NO165241B - Fremgangsmaate for fremstilling av et farmasoeytisk akseptabelt salt av clavulansyre. - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av et farmasoeytisk akseptabelt salt av clavulansyre. Download PDFInfo
- Publication number
- NO165241B NO165241B NO802498A NO802498A NO165241B NO 165241 B NO165241 B NO 165241B NO 802498 A NO802498 A NO 802498A NO 802498 A NO802498 A NO 802498A NO 165241 B NO165241 B NO 165241B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- clavulanic acid
- salt
- butylamine
- tert
- stated
- Prior art date
Links
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 49
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 title claims description 47
- 229960003324 clavulanic acid Drugs 0.000 title claims description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- -1 alkaline earth metal salt Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 8
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 4
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 claims description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 229940090805 clavulanate Drugs 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- ABVRVIZBZKUTMK-JSYANWSFSA-M potassium clavulanate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 ABVRVIZBZKUTMK-JSYANWSFSA-M 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 3
- 238000011033 desalting Methods 0.000 description 3
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- SLFUXNFVAANERW-UHFFFAOYSA-N ethyl hexanoate;potassium Chemical compound [K].CCCCCC(=O)OCC SLFUXNFVAANERW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 2
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- AZUFHGGGPUUXKI-FLFDDASRSA-N benzyl (2r,3z,5r)-3-(2-hydroxyethylidene)-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound O=C([C@@H]1N2C(=O)C[C@H]2O\C1=C/CO)OCC1=CC=CC=C1 AZUFHGGGPUUXKI-FLFDDASRSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940023913 cation exchange resins Drugs 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N ethyl hexanoate Chemical class CCCCCC(=O)OCC SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- JMRXTGCDVQLAFM-JSYANWSFSA-M lithium;(2r,3z,5r)-3-(2-hydroxyethylidene)-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound [Li+].[O-]C(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 JMRXTGCDVQLAFM-JSYANWSFSA-M 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005649 metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013081 microcrystal Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- BITYAPCSNKJESK-UHFFFAOYSA-N potassiosodium Chemical compound [Na].[K] BITYAPCSNKJESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M potassium 2-ethylhexanoate Chemical compound [K+].CCCCC(CC)C([O-])=O ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Description
Oppfinnelsen vedrører en ny fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk akseptabelt salt av clavulansyre i vesentlig ren form.
Britisk patent nr. 1.508.977 åpenbarer bl.a. at salter av clavulansyre kan oppnås ved å absorbere clavulanat-anionet i filtrert buljong på en anionebytteharpiks, eluering fra denne med en elektrolytt, avsalting av den resulterende løsning, påføring av den avsaltede løsning på en videre anionebytteharpiks , kromatografisk eluering fra denne med en elektrolytt, avsalting av den resulterende løsning og deretter fjerning av løsningsmidlet. Denne fremgangsmåte kan anvendes slik at man får akseptable utbytter av rent materiale, men anvendelse av harpikskolonner innebærer betydelig investering, og de kan innføre begrensninger i produksjonsoperasjoner som foregår i stor skala, og det ville derfor være ønskelig å ha en alternativ fremgangsmåte tilgjengelig som innebærer få harpiksutnyttelses-trinn.
Britisk patent nr. 1.54 3.563 åpenbarer en fremgangsmåte
for fremstilling av clavulansyresalter via utfelling av 1itiumclavulanat.
En ulempe ved å gå via et litiumsalt er at litium ikke alltid anses farmasøytisk akseptabelt.
BRD-off.skrift 2.733.230 åpenbarer tert.-butylaminsalt av clavulansyre, men bare som passende ingrediens for farmasøytiske blandinger. Det ble fremstilt ut fra renset benzylclavulanat.
Europeisk patent nr. 2312 åpenbarer tert.-butylaminsaltet av o-metylclavulansyre, men dette også som en passende farma-søytisk aktiv ingrediens for farmasøytiske blandinger. Det ble fremstilt ved omsetning av t-butylamin med clavulansyre, som selv var blitt fremstilt ved hydrogenering av p-metoksybenzyl-eller benzylesteren av o-metylclavulansyre. Omdannelsen av t-butylamin-o-metylclavulanatet til det tilsvarende natriumsalt via en ionebytteharpiks er også beskrevet.
