FI67222B - Foerfarande foer rening av klavulansyra och saosom mellanprodukt anvaendbara aminsalt av klavulansyra samt foerfarande foer framstaellning av dessa - Google Patents
Foerfarande foer rening av klavulansyra och saosom mellanprodukt anvaendbara aminsalt av klavulansyra samt foerfarande foer framstaellning av dessa Download PDFInfo
- Publication number
- FI67222B FI67222B FI802590A FI802590A FI67222B FI 67222 B FI67222 B FI 67222B FI 802590 A FI802590 A FI 802590A FI 802590 A FI802590 A FI 802590A FI 67222 B FI67222 B FI 67222B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- clavulanic acid
- tert
- acetone
- butylamine
- klavulansyra
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
ri KUULUTUSJULKAISU /n00o •jK W ^»UTLACONINOSSKIIIFT 67222 C Patentti myönnetty 11 02 19o5 ^ (51) K*Jt/ht.a? c 07 D *»98/04 SUOMI—»FINLAND pt) 802590 (22) HtekpM — ΑμΜμΙμρ^χ 18.08.80 (23) ΑΝηρΙΜ—GNdghetsdag 18.08.80 (41) Twltet MMnlwt— MMt offutMg 25.02.81
Patentti- ja rekbtarihallitus /4_ r[n||| || . b P*t*nt- och registarstyralaan 1 * Awfltaw th«J och »Sfcrt^ 31.10.84 (32)(33)(31) ^yr<«(*rfftoriuc 24.08.79 Iso-BritannIa-Storbritannien(GB) 7929544 (71) Beecham Group Limited, Beecham House, Great West Road, Brentford, Middlesex, Iso-Br i tann ia-Storbr i tann ien(GB) (72) Michael Allen Cook, Nr Lewes, Sussex, Alan David Curzons, Brighton, Sussex, Robert Bennett Wilkjns, Worthing, Sussex, Iso-Britannia-Storbr i tann ien(GB) (74) Berggren Oy Ab (54) Menetelmä k 1 avu 1 aanihapon puhdistamiseksi ja välituotteena käytettävät klavu 1 aanihapon amiinisuolat sekä menetelmä niiden valmistamiseksi -Förfarande för rening av klavulansyra och slsom mellanprodukt använd-bara aminsalt av klavulansyra samt förfarande för framställning av dessa Tämä keksintö kohdistuu uuteen menetelmään kaavan (I) mukaisen klavulaanihapon ja tämän farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen puhdistamiseksi.
H
• O CH_OH
rt y
O N
co2H
GB-patentin n:o 1 508 977 mukaan voidaan klavulaanihapposuoloja valmistaa absorboimalla suodatetussa viljelyliuoksessa oleva klavulanaattianioni anioninvaihtohartsiin, eluoimalla tästä elektrolyytillä, poistamalla suolat saadusta liuoksesta, siirtämällä tämä liuos toiseen anioninvaihtohartsiin, kromatograa-fisesti eluoimalla tästä elektrolyyttiä käyttäen, poistamalla saadusta liuoksesta suolat ja tämän jälkeen poistamalla liuotin. Tätä menetelmää käyttäen saadaan hyväksyttäviä saantoja puhdasta materiaalia, mutta hartsikolonnien käyttäminen vaatii melkoisia investointeja ja nämä voivat lisäksi rajoittaa suuremman mittakaavan valmistusta, ja tämän vuoksi olisi toivottavaa 2 67222 saada aikaan toinen menetelmä, joka käsittäisi vain vähän hartsia vaativia vaiheita. GB-patentissa n:o 1 543 563 (DE-hakemusjulkaisu 2 604 697) esitetään menetelmä klavulaani-happosuolojen valmistamiseksi litiumklavulanaatin saostamisen kautta.
Nyt on havaittu, että klavulaanihapon valmistuksessa voidaan käyttökelpoisena välituotteena saada hyvin puhdasta klavulaanihapon tertiääristä butyyliamiinisuolaa. Tämä suola on mainittu belgialaisessa patentissa n:o 862211, mutta vain sopivana ainesosana farmaseuttisissa valmisteissa.
On havaittu, että klavulaanihapposuolat voidaan saada huomattavasti paremmalla saannolla t-butyyliamiiniklavulanaatista kuin tunnettuja menetelmiä noudattaen litiumklavulanaatista (DE-hakemusjulkaisu 2 604 697).
Esillä olevan keksinnön mukaan saadaan aikaan menetelmä klavulaanihapon tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan puhdistamiseksi, joka menetelmä käsittää: i) epäpuhtaan klavulaanihapon saattamisen kosketukseen tert.-butyyliamiinin kanssa orgaanisessa liuottimessa, ii) klavulaanihapon tert.-butyyliamiinisuolan eristämisen, ja iii) täten saadun tert.-butyyliamiinisuolan muuttamisen kla-vulaanihapoksi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
Esillä olevan keksinnön mukaan voidaan klavulaanihapon tert.-butyyliamiinisuolaa käyttää välituotteena klavulaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistuksessa.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä valmistettavat klavulaanihapon farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat on esitetty GB-patenteissa n:ot 1 508 977 ja 1 508 978.
3 67222
Erityisen sopivia suoloja ovat farmaseuttisesti hyväksyttävät alkali- ja maa-alkalimetallisuolat, esimerkiksi natrium-, kalium-, kalsium- ja magnesiumsuolat. Näistä suoloista natrium ja kalium ovat sopivimmat ja kalium on edullisin.
Tässä menetelmässä käytettävä epäpuhdas klavulanaattimateriaa-li voi olla mikä tahansa klavulanaattia tuottavan mikro-organismin kasvatusliuos; fermenttiliuoksia, joita saadaan käyttäen tällaisia mikro-organismeja, voidaan käsitellä tavanomaisin menetelmin ennen liuottimilla uuttamista, esimerkiksi kuten on esitetty GB-patentissa n:o 1 508 977 .
Klavulaanihapon tert.-butyyliamiinisuola saadaan saattamalla tert.-butyyliamiini (2-amino-2-metyylipropaani) kosketukseen klavulaanihapon kanssa. Tämä suoritetaan sopivasti lisäämällä orgaanisessa liuottimessa oleva tert.-butyyliamiini liuokseen, joka sisältää epäpuhdasta klavulaanihappoa orgaanisessa liuottimessa .
Klavulaanihapon liuos orgaanisen liuottimen kanssa voidaan saada uuttamalla klavulaanihapon hapotettua vesiliuosta. Vesi-liuoksen pH on edullisesti välillä 1-3 ennen uuttamista. Uuttaminen suoritetaan edullisesti lämpötilassa 5-15°C. Parhaiden tulosten saamiseksi vesiliuoksen tulisi sisältää ainakin noin 25 mg/ml, edullisesti noin 100 mg/ml klavulaanihappoa. Uutettava hapotettu vesiliuos saadaan sopivasti fermenttiliuoksesta, absorboimalla fermenttiliuoksessa oleva klavulanaattianioni 4 67222 anioninvaihtohartsiin, eluoimalla klavulanaatti hartsista elektrolyytin vesiliuoksella, ja mahdollisesti poistamalla suolat, ja hapottamalla täten saatu vesiliuos. Sopivia orgaanisia liuottimia, joissa epäpuhdas klavulaanihappo saatetaan kosketukseen tert.-butyyliamiinin kanssa ovat kaavan (II) mukaiset liuottimet: 8 " 9 R - C - R (II)
O
jossa R on 1-6 hiiliatomia sisältävä alkvyliryhmä tai 1-6 hiiliatomia sisältävä alkoksiryhmä ja on 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä. Vielä sopivia liuottimia ovat eetterit kuten tetrahydrofuraani ja dioksaani. Esillä olevan keksinnön mukaan voidaan myös käyttää tällaisten liuottimien seoksia.
Sopivammin orgaaninen liuotin on sellainen, jota voidaan käyttää suoraan hapotetun vesiliuoksen uuttamiseen ja tällaisia liuottimia ovat etyyliasetaatti, metyyliasetaatti, propyyliase-taatti, n-butyyliasetaatti, metyylietyyliketoni, metyyli-iso-butyyliketoni, tetrahydrofuraani ja tällaisten seokset. Näistä liuottimista sopivimmat ovat metyyli-isobutyyliketoni, metyylietyyliketoni ja etyyliasetaatti. Sopivia liuotinseoksia ovat metyylietyyliketoni/metyyli-isobutyyliketoni ja tetrahydrofu-raani/metyyli-isobutyyliketoni. Edullinen liuotin on etyyliasetaatti .
Sopivia tert.-butyyliamiinin liuottimia ovat asetoni, etyyliasetaatti, metyyli-isobutyyliketoni ja metyylietyyliketoni.
Näistä asetoni on edullinen.
On havaittu, että menetelmä voidaan suorittaa kun pieni määrä vettä on läsnä liuottimessa tai liuotinseoksessa. Tyypillisesti voi vettä olla läsnä 0-7 % (tilavuus/tilavuus), edullisesti vähemmän kuin 4 %. Klavulaanihappoliuos kuivataan kuitenkin sopivasti, esimerkiksi magnesiumsulfaatilla.
