PL206316B1 - Sposób wytwarzania klawulanianu potasu - Google Patents
Sposób wytwarzania klawulanianu potasuInfo
- Publication number
- PL206316B1 PL206316B1 PL358368A PL35836801A PL206316B1 PL 206316 B1 PL206316 B1 PL 206316B1 PL 358368 A PL358368 A PL 358368A PL 35836801 A PL35836801 A PL 35836801A PL 206316 B1 PL206316 B1 PL 206316B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- clavulanic acid
- salt
- water
- potassium
- tertiary butylamine
- Prior art date
Links
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 title claims abstract description 117
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 114
- 229960003324 clavulanic acid Drugs 0.000 title claims abstract description 106
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 96
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title abstract description 49
- 238000000746 purification Methods 0.000 title description 3
- -1 amine salt Chemical class 0.000 claims abstract description 50
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims abstract description 14
- ABVRVIZBZKUTMK-JSYANWSFSA-M potassium clavulanate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 ABVRVIZBZKUTMK-JSYANWSFSA-M 0.000 claims description 41
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical class CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 239000002609 medium Substances 0.000 claims description 22
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 20
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 16
- ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M potassium 2-ethylhexanoate Chemical compound [K+].CCCCC(CC)C([O-])=O ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 10
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 9
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 8
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 8
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 abstract description 27
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 abstract description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 abstract description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- NDSQGOBLOMHGLG-UHFFFAOYSA-N 2-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid Chemical compound O=C1CCC(=O)N1C(C(=O)O)CC1=CC=C(O)C=C1 NDSQGOBLOMHGLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 23
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940090805 clavulanate Drugs 0.000 description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 6
- MFIGJRRHGZYPDD-UHFFFAOYSA-N n,n'-di(propan-2-yl)ethane-1,2-diamine Chemical compound CC(C)NCCNC(C)C MFIGJRRHGZYPDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 5
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanamine Chemical class C=1C=CC=CC=1C(N)C1=CC=CC=C1 MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- JGVZJRHAZOBPMW-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(dimethylamino)propan-2-ol Chemical compound CN(C)CC(O)CN(C)C JGVZJRHAZOBPMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQZABFSNDJQNDC-UHFFFAOYSA-N 2-[2,2-bis(dimethylamino)ethoxy]-1-n,1-n,1-n',1-n'-tetramethylethane-1,1-diamine Chemical compound CN(C)C(N(C)C)COCC(N(C)C)N(C)C AQZABFSNDJQNDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GTEXIOINCJRBIO-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(dimethylamino)ethoxy]-n,n-dimethylethanamine Chemical compound CN(C)CCOCCN(C)C GTEXIOINCJRBIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- TXXWBTOATXBWDR-UHFFFAOYSA-N n,n,n',n'-tetramethylhexane-1,6-diamine Chemical compound CN(C)CCCCCCN(C)C TXXWBTOATXBWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SBOJXQVPLKSXOG-UHFFFAOYSA-N o-amino-hydroxylamine Chemical class NON SBOJXQVPLKSXOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- UYMQPNRUQXPLCY-UHFFFAOYSA-N 1-(2-piperidin-1-ylethyl)piperidine Chemical compound C1CCCCN1CCN1CCCCC1 UYMQPNRUQXPLCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIJIUJYANDSEKG-UHFFFAOYSA-N 2,4,4-trimethylpentan-2-amine Chemical class CC(C)(C)CC(C)(C)N QIJIUJYANDSEKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAHCNYHAKKGGHF-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethylhexan-1-amine Chemical compound CC(C)(C)CCCCN GAHCNYHAKKGGHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical group 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 238000010587 phase diagram Methods 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical group 0.000 description 1
- 229940126085 β‑Lactamase Inhibitor Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania klawulanianu potasu na drodze reakcji pomiędzy trzeciorzędową solą butyloaminową kwasu klawulanowego i 2-etyloheksanianem potasu. Otrzymany sposobem według wynalazku klawulanianu potasu jest związkiem w stanie bardziej czystym.
Kwas klawulanowy (kwas (Z)-(2R,5R)-3-(2-hydroksyetylideno)-7-okso-4-oksa-1-azabicyklo[3.2.0]heptano-2-karboksylowego) jest inhibitorem β-laktamazy, stosowanym przemysłowo jako składnik preparatów farmaceutycznych, zwykle w formie jego dopuszczalnych farmaceutycznie soli, szczególnie klawulanianu potasu. Kwas klawulanowy jest produkowany przemysłowo na drodze hodowli mikroorganizmu Streptomyces clavuligens, na przykład w sposób opisany w opisie patentowym GB 1508977.
Kwas klawulanowy można ekstrahować z podłoża hodowlanego różnymi sposobami. Zwykle przed rozpoczęciem procedur ekstrakcji najpierw z podłoża hodowlanego usuwa się komórki S. Clavuligens metodami takimi jak filtracja lub odwirowanie. Kwas klawulanowy można ekstrahować z takiego sklarowanego podłoża hodowlanego poprzez ekstrakcję rozpuszczalnikiem z zimnej sklarowanej podłoża hodowlanego o pH ustawionym na pH kwaśne. Możliwa jest także ekstrakcja z pełnej brzeczki hodowlanej. W procesie ekstrakcji rozpuszczalnikowej kwas klawulanowy ekstrahuje się do rozpuszczalnika organicznego. Po separacji faz kwas klawulanowy znajduje się w fazie organicznej.
Kwas klawulanowy może być reekstrahowany z fazy organicznej do nowej fazy wodnej dzięki wykorzystaniu większej rozpuszczalności w wodzie soli kwasu klawulanowego z aminami organicznymi, i taka sól z aminą może być wyizolowana z fazy wodnej. W takim procesie sól aminy wytwarza się jako półprodukt w procesie przekształcania surowego kwasu klawulanowego w sól dopuszczalną farmaceutycznie. Proces taki jest opisany na przykład w opisie patentowym EP-A-0026044, w którym roztwór nieoczyszczonego kwasu klawulanowego w rozpuszczalniku organicznym kontaktuje się z tert-butyloaminą otrzymując sól tert-butyloaminy kwasu klawulanowego, którą następnie wydziela się. Znane są inne podobne sposoby, w których stosuje się inne aminy organiczne, takie jak trzeciorzędowa oktyloamina (patrz opis patentowy EP-A-594099 (Pharma Development)), dietyloamina, tri(niższy alkil)aminy, dimetyloanilina i N,N'-diizopropyloetylenodiamina. W publikacji WO-A-93/25557 (SmithKline Beecham) ujawniono bardzo szeroką listę amin, które mogą być w ten sposób stosowane. W WO-A-94/22783 (Gist Brocades) ujawniono zastosowanie różnych trzeciorzędowo trzeciorzędowych amin, takich jak N,N,N',N'-tetrametylo-1,2-diaminoetan, N,N,N',N'-tetrametylo-1,6-diaminoheksan, 1,2-dipiperydynoetan i dipiperydynometan. W publikacji WO-A-96/20199 (Spurcourt) ujawniono zastosowanie diaminoeterów takich jak eter bis(2-dimetyloaminoetylowy). W publikacji GB-A-2298202 (Spurcourt) ujawniono zastosowanie różnych benzhydryloamin. W publikacji WO-A-9633197 (LEK) ujawniono zastosowanie dalszych amin, w tym symetrycznych N,N'-alkiloetylenodiamin, takich jak N,N'-diizopropyloetylenodiamina, N,N'-dietylenodiamina, N,N'-dibenzyloetylenodiamina i N,N,N',N'-tetrametylenodiamina. W publikacji WO-A-98/21212 (Gist-Brocades) ujawniono na przykład proces, w którym stosuje się aminy N,N,N',N'-tetrametyloetylenodiaminę, 1,3-bis(dimetyloamino)-2-propanol, benzhydryloaminę i eter bis(2-dimetyloamino)etylowy. W publikacji WO-A-98/23622 (Biochemie) ujawniono zastosowanie diizopropyloetylenodiaminy. W publikacji WO-A-98/42858 (Cipan) ujawniono sposób, w którym najpierw wytwarza się sól metalu alkalicznego kwasu klawulanowego, którą następnie przekształca się w drugą sól metalu alkalicznego kwasu klawulanowego. Na przykład, najpierw wytwarza się klawulanian sodu, który następnie przekształca się w klawulanian potasu.