Fremgangsmåten i henhold til foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av farmasøytisk akseptable salter av clavulansyre ut fra uren clavulansyre i en kort sekvens av trinn, som ikke innebærer anvendelse av harpikskolonner, og som unngår anvendelse av litium, slik at man får et i det vesentlige rent produkt. Denne fremgangsmåte går via t-butylamin-clavulanatet. Ulik de tidligere foreslåtte renseprosesser er foreliggende fremgangsmåte kommersielt levedyktig, idet den gir et rent produkt ut fra et urent utgangsmateriale i høyt utbytte og i løpet av kort tid og på bekvem måte.
Fremgangsmåten i henhold til foreliggende oppfinnelse er karakterisert ved at den omfatter en kombinasjon av trinnene I-III: I) å bringe uren clavulansyre i kontakt med en løsning av
tert.-butylamin,
II) å isolere tert.-butylaminsaltet av clavulansyre, og
III) å omsette det således dannede tert.-butylaminsalt av clavulansyre med en saltdannende base for å frembringe et farmasøytisk akseptabelt salt av clavulansyre.
De farmasøytiske akseptable salter av clavulansyre fremstilt ved fremgangsmåten i henhold til denne oppfinnelse,
er de som er beskrevet i britiske patentskrifter nr. 1.508.977 og 1.508.978, som herved inkorporeres ved referanse.
Spesielt egnede salter inkluderer de farmasøytiske akseptable alkali- og jordalkalimetallsalter, f.eks. natrium-kalium-, kalsium- og magnesiumsaltene. Av disse salter er natrium- og kaliumsaltene mest egnet og kalium-saltet foretrukket .
Kilden for urent clavulanatmateriale for anvendelse ved fremgangsmåten kan være hvilken som helst clavulanatproduserende mikroorganisme; væsker oppnådd ved fermentering under anvendelse av slike mikroorganismer kan behandles på konvensjonell måte før løsningsmiddelekstraksjonen, f.eks. som beskrevet i britisk patentskrift nr. 1.508.977.
Løsningen av clavulansyre i organisk løsningsmiddel kan oppnås ved ekstraksjon av en surgjort vandig løsning av clavulansyre. Fortrinnsvis er pH-verdien til den vandige løsning før ekstraksjon i området 1-3. Ekstraksjonen utføres fortrinnsvis ved en temperatur på fra 5 til 15°C. Den vandige løsning bør inneholde minst tilnærmet 25 mg/ml, fortrinnsvis tilnærmet 100 mg/ml av clavulansyre for å gi de beste resultater. Den vandige, surgjorte løsning for ekstrasjon kan passende fås fra en fermenteringsbuljong ved surgjøring av en vandig løsning oppnådd ved å absorbere clavulanatanionet fra buljongen på en anionbytteharpiks, eluering av clavulanatet fra denne med en vandig løsning av en elektrolytt, og eventuelt avsaltning.
Egnede organiske løsningsmidler som uren clavulansyre bringes i kontakt med tert.-butylamin i, inkluderer dem som har formel (II):
hvor R<8> er en C1_6-alkylengruppe eller en C^.g-alkoksygruppe og R<9> er en C^g-alkylgruppe. Ytterligere egnede løsningsmidler inkluderer etere, f.eks. tetrahydrofuran og dioksan. Oppfinnelsen omfatter også anvendelse av blandinger av slike løsningsmidler.
Mer passende er det organiske løsningsmiddelet som kan anvendes direkte for ekstrahering av den surgjort vandige løsning og kan være utvalgt fra gruppen som består av etylacetat, metylacetat, propylacetsat, n-butylacetat, metyletylketon, metylisobutylketon, tetrahydrofuran og blandinger av slike løsningsmidler. Av disse er de mest egnede metylisobutylketon , metyletylketon og etylacetat. Egnede løsningsmiddel-blandinger inkluderer metyletylketon/metylisobutylketon og tetrahydrofuran/metylisobutylketon. Et foretrukket løsningsmiddel er etylacetat.
Egnede løsningsmidler for tert.-butylamin inkluderer aceton, etylacetat, metylisobutylketon og metyletylketon. Av disse foretrekkes aceton.
