ES2225524T5 - Procedimiento para la purificacion de una sal de acido clavulanico. - Google Patents
Procedimiento para la purificacion de una sal de acido clavulanico. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2225524T5 ES2225524T5 ES01925753T ES01925753T ES2225524T5 ES 2225524 T5 ES2225524 T5 ES 2225524T5 ES 01925753 T ES01925753 T ES 01925753T ES 01925753 T ES01925753 T ES 01925753T ES 2225524 T5 ES2225524 T5 ES 2225524T5
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- salt
- clavulanic acid
- medium
- amine
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical class OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 title claims abstract description 112
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 95
- 238000000746 purification Methods 0.000 title description 3
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 99
- 229960003324 clavulanic acid Drugs 0.000 claims abstract description 92
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 91
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 25
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims abstract description 25
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims abstract description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims abstract description 14
- -1 salt Clavulanic acid amine Chemical class 0.000 claims description 68
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 34
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 34
- 239000002609 medium Substances 0.000 claims description 33
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 32
- ABVRVIZBZKUTMK-JSYANWSFSA-M potassium clavulanate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 ABVRVIZBZKUTMK-JSYANWSFSA-M 0.000 claims description 30
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 24
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 23
- NDSQGOBLOMHGLG-UHFFFAOYSA-N 2-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid Chemical compound O=C1CCC(=O)N1C(C(=O)O)CC1=CC=C(O)C=C1 NDSQGOBLOMHGLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 17
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 15
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 15
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical group CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- 229940090805 clavulanate Drugs 0.000 claims description 9
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 8
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 claims description 7
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 claims description 7
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 6
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 5
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 2-propanol Substances CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 16
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 10
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 5
- GTEXIOINCJRBIO-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(dimethylamino)ethoxy]-n,n-dimethylethanamine Chemical compound CN(C)CCOCCN(C)C GTEXIOINCJRBIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 4
- MFIGJRRHGZYPDD-UHFFFAOYSA-N n,n'-di(propan-2-yl)ethane-1,2-diamine Chemical compound CC(C)NCCNC(C)C MFIGJRRHGZYPDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M potassium 2-ethylhexanoate Chemical compound [K+].CCCCC(CC)C([O-])=O ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylhexanoic acid Chemical compound CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- UYMQPNRUQXPLCY-UHFFFAOYSA-N 1-(2-piperidin-1-ylethyl)piperidine Chemical compound C1CCCCN1CCN1CCCCC1 UYMQPNRUQXPLCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRKYLKBLUJXTFL-UHFFFAOYSA-N 1-(piperidin-1-ylmethyl)piperidine Chemical compound C1CCCCN1CN1CCCCC1 LRKYLKBLUJXTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAHCNYHAKKGGHF-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethylhexan-1-amine Chemical compound CC(C)(C)CCCCN GAHCNYHAKKGGHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000187433 Streptomyces clavuligerus Species 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 150000004985 diamines Chemical group 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- TXXWBTOATXBWDR-UHFFFAOYSA-N n,n,n',n'-tetramethylhexane-1,6-diamine Chemical compound CN(C)CCCCCCN(C)C TXXWBTOATXBWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SBOJXQVPLKSXOG-UHFFFAOYSA-N o-amino-hydroxylamine Chemical class NON SBOJXQVPLKSXOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- JGVZJRHAZOBPMW-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(dimethylamino)propan-2-ol Chemical compound CN(C)CC(O)CN(C)C JGVZJRHAZOBPMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N caproic acid ethyl ester Natural products CCCCCC(=O)OCC SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229940038649 clavulanate potassium Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 238000010587 phase diagram Methods 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Abstract
Un procedimiento para la preparación de una sal metálica del ácido clavulánico farmacéuticamente aceptable, que comprende el lavado de una sal de ácido clavulánico en un medio de lavado, o la recristalización de una sal del ácido clavulánico en un medio de recristalización, o la preparación de una sal del ácido clavulánico en un medio de preparación, caracterizado porque el medio de lavado, o el medio de recristalización, o el medio de preparación tienen un pH inferior a 6, 0.
Description
Procedimiento para la purificación de una sal de
ácido clavulánico.
Esta invención se refiere a nuevos
procedimientos para la preparación de sales del ácido clavulánico en
un estado más puro.