Po wydzieleniu pośrednia sól aminy może być przekształcona w farmaceutycznie użyteczną sól kwasu klawulanowego, w szczególności sól metalu alkalicznego, zwłaszcza klawulanian potasu, zasadniczo na drodze reakcji pośredniej soli aminy ze związkiem - prekursorem soli, takim jak 2-etyloheksanian potasu.
W procesie fermentacji, w którym wytwarzany jest kwas klawulanowy, również powstają zanieczyszczenia jako produkty uboczne. Wiele z tych zanieczyszczeń zidentyfikowano jako piki w zapisie HPLC surowego kwasu klawulanowego, pośrednich soli amin i dopuszczalnych farmaceutycznie soli kwasu klawulanowego wytworzonych w konwencjonalnych sposobach, ale niewiele z nich zidentyfikowano chemicznie. Jedno z takich zanieczyszczeń zostało zidentyfikowane ostatnio przez twórców niniejszego wynalazku jako N-sukcynylotyrozyna.
Pożądane jest, aby w gotowym produkcie dopuszczalnej farmaceutycznie soli kwasu klawulanowego obecnych było możliwie jak najmniej takich zanieczyszczeń, a zatem zanieczyszczenia takie powinny być usuwane, albo podczas wydzielania kwasu klawulanowego albo z produktu finalnego. Przykładowo takie zanieczyszczenia można usuwać z wyżej wymienionej pośredniej soli aminy, podPL 206 316 B1 czas etapu konwersji pośredniej soli aminy do soli dopuszczalnej farmaceutycznie, lub z finalnego produktu - soli.
Sukces w identyfikacji tego zanieczyszczenia jako N-sukcynylotyrozyny nieoczekiwanie sprawił, że dostępne stały się sposoby wytwarzania soli kwasu klawulanowego, mniej zanieczyszczonych N-sukcynylotyrozyną niż to było możliwe dotychczas.
Sposób może być sposobem oczyszczania, w którym usuwa się N-sukcynylotyrozynę z zanieczyszczonej nią soli kwasu klawulanowego.
Przykładowo sposób taki może stanowić, w którym sól kwasu klawulanowego, zanieczyszczona lub uważana za zanieczyszczoną N-sukcynylotyrozyną, jest poddawana warunkom, które są dobrane tak aby usunąć N-sukcynylotyrozynę. Takie warunki mogą być warunkami chemicznymi, to jest może to być obróbka jednym lub więcej niż jednym odpowiednim reagentem. Odpowiednio sól kwasu klawulanowego, zanieczyszczona lub uważana za zanieczyszczoną N-sukcynylotyrozyną, może być poddawana działaniu takich warunków przez ekspozycję na medium ciekłe, np. rozpuszczalnik organiczny lub mieszanina rozpuszczalnika organicznego i wody, zawierające taki reagent. Taki proces może obejmować przemywanie takim medium ciekłym soli kwasu klawulanowego w stanie stałym, lub krystalizację soli kwasu klawulanowego z takiego medium ciekłego. Alternatywnie, sól kwasu klawulanowego, zanieczyszczona lub uważana za zanieczyszczoną N-sukcynylotyrozyną, może być poddawana ekspozycji na odpowiedni reagent w postaci stałej.
Alternatywnie, proces oczyszczania może być procesem, w którym sól kwasu klawulanowego, zanieczyszczona lub uważana za zanieczyszczoną N-sukcynylotyrozyną, jest zawieszana lub rozpuszczana w medium ciekłym, jak np. rozpuszczalnik organiczny lub mieszanina rozpuszczalnika organicznego i wody, i jest poddawana ekspozycji na substancję, która jest dobrana tak, aby absorbować N-sukcynylotyrozynę i w ten sposób usuwa N-sukcynylotyrozynę z soli.
Ponadto, proces może być procesem wytwarzania, w którym sól kwasu klawulanowego może być otrzymywana w warunkach dobranych tak, aby minimalizować tworzenie N-sukcynylotyrozyny i/lub jej retencję w produkcie - soli kwasu klawulanowego. Przykładowo, sól kwasu klawulanowego może być wytworzona w medium ciekłym, np. rozpuszczalniku organicznym, medium wodnym, lub mieszaninie rozpuszczalnika organicznego, zawierającym reagenty, które usuwają N-sukcynylotyrozynę, lub poddana warunkom chemicznym lub fizycznym, które usuwają N-sukcynylotyrozynę.
Solą kwasu klawulanowego oczyszczoną lub wytworzoną powyższymi sposobami może stanowić sól aminy kwasu klawulanowego, np. dowolnej z amin opisanych powyżej, zwłaszcza tert-butyloaminy, a ta sól aminy może być następnie przekształcona w końcowy produkt, farmaceutycznie dopuszczalną sól kwasu klawulanowego, taką jak sól metalu alkalicznego, np. klawulanian potasu. Alternatywnie, solą może być sól metalu kwasu klawulanowego, na przykład sól metalu alkalicznego kwasu klawulanowego, zwłaszcza klawulanian potasu.
Następnie nieoczekiwanie stwierdzono, że poziom zanieczyszczeń, takich jak wyżej wspomniana N-sukcynylotyrozyna, w soli kwasu klawulanowego, może być zmniejszony jeśli sól kwasu klawulanowego podda się ekspozycji na pH w wybranym zakresie.
Celem niniejszego wynalazku jest wykorzystanie tego ujawnienia dla dostarczenia nowego ulepszonego sposobu wytwarzania farmaceutycznie dopuszczalnej soli klawulanianu potasu.