Det er funnet at fremgangsmåten kan utføres i nærvær av en liten vannmengde i løsningsmidlet eller løsningsmiddelblandingen. Typisk kan 0-7 vol.% vann være tilstede, fortrinnsvis mindre
enn 4%. Mer passende utsettes imidlertid løsningen av clavulansyren for tørking, f.eks. over magnesiumsulfat.
Generelt anvendes én ekvivalent tert.-butylamin eller et lite overskudd derav for fremstilling av saltet av clavulansyre. Løsningene blandes generelt langsomt under røring og blandingen omrøres en tid etter at tilsetningen er ferdig. Det ønskede tert.-butylaminsalt av clavulansyre kan deretter isoleres. På denne måte separeres tert.-butylaminsaltet av clavulansyre fra de fleste eller alle forurensningene. Dette kan utføres på konvensjonell måte, f.eks. ved sentrifugering med påfølgende fjerning av den overstående væske.
I en foretrukken utførelsesform av oppfinnelsen anvendes tert.-butylaminclavulanatet i trinn III som et acetonsolvat. Dette acetonsolvat har fordelaktige stabilitets- og renhets-karakteristika sammenlignet med tidligere kjente former av tert.-butylaminsaltet av clavulansyre, se f.eks. BRD-off.skrift nr. 2.733.230. Solvatet er spesielt nyttig ved foreliggende oppfinnelse fordi det lett kan isoleres som en høyren og stabil krystallinsk forbindelse, før det benyttes i trinn III i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen.
Fortrinnsvis blandes tert.-butylamin oppløst i aceton med en løsning av clavulansyre i et organisk løsningsmiddel. Foretrukne organiske løsningsmidler inkluderer etylacetat, tetrahydrofuran, metyletylketon, metylisobutylketon og blandinger av slike løsningsmidler, hvorav etylacetat foretrekkes. Det foretrekkes at forholdet organisk løsningsmiddel:aceton er tilnærmet 1:1 for dannelse av det ønskede acetonsolvat.
Rekrystallisering av det opprinnelige acetonsolvat er ofte fordelaktig for ytterligere å redusere nivået av forurensninger. Et passende løsningsmiddel for rekrystallisering er vandig aceton. En slik rekrystallisering utføres på konvensjonell måte, f.eks. oppløses solvatet i vann, behandles med en liten acetonmengde, filtreres og behandles deretter med store volumdeler aceton, eventuelt under røring og/eller kjøling slik at man får det rekrystalliserte produkt.
Tert.-butylaminsaltet av clavulansyre, eventuelt i form av sitt acetonsolvat, omdannes så til et farmasøytisk akseptabelt salt derav ved ioneutbytting eller ved forestring.
En slik ionebytting kan utføres under anvendelse av ionebytteharpikser, f.eks. ved å føre en løsning av tert.-butylaminsaltet gjennom et sjikt av en kationebytteharpiks i natrium-, kalium- eller kalsiumform.
Egnede kationebytteharpikser inkluderer "Amberlite" IR 12 0 og ekvivalente harpikser. Alternativt kan ioneerstatning utføres ved metatese av tert.-butylaminkationet med en base, f.eks. karbonat, bikarbonat eller hydroksy av farmasøytisk akseptabelt alkali- eller jordalkalimetall, eller et salt av en organisk karboksylsyre, f.eks. et salt av en alkansyre med formel (III):
hvor R<10> er en alkylgruppe, inneholdende f.eks. 1-20 karbonatomer, fortrinnsvis 1-8 karbonatomer. Eksempler på egnede salter inkluderer acetat-, propionat- eller etylheksanoatsaltene, idet kalium-2-etylheksanoat og natrium-2-etylheksanoat foretrekkes .
Utnyttelse av foreliggende oppfinnelse gjør det mulig på lettere måte å oppnå salter av clavulansyre i ren form enn utførelse av fremgangsmåten i henhold til britiske patenter nr. 1.508.977 og 1.54 3.563. Eksempelvis kan ett foretrukket produkt, kaliumclavulanat, fremstilles i krystallinsk form ved fremgangsmåtene i henhold til de nevnte patenter, men disse krystaller er mikrokrystaller. Imidlertid gjør foreliggende oppfinnelse det mulig å fremstille kaliumclavulanat i ren form i store krystaller som kan være veldefinerte nåler eller innsnevrede plater (dvs. sommerfuglformet).
Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
En etylacetatekstrakt oppnådd ved kjente metoder, inneholdende rå clavulansyre (68 1 analysert som 24,75 mg/ml) ble omrørt i 10 minutter med 1,7 kg MgSC>4. Karbon (1,7 kg "Norrit GSX") ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i ytterligere 10 minutter. Oppslemmingen ble filtrert ved suging gjennom et finvevet lerretfilter (et Nutsche-filter) som deretter ble vasket med etylacetat (10 1). Det kombinerte filtrat og vaskevann (i alt 71 1) inneholdt 23,7 mg/ml av clavulansyre i tørt etylacetat. Til dette ble det tilsatt aceton (71 1) og deretter en løsning av t-butylamin (1,13 1) i aceton (5,6 1) i løpet av 30 minutter. Blandingen ble omrørt i 60 minutter, og deretter ble det faste produkt separert fra ved sentrifugering og vasket med aceton (2 x 10 1) og til slutt tørket på en fluidisert sjikt-tørker (omgivelsestemperatur) slik at man fikk t-butylaminsaltet av clavulansyreacetonsolvat (2,25 kg), som ved analyse viste 65,8% fri syre og 97% T.B.A. clavulanat-acetonsolvat. Utbyttet, korrigert for renhet, var 88%. Infrarød-analyse (Nujol Mull) 1780 (P-laktamkarbonyl), 1708 (solvatert aceton), 1695 cm-<1> (C=C).
For sammenligningens skyld ga tilsetning av fritt aceton til ovennevnte prøve en absorpsjon ved 1721 cm-<1> tilsvarende fritt aceton, og det ikke-solvaterte t-butylaminsalt av clavulansyre viste ingen absorpsjon ved 1708 cm-<1>.
Eksempel 2
Rekrystalliserin<g> av t- butylaminclavulanat- acetonsolvat
En prøve av produktet fra eksempel 1 ble oppløst i vann slik at man fikk en 20 vekt/vol.%-løsning (basert på clavulanat-ion) ved omgivelsestemperatur. 8 volumdeler aceton ble tilsatt i løpet av ca. 10 minutter, og den resulterende løsning ble filtrert. Til filtratet tilsettes ytterligere aceton (32 volumdeler) i løpet av ca. 3 0 minutter, og den resulterende blanding omrøres i ytterligere 2 timer med avkjøling til 0-5°C. Utfellingsproduktet ble filtrert fra og tørket i en fluidisert sjikt-tørke slik at man fikk t-butylaminsaltet av clavulansyre-acetonsolvat. (Analyse: 66,0 % fri syre, 99,7 % T.B.A. clavulanat-acetonsolvat. Utbytte, korrigert for renhet: 85 %).
(Produktet i henhold til dette eksempel var ca. 1-2 % renere enn utgangsmaterialet).
Eksempel 3
t-butylaminsaltet av clavulansyre-acetonsolvat (2,55 kg) ble oppløst i 68 1 isopropanol som inneholdt 1,4 1 vann ved 20°C. Løsningen ble filtrert gjennom et "in-line"-filter og vasket grundig med isopropanol (2 1). Kalium-etylheksanoat i isopropanol (1,4 ekv.', 6,1 1 av 2 n løsning) ble tilsatt i løpet av 2 0 minutter. Den resulterende blanding ble omrørt i 3 0 minutter ved omgivelsestemperatur og avkjølt i 2 timer til 0-5°C. Produktet ble filtrert ved suging gjennom et finvevet lerretfilter (Nutsche) med nitrogenspyling, vasket med 10 1 isopropanol og 10 1 aceton. Produktet ble så tørket under vakuum ved omgivelsestemperatur slik at man fikk kaliumclavulanat (1,8 kg). Analyse: 83,2 %. Utbytte, korrigert for renhet: 89 %.
