，盐酸与化合物(V)的摩尔比为3-5:1。
与现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
(1)提供了一种新的合成替格瑞洛的新思路，作为替格瑞洛的备选合成方案。
(2)该方法避免了使用剧毒的刺激性试剂三氯氧磷、三溴氧磷等，各步反应条件都较温和，对环境友好。
(3)该方法在第一步反应时，选择使用弱碱碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等，可以避免发生双取代反应，反应选择性好，收率高，产品纯度高。
(4)该方法使用的原料均廉价易得，生产成本低，更适合工业化放大。
具体实施方式
下面的实施例进一步举例说明了本发明的一些特征，但本发明所申请保护的内容和范围并不受下述实施例的限制。
实施例1
(1)化合物(II)的制备：将0.1mol化合物(I)和0.1mol丙硫醇溶于50mL甲苯中，将混合物的温度调至10℃左右，加入0.12mol碳酸钾，反应混合物在0-10℃反应。反应结束后加入20mL水，分液，有机相用水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到化合物(II)，收率87％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 3.20-3.15(t,2H),1.60-1.54(m,2H),0.98-0.92(t,3H)。
(2)化合物(III)的制备：在室温条件下，将1mol(3aS，4R，6S，6aR)-6-(2-苯甲氧)乙氧基-3,4-二甲基四氢环戊烯[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-醇、1mol三苯基膦溶于500mLTHF中，冰盐浴下，将1mol化合物(II)和1mol偶氮二羧酸二乙酯的THF(50mL)溶液加入到反应体系中。加完后，升至室温搅拌反应一晚上，减压蒸馏除去溶剂，残留物用乙醇重结晶，得到化合物(III)，收率82％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm7.35-6.98(m,5H),5.18-5.09(m,1H),4.34(s,2H),4.20-3.96(m,2H),3.85-3.79(m,1H),3.76-3.68(m,4H),3.25-3.20(t,2H),
2.42-2.38(m,2H),1.75-1.69(m,2H),1.48(s,6H),0.89-0.85(t,3H)。
(3)化合物(V)的制备：室温条件下，将2mol碳酸钾溶于200g水中，形成碳酸钾水溶液，待用。室温下，将1mol化合物(III)溶于150mL甲苯中，再将上述碳酸钾水溶液加入到反应体系中。再缓慢加入1mol化合物(IV)，搅拌混合物，直至反应结束。静置，分液，有机相用水洗涤，干燥，浓缩，得到化合物(V)，收率80％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm7.46-7.37(m,4H),7.35-7.26(m,4H),5.17-5.14(m,1H),4.45(s,2H),4.26-4.17(m,3H),3.74-3.67(m,4H),3.27-3.23(m,3H),2.32-2.25(m,2H),1.87-1.83(m,1H),1.72-1.68(m,2H),1.43(s,6H),1.02-0.88(m,5H)。
(4)替格瑞洛(VI)的制备：将1mol化合物(V)溶于500mL甲醇中，加入5mol浓盐酸，加热至50℃，反应至完全。停止加热，冷却至室温，向反应体系中加入300mL水，静置分层，水相用甲苯萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去有机溶剂，得到替格瑞洛，收率83％。
实施例2
(1)化合物(II)的制备：将0.1mol化合物(I)和0.12mol丙硫醇溶于50mL甲苯中，将混合物的温度调至10℃左右，加入0.15mol碳酸氢钠，反应混合物在10-20℃反应。反应结束后加入20mL水，分液，有机相用水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到化合物(II)，收率89％。
(2)化合物(III)的制备：在室温条件下，将1mol(3aS，4R，6S，6aR)-6-(2-苯甲氧)乙氧基-3,4-二甲基四氢环戊烯[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-醇、1mol三苯基膦溶于500mLTHF中，冰盐浴下，将1.2mol化合物(II)和1mol偶氮二羧酸二乙酯的THF(50mL)溶液加入到反应体系中。加完后，升至室温搅拌反应一晚上，减压蒸馏除去溶剂，残留物用乙醇重结晶，得到化合物(III)，收率84％。
(3)化合物(V)的制备：室温条件下，将2.5mol碳酸钾溶于200g水中，形成碳酸钾水溶液，待用。室温下，将1mol化合物(III)溶于150mL二甲苯中，再将上述碳酸钾水溶液加入到反应体系中。再缓慢加入1.2mol化合物(IV)的硫酸盐，搅拌混合物，直至反应结束。静置，分液，有机相用水洗涤，干燥，浓缩，得到化合物(V)，收率82％。
(4)替格瑞洛(VI)的制备：将1mol化合物(V)溶于500mL甲醇中，加入3mol浓盐酸，加热至60℃，反应至完全。停止加热，冷却至室温，向反应体系中加入300mL水，静置分层，水相用甲苯萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去有机溶剂，得到替格瑞洛，收率81％。
实施例3
(1)化合物(II)的制备：将0.1mol化合物(I)和0.11mol丙硫醇溶于50mL甲苯中，将混合物的温度调至10℃左右，加入0.15mol碳酸氢钾，反应混合物在10-15℃反应。反应结束后加入20mL水，分液，有机相用水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到化合物(II)，收率87％。
(2)化合物(III)的制备：在室温条件下，将1mol(3aS，4R，6S，6aR)-6-(2-苯甲氧)乙氧基-3,4-二甲基四氢环戊烯[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-醇、1mol三苯基膦溶于500mLTHF中，冰盐浴下，将1.1mol化合物(II)和1mol偶氮二羧酸二乙酯的THF(50mL)溶液加入到反应体系中。加完后，升至室温搅拌反应一晚上，减压蒸馏除去溶剂，残留物用乙醇重结晶，得到化合物(III)，收率82％。
(3)化合物(V)的制备：室温条件下，将2.2mol碳酸钾溶于200g水中，形成碳酸钾水溶液，待用。室温下，将1mol化合物(III)溶于150mL甲苯中，再将上述碳酸钾水溶液加入到反应体系中。再缓慢加入1.1mol化合物(IV)的盐酸盐，搅拌混合物，直至反应结束。静置，分液，有机相用水洗涤，干燥，浓缩，得到化合物(V)，收率82％。