Przedmiot niniejszego wynalazku stanowi sposób wytwarzania klawulanianu potasu na drodze reakcji pomiędzy trzeciorzędową solą butyloaminową kwasu klawulanowego i 2-etyloheksanianem potasu znamienny tym, że:
a) trzeciorzędową sól butyloaminową kwasu klawulanowego rekrystalizuje się z medium rekrystalizacyjnego zawierającego wodne medium o pH 3,5-5,5; albo
b) trzeciorzędową sól butyloaminową kwasu klawulanowego wytwarza się w układzie dwufazowym obejmującym fazę organiczną zawierającą kwas klawulanowy oraz fazę wodną o pH 3,5-5,5, w której tworzy się i do której ekstrahuje się trzeciorzędową sól butyloaminową kwasu klawulanowego, a następnie rekrystalizowaną lub wytworzoną trzeciorzędową sól butyloaminową kwasu klawulanowego poddaje się reakcji z 2-etyloheksanianem potasu z wytworzeniem klawulanianu potasu; albo
c) klawulanian potasu wytwarza się jako produkt reakcji pomiędzy trzeciorzędową solą butyloaminową kwasu klawulanowego i 2-etyloheksanianem potasu w ciekłym medium preparatywnym zawierającym mieszaninę alkoholu C1-8alkilowego i wody o pH 3,5-5,5.
Stosowany tu termin „pH obejmuje zwykłe stosowanie terminu pH jako logarytmu odwrotności stężenia jonów wodorowych. Termin pH stosowany tutaj obejmuje również pH obserwowane, to jest pH takie jak mierzone przez ekspozycję medium na zwykły pehametr znanego typu, odpowiednio
PL 206 316 B1 skalibrowany za pomocą znanych metod. Zwykle medium stosowane w sposobie według wynalazku będzie zawierać pewną ilość wody.
Obróbka soli zgodnie ze sposobem według wynalazku prowadzi do obniżenia poziomu jednego lub większej liczby zanieczyszczeń, zwłaszcza N-sukcynylotyrozyny, w soli lub w dalszych solach kwasu klawulanowego, np. soli dopuszczalnej farmaceutycznie wytworzonej z soli potasowej klawulanianu potasu.
Zgodnie z pierwszą odmianą sposobu według wynalazku sól potasowa klawulanianu może być rekrystalizowana z medium o pH 3,5-6,5. Przykładowo trzeciorzędową sól butyloaminową kwasu klawulanowego rekrystalizuje się z medium rekrystalizacyjnego, po czym może być ona następnie przekształcana w końcowy produkt, dopuszczalną farmaceutycznie sól kwasu klawulanowego - klawulanian potasu - znanymi sposobami takimi jak opisywane powyżej, na przykład na drodze reakcji z 2-etyloheksanianem potasu.
Odpowiednio w tym procesie rekrystalizacji trzeciorzędową sól butyloaminową kwasu klawulanowego rozpuszcza się w medium wodnym, np. zakwaszonej wodzie. Korzystnie trzeciorzędową sól butyloaminową kwasu klawulanowego rekrystalizuje się z medium rekrystalizacyjnego zawierającego mieszaninę wody i mieszalnego z wodą rozpuszczalnika organicznego najkorzystniej takiego jak alkohol C1-7alkilowy. Stężenie roztworu jest wysokie, np. 10-40% lub więcej, ale wydaje się że nie ma teoretycznego limitu górnego. Medium wodne może mieć pożądane pH od początku procesu, lub pH takie może być nastawione podczas sporządzania roztworu, np. roztwór wodny może być zakwaszony kwasem, zwłaszcza kwasem mineralnym lub kwasem organicznym. Odpowiednie do stosowania kwasy mineralne stanowią kwas siarkowy, chlorowodorowy lub azotowy, a użyteczne kwasy organiczne stanowią przykładowo kwas karboksylowy, taki jak kwas C1-7alkanowy, taki jak kwas octowy.
Sól może być następnie wydzielona z roztworu wodnego. Zgodnie z korzystnym wykonaniem sposobu według wynalazku trzeciorzędową sól butyloaminową kwasu klawulanowego wyodrębnia się z medium rekrystalizacyjnego na drodze krystalizacji poprzez zmieszanie roztworu z rozpuszczalnikiem strącającym będącym mieszalnym z wodą ketonem di-C1-7alkilowym. Do odpowiednich ketonów należą ketony alifatyczne, na przykład keton di-C1-7alkilowy, korzystnie aceton.
Znane są solwaty soli aminowych klawulanianu z takimi ketonami i sól aminy może się wytrącać w postaci takiego solwatu ketonowego. Przykładowo roztwór może być rozcieńczony nadmiarem, np. 5-50-krotnym, rozpuszczalnika strącającego, np. ketonu. Ochłodzenie roztworu wodnego może pomóc zwiększyć wydajność strąconych kryształów soli aminy, np. jako solwatu, które można wydzielić.
Ta pierwsza odmiana sposobu według wynalazku może być zatem sposobem, w którym dostarcza się wyjściową sól kwasu klawulanowego, zawierającą jedno lub więcej zanieczyszczeń, takich jak N-sukcynylotyrozyna, i rekrystalizuje się wyjściową sól kwasu klawulanowego z medium rekrystalizacyjnego, wytwarzając w ten sposób produkt, sól potasową kwasu klawulanowego, w którym poziom jednego lub więcej zanieczyszczeń jest niższy.
Ponadto ta pierwsza odmiana sposobu może być sposobem, w którym z wyjściowej soli potasowej kwasu klawulanowego usuwa się jedno lub więcej zanieczyszczeń przez rekrystalizację wyjściowego klawulanianu potasu z medium rekrystalizacyjnego.
Drugą odmianę sposobu według wynalazku stanowi jak wskazano powyżej sposób wytwarzania klawulanianu potasu, w którym trzeciorzędową sól butyloaminową kwasu klawulanowego wytwarza się w układzie dwufazowym obejmującym fazę organiczną zawierającą kwas klawulanowy oraz fazę wodną o pH 3,5-5,5, w której tworzy się i do której ekstrahuje się trzeciorzędową sól butyloaminową kwasu klawulanowego po czym rekrystalizowaną lub wytworzoną trzeciorzędową sól butyloaminową kwasu klawulanowego poddaje się reakcji z 2-etyloheksanianem potasu z wytworzeniem klawulanianu potasu.
Ta druga odmiana sposobu może być zastosowana do wytwarzania soli aminy kwasu klawulanowego zawierających niższy poziom zanieczyszczeń, takich jak N-sukcynylotyrozyna, niż występują w solach amin kwasu klawulanowego wytworzonych metodami alternatywnymi lub metodami znanymi ze stanu techniki.
W tej drugiej odmianie sposobu reakcję prowadzi się w układzie dwufazowym, będącym fazą rozpuszczalnika organicznego zawierającą kwas klawulanowy, i fazą wodną, do której ekstrahuje się trzeciorzędową sól butyloaminową kwasu klawulanowego. Odpowiednio zatem fazę wodną może stanowić roztwór wodny lub zawiesina aminy, zwłaszcza roztwór wodny lub zawiesina wodna tert-butyloaminy. Faza rozpuszczalnika organicznego korzystnie jest zasadniczo niemieszalna z wodą, to jest, chociaż może występować pewne wymieszanie rozpuszczalnika z wodą, to w większości diagramu fazowego utworzone są dwie fazy.
