CN109970620B - 一种制备沙格列汀中间体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种如下所示制备沙格列汀中间体2的方法,该方法对现有工艺进行了改进,极大提高了产品收率和纯度,且后处理方便,尤其适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域,具体涉及一种制备沙格列汀中间体的方法。
背景技术
沙格列汀(Saxagliptin)是一种二肽基肽酶-4(DPP4)抑制剂,是美国百时美施贵宝制药公司开发的用于治疗成人II型糖尿病的药物,其结构式如下:
目前已有文献报道了沙格列汀的合成以及纯化方法,主要合成路线如下:
WO2004052850报道的合成方案是将3-羟基金刚烷-S-甘氨酸在氢氧化钠的作用下与 Boc2O反应得到3-羟基金刚烷-Boc-S-甘氨酸,然后3-羟基金刚烷-Boc-S-甘氨酸与(1S,3S,5S)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺缩合,缩合产物结构中的甲酰基在接下来的反应中与三氟乙酸酐(TFAA)反应脱水成氰基,产物再去保护得到目标化合物,目标化合物加水结晶得到一水合沙格列汀。
J.Med.Chem.(2005,48,5025-5037)报道的合成方法是将3-羟基金刚烷-Boc-S-甘氨酸先制成活性酯,再与(1S,3S,5S)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺反应,再通过三氟乙酸酐脱水,三氟乙酸去除保护基得到目标产物。
从以上路线可以得出,下式所示的沙格列汀中间体2是合成沙格列汀的重要中间体,但如文献WO 2013175395、Preparation of Saxagliptin,a Novel DPP-IV Inhibitor(Organic Process Research&Development,Volume 13,Issue 6,1169-1176)所述,现有技术路线存在收率不高,反应后处理复杂等问题,不利于工业化大生产和环境保护。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种高收率、高纯度且后处理较为简便的制备沙格列汀中间体2的方法。
本发明主要内容如下:
本发明提供一种制备如下式所示沙格列汀中间体2的方法,其特征在于:沙格列汀中间体1与原料A在乙腈与乙酸乙酯混合溶剂中通过缩合生成沙格列汀中间体2。
进一步地,在该反应中,乙腈与乙酸乙酯混合溶剂的比例为3∶1。
更进一步地,该反应采用蒸出乙腈后以20%碳酸氢钾洗涤的后处理方式。
在制备沙格列汀中间体2的实验过程中,我们发现工业化生产中乙酸乙酯水分残留较大,且酸碱体系下容易分解与反应原料或中间体反应,故尝试了不同溶剂。当使用二氯甲烷代替乙酸乙酯反应时反应体系浑浊,原料溶解性不好,收率偏低,且HOBT不易洗去。而单独使用乙腈做溶剂时DIPEA和乙腈不互溶,收率不稳定。我们意外的发现采用乙酸乙酯和乙腈做溶剂时,反应完全、杂质相当少,得到的产物纯度高。不同溶剂选择和后处理方式对于反应收率的影响,如下表所示:
表1 不同后处理方式对于反应收率的影响
从表中数据可以发现,用乙腈和乙酸乙酯做溶剂时收率相对平稳;反应结束后蒸出乙腈,产品中HOBT的量能得到很好的控制。
同时试验了反应溶剂中乙腈与乙酸乙酯的比例对于反应的影响,发现当乙腈和乙酸乙酯的比例为3∶1时收率和产物纯度达到最佳,结果如下表所示:
表2 反应溶剂中不同乙腈与乙酸乙酯的比例对于反应的影响
产品编号 | 乙腈∶乙酸乙酯的比例(重量) | 产率/% | 纯度/% |
A | 1∶1 | 79.6 | 87.4 |