Eksempel 4
t-butylaminsaltet av clavulansyre (ikke-solvatert)
(28,7 g, 69,8 % som ren, fri syre) ble opplest i 760 ml isopropanol som inneholdt vann (10-40 ml) ved 20°C. Løsningen ble filtrert og vasket grundig med ytterligere isopropanol (25 ml). Kalium-etylheksanoat i isopropanol (71 ml av 2n løsning, 1,4 ekv.) ble tilsatt i løpet av 15 minutter. Den resulterende blanding ble omrørt i 30 minutter ved omgivelsestemperatur og deretter avkjølt i 2 timer ved 0-5°C. Produktet ble filtrert, vasket med 100 ml isopropanol og 100 ml aceton. Produktet ble så tørket under vakuum ved omgivelsestemperatur slik at man fikk kaliumclavulanat (20,5 g, 81,2 %), utbytte: 83,0 %.
Claims (8)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk akseptabelt salt av clavulansyre i vesentlig ren form, karakterisert ved at den omfatter en kombinasjon av følgende trinn I-III: I) å bringe uren clavulansyre i kontakt med en løsning av tert.-butylamin, II) å isolere tert.-butylaminsaltet av clavulansyre, og III) å omsette det således dannede tert.-butylaminsalt av clavulansyre med en saltdannende base for å frembringe et farmasøytisk akseptabelt salt av clavulansyre.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,
karakterisert ved at det som saltdannende base i trinn III) anvendes et karbonat, bikarbonat eller hydroksyd av et farmasøytisk akseptabelt alkalimetall eller jordalkalimetall eller er et salt av en organisk karboksylsyre.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 eller 2, karakterisert ved at det som farmasøytisk akseptabelt salt av clavulansyre anvendes et alkalimetall- eller jordalkalimetallsalt.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 3,
karakterisert ved at det som farmasøytisk akseptabelt salt av clavulansyre anvendes natrium- eller kaliumsaltet.
5. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 1 til 4, karakterisert ved at i trinn II) blir tert-butylaminsaltet av clavulansyre isolert i form av sin acetonløsning før det benyttes i trinn III).
6. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 1 til 4, karakterisert ved at i trinn I) blir clavulansyren bragt i kontakt med tert.-butylaminet i et organisk løsningsmiddel omfattende et løsningsmiddel av formel (II)
hvor R<8> representerer en (C^.gj<a>lkyl- eller (C^-g)alkoksygruppe og R<9> representerer en (C^-g)alkylgruppe, eller omfatter en eter.
7. Fremgangsmåte som angitt i krav 6,
karakterisert ved at det anvendes et organisk løsningsmiddel utvalgt fra gruppen som består av etylacetat, metylacetat, propylacetat, n-butylacetat, metyletylketon, aceton, metylisobutylketon, tetrahydrofuran og blandinger av slike løsningsmidler.
8. Fremgangsmåte som angitt i krav 6,
karakterisert ved at det anvendes et løsnings-middel som omfatter aceton i blanding med et løsningsmiddel utvalgt fra metylisobutylketon, metyletylketon og etylacetat.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7929544 | 1979-08-24 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO802498L NO802498L (no) | 1981-02-25 |
| NO165241B true NO165241B (no) | 1990-10-08 |
| NO165241C NO165241C (no) | 1991-01-16 |
Family
ID=10507413
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO802498A NO165241C (no) | 1979-08-24 | 1980-08-22 | Fremgangsmaate for fremstilling av et farmasoeytisk akseptabelt salt av clavulansyre. |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4647659A (no) |