PL 206 316 B1
Przykładowo, może być ustalony układ dwufazowy, obejmujący fazę rozpuszczalnika organicznego zawierającego rozpuszczony kwas klawulanowy, i odrębną fazę wodną, a amina organiczna może być wprowadzona do tego układu dwufazowego, np. wstrzyknięta do fazy wodnej, w warunkach odpowiedniego mieszania, np. zwykłego mieszania lub turbulencji, tak że trzeciorzędowa sól butyloaminowa kwasu klawulanowego jest ekstrahowana do fazy wodnej w miarę jej powstawania.
Korzystnie stężenie kwasu klawulanowego w fazie organicznej wynosi 5-100 g/l, na przykład 10-40 g/l, bądź około 30 g/l.
Korzystnie reakcję prowadzi się w temperaturze 0-5°C.
Do odpowiednich rozpuszczalników dla fazy organicznej należą zasadniczo niemieszalne z wodą estry C1-7alkilowe C1-7alkanianów, takie jak octan etylu i octan t-butylu, oraz ketony di-C1-7alkilowe, takie jak keton metylowo izobutylowy.
Zgodnie z korzystną postacią wykonania tej odmiany sposobu według wynalazku trzeciorzędową sól butyloaminową kwasu klawulanowego wyodrębnia się z fazy wodnej poprzez zmieszanie roztworu z rozpuszczalnikiem strącającym będącym mieszalnym z wodą ketonem di-C1-7alkilowym.
Odpowiednio fazą rozpuszczalnika organicznego może być produkt ekstrakcji rozpuszczalnikiem organicznym ewentualnie wstępnie oczyszczonej, np. filtrowanej i poddanej obróbce węglem, brzeczki fermentacyjnej w której kwas klawulanowy został utworzony.
Odpowiednio faza wodna może być dostarczona przez reekstrakcję z fazy rozpuszczalnika organicznego poprzez cyrkulującą pętlę ekstrakcyjną, tak że w fazie wodnej może akumulować się wysokie stężenie soli aminy. Faza wodna może być zatężona do wysokiego stężenia, np. 25% wagowych lub więcej, np. przez cyrkulacje wodnej pętli ekstrakcyjnej przez odpowiedni czas.
Zasadniczo podczas ekstrakcji kwasu klawulanowego z brzeczki wodnej z wytworzeniem takiej organicznej fazy ekstrakcyjnej brzeczka jest zakwaszona do pH poniżej 2,0. Do ustawienia pożądanego pH fazy wodnej można zastosować kontrolowane dodawanie aminy organicznej do wyżej opisanego układu dwufazowego, które może być kontrolowane on-line.
Następnie sól aminy może być wydzielona z fazy wodnej. Można to osiągnąć na przykład na drodze krystalizacji poprzez zmieszanie roztworu wodnego z rozpuszczalnikiem strącającym, takim jak mieszalny z wodą keton taki jak opisano powyżej, a krystalizację tę można prowadzić w sposób analogiczny do procesu rekrystalizacji jaki opisano powyżej.
Trzecią odmianą sposobu według wynalazku wskazaną powyżej jest proces, w którym klawulanian potasu wytwarza się jako produkt reakcji pomiędzy trzeciorzędową solą butyloaminową kwasu klawulanowego i 2-etyloheksanianem potasu w ciekłym medium preparatywnym zawierającym mieszaninę alkoholu C1-8alkilowego i wody o pH 3,5-5,5.
Ta trzecia odmiana sposobu może być stosowana do wytwarzania soli metalu kwasu klawulanowego zawierających niższy poziom zanieczyszczeń takich jak N-sukcynylotyrozyna, niż występujące w solach metali kwasu klawulanowego wytworzonych metodami alternatywnymi lub metodami ze stanu techniki.
Reakcję w tej trzeciej odmianie sposobu według wynalazku prowadzi się z solą aminy w roztworze lub zawiesinie w mieszaninie mieszalnego z wodą rozpuszczalnika organicznego - alkoholu C1-8alkilowym - i wody, na przykład w mieszaninie izopropanol/woda. Odpowiednie proporcje dla takiej mieszaniny rozpuszczalnik:woda pasujące do konkretnych wykonań mogą być ustalone eksperymentalnie, np. mieszanina rozpuszczalnik: woda zawierająca 1-10% v/v wody, np. około 1-5% v/v wody.
Korzystnie reakcję prowadzi się z trzeciorzędową solą butyloaminową kwasu klawulanowego w mieszaninie mieszalnego z wodą rozpuszczalnika organicznego i wody o pH 3,5-5,5 i do tego roztworu trzeciorzędowej soli butyloaminowej kwasu klawulanowego dodaje się 2-etyloheksanian potasu.
Sól aminy może być rozpuszczona w takim rozpuszczalniku, który może mieć pożądane pH, lub którego pH może być nastawione przez dodanie odpowiedniego kwasu, np. kwasu mineralnego lub organicznego jak opisano powyżej.
Zgodnie z korzystną postacią wykonania tej odmiany sposobu według wynalazku stężenie trzeciorzędowej soli butyloaminowej kwasu klawulkanowego w roztworze wynosi 0,1-1,0 M.
Korzystnie reakcję prowadzi się w temperaturze 0-5°C.
Chociaż wynalazek obejmuje mieszanie soli aminy i związku prekursora w dowolnej kolejności, to zazwyczaj 2-etyloheksanian potasu będący prekursorem dodaje się do roztworu trzeciorzędowej soli butyloaminowej kwasu klawulanowego. Prekursor może być dodawany jako roztwór, np. w alkoholu, np. roztwór w izopropanolu. Odpowiednie stężenie roztworu tego związku prekursora wynosi 0,5-3,5M,
PL 206 316 B1 przykładowo około 2M. Pożądane jest powolne dodawanie roztworu prekursora, zwłaszcza z mieszaniem i korzystnie chłodzenie po dodaniu do temperatury poniżej temperatury otoczenia, np. 0-5°C.
Produkt, klawulanian potasu, może być wytworzony jako osad wytrącony z roztworu. Strącanie produktu - soli potasowej kwasu klawulanowego - można ułatwić przez zmieszanie roztworu z rozpuszczalnikiem strącającym, np. izopropanolem, jak opisano powyżej. Stały produkt można wydzielić z medium reakcyjnego na przykł ad poprzez filtrację i przemywanie produktu.
W każ dej z powyżej omówionych odmian sposobu według wynalazku skutkiem zastosowania pH medium określonego powyżej jest zmniejszenie ilości jednego lub więcej zanieczyszczeń takich jak N-sukcynylotyrozyna, w produkcie w porównaniu do analogicznych sposobów przy wyższym pH.
Te odmiany sposobu według wynalazku mogą stanowić część całego procesu wytwarzania klawulanianu potasu z surowego kwasu klawulanowego, np. takiego jak wytworzony w brzeczce fermentacyjnej, np. w którym aminę stosuje się jako związek pośredni.
Ten cały proces może obejmować etapy: (i) fermentację mikroorganizmu, w której wytwarza się brzeczkę wodną zawierającą kwas klawulanowy, (ii) ekstrakcję kwasu klawulanowego do rozpuszczalnika organicznego, (iii) konwersję kwasu klawulanowego do soli aminy kwasu klawulanowego, (iv) ekspozycję soli aminy na pH 6,0 lub niższe, szczególnie 5,5 lub niższe, (v) konwersję soli aminy do klawulanianu potasu. Procesy przemywania i/lub rekrystalizacji według wynalazku mogą na przykład być zastosowane do soli kwasu klawulanowego wytworzonych jako produkt jednego lub obu etapów z etapów (iii) i/lub (v). Sposoby wytwarzania według wynalazku mogą być na przykład zastosowane do jednego lub obu z etapów wytwarzania (iii) i/lub (v), jak opisano powyżej.
W odmianach sposobu według wynalazku stosuje się sól tert-butyloaminy kwasu klawulanowego. Można ją wytworzyć na przykład w znanej reakcji (patrz przykładowo opis patentowy EP-A-0026044), przez reakcję tert-butyloaminy i kwasu klawulanowego, i łatwo wydzielić jako solwat acetonowy. Zarówno sól tert-butyloaminy jak i jej solwat acetonowy mogą być łatwo przekształcone w dopuszczalne farmaceutycznie sole kwasu klawulanowego, np. klawulanian potasu, np. tak jak ujawniono w EP-A0026004.
Jednakże odmiany sposobu według wynalazku w zasadzie mogą znaleźć zastosowanie do wszystkich innych soli amin, które są znane jako użyteczne jako półprodukty do konwersji kwasu klawulanowego w dopuszczalną farmaceutycznie sól, taką jak omówiony powyżej klawulanian potasu. W konsekwencji sposób według wynalazku wydaje się z zasady być skuteczny z wszystkimi takimi aminami.
Przykłady takich amin, oraz ich odpowiadające sole amin ujawniono na przykład w publikacjach powoływanych powyżej, i obejmują na przykład poli-, np. diklawulanianowe, sole amin, jeśli amina ma więcej niż jedno ugrupowanie aminowe. Do innych odpowiednich soli amin należą te powoływane w publikacjach wspomnianych powyż ej, np. sole t-oktyloaminy, dietyloaminy, tri(niż szy alkil)aminy, dimetyloaniliny, N,N'-diizopropyloetylenodiaminy, diamin trzeciorzędowo trzeciorzędowych takich jak N,N,N',N'-tetrametylo-1,2-diaminoetan, N,N,N',N'-tetrametylo-1,6-diaminoheksan, 1,2-dipiperydynoetan i dipiperydynometan, diaminoetery, takie jak eter bis(2-dimetyloaminoetylowy), benzhydryloaminy, N,N'-alkiloetylenodiaminy, takie jak N,N'-diizopropyloetylenodiamina, N,N'-dietylenodiamina, N,N'-dibenzyloetylenodiamina, N,N,N',N'-tetrametylenodiamina, 1,3-bis(dimetyloamino)-2-propanol, benzhydryloamina, eter bis(2-dimetyloamino) etylowy i diizopropyloetylenodiamina.
Klawulanian potasu otrzymany zgodnie ze sposobem według wynalazku charakteryzuje się poziomami zanieczyszczeń, zwłaszcza N-sukcynylotyrozyny, które są niższe niż w produktach możliwych do otrzymania znanymi sposobami, szczególnie odpowiadającymi sposobami które są prowadzone w medium o pH powyżej pH określonego.
Wynalazek zostanie poniżej opisany wyłącznie przykładowo.
Przykłady 1, 2 i 3 opisują zmniejszenie łącznej ilości zanieczyszczeń w produkcie - klawulanianie potasu, a przykłady 4, 5 i 6 opisują zmniejszenie ilości konkretnego zanieczyszczenia, N-sukcynylotyrozyny.
P r z y k ł a d 1: Zakwaszanie soli aminy podczas krystalizacji soli aminy g soli klawulanianu tert-butyloaminy („t-BA) rozpuszczono w wodzie do miana roztworu 30% pfa (to jest przeliczone na „czysty wolny kwas, to jest ugrupowanie kwasu klawulanowego wagowo:objętość). Zmierzono pH roztworu i zakwaszono do pH około 4,5 za pomocą około 1,1 ml 50% kwasu siarkowego lub stężonego kwasu azotowego. Dodano 5-krotną objętość acetonu i mieszano mieszaninę przez 15 minut. Dodano w ciągu 20 minut dodatkowy aceton do łącznie 35-krotnej objętości. Przez cały czas utrzymywano roztwór soli aminy w temperaturze otoczenia. Produkt sól t-BA wykrystalizował i został ochłodzony do 0-5°C w ciągu 60 minut i zebrany przez odsączenie. Produkt przemyto 600 ml acetonu, po czym suszono przez 12 godzin pod próżnią. Procedurę tę powtórzono
PL 206 316 B1 przy pH „naturalnym bez dodawania kwasu, to jest pH około 7,5. Sól t-BA otrzymaną w tych procedurach przekształcono następnie w produkt klawulanian potasu stosując znaną metodę, i zmierzono poziom zanieczyszczeń łącznie w próbkach klawulanianu potasu wytworzonych przy użyciu próbek soli t-BA, podany poniżej:
| pH krystalizacji roztworu t-BA | % zanieczyszczeń łącznie w klawulanianie potasu (stosunek wagowy do klawulanianu, HPLC) |
| Naturalne (pH 7,0-7,5) | 2,03 |
| pH 4,5 | 0,03 |
P r z y k ł a d 2: Wytwarzanie soli klawulanianu aminy z kwasu klawulanowego i aminy w warunkach kwasowych
100 l wodnego koncentratu kwasu klawulanowego (około 20-40 g/l), z filtrowanej zatężonej brzeczki fermentacyjnej ekstrahowano rozpuszczalnikiem przy pH 1,5 do ketonu metylowo izobutylowego („MIBK). MIBK bogaty w kwas klawulanowy traktowano węglem (17 l) i reekstrahowano wodą, której pH ustawiono na 4,5 za pomocą kontrolowanej iniekcji 50% roztworu t-BA w MIBK. Kontrolując szybkość dodawania t-BA można ustalić pH fazy wodnej, i w odrębnych eksperymentach zastosowano pH 4,5 i 5,4. Po osiągnięciu przez wodny roztwór reekstrakcyjny odpowiedniego stężenia krystalizacyjnego, krystalizowano próbkę 100 ml tego roztworu przez dodanie 35 objętości acetonu i wytrącony produkt wydzielono jak w powyższym przykładzie 1. Następnie wykrystalizowaną aminę przekształcono w sól potasową i analizowano na całkowity poziom zanieczyszczeń. Powtórzono to następnie z pH fazy wodnej 5,4. Przy zastosowaniu pH 4,5 całkowity poziom zanieczyszczeń w klawulanianie potasu zmniejszył się o 50% w stosunku do poziomu przy pH 5,4.
P r z y k ł a d 3. Konwersja soli aminy do klawulanianu potasu
2,5 g klawulanianu t-BA rozpuszczono w mieszaninie izopropanolu (81 ml) i wody destylowanej (10 ml) i zmniejszono pH do 6,8 za pomocą lodowatego kwasu octowego. Mieszając dodano dalsze 145 ml izopropanolu i wkroplono w ciągu 59,5 ml 2-etyloheksanianu potasu (1,92N) rozpuszczonego w izopropanolu. Tak utworzoną zawiesinę mieszano przez 120 minut w łaźni lodowej w temperaturze 0-5°C i przesączono. Placek klawulanianu potasu przemyto acetonem (120 ml i 200 ml) i wysuszono pod próżnią pod strumieniem azotu. Zmiana ilości dodawanego lodowatego kwasu octowego zmieniała pH roztworu rozpuszczającego. Wyniki wskazujące wpływ na ilość zanieczyszczeń łącznie w klawulanianie potasu (Kclav) i całkowitą wydajność klawulanianu potasu podano poniżej w tabeli:
| pH rozpuszczania | % zanieczyszczeń łącznie w Kclav (stosunek wagowy względem klawulanianu) |
| 6,8 | 0,87 |
| 6,5 | 0,92 |
| 6,0 | 0,63 |
| 5,5 | 0,57 |
| 5,0 | 0,13 |
| 5,0* | 0,11 |
* Objętość wody zmniejszono w celu skompensowania dodatkowej objętości zastosowanego kwasu octowego
Eksperymenty opisane w powyższym przykładzie 3 powtórzono, stosując dla uzyskania określonego pH kwas inny niż octowy, na przykład podobne wyniki uzyskano stosując kwas chlorowodorowy.
P r z y k ł a d 4: Zakwaszanie soli aminy podczas krystalizacji soli aminy g soli klawulanianu tert-butyloaminy („t-BA) rozpuszczono w wodzie do miana roztworu 30% pfa (to jest przeliczone na „czysty wolny kwas, to jest ugrupowanie kwasu klawulanowego wagowo:objętość). Zmierzono pH roztworu i zakwaszono do pH około 4,5 za pomocą około 1,1 ml 50% kwasu siarkowego lub stężonego kwasu azotowego. Dodano 5-krotną objętość acetonu i mieszano mieszaninę przez 15 minut. Dodano w ciągu 20 minut dodatkowy aceton do łącznie 35-krotnej objętości. Przez cały czas utrzymywano roztwór soli aminy w temperaturze otoczenia. Produkt sól t-BA wykrystalizował i został ochłodzony do 0-5°C w ciągu 60 minut i zebrany przez odsączenie. Produkt przemyto 600 ml acetonu, po czym suszono przez 12 godzin pod próżnią. Procedurę tę powtórzono przy pH „naturalnym bez dodawania kwasu, to jest pH około 8,5. Zmierzono poziom N-sukcynylotyrozyny w soli t-BA wytworzonej przy użyciu tych procedur, podany poniżej:
PL 206 316 B1
| pH krystalizacji roztworu t-BA | % N-sukcynylotyrozyny w klawulanianie potasu (sto- sunek wagowy do klawulanianu, HPLC) |
| Naturalne (pH 8,5) | 3,48 |
| pH 4,5 | 0,03 |
P r z y k ł a d 5: Wytwarzanie soli klawulanianu aminy z kwasu klawulanowego i aminy w warunkach kwasowych
100 l wodnego koncentratu kwasu klawulanowego (około 20-40 g/l), z filtrowanej zatężonej brzeczki fermentacyjnej ekstrahowano rozpuszczalnikiem przy pH 1,5 do ketonu metylowo izobutylowego („MIBK). MIBK bogaty w kwas klawulanowy traktowano węglem (17 l) i reekstrahowano wodą, której pH ustawiono na 4,5 za pomocą kontrolowanej iniekcji 50% roztworu t-BA w MIBK. Kontrolując szybkość dodawania t-BA można ustalić pH fazy wodnej, i w odrębnych eksperymentach zastosowano pH 4,5 i 5,4. Po osiągnięciu przez wodny roztwór reekstrakcyjny odpowiedniego stężenia krystalizacyjnego krystalizowano próbkę 100 ml tego roztworu przez dodanie 35 objętości acetonu i wytrącony produkt wydzielono jak w powyższym przykładzie 1. Następnie wykrystalizowaną aminę przekształcono w sól potasową i analizowano na poziom N-sukcynylotyrozyny. Powtórzono to następnie z pH fazy wodnej 5,4. Przy zastosowaniu pH 4,5 poziom N-sukcynylotyrozyny w klawulanianie potasu zmniejszył się 26-krotnie w stosunku do poziomu przy pH 5,4.
P r z y k ł a d 6. Konwersja soli aminy do klawulanianu potasu
2,5 g klawulanianu t-BA rozpuszczono w mieszaninie izopropanolu (81 ml) i wody destylowanej (10 ml) i zmniejszono pH do 6,8 za pomocą lodowatego kwasu octowego. Mieszając dodano dalsze 145 ml izopropanolu i wkroplono w ciągu 59,5 ml 2-etyloheksanianu potasu (1,92N) rozpuszczonego w izopropanolu. Tak utworzoną zawiesinę mieszano przez 120 minut w łaźni lodowej w temperaturze 0-5°C i przesączono. Placek klawulanianu potasu przemyto acetonem (120 ml i 200 ml) i wysuszono pod próżnią pod strumieniem azotu. Zmiana ilości dodawanego lodowatego kwasu octowego zmieniała pH roztworu rozpuszczającego. Wyniki wskazujące wpływ na ilość zanieczyszczenia, N-sukcynylotyrozyny, w klawulanianie potasu (Kclav) i całkowitą wydajność klawulanianu potasu podano poniżej w tabeli:
| pH rozpuszczania | % zanieczyszczeń łącznie w Kclav (stosunek wagowy względem klawulanianu) |
| 6,8 | 0,62 |
| 6,5 | 0,65 |
| 6,0 | 0,44 |
| 5,5 | 0,40 |
| 5,0 | 0,04 |
| 5,0* | 0,07 |
* Objętość wody zmniejszono w celu skompensowania dodatkowej objętości zastosowanego kwasu octowego
Eksperymenty opisane w powyższym przykładzie 3 powtórzono, stosując dla uzyskania określonego pH kwas inny niż octowy, na przykład podobne wyniki uzyskano stosując kwas chlorowodorowy.
Claims (12)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania klawulanianu potasu na drodze reakcji pomiędzy trzeciorzędową solą butyloaminową kwasu klawulanowego i 2-etyloheksanianem potasu, znamienny tym, że:a) trzeciorzędową sól butyloaminową kwasu klawulanowego rekrystalizuje się z medium rekrystalizacyjnego zawierającego wodne medium o pH 3,5-5,5; albob) trzeciorzędową sól butyloaminową kwasu klawulanowego wytwarza się w układzie dwufazowym obejmującym fazę organiczną zawierającą kwas klawulanowy oraz fazę wodną o pH 3,5-5,5, w której tworzy się i do której ekstrahuje się trzeciorzę dową sól butyloaminową kwasu klawulanowego, a nastę pnie rekrystalizowaną lub wytworzoną trzeciorzę dową sól butyloaminową kwasu klawulanowego poddaje się reakcji z 2-etyloheksanianem potasu z wytworzeniem klawulanianu potasu; alboPL 206 316 B1c) klawulanian potasu wytwarza się jako produkt reakcji pomiędzy trzeciorzędową solą butyloaminową kwasu klawulanowego i 2-etyloheksanianem potasu w ciekłym medium preparatywnym zawierającym mieszaninę alkoholu C1-8alkilowego i wody o pH 3,5-5,5.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi go sposób rekrystalizacji a), w którym trzeciorzędową sól butyloaminową kwasu klawulanowego rekrystalizuje się z medium rekrystalizacyjnego.