B | 2∶1 | 82.1 | 89.2 |
C | 2.5∶1 | 87.4 | 92.9 |
D | 3∶1 | 92.8 | 95.8 |
E | 3.5∶1 | 90.3 | 92.3 |
F | 4∶1 | 89.4 | 90.6 |
从表中数据可以发现,当乙腈和乙酸乙酯的比例为3∶1时收率和产物纯度达到最佳,两者比例过大或过小均对反应的产率和纯度不利。
本发明的有益效果:本发明对现有工艺进行了改进,提供一种高收率、高纯度且后处理较为简便的制备沙格列汀中间体2的方法。具体来说,在制备沙格列汀中间体2时以乙酸乙酯、乙腈作为反应溶剂,后处理采用蒸出乙腈后以20%碳酸氢钾洗涤的处理方式。用乙腈和乙酸乙酯做溶剂时收率平稳,反应结束后蒸出乙腈,产品中HOBT的量能得到很好的控制,同时收率不受影响。以乙腈和乙酸乙酯的比例为3∶1作为反应溶剂,能提高产品收率和纯度。
具体实施方式
下面通过实施例具体说明本发明的内容。在本发明中,以下所述的实施例是为了更好的阐述本发明,并不是用来限制本发明的范围。
实施例1:
反应釜中依次加入乙腈2.5kg,乙酸乙酯1.77kg,N,N-二异丙基乙胺2.03kg,搅拌待用。接着依次加入原料A2.33kg,沙格列汀中间体1 1.67kg,羟基苯并三唑1.11kg,1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐1.51kg,乙腈2.83kg,搅拌2-3小时。
通过减压蒸溜出大部分乙腈后向反应液中加入乙酸乙酯20.90kg搅拌。调节pH至中性后加入11.80kg氯化钠溶液,室温搅拌,静置后去水层。有机相加入20%碳酸氢钾溶液12.76kg 搅拌,静置后去水层。有机相中加入20%碳酸氢钾溶液12.76kg搅拌,静置后去水层。
有机相减压脱溶至4.0-5.9L,加入乙酸乙酯5.80kg后减压脱溶至4.0-5.9L;停止脱溶,保留釜内负压,关闭真空,并将釜温调整至20-50℃,加入乙酸乙酯,取样检测,重复上述操作可使水分小于0.1%。装桶,釜用乙酸乙酯洗涤后装入同一桶中,得24.68kg沙格列汀中间体2的乙酸乙酯溶液待用。HPLC检测:产率98.1%,纯度95.1%。
实施例2:
反应釜中依次加入乙腈10kg,乙酸乙酯7.1kg,N,N-二异丙基乙胺8.1kg,搅拌待用。接着依次加入原料A 9.32kg,沙格列汀中间体1 6.68kg,羟基苯并三唑4.4kg,1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐6.0kg,乙腈11.3kg,搅拌3小时。
通过减压蒸溜出大部分乙腈后向反应液中加入乙酸乙酯83.6kg搅拌。调节pH至中性后加入47.2kg氯化钠溶液,室温搅拌,静置后去水层。有机相加入20%碳酸氢钾溶液51.0kg 搅拌,静置后去水层。
有机相减压脱溶至16-25L,加入乙酸乙酯23.2kg后减压脱溶至16-25L;停止脱溶,保留釜内负压,关闭真空,并将釜温调整至20-50℃,加入乙酸乙酯,取样检测,重复上述操作可使水分小于0.1%。装桶,釜用乙酸乙酯洗涤后装入同一桶中,得约96kg沙格列汀中间体2 的乙酸乙酯溶液待用。HPLC检测:产率96.9%,纯度95.3%。
实施例3:
反应器中依次加入乙腈25.0g,乙酸乙酯17.7g,N,N-二异丙基乙胺20.3g,搅拌待用。接着依次加入原料A23.3g,沙格列汀中间体1 16.8g,羟基苯并三唑11.12g,1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐15.1g,乙腈28.3g,搅拌2小时。