Klavulaanihapposuolan muodostamiseksi käytetään yleensä yksi ekvivalentti tai hieman enemmän tert,-butyyliamiinia. Liuokset sekoitetaan yleensä toisiinsa hitaasti sekoittamalla ja sekoitusta jatketaan jokin aikaa sen jälkeen kun ainesosat on lisätty toisiinsa. Tämän jälkeen voidaan klavulaanihapon tert.-butyyli- 67222 amiinisuola eristää. Tällä tavalla saadaan klavulaanihapon tert.-butyyliamiinisuola erotettua melkein kaikista epäpuhtauksista. Erottaminen voidaan suorittaa tavanomaisin menetelmin, esimerkiksi sentrifugoimalla ja poistamalla useaan kertaan sakan yläpuolella oleva neste.
Keksinnön erään edullisen suoritusmuodon mukaan saadaan tert.-butyyliamiiniklavulanaatti asetonisolvaattina. Tällä asetonisol-vaatilla on verrattuna aikaisemmin tunnettuihin klavulaanihapon tert.-butyyliamiinisuolan muotoihin edulliset stabiilisuus-ja puhtausominaisuudet, katso esim. belgialainen patentti n:o 862211. Solvaatti on erityisen käyttökelpoinen esillä olevan keksinnön yhteydessä koska se voidaan helposti eristää hyvin puhtaana ja pysyvänä kiteisenä yhdisteenä.
Esillä olevan keksinnön mukaan saadaan siis myös klavulaanihapon tert.-butyyliamiinisuola asetonisolvaatin muodossa.
Asetonin läsnäollessa klavulaanihapon tert.-butyyliamiinisuola saostuu asetonisolvaatin muodossa, joka sisältää sellaiset määrät sidottua asetonia, että se vastaa hemi- tai mono-sol-vaatiota. Eristämisen ja/tai kuivaamisen aikana osa asetonista voi poistua koska solvaatiosidos ei ole voimakas, mutta asetonin määrä tuotteessa ei ole kriittinen ja yleensä vaihtelee aina 17 % (paino/paino) (siis aina monosolvaatioon asti).
Olemme havainneet, että asetonin määrä solvaatissa on sopivasti välillä 2-9 %, sopivammin välillä 4-8 % ja edullisesti noin 7 %. On todettu, että asetonin määrää solvaatissa voidaan suuresti pienentää pesemällä orgaanisella liuottimena, esimerkiksi metyyli-isobutyyliketonilla tai etyyliasetaatilla. Kuitenkin, on vaikea poistaa asetonia tyhjössä, mikä osoittaa että erillinen kemiallinen kokonaisuus on läsnä. Asetonisolvaatti muodostetaan saattamalla klavulaanihappo asetonin läsnäollessa kosketukseen tert.-butyyliamiinin kanssa orgaanisessa liuotti-messa.
Yleensä klavulaanihapon suolaa saostettaessa sekoitetaan kla vulaanihappo ainakin saman tilavuuden kanssa asetonia yhdessä tert.-butyyliamiinin kanssa.
6 67222
Edullisesti asetoniin liuotettu tert.-butyyliamiini sekoitetaan liuokseen, joka sisältää klavulaanihappoa orgaanisessa liuotti-messa. Sopivia orgaanisia liuottimia ovat etyyliasetaatti, tetrahydrofuraani, metyylietyyliketöni, metyyli-isobutyyliketo-ni ja näiden seokset, ja joista liuottimista etyyliasetaatti on edullinen. Halutun asetonisolvaatin saamiseksi on edullista, että orgaanisen liuottimen suhde asetoniin sekoittamisen jälkeen on noin 1:1.
Usein on edullista kiteyttää alunperin saatu asetonisolvaatti uudelleen epäpuhtauksien määrän edelleen pienentämiseksi. Sopiva liuotin uudelleenkiteyttämiseen on asetonin vesiliuos. Tällainen uudelleenkiteyttäminen suoritetaan tavalliseen tapaan, solvaatti esimerkiksi liuotetaan veteen, käsitellään pienellä asetonimäärällä, suodatetaan, ja sitten käsitellään suuremmilla määrillä asetonia mahdollisesti sekoittaen ja/tai jäähdyttäen uudelleenkiteytetyn tuotteen saamiseksi.
Klavulaanihapon tert.-butyyliamiinisuola, joka mahdollisesti on asetonisolvaatti-muodossa voidaan muuttaa klavulaanihapoksi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi ioninvaihtoa käyttäen. Tällainen ioninvaihto voidaan suorittaa käyttäen ioninvaihtohartseja, esimerkiksi antamalla tert.-butyyliamiinisuolan liuoksen valua natrium-, kalium- tai kalsiummuodossa olevan kationinvahtohartsi-kerroksen lävitse.
Sopivia kationinvaihtohartseja ovat Amberlite IR 120 tai vastaava. Vaihtoehtoisesti ioninvaihto voidaan suorittaa käsittelemällä tert,-butyyliamiinikationia emäksen kanssa, kuten esimerkiksi farmaseuttisesti hyväksyttävä alkali- tai maa-alkali-metallin karbonaatti, bikarbonaatti tai hydroksyyli, tai orgaanisen karboksyylihapon suola, esimerkiksi kaavan (III) mukaisen alkanohapon suola: p10-co2h (III) jossa on alkyyliryhmä, joka sisältää esimerkiksi 1-20 hiiliatomia, edullisesti 1-8 hiiliatomia. Esimerkkejä sopivis ta suoloista ovat asetaatti-, propionaatti- tai etyyliheksa- 7 67222 noaattisuolat, edullisia suoloja ovat 2-etyyliheksanoaatti ja natrium-2-etyyliheksanoaatti.
Esillä olevan keksinnön avulla saadaan klavulaanihapon suolat helpommin puhtaassa muodossa kuin käyttäen GB-patenttien n:ot 1 508 977 ja 1 543 563 menetelmiä. Edullista tuotetta kaliumklavulanaattia voidaan esimerkiksi valmistaa kiteisessä muodossa yllä mainittujen patenttien mukaisilla menetelmillä mutta nämä kiteet ovat mikrokiteitä. Esillä olevan keksinnön avulla voidaan kaliumklavulanaattia valmistaa puhtaassa muodossa isoina kiteinä, jotka voivat olla hyvin rajattujen neulasten muotoisia tai keskeltä kurottujen levyjen muotoisia (perhosmuotoisia).
Keksintöä kuvataan lähemmin seuraavilla esimerkeillä.
Esimerkki 1
Klavulaanihappoasetonisolvaatin t-butyyliamiinisuolan valmistus
Tavanomaisin menetelmin saatua epäpuhtaan klavulaanihapon etyyliasetaattiuutetta (68 1 erästä määritettynä saatiin 24,75 mg/ml klavulaanihappoa) sekoitettiin 10 min ajan magnesiumsulfaatin (1,7 kg) kanssa. Seokseen lisättiin hiiltä (1,7 kg 8 67222 "Norrit GSX") ja sekoitettiin vielä 10 min ajan. Suspensio suodatettiin imemällä se hienon kangassuodattimen lävitse (Nutshe filter), joka kangas sitten pestiin etyyliasetaatilla (10 1). Yhdistetty suodos ja pesuvesi (yhteensä 71 1) sisälsi 23,7 mg/ml klavulaanihappoa kuivassa etyyliasetaatissa. Tähän lisättiin asetonia (71 1) ja tämän jälkeen liuos, joka sisälsi t-butyyliamiinia (1,13 1) asetonissa (5,6 1) 30 min aikana.Seosta sekoitettiin tunnin ajan ja tämän jälkeen kiinteä tuote erotettiin sentrifugoimalla ja pestiin asetonilla (2 x 10 1) ja lopuksi kuivattiin leijupetikuivaajalla (ympäristön lämpötila), jolloin saatiin klavulaanihappo-asetonisolvaatin t-butyyli-amiinisuola (2,25 kg), saanto 65,8 % laskettuna vapaana happona ja 97 % laskettuna t-butyyliamiinin klavulanaattiasetoni-solvaattina. Puhtaan aineen saanto oli 88 %. Infrapunamääri-tys (Nujol Mull); saatiin absorptiot, 1780 (8-laktaamikarbo-nyyli), 1708 (solvatoitunut asetoni), 1695 cm"^ (C=C).
Vertailun vuoksi lisättiin yllä mainittuun tuotteeseen vapaata asetonia, jolloin saatiin absorptio 1721 cm”1, joka vastaa vapaata asetonia, ja klavulaanihapon t-butyyliamiinisuola, joka ei ole solvatoitunut ei anna absorptiota aallonpituudella 1708 cm 1.
Esimerkki 2 t-butyyliamiiniklavulanaatti-asetonisolvaatin uudelleen kiteyttäminen
Esimerkissä 1 saatua tuotetta liuotettiin veteen kunnes saatiin 20 %:nen liuos (paino/tilavuus) (laskettuna klavulanaatti-io-nille) ympäristön lämpötilassa. Lisättiin asetonia (8-kertai-nen tilavuus) noin 10 min aikana ja saatu liuos suodatettiin. Suodokseen lisätttiin vielä asetonia (32-kertainen tilavuus) noin 30 min aikana ja saatua seosta sekoitettiin vielä 2 tuntia jäähdyttäen lämpötilaan 0-5°C. Saostuma suodatettiin talteen ja kuivattiin leijupetikuivaajalla, jolloin saatiin klavulaa-nihappoasetonisolvaatin t-butyyliamiinisuola (saanto 66,0 % vapaana happona, 99,7 % t-butyyliamiiniklavulanaatti-asetoni-solvaattina. Saanto, laskettuna puhtaana aineena 85 %).
(Tämän esimerkin mukainen tuote oli 1-2 % puhtaampi kuin lähtöaine) .
9 67222
Esimerkki 3
Kaliumklavulanaatin valmistus klavulaanihappoasetonisolvaatin t-butyyliamiinisuolasta
Klavulaanihappoasetonisolvaatin t-butyyliamiinisuola (2.55 kg) liuotettiin isopropanoliin (68 1), joka sisälsi vettä (1,4 1) lämpötilassa 20°C. Liuos suodatettiin in-line-suodattimen läpi ja pestiin isopropanolilla (2 1). Tämän jälkeen lisättiin kaliumetyyliheksanoaattia isopropanolissa (1,4 ekvivalenttia, 6,1 1 2 N liuosta) 20 min aikana. Saatua seosta sekoitettiin 30 min ympäristön lämpötilassa ja jäähdytettiin 2 tunnin aikana lämpötilaan 0,5°C. Tuote suodatettiin imemällä hienon kangassuodattimen (Nutsche) läpi syöttäen samalla typpikaasua suodattimen läpi, pestiin isopropanolilla (10 1) ja asetonilla (10 1). Tuote kuivattiin tämän jälkeen tyhjössä ympäristön lämpötilassa, ja saatiin kaliumklavulanaattia (1,8 kg).
Saanto 83,2 %. Saanto puhtaalle aineelle laskettuna 89 %.
Esimerkki 4
Kaliumklavulanaatin valmistus klavulaanihapon t-butyyliamiini-suolasta (ei-solvatoitu)
Klavulaanihapon t-butyyliamiinisuolaa (ei-solvatoitu,(28,7 g, 69,8 % laskettuna puhtaana vapaana happona) liuotettiin isopropanoliin (760 ml), joka sisälsi vettä (10-40 ml) lämpötilassa 20°C. Liuos suodatettiin ja sakka pestiin isopropanolilla (25 ml). Tämän jälkeen lisättiin kaliumetyyliheksanoaattia isopropanolissa (71 ml 2 N liuosta, 1,4 ekvivalenttia) 15 minuutin aikana. Saatua seosta sekoitettiin 30 min ympäristön lämpötilassa ja sitten jäähdytettiin 2 tunnin aikana lämpötilassa 0-5°C. Tuote suodatettiin, pestiin isopropanolilla (100 ml) ja asetonilla (100 ml). Tuote kuivattiin tämän jälkeen tyhjössä ympäristön lämpötilassa ja saatiin kaliumklavulanaattia (20,5 g, 81,2 %) saanto 83,0 %.
Claims (12)
1. Menetelmä klavulaanihapon tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan puhdistamiseksi, tunnettu siitä, että: i) saatetaan epäpuhdas klavulaanihappo kosketukseen tertiää-risen butyyliamiinin kanssa orgaanisessa liuottimessa, ii) eristetään klavulaanihapon tert.- butyyliamiinisuola, ja iii) muutetaan näin saatu tert.-butyyliamiinisuola klavulaani-hapoksi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
1° 67222 Pateri ttivaatimukset
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että muodostunut klavulaanihappo on farmaseuttisesti hyväksyttävän alkali- tai maa-alkalimetallisuolan muodossa.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että muodostunut klavulaanihappo on natrium- tai kalium-suolan muodossa.
4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että orgaanisena liuottimena käytetään etyyliasetaattia, metyyliasetaattia, propyyliasetaattia, n-butyyli-asetaattia, metyylietyyliketonia, asetonia, metyyli-isobutyyli-ketonia, tetrahydrofuraania, tai näiden liuottimien seoksia.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että liuottimena käytetään etyyliasetaattia.
6. Klavulaanihapon tert.-butyyliamiinisuolan käyttö välituotteena valmistettaessa klavulaanihappoa tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa.
7. Välituote klavulaanihapon tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että se on klavulaanihapon tert.-butyyliamiinisuolan asetonisolvaatti.
8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen välituote, tunnettu siitä, että asetonia on läsnä 4-8 % (paino/paino). 67222 11
9. Menetelmä patenttivaatimuksen 7 mukaisen välituotteen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että saatetaan liuos, joka sisältää klavulaanihappoa orgaanisessa liuottimessa kosketukseen tertiäärisen butyyliamiinin kanssa asetonin läsnäollessa.
10. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että orgaanisen liuottimen suhde asetoniin sekoituksen jälkeen on noin 1:1.
11. Patenttivaatimuksen 10 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että orgaanisena liuottimena käytetään etyyliasetaattia.
12 67222
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7929544 | 1979-08-24 | ||
| GB7929544 | 1979-08-24 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI802590A FI802590A (fi) | 1981-02-25 |
| FI67222B true FI67222B (fi) | 1984-10-31 |
| FI67222C FI67222C (fi) | 1985-02-11 |
Family
ID=10507413
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI802590A FI67222C (fi) | 1979-08-24 | 1980-08-18 | Foerfarande foer rening av klavulansyra och saosom mellanprodukt anvaendbara aminsalt av klavulansyra samt foerfarande foer framstaellning av dessa |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4647659A (fi) |
| EP (1) | EP0026044B1 (fi) |
| JP (2) | JPS5634685A (fi) |
| KR (1) | KR860000343B1 (fi) |
| AU (1) | AU535198B2 (fi) |
| CA (1) | CA1157862A (fi) |
| DE (1) | DE3063683D1 (fi) |
| DK (1) | DK156069C (fi) |
| ES (1) | ES494431A0 (fi) |
| FI (1) | FI67222C (fi) |
| GR (1) | GR69870B (fi) |
| HK (1) | HK1086A (fi) |
| HU (1) | HU185619B (fi) |
| IE (1) | IE50047B1 (fi) |
| IL (1) | IL60885A (fi) |
| MY (1) | MY8500999A (fi) |
| NO (1) | NO165241C (fi) |
| NZ (1) | NZ194703A (fi) |
| PL (1) | PL139811B1 (fi) |
| ZA (1) | ZA805206B (fi) |
Families Citing this family (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1326486C (en) * | 1987-01-29 | 1994-01-25 | Dennis Edward Clark | Potassium clavulanate |
| ES2010143A6 (es) † | 1989-03-01 | 1989-10-16 | Pharma Mar S A Pharmar | Un nuevo procedimiento de obtencion del acido z(2r,5r)-3-(2-hiadroxietiliden)-7- oxo-4-oxa-1-azabiciclo(3,2,0) -heptano-2-carboxilico y de sales estares farmaceutiacamente aceptables del mismo,a partir de caldos de fermentacion de streptomyces, sp. |
| JPH0457085U (fi) * | 1990-09-14 | 1992-05-15 | ||
| JPH0569557U (ja) * | 1992-02-26 | 1993-09-21 | 東京電機工業株式會社 | 固体蓄熱装置 |
| AT400033B (de) * | 1992-03-10 | 1995-09-25 | Biochemie Gmbh | Neues verfahren zur isolierung und reinigung von clavulansäure und zur herstellung von pharmakologisch verträglichen salzen derselben |
| AT399155B (de) * | 1992-03-26 | 1995-03-27 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Neue alkylendiammonium-diclavulanat-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung |
| SI9300296B (sl) * | 1992-06-11 | 1998-06-30 | Smithkline Beecham P.L.C. | Postopek in intermedianti za pripravo klavulanske kisline |
| AT475U1 (de) * | 1992-06-11 | 1995-11-27 | Smithkline Beecham Plc | Verfahren zur herstellung von clavulansaeure |
| GB2282810B (en) * | 1992-06-11 | 1997-02-26 | Smithkline Beecham Plc | Preparation or purification of clavulanic acid |
| AT1447U1 (de) * | 1992-06-11 | 1997-05-26 | Smithkline Beecham Plc | Neue salze von clavulansäure |
| SI9200139A (en) * | 1992-07-08 | 1994-03-31 | Lek Tovarna Farmacevtskih | New inclusion complex of clavulanic acid with hydrophylyc and hydropholyc beta-cyclodextrin derivates for production of them |
| KR100200239B1 (ko) * | 1992-10-21 | 1999-06-15 | 김충환 | 클라불란산 칼륨염의 제조방법 |
| AT1446U1 (de) * | 1992-10-31 | 1997-05-26 | Smithkline Beecham Plc | Verfahren zur herstellung und/oder reinigung von clavulansäure |
| GB9305565D0 (en) * | 1993-03-18 | 1993-05-05 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds and processes |
| US5760218A (en) * | 1993-03-26 | 1998-06-02 | Gist-Brocades N.V. | Diamine salts of clavulanic acid |
| US5821364A (en) * | 1993-03-26 | 1998-10-13 | Gist-Brocades N.V. | Diamine salts of clavulanic acid |
| AU682030B2 (en) * | 1993-03-26 | 1997-09-18 | Dsm N.V. | Diamine salts of clavulanic acid |
| DE4318916A1 (de) * | 1993-06-07 | 1994-12-08 | Bayer Ag | Cyclobutylazole |
| EP0658558B1 (en) | 1993-11-17 | 2001-01-24 | Biochemie Gesellschaft M.B.H. | Separation of cephalosporin isomers |
| GB9401969D0 (en) * | 1994-02-02 | 1994-03-30 | Smithkline Beecham Plc | Process |
| GB9426261D0 (en) * | 1994-12-24 | 1995-02-22 | Spurcourt Ltd | Clavulanic acid salts |
| GB9500977D0 (en) | 1995-01-19 | 1995-03-08 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| AP9701116A0 (en) * | 1995-02-25 | 1997-10-31 | Spurcourt Ltd | Clavulanic acid salts |
| SI9500134B (sl) | 1995-04-20 | 2004-04-30 | Lek, | Postopek za pripravo čistih alkalijskih soli klavulanske kisline |
| KR100200242B1 (ko) * | 1995-05-16 | 1999-06-15 | 김충환 | 클라불란산염의 제조 방법 |
| GB9515809D0 (en) * | 1995-08-02 | 1995-10-04 | Smithkline Beecham Plc | Process |
| JPH09152148A (ja) * | 1995-09-29 | 1997-06-10 | Tokyo Denki Kogyo Kk | 蓄熱式空調装置 |
| ZA975198B (en) * | 1996-06-13 | 1997-12-15 | Smithkline Beecham Corp | Improved process for preparing potassium clavulanate. |
| AT404728B (de) * | 1996-11-27 | 1999-02-25 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur herstellung von clavulansäure-aminsalzen |
| EP1097238A1 (en) * | 1998-07-03 | 2001-05-09 | Dsm N.V. | Fermentation process to produce clavulanic acid at a low concentration of free amino acids |
| WO2000018947A1 (en) * | 1998-09-29 | 2000-04-06 | Dsm N.V. | Fermentation of clavulanic acid at a controlled level of ammonia |
| GB0003305D0 (en) | 2000-02-15 | 2000-04-05 | Zeneca Ltd | Pyrimidine derivatives |
| ES2177391B1 (es) * | 2000-04-19 | 2004-08-16 | Felipe Lopez Oliva Muñoz | Protesis de disco cervical. |
| CN1222528C (zh) * | 2000-05-13 | 2005-10-12 | 史密斯克莱·比奇曼公司 | 提纯克拉布兰酸盐的方法 |
| CN105384758B (zh) * | 2015-12-01 | 2018-05-01 | 国药集团威奇达药业有限公司 | 克拉维酸胺盐的制备方法 |
| CN109305978A (zh) * | 2017-07-26 | 2019-02-05 | 山东睿鹰先锋制药有限公司 | 一种制备克拉维酸盐的新方法 |
| CN108822134B (zh) * | 2018-04-25 | 2021-06-25 | 国药集团威奇达药业有限公司 | 克拉维酸叔丁胺盐的制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1508977A (en) * | 1974-04-20 | 1978-04-26 | Beecham Group Ltd | Beta-lactam antibiotic from streptomyces clavuligerus |
| IE41109B1 (en) * | 1974-04-20 | 1979-10-24 | Beecham Group Ltd | Novel -lactam antibiotic from streptomyces clavuligerus |
| SE421796B (sv) * | 1975-02-07 | 1982-02-01 | Glaxo Lab Ltd | Forfarande for rening av klavulansyra och dess salter |
| GB1543563A (en) * | 1975-02-07 | 1979-04-04 | Glaxo Lab Ltd | Beta-lactam antibiotic in purified form |
| GB1578739A (en) * | 1976-07-23 | 1980-11-05 | Beecham Group Ltd | Amine salts of clavulanic acid methods for their preparation and compositions containing them |
| GB1572912A (en) * | 1977-01-19 | 1980-08-06 | Beecham Group Ltd | Clavulanic acid esters |
| US4255332A (en) * | 1977-09-01 | 1981-03-10 | Beecham Group Limited | Process for the preparation of potassium clavulanate from lithium clavulanate |
-
1980
- 1980-08-15 DE DE8080302814T patent/DE3063683D1/de not_active Expired
- 1980-08-15 EP EP80302814A patent/EP0026044B1/en not_active Expired
- 1980-08-18 FI FI802590A patent/FI67222C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-08-19 NZ NZ194703A patent/NZ194703A/xx unknown
- 1980-08-20 IL IL60885A patent/IL60885A/xx unknown
- 1980-08-21 GR GR62713A patent/GR69870B/el unknown
- 1980-08-21 AU AU61632/80A patent/AU535198B2/en not_active Expired