| EP (1) | EP0026044B1 (no) |
| JP (2) | JPS5634685A (no) |
| KR (1) | KR860000343B1 (no) |
| AU (1) | AU535198B2 (no) |
| CA (1) | CA1157862A (no) |
| DE (1) | DE3063683D1 (no) |
| DK (1) | DK156069C (no) |
| ES (1) | ES494431A0 (no) |
| FI (1) | FI67222C (no) |
| GR (1) | GR69870B (no) |
| HK (1) | HK1086A (no) |
| HU (1) | HU185619B (no) |
| IE (1) | IE50047B1 (no) |
| IL (1) | IL60885A (no) |
| MY (1) | MY8500999A (no) |
| NO (1) | NO165241C (no) |
| NZ (1) | NZ194703A (no) |
| PL (1) | PL139811B1 (no) |
| ZA (1) | ZA805206B (no) |
Families Citing this family (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1326486C (en) * | 1987-01-29 | 1994-01-25 | Dennis Edward Clark | Potassium clavulanate |
| ES2010143A6 (es) † | 1989-03-01 | 1989-10-16 | Pharma Mar S A Pharmar | Un nuevo procedimiento de obtencion del acido z(2r,5r)-3-(2-hiadroxietiliden)-7- oxo-4-oxa-1-azabiciclo(3,2,0) -heptano-2-carboxilico y de sales estares farmaceutiacamente aceptables del mismo,a partir de caldos de fermentacion de streptomyces, sp. |
| JPH0457085U (no) * | 1990-09-14 | 1992-05-15 | ||
| JPH0569557U (ja) * | 1992-02-26 | 1993-09-21 | 東京電機工業株式會社 | 固体蓄熱装置 |
| AT400033B (de) * | 1992-03-10 | 1995-09-25 | Biochemie Gmbh | Neues verfahren zur isolierung und reinigung von clavulansäure und zur herstellung von pharmakologisch verträglichen salzen derselben |
| AT399155B (de) * | 1992-03-26 | 1995-03-27 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Neue alkylendiammonium-diclavulanat-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung |
| SI9300296B (sl) * | 1992-06-11 | 1998-06-30 | Smithkline Beecham P.L.C. | Postopek in intermedianti za pripravo klavulanske kisline |
| AT475U1 (de) * | 1992-06-11 | 1995-11-27 | Smithkline Beecham Plc | Verfahren zur herstellung von clavulansaeure |
| GB2282810B (en) * | 1992-06-11 | 1997-02-26 | Smithkline Beecham Plc | Preparation or purification of clavulanic acid |
| AT1447U1 (de) * | 1992-06-11 | 1997-05-26 | Smithkline Beecham Plc | Neue salze von clavulansäure |
| SI9200139A (en) * | 1992-07-08 | 1994-03-31 | Lek Tovarna Farmacevtskih | New inclusion complex of clavulanic acid with hydrophylyc and hydropholyc beta-cyclodextrin derivates for production of them |
| KR100200239B1 (ko) * | 1992-10-21 | 1999-06-15 | 김충환 | 클라불란산 칼륨염의 제조방법 |
| AT1446U1 (de) * | 1992-10-31 | 1997-05-26 | Smithkline Beecham Plc | Verfahren zur herstellung und/oder reinigung von clavulansäure |
| GB9305565D0 (en) * | 1993-03-18 | 1993-05-05 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds and processes |
| US5760218A (en) * | 1993-03-26 | 1998-06-02 | Gist-Brocades N.V. | Diamine salts of clavulanic acid |
| US5821364A (en) * | 1993-03-26 | 1998-10-13 | Gist-Brocades N.V. | Diamine salts of clavulanic acid |
| AU682030B2 (en) * | 1993-03-26 | 1997-09-18 | Dsm N.V. | Diamine salts of clavulanic acid |
| DE4318916A1 (de) * | 1993-06-07 | 1994-12-08 | Bayer Ag | Cyclobutylazole |
| EP0658558B1 (en) | 1993-11-17 | 2001-01-24 | Biochemie Gesellschaft M.B.H. | Separation of cephalosporin isomers |
| GB9401969D0 (en) * | 1994-02-02 | 1994-03-30 | Smithkline Beecham Plc | Process |
| GB9426261D0 (en) * | 1994-12-24 | 1995-02-22 | Spurcourt Ltd | Clavulanic acid salts |
| GB9500977D0 (en) | 1995-01-19 | 1995-03-08 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| AP9701116A0 (en) * | 1995-02-25 | 1997-10-31 | Spurcourt Ltd | Clavulanic acid salts |