向反应液中加入乙酸乙酯209.0g搅拌。调节pH至中性后加入118.0g氯化钠溶液,室温搅拌,静置后去水层。有机相加入20%碳酸氢钾溶液127.6g搅拌,静置后去水层。有机相中加入20%碳酸氢钾溶液127.6g搅拌,静置后去水层。
有机相减压脱溶至40-60mL,加入乙酸乙酯60.0g后减压脱溶至40-60mL;停止脱溶,保留负压,关闭真空,加入乙酸乙酯,取样检测,重复上述操作可使水分小于0.1%。用乙酸乙酯洗涤后装入同一容器中,得约100g含沙格列汀中间体2的乙酸乙酯溶液。HPLC检测:产率87%,纯度93.25%。
实施例4:
反应器中依次加入乙腈15.4g,乙酸乙酯17.7g,N,N-二异丙基乙胺20.3g,搅拌待用。接着依次加入原料A23.3g,沙格列汀中间体1 16.8g,羟基苯并三唑11.12g,1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐15.1g,乙腈20.0g,搅拌2小时。
通过减压蒸溜出大部分乙腈后向反应液中加入乙酸乙酯209.0g搅拌。调节pH至中性后加入118.0g氯化钠溶液,室温搅拌,静置后去水层。有机相加入20%碳酸氢钾溶液127.6g 搅拌,静置后去水层。有机相中加入20%碳酸氢钾溶液127.6g搅拌,静置后去水层。
有机相减压脱溶至40-60mL,加入乙酸乙酯60.0g后减压脱溶至40-60mL;停止脱溶,保留负压,关闭真空,加入乙酸乙酯,取样检测,重复上述操作可使水分小于0.1%。用乙酸乙酯洗涤后装入同一容器中,得约100g含沙格列汀中间体2的乙酸乙酯溶液。HPLC检测:产率82.1%,纯度89.2%。
实施例5:
反应器中依次加入乙腈25.0g,二氯甲烷26.0g,N,N-二异丙基乙胺20.3g,搅拌待用。接着依次加入原料A23.3g,沙格列汀中间体1 16.8g,羟基苯并三唑11.12g,1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐15.1g,乙腈28.3g,搅拌2小时。
通过减压蒸溜出大部分乙腈后向反应液中加入乙酸乙酯209.0g搅拌。调节pH至中性后加入118.0g氯化钠溶液,室温搅拌,静置后去水层。有机相加入20%碳酸氢钾溶液127.6g 搅拌,静置后去水层。有机相中加入20%碳酸氢钾溶液127.6g搅拌,静置后去水层。有机相减压脱溶至40-60mL,加入乙酸乙酯60.0g后减压脱溶至40-60mL;停止脱溶,保留负压,关闭真空,加入乙酸乙酯,取样检测,重复上述操作可使水分小于0.1%。用乙酸乙酯洗涤后装入同一容器中,得约100g含沙格列汀中间体2的乙酸乙酯溶液。HPLC检测:产率69%,纯度80.64%。
实施例6:
反应器中依次加入乙腈43.2g,N,N-二异丙基乙胺20.3g,搅拌待用。接着依次加入原料 A23.3g,沙格列汀中间体1 16.8g,羟基苯并三唑11.12g,1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐15.1g,乙腈28.3g,搅拌2小时。
通过减压蒸溜出大部分乙腈后向反应液中加入乙酸乙酯209.0g搅拌。调节pH至中性后加入118.0g氯化钠溶液,室温搅拌,静置后去水层。有机相加入20%碳酸氢钾溶液127.6g 搅拌,静置后去水层。有机相中加入20%碳酸氢钾溶液127.6g搅拌,静置后去水层。有机相减压脱溶至40-60mL,加入乙酸乙酯60.0g后减压脱溶至40-60mL;停止脱溶,保留负压,关闭真空,加入乙酸乙酯,取样检测,重复上述操作可使水分小于0.1%。用乙酸乙酯洗涤后装入同一容器中,得约100g含沙格列汀中间体2的乙酸乙酯溶液。HPLC检测:产率90.9%,纯度83.54%。
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