(4)替格瑞洛(VI)的制备：将1mol化合物(V)溶于500mL甲醇中，加入4mol浓盐酸，加热至55℃，反应至完全。停止加热，冷却至室温，向反应体系中加入300mL水，静置分层，水相用甲苯萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去有机溶剂，得到替格瑞洛，收率82.5％。
Claims (6)
1.一种替格瑞洛的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：步骤一，将化合物(I)和丙硫醇溶于甲苯中，加入碱，反应混合物在0-20℃下反应，得到化合物(II)；步骤二，将步骤一得到的化合物(II)与(3aS，4R，6S，6aR)-6-(2-苯甲氧)乙氧基-3,4-二甲基四氢环戊烯[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-醇溶于THF中，在三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯的作用下反应，得到化合物(III)；步骤三，将步骤二得到的化合物(III)溶于有机溶剂中，再将溶液缓慢加入到碳酸钾的水溶液中，搅拌下，分批缓慢加入化合物(IV)或其盐，搅拌，直至反应结束，得到化合物(V)；步骤四，将步骤三得到的化合物(V)在盐酸甲醇溶液中进行水解脱保护，得到替格瑞洛(VI)；用反应式表示如下：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤一中的碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾；化合物(I)与丙硫醇的摩尔比为1:1-1.2，化合物(I)与碱的摩尔比为1:1.2-1.5。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤二中所述三苯基膦、偶氮二羧酸二乙酯、(3aS，4R，6S，6aR)-6-(2-苯甲氧)乙氧基-3,4-二甲基四氢环戊烯[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-醇与化合物(II)的摩尔比为1:1:1:1-1.2。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤三中所述化合物(IV)的盐是其硫酸盐或盐酸盐；所述的有机溶剂为甲苯或二甲苯。
5.根据权利要求1或4所述的制备方法，其特征在于，步骤三中碳酸钾与化合物(III)的摩尔比为2-2.5:1，化合物(IV)或其盐与化合物(III)的摩尔比为1-1.2:1。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤四的反应温度为50-60℃，盐酸与化合物(V)的摩尔比为3-5:1。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202211655833.2A CN118239952A (zh) | 2022-12-22 | 2022-12-22 | 一种替格瑞洛的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202211655833.2A CN118239952A (zh) | 2022-12-22 | 2022-12-22 | 一种替格瑞洛的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN118239952A true CN118239952A (zh) | 2024-06-25 |
Family
ID=91560918
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202211655833.2A Pending CN118239952A (zh) | 2022-12-22 | 2022-12-22 | 一种替格瑞洛的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN118239952A (zh) |
-
2022
- 2022-12-22 CN CN202211655833.2A patent/CN118239952A/zh active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103333942B (zh) | 左旋吡喹酮的合成方法 | |
| CN111233930B (zh) | 一种瑞德西韦的制备方法 | |
| CN112300212A (zh) | 硼烷-吡啶络合物在制备nk-1受体拮抗剂中的用途 | |
| CN114805314A (zh) | 一种恩赛特韦的合成方法 | |
| CN114573560A (zh) | 一种富马酸伏诺拉生的制备方法 | |
| WO2023284058A1 (zh) | 一种手性合成尼古丁的制备方法 | |
| CN110183445A (zh) | 莫西沙星及其衍生物的合成方法 | |
| SK14672001A3 (sk) | Spôsob syntézy a kryštalizácie zlúčenín obsahujúcich piperazínový kruh | |
| CN112047842A (zh) | 一种1，4-二烯烃类化合物及其制备方法与应用 | |
| CN111978328B (zh) | 一种替格瑞洛的合成方法 | |
| CN113336761B (zh) | 一种jak抑制剂关键中间体的制备方法 | |
| CN118239952A (zh) | 一种替格瑞洛的制备方法 | |
| CN109796457A (zh) | 一种2-(3-(氮杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)乙基-1-醇的制备方法及其应用 | |
| CN107216332A (zh) | 叔丁基‑7‑羟甲基‑7,8‑二氢4h吡唑并二氮杂卓5(6h)甲酸基酯的合成方法 | |
| CN114057767B (zh) | 一种坦西莫司的制备方法 | |
| CN112552345A (zh) | 一种nk-1受体拮抗剂的制备方法 | |
| CN112480172A (zh) | 硼烷-吡啶络合物在制备药物化合物中的用途 | |
| CN112521421A (zh) | 一种药物化合物的制备方法 | |
| CN109970620B (zh) | 一种制备沙格列汀中间体的方法 | |
| CN101735296B (zh) | 一种氟达拉滨的制备方法 | |
| CN106554301A (zh) | 一种沙格列汀关键中间体的制备方法 | |
| CN106748884B (zh) | 一种比卡鲁胺中间体的制备方法 | |
| CN111978327B (zh) | 一种替格瑞洛的制备方法 | |
| CN111217709A (zh) | 一种（1-氟环丙基）甲胺盐酸盐的制备方法 | |
| CN111574540B (zh) | 一种德高替尼的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |