KR100827898B1 - 클라불란산의 염의 정제 방법 - Google Patents
클라불란산의 염의 정제 방법 Download PDFInfo
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Abstract
클라불란산의 염, 보통은 아민 염 또는 알칼리 금속 염을 특히 pH 6.0 이하의 조건에 노출시키는, 오염 불순물의 양을 줄이는 방법. 이 방법은 세척 방법, 재결정화 방법, 또는 제조적 방법일 수 있다.
클라불란산의 염, 불순물, 정제
Description
본 발명은 보다 순수한 상태의 클라불란산 염을 제조하는 신규한 방법에 관한 것이다.
클라불란산 ((Z)-(2R,5R)-3-(2-히드록시에틸리덴)-7-옥소-4-옥사-1-아자비시클로[3.2.0]헵탄-2-카르복실산)은 약학 제제의 한 성분으로서 상업적으로 이용되는 β-락타마아제 억제제로서, 보통 약학적으로 허용가능한 염, 특히 칼륨 클라불라네이트의 형태로 사용된다. 클라불란산은 상업적으로 미생물 스트렙토마이세스 클라불리게루스를 예를 들면 GB 1508977에 기재된 바와 같이 배양하여 제조한다.
클라불란산은 여러 가지 방법으로 배양액으로부터 추출할 수 있다. 보통 스트렙토마이세스 클라불리게루스의 세포를 먼저 여과 또는 원심분리와 같은 방법에 의하여 배양액으로부터 제거한 후, 위와 같은 추출 과정을 시작한다. 클라불란산은 산 pH로 조정된 저온의 정화된 배양액으로부터 용매 추출하여 이 정화된 배양액으로부터 추출할 수 있다. 전체 배양액 추출도 사용 가능하다. 용매 추출법에서, 클라불란산은 유기 용매 안으로 추출된다. 상을 분리한 후, 클라불란산은 유기상 중의 용액이 된다.
클라불란산은 보다 큰 수용해도를 갖는 유기 아민과 클라불란산의 염을 이용하여 유기상으로부터 새로운 수성상으로 역추출한 후, 그러한 아민 염을 수성 상으로부터 분리할 수 있다. 이와 같은 방법에서, 아민 염은 미정제 클라불란산을 약학적으로 허용가능한 염으로 전화시키는 과정에서 중간체로 형성된다. 그러한 방법은 예를 들면 EP-A-0 026 044에 기재되어 있으며, 그에 따르면 유기 용매 중의 불순한 클라불란산 용액을 t-부틸아민과 접촉시켜 클라불란산의 t-부틸아민 염을 제조한 후 분리한다. 다른 유기 아민, 예를 들면 삼급 옥틸아민(EP-A-0 594 099 (Pharma Development) 참조), 디에틸아민, 트리-(저급 알킬)아민, 디메틸아닐린 및 N,N'-디이소프로필-에틸렌디아민을 이용하는 다른 유사한 방법들이 알려져 있다. WO-A-93/25557(SmithKline Beecham)에서는 이런 식으로 이용할 수 있는 방대한 수의 아민을 개시하고 있다. WO-A-94/22873(Gist Brocades)에서는 여러 가지 삼급, 삼급 디아민, 예를 들면 N,N,N',N'-테트라메틸-1,2-디아미노에탄, N,N,N',N'-테트라메틸-1,6-디아미노헥산, 1,2-디피페리디노에탄 및 디피페리디노메탄의 사용에 관해 개시하고 있다.
WO-A-96/20199(Spurcourt)에서는 디아미노에테르, 예를 들면 비스(2-디메틸아미노에틸)에테르의 사용에 관해 개시하고 있다. GB-A-2298201(Spurcourt)에서는 여러 가지 벤즈히드릴아민의 사용에 관해 개시하고 있다. WO-A-96/33197(LEK)에서는 대칭 N,N'-알킬에틸렌 디아민, 예를 들면 N,N'-디이소프로필에틸렌디아민, N,N'-디에틸렌 디아민, N,N'-디벤질에틸렌 디아민 및 N,N,N',N'-테트라메틸렌 디아민을 비롯한 추가의 아민을 사용하는 것에 관해 개시하고 있다. WO-A-98/21212(Gist-Brocades)는 예를 들면 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민, 1,3-비스(디-메틸아미노)-2-프로판올, 벤즈히드릴아민 및 비스(2-(디메틸아미노)에틸)에테르와 같은 아민을 사용하는 방법을 개시하고 있다. WO-A-98/23622(Biochemie)는 디이소프로필에틸렌-디아민의 사용에 관해 개시하고 있다. WO-A-98/42858(Cipan)은 클라불란산의 첫번째 알칼리 금속염을 제조하고, 이어서 이것을 클라불란산의 두번째 알칼리 금속염으로 전환하는 방법을 개시하고 있다. 예를 들면, 나트륨 클라불라네이트를 먼저 제조하고, 이어서 이것을 칼륨 클라불라네이트로 전환한다.
분리 후, 중간체 아민 염은 클라불란산의 약학적으로 유용한 염, 특히 알칼리 금속 염, 그 중에서도 칼륨 클불라네이트로 전환될 수 있으며, 이는 일반적으로 중간체 아민 염을 칼륨 2-에틸헥사노에이트와 같은 염 전구체 화합물과 반응시켜 이루어진다.
발효 공정에 의해 클라불란산을 제조하는 방법은 부산물의 불순물도 생성한다. 많은 수의 그러한 불순물이 통상의 방법에 의해 제조된 미정제 클라불란산, 중간체 아민 염 및 클라불란산의 약학적으로 허용가능한 염의 HPLC 검출 피크로 확인되었지만, 화학적으로 확인된 것은 거의 없다. 최근에 그러한 불순물들 중 하나가 본 발명자들에 의해 N-숙시닐 티로신으로 확인되었다.
최종 생성물인 클라불란산의 약학적으로 허용가능한 염에는 그러한 불순물이 가능한 거의 없는 것이 바람직하고, 따라서 클라불란산을 분리하는 동안 또는 최종 생성물로부터 그러한 불순물을 제거하는 것이 바람직하다. 예를 들면, 그러한 불순물은 중간체 아민 염을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계 동안, 상기 중간체 아민 염으로부터, 또는 최종 염 생성물로부터 제거할 수 있다.
예상치 않게, 이 불순물을 N-숙시닐 티로신으로 확인하는 데 성공함으로써 지금까지보다 N-숙시닐 티로신에 의한 오염량이 적은 클라불란산의 염을 제조하는 방법이 가능해졌다.
이 방법은 N-숙시닐 티로신으로 오염된 클라불란산의 염으로부터 N-숙시닐 티로신을 제거하는 정제 방법일 수 있다.
따라서, 본 발명은 N-숙시닐 티로신으로 오염되었거나 오염되었다고 생각되는 클라불란산의 염을 N-숙시닐 티로신을 제거하도록 선택된 조건에 두는 정제 방법을 제공한다. 그러한 조건은 화학적 조건, 예를 들면 1종 이상의 적합한 시약으로 처리하는 것일 수 있다. 적합하게는, N-숙시닐 티로신으로 오염되었거나 오염되었다고 생각되는 클라불란산의 염을 그러한 시약이 든 액체 매질, 예를 들면 유기 용매 또는 유기 용매와 물의 혼합물에 노출시킴으로써 그러한 조건에 두는 것일 수 있다. 그러한 방법은 고체 상태의 클라불란산 염을 그러한 액체 매질로 세척하는, 또는 클라불란산의 염을 그러한 액체 매질로부터 결정화시키는 것을 포함할 수있다. 별법으로, N-숙시닐 티로신으로 오염되었거나 오염되었다고 생각되는 클라불란산의 염을 고체 형태의 적합한 시약에 노출시킬 수 있다.
별법으로, 상기 정제 방법은 N-숙시닐 티로신으로 오염되었거나 오염되었다고 생각되는 클라불란산의 염을 액체 매질, 예를 들면 유기 용매 또는 유기 용매와 물의 혼합물 중에 현탁시키거나 용해시키고, N-숙시닐 티로신을 흡수하도록 선택되어 염으로부터 N-숙시닐 티로신을 제거하는 물질에 노출시키는 방법일 수 있다.
별법으로, 상기 방법은 N-숙시닐 티로신의 형성 및(또는) 클라불란산의 생성물 염 중 그의 함량을 최소화하도록 선택된 조건 하에서 클라불란산의 염을 제조하 는 제조적 방법일 수 있다. 예를 들면, 클라불란산의 염을, N-숙시닐 티로신을 제거하는 시약을 함유하는 액체 매질, 예를 들면 유기 용매, 수성 매질, 또는 유기 용매의 혼합물 중에서 제조하거나, 또는 N-숙시닐 티로신을 제거하는 화학적 또는 물리적 조건에 둘 수 있다.
상기 방법들로 정제 또는 제조된 클라불란산의 염은 클라불란산과 예를 들면 상기 언급한 임의의 아민, 특히 삼급 부틸아민과의 아민 염일 수 있고, 이 아민 염은 이어서 클라불란산의 최종 생성물인 약학적으로 허용가능한 염, 예를 들면 알칼리 금속 염(예: 칼륨 클라불라네이트)으로 전환시킬 수 있다. 별법으로, 상기 염은 클라불란산의 금속 염, 예를 들면 클라불란산의 알칼리 금속 염, 특히 칼륨 클라불라네이트일 수 있다.
클라불란산의 염을 선택된 범위의 pH에 노출시키면, 이 염 중 상기한 N-숙시닐 티로신와 같은 불순물의 수준을 낮출 수 있다는 것 또한 예상치 않게 발견하였다. 본 발명의 목적은 이러한 발견을 그러한 약학적으로 허용가능한 염의 개선된 제조 방법을 제공하는 데 이용하는 것이다.
본 발명에 따르면, 클라불란산의 염을 pH가 6.5 미만, 바람직하게는 6.0 이하, 더욱 바람직하게는 5.5 이하, 더욱 바람직하게는 3.5 - 5.5, 전형적으로는 약 pH 4.5인 액체 매질에 노출시키는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 본원 명세서에서 사용된 바와 같은 "pH"라는 용어는 수소 이온 농도의 역수의 로그값으로서의 통상적인 pH 용어의 사용을 포함하는 것이다. 또한, 본원 명세서에서 사용된 바와 같은 "pH"라는 용어는 측정 pH값, 즉 매질을 공지된 형태의 통상적인 pH 미터에 노 출시켜 측정하고, 적합하게는 공지의 방법에 의하여 보정한 pH도 포함한다. 보통 본 발명의 방법에 사용된 매질은 약간의 물을 포함할 것이다.
본 발명의 방법에서 염을 이런 식으로 처리하면, 상기 염, 또는 상기 염으로부터 제조된 클라불란산의 추가의 염, 예를 들면 약학적으로 허용가능한 염 중 1종 이상의 불순물, 특히 N-숙시닐 티로신의 수준을 낮출 수 있다.
본 발명 방법의 첫번째 형태에서, 상기 염을 매질, 즉 pH가 6.5 미만, 바람직하게는 5.5 이하인 세척 매질로 세척할 수 있다. 상기 염은 클라불란산의, 예를 들면 상기한 아민들 중 하나와의 아민 염, 특히 삼급 부틸아민일 수 있고, 이 아민 염은 상기 세척 매질로 세척한 후 임의로 클라불란산의 최종 생성물인 약학적으로 허용가능한 염, 예를 들면 알칼리 금속 염(예: 칼륨 클라불라네이트)으로 전환시킬 수 있다. 별법으로, 세척하는 염은 클라불란산의 금속 염, 예를 들면 클라불란산의 알칼리 금속 염, 특히 칼륨 클라불라네이트일 수 있다.
세척 매질은 상기 pH의 수성 세척 매질, 예를 들면 산성화된 물, 또는 바람직하게는 물 함량이 보통 0.5 - 20% v:v이고 상기한 pH를 갖는 물과 수용성 유기 용매(예: C1-7 알킬 알코올)일 수 있다. 적합하게는 수성 세척 매질, 예를 들면 물 또는 상기한 물과 수용성 유기 용매의 혼합물을 무기산(예: 황산, 염산 또는 질산), 또는 유기산, 예를 들면 카르복실산(예: C1-7 알칸산, 예를 들면 아세트산)으로 산성화시킬 수 있다.
따라서, 이 첫번째 형태의 방법은 N-숙시닐 티로신과 같은 1종 이상의 불순 물을 함유하는 클라불란산의 출발 염을 제공하고, 이 염을 세척 매질로 세척함으로써 상기 1종 이상의 불순물의 수준이 보다 낮은 클라불란산의 생성 염을 제조하는 방법일 수 있다.
따라서, 이 첫번째 형태의 방법은 세척 매질로 클라불란산의 출발 염을 세척함으로써 클라불란산의 출발 염으로부터 N-숙시닐 티로신과 같은 1종 이상의 불순물을 제거하는 방법일 수 있다.
본 발명의 두번째 형태의 방법에서, 상기 염을 pH 6.5 미만의 매질로부터 재결정화시킬 수 있다. 예를 들면, 아민 염을 상기 재결정화 매질로부터 재결정화시킨 후, 상기한 방법과 같은 공지된 방법에 의하여, 예를 들면 칼륨 2-에틸 헥사노에이트와 반응시킴으로써, 최종 생성물인 클라불란산의 약학적으로 허용가능한 염, 예를 들면 알칼리 금속 염(예: 칼륨 클라불라네이트)로 전환시킬 수 있다.
이 재결정화 방법에서 적합하게는, 상기 염, 예를 들면 아민 염을 수성 매질, 예를 들면 산성화된 물 또는 물과 수용성 유기 용매(예: C1-7 알킬 알코올)의 혼합물에 용해시킬 수 있다. 용액의 농도는 예를 들면 10 - 40 % 이상으로 높은 것이 바람직하지만, 이론적인 상한은 없어 보인다. 수성 매질의 pH는 처음부터 6.5 미만이거나, 수용액을 만든 후에 조정할 수 있다. 예를 들면, 수용액을 만든 후 산, 적합하게는 무기산, 예를 들면 황산, 염산 또는 질산, 또는 유기산, 예를 들면 C1-7 알칸산(예: 아세트산)과 같은 카르복실산으로 산성화시킬 수 있다. 바람직한 pH는 약 5.5 이하이다.
이어서, 상기 염, 예를 들면 아민 염을 상기 수용액으로부터 분리할 수 있다. 이것은 예를 들면 상기 용액(예를 들면, 수용액)을 침전 용매, 예를 들면 수용성 케톤과 혼합하여 결정화시킴으로써 달성할 수 있다. 적합한 케톤에는 지방족 케톤, 예를 들면 디-C1-7 알킬 케톤이 포함되고, 아세톤이 바람직하다. 아민 클라불라네이트 염과 상기 케톤의 용매화물은 공지되어 있고, 아민 염은 케톤 용매화물로 침전될 수 있다. 예를 들면, 상기 용액을 과량, 예를 5 - 50배 과량의 침전 용매, 예를 들면 케톤으로 희석시킬 수 있다. 희석된 용액을 냉각시키면 분리할 수 있는 아민 염의 침전 결정(예: 용매화물)의 수율을 높이는 데 도움이 될 수 있다.
따라서, 이 두번째 형태의 방법은 N-숙시닐 티로신과 같은 1종 이상의 불순물을 함유하는 클라불란산의 출발 염을 제공하고, 재결정화 매질에서 염을 재결정화시켜 상기 1종 이상의 불순물의 수준이 낮은 클라불란산의 생성 염을 제조하는 방법일 수 있다.
따라서, 이 두번째 형태의 방법은 재결정화 매질로부터 클라불란산의 출발 염을 재결정화시켜 클라불란산의 출발 염으로부터 상기 1종 이상의 불순물을 제거하는 방법일 수 있다.
세번째 형태의 방법은 pH가 6.5 미만인 액체 매질에서 클라불란산의 염을 제조하는 제조적 방법일 수 있다. 예를 들면, 이 세번째 형태의 방법은 pH가 6.5 미만인 액체 매질 중에서 클라불란산을 아민과 반응시켜 클라불란산의 아민 염을 제조하는 방법을 포함할 수 있다. 이 세번째 형태의 방법은 다른 방법이나 종래 방 법에 의해 제조된 클라불란산의 아민 염에서보다 N-숙시닐 티로신과 같은 불순물의 수준이 낮은 클라불란산의 아민 염을 제조하는 데 사용할 수 있다.
이 세번째 형태의 방법의 바람직한 구체예에서는 클라불란산을 함유하는 유기 용매상과 아민 염이 추출되고 pH가 6.5 이하인 수성상의 2상계에서 반응을 수행한다. 따라서, 적합하게는, 상기 수성상은 아민의 수용액 또는 현탁액, 특히 삼급 부틸아민의 수용액 또는 현탁액을 포함할 수 있다. 유기 용매상은 물과 실질적으로 섞이지 않는 것이 바람직하다. 즉, 용매와 물이 일부 섞일 수 있지만, 상도표의 대부분에서 2상이 형성되는 것이 바람직하다.
예를 들면, 용해된 클라불란산을 함유하는 유기 용매상과 별도의 수성상을 포함하는 2상계를 만들 수 있고, 적합한 혼합 조건, 예를 들면 교반 또는 난류에 의해 유기 아민을 이 2상계에 도입하여, 예를 들면 수성상 안으로 주입하여 아민 염이 형성되는 대로 수성상 안으로 추출할 수 있다. 유기상은 보통 클라불란산의 농도가 5-100 g/L, 예를 들면 10-40 g/L, 예를 들면 약 30 g/L이다. 유기상에 적합한 용매에는 실질적으로 수불용성인 C1-7 알킬-C1-7 알카노에이트 에스테르, 예를 들면 에틸 아세테이트 및 삼급 부틸 아세테이트, 및 디-C1-7 알킬 케톤, 예를 들면 메틸이소부틸 케톤이 포함된다. 약 0-5℃의 온도가 이 반응에 바람직하다. 적합하게는 유기 용매상은 클라불란산이 형성된 발효액(여과 및 탄소 처리하는 등 임의로 예비 정제됨)을 유기 용매로 추출한 생성물일 수 있다.
적합하게는 순환 추출 루프에 의해 유기 용매상으로부터 역추출하여 수성상 을 제공함으로써 수성상에 높은 농도의 아민 염을 만들 수 있다. 수성상은 예를 들면 적당한 시간 동안 수성 추출 루프를 순환시켜 높은 농도로, 예를 들면 25 중량% 이상으로 농축시킬 수 있다.
일반적으로 클라불란산을 수성액으로부터 추출하여 상기와 같은 유기 추출상을 형성하는 경우, 수성액은 pH 2.0 미만으로 산성화시킨다. 유기 아민을 상기한 2상계 내에 제어된 상태로 첨가하여 수성상의 pH를 조정할 수 있으며, 이는 온라인으로 감시할 수 있다. 바람직한 pH는 역시 5.5 미만이다.
이어서 아민 염을 수성상으로부터 분리할 수 있다. 이는 예를 들면 수용액을 침전 용매, 예를 들면 상기한 바와 같은 수용성 케톤과 혼합하여 결정화시킴으로써 달성할 수 있고, 이 결정화는 상기한 재결정화 방법과 유사하게 수행할 수 있다.
본 발명의 네번째 형태의 방법은 pH가 6.5 미만인 액체 매질 중에서 클라불란산의 금속 염을 클라불란산의 아민 염과 금속 염 전구체 화합물 사이의 반응에 의한 생성물로 형성하는 제조적 방법일 수 있다. 이 네번째 형태의 방법은 다른 방법이나 종래 방법에 의해 제조된 클라불란산의 금속 염에서보다 N-숙시닐 티로신과 같은 불순물의 수준이 낮은 클라불란산의 금속 염을 제조하는 데 사용할 수 있다.
이 네번째 형태의 방법으로 제조할 수 있는 클라불란산의 바람직한 생성 금속 염은 알칼리 금속 및 알칼리토 금속의 염, 특히 칼륨 클라불라네이트이다.