El ácido clavulánico (ácido
(Z)-(2R,5R)-3-(2-hidroxietiliden)-7-oxo-4-oxa-1-azabiciclo[3.2.0]heptan-2-carboxílico)
es un inhibidor de la \beta-lactamasa que se usa
comercialmente como un componente de formulaciones farmacéuticas,
usualmente en la forma de sus sales farmacéuticamente aceptables,
particularmente clavulanato de potasio. El ácido clavulánico se
produce comercialmente mediante el cultivo del microorganismo
Streptomyces clavuligerus, como se describe, por ejemplo, en
el documento GB 1508977.
El ácido clavulánico se puede extraer del medio
de cultivo de diferentes maneras. Normalmente, antes de que se dé
comienzo a dichos métodos de extracción, en primer lugar se separan
del medio de cultivo las células del S. clavuligerus por
métodos tales como filtración o centrifugación. El ácido clavulánico
se puede extraer de este medio de cultivo clarificado mediante
extracción con disolventes desde el medio de cultivo clarificado
frío ajustado a un pH ácido. También es posible la extracción del
caldo de cultivo completo. En el procedimiento de extracción con
disolventes, se extrae el ácido clavulánico con un disolvente
orgánico. Después de la separación de las fases, el ácido
clavulánico se encuentra en solución en la fase orgánica.
El ácido clavulánico se puede extraer de nuevo
de la fase orgánica a una nueva fase acuosa haciendo uso de la
mayor solubilidad en agua de las sales del ácido clavulánico con
aminas orgánicas, y aislando dicha sal de amina de la fase acuosa.
En dicho procedimiento se forma la sal de amina como un intermedio
en el procedimiento de convertir el ácido clavulánico crudo en una
sal farmacéuticamente aceptable. Este procedimiento está descrito,
por ejemplo, en el documento EP-A-0
026 044, en el que una solución de ácido clavulánico impuro en un
disolvente orgánico se pone en contacto con t-butilamina
para formar la sal de t-butilamina del ácido clavulánico,
que se aísla después. Se conocen otros procedimientos similares que
utilizan otras aminas orgánicas, tales como octilamina terciaria
(véase el documento EP-A-0 594 099
(Pharma Development)) dietilamina, tri-(alquilo
inferior)-aminas, dimetilanilina y
NN'-diisopropiletilendiamina. El documento
WO-A-93/25557 (SmithKline Beecham)
proporciona una lista muy extensa de aminas que se pueden usar de
este modo. El documento
WO-A-94/22873 (Gist Brocades)
describe el uso de diferentes diaminas terciarias tales como
N,N,N',N'-tetrametil-1,2-diaminoetano,
N,N,N',N'-tetrametil-1,6-diaminohexano,
1,2-dipiperidinoetano y dipiperidinometano. El
documento WO-A-96/20199 (Spurcourt)
describe el uso de diaminoéteres tales como
bis-(2-dimetilaminoetil)-éter. El documento
GB-A-2298201 (Spurcourt) describe
el uso de diferentes bencidrilaminas. El documento
WO-A-96/33197 (LEK) describe el uso
de otras aminas que incluyen las
N,N'-alquiletilendiaminas simétricas, tales como
N,N'-diisopropiletilendiamina,
N,N'-dietilendiamina,
N,N'-dibenciletilendiamina, y
N,N,N',N'-tetrametilendiamina. El documento
WO-A-98/21212 (Gist Brocades)
describe, por ejemplo, un procedimiento en el que se usan las aminas
N,N,N',N'-tetrametiletilen-diamina,
1,3-bis-(dimetilamino)-2-propanol,
bencidrilamina y bis-(2-(dimetilamino)etil)-éter. El
documento WO-A-98/23622 (Biochemie)
describe el uso de diisopropiletilendiamina. El documento
WO-A-98/42858 (Cipan) describe un
procedimiento en el que se prepara una sal de ácido clavulánico con
un primer metal alcalino, y ésta se convierte a continuación en una
sal de ácido clavulánico con un segundo metal alcalino. Por ejemplo,
se prepara en primer lugar clavulanato de sodio, y después se
convierte en clavulanato de potasio.
Después del aislamiento, la sal de amina
intermedia se puede convertir en una sal de ácido clavulánico
farmacéuticamente útil, particularmente una sal de metal alcalino,
especialmente clavulanato de potasio, generalmente por la reacción
de la sal de amina intermedia con un compuesto precursor de la sal
tal como 2-etilhexanoato de potasio. El documento
WO-A-98/42858 describe un
procedimiento en el que se prepara una sal de ácido clavulánico con
un primer metal alcalino, y ésta se convierte a continuación en una
sal de ácido clavulánico con un segundo metal alcalino.