- 1980-08-22 CA CA000358979A patent/CA1157862A/en not_active Expired
- 1980-08-22 IE IE1777/80A patent/IE50047B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-08-22 ES ES494431A patent/ES494431A0/es active Granted
- 1980-08-22 NO NO802498A patent/NO165241C/no unknown
- 1980-08-22 DK DK363080A patent/DK156069C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-08-22 ZA ZA00805206A patent/ZA805206B/xx unknown
- 1980-08-22 HU HU802090A patent/HU185619B/hu unknown
- 1980-08-25 PL PL1980226397A patent/PL139811B1/pl unknown
- 1980-08-25 JP JP11764480A patent/JPS5634685A/ja active Granted
- 1980-08-25 KR KR1019800003345A patent/KR860000343B1/ko active
-
1985
- 1985-01-22 US US06/693,122 patent/US4647659A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-12-30 MY MY999/85A patent/MY8500999A/xx unknown
-
1986
- 1986-01-02 HK HK10/86A patent/HK1086A/xx not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-11-10 JP JP1293786A patent/JPH02167286A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR830003492A (ko) | 1983-06-20 |
| MY8500999A (en) | 1985-12-31 |
| IL60885A0 (en) | 1980-10-26 |
| AU535198B2 (en) | 1984-03-08 |
| ES8106157A1 (es) | 1981-07-16 |
| DE3063683D1 (en) | 1983-07-14 |
| JPH0415234B2 (fi) | 1992-03-17 |
| ZA805206B (en) | 1981-08-26 |
| DK363080A (da) | 1981-02-25 |
| GR69870B (fi) | 1982-07-20 |
| CA1157862A (en) | 1983-11-29 |
| IE801777L (en) | 1981-02-24 |
| EP0026044A1 (en) | 1981-04-01 |
| JPH02167286A (ja) | 1990-06-27 |
| IL60885A (en) | 1983-11-30 |
| US4647659A (en) | 1987-03-03 |
| NO802498L (no) | 1981-02-25 |
| JPH0234954B2 (fi) | 1990-08-07 |
| FI67222C (fi) | 1985-02-11 |
| IE50047B1 (en) | 1986-02-05 |
| NO165241C (no) | 1991-01-16 |
| FI802590A (fi) | 1981-02-25 |
| KR860000343B1 (ko) | 1986-04-12 |
| EP0026044B1 (en) | 1983-06-08 |
| HU185619B (en) | 1985-03-28 |
| PL139811B1 (en) | 1987-02-28 |
| DK156069B (da) | 1989-06-19 |
| DK156069C (da) | 1989-12-04 |
| NO165241B (no) | 1990-10-08 |
| ES494431A0 (es) | 1981-07-16 |
| JPS5634685A (en) | 1981-04-06 |
| AU6163280A (en) | 1981-04-09 |
| NZ194703A (en) | 1983-09-02 |
| HK1086A (en) | 1986-01-10 |
| PL226397A1 (fi) | 1981-05-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI67222B (fi) | Foerfarande foer rening av klavulansyra och saosom mellanprodukt anvaendbara aminsalt av klavulansyra samt foerfarande foer framstaellning av dessa | |
| FI96952C (fi) | Menetelmä klavulaanihapon puhdistamiseksi tiettyjen polyamiinien avulla | |
| CA1103264A (en) | Purification of pseudomonic acid | |
| KR100200242B1 (ko) | 클라불란산염의 제조 방법 | |
| US4454069A (en) | Clavulanic acid salts and their preparation from the tertiary butyl amine salt | |
| FI101965B (fi) | Klavulaanihapon 2-amino-2,4,4-trimetyylipentaanisuolan käyttö klavulaa nihapon alkali- tai maa-alkalimetallisuolojen valmistuksessa | |
| US5726170A (en) | Clavulanic acid salts | |
| AU2006215708A1 (en) | Purification of mupirocin | |
| KR100827898B1 (ko) | 클라불란산의 염의 정제 방법 | |
| EP0941229B1 (en) | Purification of fermented clavulanic acid | |
| PL188634B1 (pl) | Sposób wytwarzania potasowej soli kwasu klawulanowego | |
| PL172021B1 (pl) | Sposób oczyszczania kwasu klawulanowego PL | |
| US20010029038A1 (en) | Purification of fermented clavulanic acid | |
| DK157555B (da) | Clavulansyresalt i form af et acetonesolvat og fremgangsmaade til fremstilling deraf. | |
| CS238941B1 (cs) | Způsob čištění 2-m@rkapto-5-methyi-13,4-thiadiazo!u |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |
Owner name: BEECHAM GROUP LIMITED |