본 발명의 이 네번째 형태의 방법은 클라불란산의 아민 염과 반응시켜 클라 불란산의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시킬 수 있는 모든 금속염 전구체 화합물과 함께 사용하기에 적합한 것으로 보인다. 적합한 금속염 전구체 화합물의 일반적인 부류에는 알칼리 금속 양이온 및 알칼리토 금속 양이온과, 반대 음이온의 염이 포함되고, 여기에는 염기성 음이온, 예를 들면 탄산수소, 탄산염 또는 인산수소, 특히 약한 유기 카르복실산, 예를 들면 화학식 R-CO2H(여기서, R은 C1-20 알킬, 예를 들면 C1-8 알킬임)의 알칸산, 예를 들면 아세트산, 프로피온산 및 에틸 헥산산 (예: 2-에틸 헥산산)의 염이 포함된다. 이 일반적인 부류 중 전구체 화합물의 일부 예에는 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 인산수소칼륨 및 탄산칼슘이 포함된다. 칼륨 클라불라네이트에 바람직한 금속염 전구체 화합물은 칼륨 2-에틸헥사노에이트이다.
본 발명의 이 네번째 방법의 반응은 수용성 유기 용매와 물의 혼합물, 예를 들면 C1-8 알킬 알코올 또는 그러한 알코올과 물의 혼합물, 예를 들면 이소프로판올/물 혼합물 중의 용액 또는 현탁액에서 아민 염과 함께 수행하는 것이 바람직하다. 그러한 용매:물 혼합물의 특정 요건에 맞는 적합한 비율은 실험적으로 결정할 수 있으며, 예를 들면 1-10% v:v의 물, 예를 들면 약 1-5% v:v 물을 함유하는 용매:물 혼합물일 수있다. 아민 염을 용해시키는 용매는 pH가 6.0 이하이거나, 적합한 산, 예를 들면 상기한 바와 같은 무기산 또는 유기산을 첨가하여 상기 pH로 조정할 수 있다. 용액 중 아민 염의 적합한 농도는 클라불라네이트 잔기가 0.1-1.0 M, 예를 들면 약 0.5% M일 수 있다. 바람직한 pH는 5.5 이하, 예를 들 면 pH 5.5-5.0이다.
본 발명에서 아민 염과 전구체 화합물은 임의의 순서로 혼합해도 되지만, 금속염 전구체를 아민 염의 용액에 첨가하는 것이 바람직하다. 전구체는 예를 들면 알콜올 중의 용액으로, 예를 들면 이소프로판올 용액으로 첨가할 수 있다. 이 전구체 화합물 용액에 적합한 용액 농도는 0.5-3.5 M, 예를 들면 약 2 M이다. 전구체 용액은 교반을 하면서 천천히 첨가하는 것이 바람직하고, 첨가 후 주위 온도 이하, 예를 들면 0-5℃로 냉각시키는 것이 바람직하다.
클라불란산 생성물의 금속 염은 용액으로부터 침전물로 형성할 수 있다. 용액으로부터 클라불란산의 생성물 금속염을 침전시키는 것은, 용액을 상기한 바와 같은 침전 용매, 예를 들면 이소프로판올과 혼합함으로써 촉진시킬 수 있다. 고체 생성물은 예를 들면 생성물을 여과 및 세척하여 반응 매질로부터 분리할 수 있다.
상기 각 방법들에 있어서, 상기 정의한 매질의 pH는 보다 높은 pH의 유사한 방법에 비하여 생성물 중 N-숙시닐 티로신과 같은 1종 이상의 불순물의 양을 줄일 수 있다.
본 발명의 이 방법들은 예를 들면 발효액 중에서 형성된 미정제 클라불란산으로부터 칼륨 클라불라네이트를 제조하는, 예를 들면 아민 염을 중간체로 사용하는, 전체 방법의 일부를 포함할 수 있다.
이 전체 방법에는 (i) 클라불란산을 함유하는 수성액을 생성하는 미생물의 발효 단계, (ii) 클라불란산을 유기 용매 내로 추출하는 단계, (iii) 클라불란산을 클라불란산의 아민 염으로 전환하는 단계, (iv) 아민 염을 pH 6.0 이하, 특히 pH 5.5 이하에 노출시키는 단계, (v) 아민 염을 칼륨 클라불라네이트로 전환하는 단계를 포함할 수 있다. 본 발명의 세척 및(또는) 재결정화 방법은 예를 들면 단계 (iii) 및(또는) (v) 중 하나 또는 둘의 생성물로 제조된 클라불란산의 염에 적용할 수 있다. 본 발명의 제조적 방법들은 예를 들면 상기한 바와 같은 제조 단계 (iii) 및(또는) (v) 중 하나 또는 둘에 적용할 수 있다.
클라불란산의 약학적으로 허용가능한 금속염이 관련된 본 발명의 방법들에서 바람직한 염은 칼륨 클라불라네이트이다.