- 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że mieszalny z wodą rozpuszczalnik organiczny stanowi alkohol C1-7alkilowy.
- 4. Sposób według zastrz. 1 albo 2 albo 3, znamienny tym, że trzeciorzędową sól butyloaminową kwasu klawulanowego wyodrębnia się z medium rekrystalizacyjnego na drodze krystalizacji poprzez zmieszanie roztworu z rozpuszczalnikiem strącającym będącym mieszalnym z wodą ketonem di-C1-7alkilowym.
- 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi go sposób preparatywny b) i faza organiczna zawiera niemieszalny z wodą ester C1-7alkilowy C1-7alkanianów lub keton di-C1-7alkilowy.
- 6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że stężenie kwasu klawulanowego w fazie organicznej wynosi 5-100 g/l.
- 7. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w temperaturze 0-5°C.
- 8. Sposób według zastrz. 5 albo 6 albo 7, znamienny tym, że trzeciorzędową sól butyloaminową kwasu klawulanowego wyodrębnia się z fazy wodnej poprzez zmieszanie roztworu z rozpuszczalnikiem strącającym będącym mieszalnym z wodą ketonem di-C1-7alkilowym.
- 9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi go sposób preparatywny c), który prowadzi się z trzeciorzędową solą butyloaminową kwasu klawulanowego w mieszaninie mieszalnego z wodą rozpuszczalnika organicznego i wody o pH 3,5-5,5 i do tego roztworu trzeciorzędowej soli butyloaminowej kwasu klawulanowego dodaje się 2-etyloheksanian potasu.
- 10. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że mieszalny z wodą rozpuszczalnik organiczny stanowi alkohol C1-8alkilowy.
- 11. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że stężenie trzeciorzędowej soli butyloaminowej kwasu klawulanowego w roztworze wynosi 0,1-1,0 M.
- 12. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w temperaturze 0-5°C.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB0011519A GB0011519D0 (en) | 2000-05-13 | 2000-05-13 | Process |
| GB0011521A GB0011521D0 (en) | 2000-05-13 | 2000-05-13 | Process |
| PCT/GB2001/002025 WO2001087891A1 (en) | 2000-05-13 | 2001-05-09 | Process for the purification of a salt of clavulanic acid |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL358368A1 PL358368A1 (pl) | 2004-08-09 |
| PL206316B1 true PL206316B1 (pl) | 2010-07-30 |
Family
ID=26244256
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL358368A PL206316B1 (pl) | 2000-05-13 | 2001-05-09 | Sposób wytwarzania klawulanianu potasu |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7767823B2 (pl) |
| EP (1) | EP1284978B2 (pl) |
| JP (1) | JP4954421B2 (pl) |
| KR (1) | KR100827898B1 (pl) |
| CN (1) | CN1222528C (pl) |
| AT (1) | ATE273982T1 (pl) |
| AU (1) | AU776184B2 (pl) |
| BR (1) | BRPI0110774B8 (pl) |
| CA (1) | CA2408853C (pl) |
| CZ (1) | CZ304775B6 (pl) |
| DE (1) | DE60105016T3 (pl) |
| DK (1) | DK1284978T4 (pl) |
| ES (1) | ES2225524T5 (pl) |
| HK (1) | HK1055111A1 (pl) |
| HU (1) | HU228593B1 (pl) |
| IL (2) | IL152643A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA02011192A (pl) |
| NO (1) | NO328528B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ522414A (pl) |
| PL (1) | PL206316B1 (pl) |
| PT (1) | PT1284978E (pl) |
| SI (1) | SI1284978T2 (pl) |
| WO (1) | WO2001087891A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200209141B (pl) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100827898B1 (ko) | 2000-05-13 | 2008-05-07 | 스미스클라인비이참피이엘시이 | 클라불란산의 염의 정제 방법 |
| CN105384758B (zh) * | 2015-12-01 | 2018-05-01 | 国药集团威奇达药业有限公司 | 克拉维酸胺盐的制备方法 |
| SG11201811345TA (en) | 2016-07-14 | 2019-01-30 | Achaogen Inc | Combination of ceftibuten and clavulanic acid for use in the treatment of bacterial infections |
| CN109305978A (zh) * | 2017-07-26 | 2019-02-05 | 山东睿鹰先锋制药有限公司 | 一种制备克拉维酸盐的新方法 |
| CN109535184B (zh) * | 2017-09-21 | 2020-11-20 | 联邦制药(内蒙古)有限公司 | 一种克拉维酸叔辛胺制备克拉维酸钾的方法 |
| CN108558909B (zh) * | 2018-05-17 | 2019-09-17 | 国药集团威奇达药业有限公司 | 综合回收克拉维酸叔丁胺盐结晶母液中有效成分的方法 |
| MX2022000250A (es) | 2019-07-05 | 2022-02-03 | Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd | Streptomyces clavuligerus. |
Family Cites Families (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1299883A (fr) | 1961-09-06 | 1962-07-27 | Pfizer & Co C | Perfectionnements apportés aux procédés pour séparer des amino-acides amphotères de leurs solutions aqueuses |
| GB1508977A (en) | 1974-04-20 | 1978-04-26 | Beecham Group Ltd | Beta-lactam antibiotic from streptomyces clavuligerus |
| GB2003863B (en) | 1977-09-01 | 1982-03-31 | Beecham Group Ltd | Chemical process |
| EP0026044B1 (en) | 1979-08-24 | 1983-06-08 | Beecham Group Plc | Amine salt of clavulanic acid, its preparation and use |
| US4449182A (en) * | 1981-10-05 | 1984-05-15 | Digital Equipment Corporation | Interface between a pair of processors, such as host and peripheral-controlling processors in data processing systems |
| NZ213963A (en) | 1984-10-27 | 1989-01-06 | Antibioticos Sa | Production of clavulanic acid |
| NZ223316A (en) | 1987-01-29 | 1989-10-27 | Beecham Group Plc | Crystalline potassium clavulanate and pharmaceutical compositions |
| GB2204944B (en) | 1987-05-18 | 1991-10-02 | Frederick John Anderson | Rechargeable light |
| DE3729338A1 (de) | 1987-09-02 | 1989-03-23 | Biotechnolog Forschung Gmbh | Verfahren zur abtrennung von penicillin g aus einem fermentationsmedium durch extraktion |
| US5318896A (en) | 1991-09-11 | 1994-06-07 | Merck & Co., Inc. | Recombinant expandase bioprocess for preparing 7-aminodesacetoxy cephalosporanic acid (7-ADCA) |
| RO116648B1 (ro) | 1991-10-15 | 2001-04-30 | Merck & Co Inc | Bioprocedeu pentru prepararea acidului 7-amino-3-deacetil-cefalosporanic si a acidului 7-aminocefalosporanic |
| AT400033B (de) * | 1992-03-10 | 1995-09-25 | Biochemie Gmbh | Neues verfahren zur isolierung und reinigung von clavulansäure und zur herstellung von pharmakologisch verträglichen salzen derselben |