También se conoce la conversión directa de ácido
clavulánico en clavulanato de potasio, p.ej., en el documento
WO-A-94/05142.
El procedimiento de fermentación por el que se
prepara el ácido clavulánico produce también impurezas de productos
secundarios. Varias de tales impurezas han sido identificadas como
picos en el análisis por HPLC del ácido clavulánico crudo, de las
sales de amina intermedias y de las sales de ácido clavulánico
farmacéuticamente aceptables cuando se preparan por procedimientos
convencionales, pero pocas han sido identificadas químicamente. Una
de tales impurezas ha sido identificada recientemente en la presente
invención como N-succiniltirosina.
Es deseable que las menos posibles de tales
impurezas estén presentes en el producto final, la sal de ácido
clavulánico farmacéuticamente aceptable, y por tanto que tales
impurezas deban ser separadas, ya sea durante el aislamiento del
ácido clavulánico o en el producto final. Por ejemplo, tales
impurezas pueden ser separadas de la sal de amina intermedia
mencionada antes, durante la etapa de conversión de la sal de amina
intermedia en la sal farmacéuticamente aceptable, o de la sal
producto final.
La identificación satisfactoria de esta impureza
como N-succiniltirosina ha hecho de forma inesperada
que estén disponibles procedimientos para preparar sales del ácido
clavulánico que estén contaminadas por menos
N-succinil-tirosina de lo que había
sido posible hasta ahora.
El procedimiento puede ser un procedimiento de
purificación en el que la N-succiniltirosina se
separa de una sal del ácido clavulánico contaminada con ella.
Se ha descubierto inesperadamente que el nivel
de impurezas, tales como la N-succiniltirosina
mencionada antes, en una sal de ácido clavulánico se puede reducir
si está expuesta la sal a un intervalo seleccionado de pH. Es un
objetivo de esta invención usar este descubrimiento para
proporcionar procedimientos mejorados para la preparación de tales
sales farmacéuticamente aceptables.
De acuerdo con esta invención se proporciona un
procedimiento según la reivindicación 1.
El pH mencionado es 3,5 - 5,5, típicamente
aproximadamente pH 4,5. El término "pH" como se usa aquí
incluye el uso convencional del término pH como el logaritmo del
recíproco de la concentración de iones hidrógeno. También el
término pH como se usa aquí incluye el pH observado, esto es el pH
medido exponiendo el medio a un peachímetro convencional de tipo
conocido, adecuadamente calibrado por métodos conocidos. Normalmente
los medios usados en el procedimiento de esta invención contendrán
algo de agua.
El tratamiento de la sal de este modo en el
procedimiento de la invención puede reducir el nivel de una o más
impurezas, particularmente de la N-succiniltirosina,
en la sal, o en posteriores sales del ácido clavulánico, por
ejemplo, una sal farmacéuticamente aceptable, preparada a partir de
la sal.
En una primera forma del procedimiento de esta
invención, se puede lavar la sal con el medio, esto es, un medio de
lavado, a un pH de 3,5 - 5,5. La sal puede ser una sal de amina del
ácido clavulánico, por ejemplo, con cualquiera de las aminas
indicadas antes, especialmente butilamina terciaria, y se puede
lavar esta sal de amina con el medio de lavado, y después
opcionalmente se puede convertir la sal de amina subsiguientemente
en el producto final, una sal del ácido clavulánico
farmacéuticamente aceptable, tal como una sal de un metal alcalino,
por ejemplo, clavulanato de potasio. Alternativamente, la sal que se
lava puede ser una sal metálica del ácido clavulánico, por ejemplo,
una sal de ácido clavulánico con un metal alcalino, particularmente
clavulanato de potasio.
El medio de lavado puede ser un medio de lavado
acuoso a dicho pH, por ejemplo, agua acidificada o preferiblemente
una mezcla de agua y un disolvente orgánico miscible con agua tal
como un alcohol alquílico C_{1-7}, que
típicamente contiene 0,5-20% v:v de agua, a dicho
pH. De forma adecuada, el medio de lavado acuoso, por ejemplo, agua
o dicha mezcla de agua y un disolvente orgánico miscible con agua se
puede acidificar con un ácido mineral, tal como ácido sulfúrico,
clorhídrico o nítrico, o un ácido orgánico, por ejemplo, un ácido
carboxílico tal como un ácido alcanoico C_{1-7}
tal como ácido acético.
Esta primera forma del procedimiento puede ser
por tanto un procedimiento en el que se proporciona una sal del
ácido clavulánico de partida que contiene una o más impurezas tal
como N-succiniltirosina, y se lava la sal con el
medio de lavado, para producir de este modo un producto, sal de
ácido clavulánico, en el que el nivel de las una o más impurezas es
más bajo.