클라불란산의 아민 염이 관련된 본 발명의 방법들에서, 바람직한 아민 염은 클라불란산의 삼급 부틸아민 염이다. 이것은 공지의(예를 들면 EP-A-0 026 044 참조, 그 내용을 본원에 참고로 인용함) 반응에서, 삼급 부틸아민을 클라불란산과 반응시켜 제조하고, 아세톤 용매화물로 쉽게 분리할 수 있다. 삼급 부틸아민 염 및 그의 아세톤 용매화물은 둘다 예를 들어 EP 0026044A에 개시된 바와 같은 클라불란산의 약학적으로 허용가능한 염, 예를 들면 칼륨 클라불라네이트로 쉽게 전환될 수 있다. 하지만, 본 발명의 방법들은 원칙적으로 클라불란산을 칼륨 클라불라네이트와 같은 약학적으로 허용가능한 염으로 전환하는 데 있어서 중간체로 사용가능한 것으로 알려진 모든 아민 염에 적용가능한 것으로 보인다. 따라서, 본 발명의 이 방법들은 원칙적으로 그러한 모든 아민에 효과적인 것으로 보인다.
그러한 아민의 예, 및 그의 상응하는 아민 염은 예를 들면 상기한 공보들에 개시되어 있고, 예를 들면 아민이 1 이상의 아민 잔기를 갖는다면 아민 폴리-, 예를 들면 디-, 클라불라네이트 염이 포함된다. 다른 적합한 아민 염에는 상기 공보 에서 언급한 것들, 예를 들면 삼급 옥틸아민, 디에틸아민, 트리-(저급 알킬) 아민, 디메틸아닐린, N,N'-디이소프로필-에틸렌디아민, 삼급, 삼급 디아민(예: N,N,N',N'-테트라메틸-1,2-디아미노에탄, N,N,N',N'-테트라메틸-1,6-디아미노헥산, 1,2-디피페리디노에탄 및 디피페리디노메탄), 디아미노에테르(예: 비스(2-디메틸아미노에틸)에테르), 벤즈히드릴아민, N,N'-알킬에틸렌 디아민(예: N,N'-디이소프로필에틸렌 디아민, N,N'-디에틸렌 디아민, N,N'-디벤질에틸렌 디아민, N,N,N',N'-테트라메틸렌 디아민, N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민, 1,3-비스(디-메틸아미노)-2-프로판올, 벤즈히드릴아민 및 비스(2-(디메틸아미노)에틸)에테르), 및 디이소프로필에틸렌디아민이 포함된다.
본 발명은 또한 상기한 방법들 중 하나의 생성물인 클라불란산의 생성 아민 염, 특히 삼급 부틸아민 클라불라네이트를 제공한다.
본 발명은 또한 상기한 방법들 중 하나의 생성물인 클라불란산의 생성 약학적으로 허용가능한 금속염을 제공한다.
이 생성물들은, 불순물, 특히 N-숙시닐 티로신의 수준이 공지의 방법들, 특히 정의한 값보다 높은 pH의 매질에서 수행하는 상응하는 방법을 통해 얻을 수 있는 것보다 낮은 것이 특징이다.
이하, 본 발명의 실시예에 의해 설명하지만, 이는 예로서 설명하는 것일 뿐이다.
실시예 1, 2 및 3은 클라불란산의 생성 염 중 불순물의 총량의 감소 측면에 서 나타낸 것이고, 실시예 4, 5 및 6은 특정 불순물 N-숙시닐 티로신의 감소 측면에서 나타낸 것이다.
실시예 1: 아민 염의 결정화 중 아민 염의 산성화.
삼급 부틸아민("t-BA") 클라불라네이트 염 30 g을 물에 용해시켜 30% pfa(즉, "순수한 자유 산(pure free acid)"으로 계산, 즉 중량:부피로 나타낸 클라불란산 잔기) 용액을 만들었다. 용액의 pH를 측정하고, 약 1.1 ml의 50% 황산 또는 농축 질산으로 pH 4.5로 산성화하였다. 5배 부피의 아세톤을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 수성 부피의 35배까지 추가의 아민을 20분에 걸쳐 첨가하였다. 전술한 과정 전반에 걸쳐 아민 염 용액은 주위 온도로 유지하였다. 생성물 t-BA 염을 결정화시키고, 0-5℃에서 60분 동안 냉각시킨 후, 여과하여 모았다. 생성물을 600 ml의 아세톤으로 세척한 후, 진공 하에 12 시간 동안 건조시켰다. 산을 첨가하지 않은 "중성" pH, 즉 약 pH 7.5에서 이 과정을 반복하였다. 이어서 이 과정을 이용하여 얻은 t-BA 염을 공지의 방법을 이용하여 생성물 칼륨 클라불라네이트로 전환하고, t-BA 염의 샘플을 이용하여 제조된 칼륨 클라불라네이트 중 총 불순물의 수준을 다음과 같이 측정하였다:
| t-BA 용액의 결정화 pH | 칼륨 클라불라네이트 중 % 총 불순물 (클라불라네이트 기준, HPLC에 의해) |
| 중성 (pH 7.0 - 7.5) | 2.03 |
| pH 4.5 | 0.03 |
실시예 2: 산 조건 하에서 클라불란산 및 아민으로부터 아민 클라불라네이트 염의 제조
클라불란산 수성 농축액(약 20-40 g/L) 100 L를 여과된 농축 발효액으로부터 메틸 이소부틸 케톤("MIBK")으로 pH 1.5에서 용매 추출하였다. 클라불란산이 풍부한 MIBK를 탄소(17 L)로 처리하고, t-BA의 50% MIBK 용액을 제어 주입하여 pH 4.5로 조정한 물에 역추출하였다. t-BA 첨가 속도를 제어함으로써, 수성상의 pH를 설정할 수 있었고, pH 4.5 및 pH 5.4를 별도의 실험에서 사용하였다. 수성 역추출 용액이 적합한 결정화 농도에 이르면, 100 ml의 분취량에 35 부피의 아세톤을 첨가하여 결정화시키고, 침전된 생성물을 상기 실시예 1에서와 같이 분리하였다. 뒤이어 결정화된 아민을 칼륨 염으로 전환하고, 총 불순물 수준을 분석하였다. 이어서, pH 5.4의 수성상으로 이것을 반복하였다. pH 4.5를 사용함으로써, 칼륨 클라불라네이트 중 총 불순물의 수준이 pH 5.4에서의 수준에 비해 50% 감소하였다.
실시예 3: 아민 염의 칼륨 클라불라네이트로의 전환
t-BA 클라불라네이트 25 g을 이소프로판올(81 ml)과 증류수(10 ml)의 혼합물에 용해시키고, 빙초산으로 pH를 6.8로 낮추었다. 교반하면서 이소프로판올 145 ml를 추가로 첨가하고 이소프로판올에 용해시킨 칼륨 2-에틸헥사노에이트(1.92 N) 59.5 ml를 20분에 걸쳐 적가하였다. 이렇게 형성된 슬러리를 0-5℃의 빙조에서 120분 동안 교반하고 여과시켰다. 칼륨 클라불라네이트 케익을 아세톤(120 ml 및 200 ml)으로 세척하고, 질소를 흘리면서 진공 하에 건조시켰다. 빙초산의 첨가 부피를 변경하여 용액의 pH를 변화시켰다. 칼륨 클라불라네이트("Kclav") 중 총 불순물의 양에 대한 영향 및 칼륨 클라불라네이트의 전체 수율을 나타내는 결과를 아래 표에 나타내었다:
| 용해 pH | Kclav 중 총 불순물의 % (클라불라네이트 기준) |
| 6.8 | 0.87 |
| 6.5 | 0.92 |
| 6.0 | 0.63 |
| 5.5 | 0.57 |
| 5.0 | 0.13 |
| 5.0* | 0.11 |
* 물의 부피를 줄여 아세트산의 추가 사용 부피를 보상하였다.
명시한 pH를 얻기 위해 아세트산 외의 다른 산, 예를 들면 염산을 이용하여 상기 실시예 3에 기술한 실험을 반복하여 유사한 결과를 얻었다.
실시예 4: 아민 염의 결정화 중 아민 염의 산성화
삼급 부틸아민("t-BA") 클라불라네이트 염 30 g을 물에 용해시켜 30% pfa(즉, "순수한 자유 산(pure free acid)"으로 계산, 즉 중량:부피로 나타낸 클라불란산 잔기) 용액을 만들었다. 용액의 pH를 측정하고, 약 1.1 ml의 50% 황산 또는 농축 질산으로 pH 4.5로 산성화하였다. 5배 부피의 아세톤을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 수성 부피의 35배까지 추가의 아민을 20분에 걸쳐 첨가하였다. 전술한 과정 전반에 걸쳐 아민 염 용액은 주위 온도로 유지하였다. 생성물 t-BA 염을 결정화시키고, 0-5℃에서 60분 동안 냉각시킨 후, 여과하여 모았다. 생성물을 600 ml의 아세톤으로 세척한 후, 진공 하에 12 시간 동안 건조시켰다. 산을 첨가하지 않은 "중성" pH, 즉 약 pH 8.5에서 이 과정을 반복하였다. 이어서 이 과정을 이용하여 얻은 t-BA 염 중 N-숙시닐 티로신의 수준을 다음과 같이 측정하였다:
| t-BA 용액의 결정화 pH | t-BA 클라불라네이트 중 % N-숙시닐 티로신 (클라불라네이트 기준, HPLC에 의해) |
| 중성 (pH 8.5) | 3.48 |
| pH 4.5 | 0.03 |
실시예 5: 산 조건 하에서 클라불란산 및 아민으로부터 아민 클라불라네이트 염의 제조
클라불란산 수성 농축액(약 20-40 g/L) 100 L를 여과된 농축 발효액으로부터 메틸 이소부틸 케톤("MIBK")으로 pH 1.5에서 용매 추출하였다. 클라불란산이 풍부한 MIBK를 탄소(17 L)로 처리하고, t-BA의 50% MIBK 용액을 제어 주입하여 pH 4.5로 조정한 물에 역추출하였다. t-BA 첨가 속도를 제어함으로써, 수성상의 pH를 설정할 수 있었고, pH 4.5 및 pH 5.4를 별도의 실험에서 사용하였다. 수성 역추출 용액이 적합한 결정화 농도에 이르면, 100 ml의 분취량에 35 부피의 아세톤을 첨가하여 결정화시키고, 침전된 생성물을 상기 실시예 1에서와 같이 분리하였다. 뒤이어 결정화된 아민을 칼륨 염으로 전환하고, N-숙시닐 티로신 수준을 분석하였다. 이어서, pH 5.4의 수성상으로 이것을 반복하였다. pH 4.5를 사용함으로써, 칼륨 클라불라네이트 중 N-숙시닐 티로신 불순물의 수준이 pH 5.4에서의 수준에 비해 26배 감소하였다.
실시예 6: 아민 염의 칼륨 클라불라네이트로의 전환
t-BA 클라불라네이트 25 g을 이소프로판올(81 ml)과 증류수(10 ml)의 혼합물에 용해시키고, 빙초산으로 pH를 6.8로 낮추었다. 교반하면서 이소프로판올 145 ml를 추가로 첨가하고 이소프로판올에 용해시킨 칼륨 2-에틸헥사노에이트(1.92 N) 59.5 ml를 20분에 걸쳐 적가하였다. 이렇게 형성된 슬러리를 0-5℃의 빙조에서 120분 동안 교반하고 여과시켰다. 칼륨 클라불라네이트 케익을 아세톤(120 ml 및 200 ml)으로 세척하고, 질소를 흘리면서 진공 하에 건조시켰다. 빙초산의 첨가 부피를 변경하여 용액의 pH를 변화시켰다. 칼륨 클라불라네이트("Kclav") 중 N-숙시닐 티로신의 양에 대한 영향 및 칼륨 클라불라네이트의 전체 수율을 나타내는 결과를 아래 표에 나타내었다:
| 용해 pH | Kclav 중 N-숙시닐 티로신의 % (클라불라네이트 기준) |
| 6.8 | 0.62 |
| 6.5 | 0.65 |
| 6.0 | 0.44 |
| 5.5 | 0.40 |
| 5.0 | 0.04 |
| 5.0* | 0.07 |
* 물의 부피를 줄여 아세트산의 추가 사용 부피를 보상하였다.
명시한 pH를 얻기 위해 아세트산 외의 다른 산, 예를 들면 염산을 이용하여 상기 실시예 3에 기술한 실험을 반복하여 유사한 결과를 얻었다.
Claims (32)
- (a) pH 3.5 내지 5.5에서 클라불란산의 아민 염의 수용액을 제조함으로써 클라불란산의 아민 염을 재결정화시킨 후, 상기 수용액을 침전 용매와 혼합하여 결정화시킴으로써 클라불란산의 아민 염을 상기 수용액으로부터 단리한 다음, 클라불란산의 아민 염을 칼륨 클라불라네이트로 전환시키는 공정; 또는(b) 클라불란산을 함유하는 유기 용매상, 및 아민 염이 추출되는 pH 3.5 내지 5.5의 수성상으로 구성된 2상계인 pH 3.5 내지 5.5의 액체 매질 중에서 클라불란산을 아민과 반응시킴으로써 클라불란산의 아민 염을 제조한 후, 클라불란산의 아민 염을 단리하고, 클라불란산의 아민 염을 칼륨 클라불라네이트로 전환시키는 공정; 또는(c) 유기 용매와 물의 혼합물을 포함하는 pH 3.5 내지 5.5의 액체 매질 중에서 클라불란산의 아민 염을, 반대 음이온을 갖는 칼륨의 염과 반응시켜 칼륨 클라불라네이트를 생성물로서 형성하는 제조적 공정인 것을 특징으로 하는, 클라불란산의 아민 염을 칼륨 클라불라네이트로 전환시킴으로써 칼륨 클라불라네이트를 제조하는 방법.
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- 제1항에 있어서, 공정 (a)이고, 침전 용매가 수용성 (water-miscible) 케톤인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제22항에 있어서, 침전 용매가 아세톤인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제22항 또는 제23항에 있어서, 출발 수준의 불순물을 함유하는 클라불란산의 출발 아민 염을 제공하고, 클라불란산의 출발 아민 염을 재결정화 매질로부터 재결정화시켜, 불순물의 수준이 출발 수준보다 낮은 클라불란산의 생성물 염을 생성하는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제24항에 있어서, 불순물이 N-숙시닐 티로신인 방법.
- 제1항에 있어서, 공정 (b)이고, 유기 용매상이 메틸 이소부틸 케톤을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제26항에 있어서, 수성상을 침전 용매와 혼합하여 결정화시킴으로써 클라불란산의 아민 염을 수성상으로부터 단리하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제27항에 있어서, 침전 용매가 수용성 케톤인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제28항에 있어서, 침전 용매가 아세톤인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 공정 (c)이고, pH 3.5 내지 5.5이거나 추후에 pH 3.5 내지 5.5로 조정되는, 수용성 유기 용매와 물의 혼합물 중의 아민 염 용액을 사용하여 수행하고, 반대 음이온을 갖는 칼륨의 염을 상기 아민 염 용액과 혼합하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제30항에 있어서, 반대 음이온을 갖는 칼륨의 염이 칼륨 2-에틸 헥사노에이트인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제30항 또는 제31항에 있어서, 수용성 유기 용매가 이소프로필 알콜인 것을 특징으로 하는 방법.
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