| SI9500134B (sl) | 1995-04-20 | 2004-04-30 | Lek, | Postopek za pripravo čistih alkalijskih soli klavulanske kisline |
| KR100200242B1 (ko) * | 1995-05-16 | 1999-06-15 | 김충환 | 클라불란산염의 제조 방법 |
| GB9515809D0 (en) * | 1995-08-02 | 1995-10-04 | Smithkline Beecham Plc | Process |
| JPH09152148A (ja) * | 1995-09-29 | 1997-06-10 | Tokyo Denki Kogyo Kk | 蓄熱式空調装置 |
| ZA975198B (en) * | 1996-06-13 | 1997-12-15 | Smithkline Beecham Corp | Improved process for preparing potassium clavulanate. |
| AT404728B (de) * | 1996-11-27 | 1999-02-25 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur herstellung von clavulansäure-aminsalzen |
| EP1097238A1 (en) * | 1998-07-03 | 2001-05-09 | Dsm N.V. | Fermentation process to produce clavulanic acid at a low concentration of free amino acids |
| WO2000018947A1 (en) * | 1998-09-29 | 2000-04-06 | Dsm N.V. | Fermentation of clavulanic acid at a controlled level of ammonia |
| GB0003305D0 (en) | 2000-02-15 | 2000-04-05 | Zeneca Ltd | Pyrimidine derivatives |
| ES2177391B1 (es) * | 2000-04-19 | 2004-08-16 | Felipe Lopez Oliva Muñoz | Protesis de disco cervical. |
| CN1222528C (zh) * | 2000-05-13 | 2005-10-12 | 史密斯克莱·比奇曼公司 | 提纯克拉布兰酸盐的方法 |
| CN105384758B (zh) * | 2015-12-01 | 2018-05-01 | 国药集团威奇达药业有限公司 | 克拉维酸胺盐的制备方法 |
| CN109305978A (zh) * | 2017-07-26 | 2019-02-05 | 山东睿鹰先锋制药有限公司 | 一种制备克拉维酸盐的新方法 |
| CN108822134B (zh) * | 2018-04-25 | 2021-06-25 | 国药集团威奇达药业有限公司 | 克拉维酸叔丁胺盐的制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1508977A (en) * | 1974-04-20 | 1978-04-26 | Beecham Group Ltd | Beta-lactam antibiotic from streptomyces clavuligerus |
| IE41109B1 (en) * | 1974-04-20 | 1979-10-24 | Beecham Group Ltd | Novel -lactam antibiotic from streptomyces clavuligerus |
| SE421796B (sv) * | 1975-02-07 | 1982-02-01 | Glaxo Lab Ltd | Forfarande for rening av klavulansyra och dess salter |
| GB1543563A (en) * | 1975-02-07 | 1979-04-04 | Glaxo Lab Ltd | Beta-lactam antibiotic in purified form |
| GB1578739A (en) * | 1976-07-23 | 1980-11-05 | Beecham Group Ltd | Amine salts of clavulanic acid methods for their preparation and compositions containing them |
| GB1572912A (en) * | 1977-01-19 | 1980-08-06 | Beecham Group Ltd | Clavulanic acid esters |
| US4255332A (en) * | 1977-09-01 | 1981-03-10 | Beecham Group Limited | Process for the preparation of potassium clavulanate from lithium clavulanate |
-
1980
- 1980-08-15 DE DE8080302814T patent/DE3063683D1/de not_active Expired
- 1980-08-15 EP EP80302814A patent/EP0026044B1/en not_active Expired
- 1980-08-18 FI FI802590A patent/FI67222C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-08-19 NZ NZ194703A patent/NZ194703A/xx unknown
- 1980-08-20 IL IL60885A patent/IL60885A/xx unknown
- 1980-08-21 GR GR62713A patent/GR69870B/el unknown
- 1980-08-21 AU AU61632/80A patent/AU535198B2/en not_active Expired
- 1980-08-22 CA CA000358979A patent/CA1157862A/en not_active Expired
- 1980-08-22 IE IE1777/80A patent/IE50047B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-08-22 ES ES494431A patent/ES494431A0/es active Granted
- 1980-08-22 NO NO802498A patent/NO165241C/no unknown
- 1980-08-22 DK DK363080A patent/DK156069C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-08-22 ZA ZA00805206A patent/ZA805206B/xx unknown
- 1980-08-22 HU HU802090A patent/HU185619B/hu unknown