| SI9300296B (sl) | 1992-06-11 | 1998-06-30 | Smithkline Beecham P.L.C. | Postopek in intermedianti za pripravo klavulanske kisline |
| KR100200239B1 (ko) * | 1992-10-21 | 1999-06-15 | 김충환 | 클라불란산 칼륨염의 제조방법 |
| GB9305565D0 (en) | 1993-03-18 | 1993-05-05 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds and processes |
| US5821364A (en) * | 1993-03-26 | 1998-10-13 | Gist-Brocades N.V. | Diamine salts of clavulanic acid |
| CN1103814C (zh) | 1993-07-30 | 2003-03-26 | 吉斯特·布罗卡迪斯公司 | 通过2－(羧乙硫基)乙酰－7－adca和3－(羧甲硫基)丙酰－7－adca有效生产7－adca的方法 |
| AT400846B (de) | 1994-02-25 | 1996-03-25 | Fermic S A De C V | Verfahren zur gewinnung und reinigung von alkalimetallsalzen der clavulansäure |
| SI9400107A (en) | 1994-03-02 | 1995-10-31 | Lek Tovarna Farmacevtskih | New process of the isolation of clavulanic acid and its pharmaceutical salts from fermented broth of streptomyces sp.p 6621 ferm p 2804. |
| GB9426261D0 (en) | 1994-12-24 | 1995-02-22 | Spurcourt Ltd | Clavulanic acid salts |
| SI9500074A (en) | 1995-03-10 | 1996-10-31 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Process for preparation of alkani salts of clavulanic acid. |
| SI9500134B (sl) | 1995-04-20 | 2004-04-30 | Lek, | Postopek za pripravo čistih alkalijskih soli klavulanske kisline |
| KR100200242B1 (ko) | 1995-05-16 | 1999-06-15 | 김충환 | 클라불란산염의 제조 방법 |
| WO1997005143A1 (fr) * | 1995-07-25 | 1997-02-13 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Nouveaux composes a base de metaux de transition du groupe 4 |
| GB9515809D0 (en) * | 1995-08-02 | 1995-10-04 | Smithkline Beecham Plc | Process |
| AU5551698A (en) | 1996-11-11 | 1998-06-03 | Gist-Brocades B.V. | Process for the preparation of salts and esters of clavulanic acid |
| AT404728B (de) | 1996-11-27 | 1999-02-25 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur herstellung von clavulansäure-aminsalzen |
| WO1998042858A1 (en) | 1997-03-24 | 1998-10-01 | Cipan-Companhia Industrial Produtora De Antibióticos, S.A. | Process for the isolation of a pharmaceutically acceptable alkali metal salt of clavulanic acid |
| DE69828940T2 (de) | 1997-04-22 | 2005-12-29 | Dsm Ip Assets B.V. | Verbessertes verfahren zur fermentativen herstellung von cephalosporin |
| WO2000004028A1 (en) * | 1998-07-16 | 2000-01-27 | Dsm N.V. | Improved process for the preparation of salts and esters of clavulanic acid |
| KR100827898B1 (ko) | 2000-05-13 | 2008-05-07 | 스미스클라인비이참피이엘시이 | 클라불란산의 염의 정제 방법 |
-
2001
- 2001-05-09 KR KR1020027015169A patent/KR100827898B1/ko active IP Right Grant
- 2001-05-09 WO PCT/GB2001/002025 patent/WO2001087891A1/en active Application Filing
- 2001-05-09 HU HU0300869A patent/HU228593B1/hu unknown
- 2001-05-09 CZ CZ2002-3723A patent/CZ304775B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-05-09 PT PT01925753T patent/PT1284978E/pt unknown
- 2001-05-09 PL PL358368A patent/PL206316B1/pl unknown
- 2001-05-09 AT AT01925753T patent/ATE273982T1/de active
- 2001-05-09 DK DK01925753T patent/DK1284978T4/da active
- 2001-05-09 MX MXPA02011192A patent/MXPA02011192A/es active IP Right Grant
- 2001-05-09 US US10/275,852 patent/US7767823B2/en active Active
- 2001-05-09 SI SI200130207T patent/SI1284978T2/sl unknown
- 2001-05-09 NZ NZ522414A patent/NZ522414A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-05-09 CN CNB018094236A patent/CN1222528C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-09 CA CA2408853A patent/CA2408853C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-09 ES ES01925753T patent/ES2225524T5/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-09 EP EP01925753A patent/EP1284978B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-09 BR BRPI0110774A patent/BRPI0110774B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-05-09 AU AU52432/01A patent/AU776184B2/en not_active Expired
- 2001-05-09 JP JP2001584285A patent/JP4954421B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-09 DE DE60105016T patent/DE60105016T3/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-09 IL IL15264301A patent/IL152643A0/xx unknown
-
2002
- 2002-11-04 IL IL152643A patent/IL152643A/en active IP Right Grant
- 2002-11-11 ZA ZA2002/09141A patent/ZA200209141B/en unknown
- 2002-11-12 NO NO20025422A patent/NO328528B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-08-21 HK HK03106008A patent/HK1055111A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI67222B (fi) | Foerfarande foer rening av klavulansyra och saosom mellanprodukt anvaendbara aminsalt av klavulansyra samt foerfarande foer framstaellning av dessa | |
| RU2081121C1 (ru) | Способ получения клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемых солей или эфиров, соль клавулановой кислоты с амином | |
| RU2387656C2 (ru) | Способ получения гидробромида галантамина | |
| JPH0656844A (ja) | 新規なアルキレンジアンモニウム ジクラブラネート誘導体、その製造方法並びにその使用 | |
| PL206316B1 (pl) | Sposób wytwarzania klawulanianu potasu | |
| KR100200242B1 (ko) | 클라불란산염의 제조 방법 | |
| DE69631608T2 (de) | Herstellung von einem clavulansäuresalz | |
| US8461327B2 (en) | Diamine salts of carboxylic acids | |
| US8063217B2 (en) | Process for preparation of methyl-(+)-(S)-alpha-(2-chlorophenyl)-6, 7-dihydrothieno[3,2-C]pyridine-5(4H) -acetic acid methyl ester or salts thereof having higher chiral purity and products thereof | |
| EP0311521B1 (fr) | Dérivés des céphalosphorines à pharmacocinétique améliorée, procédé pour leur préparation, compositions pharmaceutiques les contenant et intermédiaire de synthèse | |
| JP2002517398A (ja) | アモキシシリンの結晶性塩の製造方法 | |
| SK4522003A3 (en) | Method of purifying pravastatin or its pharmacologically acceptable salt | |
| EP4215540A1 (en) | Method for mass-producing sodium taurodeoxycholate | |
| JP2022074008A (ja) | トレプロスチニル一水和物結晶およびその製造方法 | |
| PL172021B1 (pl) | Sposób oczyszczania kwasu klawulanowego PL | |
| JPH06145171A (ja) | ピロロキノリンキノンの製造方法 |