- 1980-08-25 PL PL1980226397A patent/PL139811B1/pl unknown
- 1980-08-25 JP JP11764480A patent/JPS5634685A/ja active Granted
- 1980-08-25 KR KR1019800003345A patent/KR860000343B1/ko active
-
1985
- 1985-01-22 US US06/693,122 patent/US4647659A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-12-30 MY MY999/85A patent/MY8500999A/xx unknown
-
1986
- 1986-01-02 HK HK10/86A patent/HK1086A/xx not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-11-10 JP JP1293786A patent/JPH02167286A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR830003492A (ko) | 1983-06-20 |
| MY8500999A (en) | 1985-12-31 |
| IL60885A0 (en) | 1980-10-26 |
| AU535198B2 (en) | 1984-03-08 |
| ES8106157A1 (es) | 1981-07-16 |
| DE3063683D1 (en) | 1983-07-14 |
| JPH0415234B2 (no) | 1992-03-17 |
| ZA805206B (en) | 1981-08-26 |
| DK363080A (da) | 1981-02-25 |
| GR69870B (no) | 1982-07-20 |
| CA1157862A (en) | 1983-11-29 |
| IE801777L (en) | 1981-02-24 |
| FI67222B (fi) | 1984-10-31 |
| EP0026044A1 (en) | 1981-04-01 |
| JPH02167286A (ja) | 1990-06-27 |
| IL60885A (en) | 1983-11-30 |
| US4647659A (en) | 1987-03-03 |
| NO802498L (no) | 1981-02-25 |
| JPH0234954B2 (no) | 1990-08-07 |
| FI67222C (fi) | 1985-02-11 |
| IE50047B1 (en) | 1986-02-05 |
| NO165241C (no) | 1991-01-16 |
| FI802590A (fi) | 1981-02-25 |
| KR860000343B1 (ko) | 1986-04-12 |
| EP0026044B1 (en) | 1983-06-08 |
| HU185619B (en) | 1985-03-28 |
| PL139811B1 (en) | 1987-02-28 |
| DK156069B (da) | 1989-06-19 |
| DK156069C (da) | 1989-12-04 |
| ES494431A0 (es) | 1981-07-16 |
| JPS5634685A (en) | 1981-04-06 |
| AU6163280A (en) | 1981-04-09 |
| NZ194703A (en) | 1983-09-02 |
| HK1086A (en) | 1986-01-10 |
| PL226397A1 (no) | 1981-05-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO165241B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av et farmasoeytisk akseptabelt salt av clavulansyre. | |
| RU2081121C1 (ru) | Способ получения клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемых солей или эфиров, соль клавулановой кислоты с амином | |
| US4454069A (en) | Clavulanic acid salts and their preparation from the tertiary butyl amine salt | |
| US2658078A (en) | Solvent extraction of oxytetracycline | |
| US4786742A (en) | Crystalline lithium pseudomonete | |
| JPH0641143A (ja) | クラブラン酸塩の製造方法 | |
| RU2334750C2 (ru) | Способ экстракции алкалоидов спорыньи из спорыньи | |
| US7767823B2 (en) | Process for the purification of a salt of clavulanic acid | |
| WO2000004028A1 (en) | Improved process for the preparation of salts and esters of clavulanic acid | |
| US4354971A (en) | Non-extractive penicillin V recovery process | |
| SU831078A3 (ru) | Способ получени цис-изомера ,-ди-МЕТил-9- 3-(4-МЕТил-1-пипЕРАзиНил)пРОпилидЕН -ТиОКСАНТЕН -2-СульфАМидА | |
| US3442916A (en) | Isolation of eburicoic acid | |
| RU2088586C1 (ru) | Способ получения клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемых солей или эфиров | |
| DK157555B (da) | Clavulansyresalt i form af et acetonesolvat og fremgangsmaade til fremstilling deraf. | |
| PL172021B1 (pl) | Sposób oczyszczania kwasu klawulanowego PL | |
| MXPA01000439A (en) | Improved process for the preparation of salts and esters of clavulanic acid | |
| BE738110A (en) | Process for isoxazolyl penicillin and esters | |
| SK280202B6 (sk) | Spôsob izolácie solí l-efedrínu, najmä hydrochlori | |
| CH310361A (fr) | Procédé de préparation de chlorhydrate de chlorotétracycline. |