Esta primera forma del procedimiento puede ser
por tanto un procedimiento en el que las una o más impurezas tal
como N-succiniltirosina se separan de una sal del
ácido clavulánico de partida mediante el lavado de la sal del ácido
clavulánico de partida con el medio de lavado.
En una segunda forma del procedimiento de esta
invención se puede recristalizar la sal en el medio a pH de 3,5 -
5,5. Por ejemplo, se puede recristalizar una sal de amina en dicho
medio de recristalización, después se puede convertir
subsiguientemente en el producto final, una sal de ácido clavulánico
farmacéuticamente aceptable, tal como una sal de metal alcalino,
por ejemplo, clavulanato de potasio por métodos conocidos tales
como los indicados anteriormente, por ejemplo, la reacción con
2-etilhexanoato de potasio.
De forma adecuada en este procedimiento de
recristalización la sal, por ejemplo, una sal de amina se puede
disolver en un medio acuoso, por ejemplo, agua acidificada o una
mezcla de agua y un disolvente orgánico miscible con agua tal como
un alcohol alquílico C_{1-7}. Preferiblemente la
concentración de la solución es alta, por ejemplo,
10-40% o más, pero parece que no hay límite superior
teórico. El medio acuoso puede tener inicialmente un pH inferior a
6,0, o se puede ajustar el pH cuando se ha preparado la solución
acuosa, por ejemplo, la solución acuosa se puede acidificar
entonces con un ácido, adecuadamente un ácido mineral, tal como
ácido sulfúrico, clorhídrico o nítrico, o un ácido orgánico, por
ejemplo, un ácido carboxílico tal como un ácido alcanoico
C_{1-7} tal como ácido acético.
La sal, por ejemplo, una sal de amina, se puede
aislar entonces de la solución acuosa. Esto se puede conseguir por
ejemplo, por cristalización mezclando la solución, por ejemplo, una
solución acuosa, con un disolvente de precipitación, tal como una
cetona miscible con agua. Las cetonas adecuadas incluyen cetonas
alifáticas, por ejemplo, una di-(alquil
C_{1-7})-cetona, siendo preferida
la acetona. Son conocidos los solvatos de las sales clavulanato de
amina con tales cetonas y una sal de amina puede precipitar como un
solvato de cetona. Por ejemplo, la solución se puede diluir con un
exceso, por ejemplo, un exceso de 5-50 veces del
disolvente de precipitación por ejemplo, una cetona. El
enfriamiento de la solución diluida puede ayudar a mejorar el
rendimiento de los cristales precipitados de la sal de amina, por
ejemplo, como un solvato, que se puede aislar.
\newpage
Esta segunda forma del procedimiento puede ser
por tanto, un procedimiento en el que se proporciona una sal del
ácido clavulánico de partida que contiene una o más impurezas tales
como N-succiniltirosina, y se recristaliza la sal
en el medio de recristalización, para producir con ello el producto,
una sal del ácido clavulánico, en el que el nivel de las una o más
impurezas es más bajo.
Esta segunda forma del procedimiento puede ser
por tanto, un procedimiento en el que se separan las una o más
impurezas de una sal del ácido clavulánico de partida, mediante la
recristalización de la sal del ácido clavulánico de partida en el
medio de recristalización.
Una tercera forma del procedimiento puede ser un
procedimiento preparativo en el que se prepara una sal de amina del
ácido clavulánico haciendo reaccionar el ácido clavulánico con una
amina en un medio líquido a un pH de 3,5 - 5,5. Esta tercera forma
del procedimiento se puede usar para preparar sales de amina del
ácido clavulánico que contienen un nivel más bajo de impurezas
tales como N-succiniltirosina que el que aparece en
las sales de amina del ácido clavulánico preparadas por métodos
alternativos o métodos de la técnica anterior.
En una realización preferida de esta tercera
forma del procedimiento, se lleva a cabo la reacción en un sistema
de dos fases, que consta de una fase de un disolvente orgánico que
contiene el ácido clavulánico, y de una fase acuosa en la que se
extrae la sal amina y que tiene pH de 3,5 - 5,5. De forma adecuada
por tanto la fase acuosa puede comprender una solución o suspensión
acuosa de la amina, especialmente una solución o suspensión acuosa
de una butilamina terciaria. La fase del disolvente orgánico es
preferiblemente sustancialmente inmiscible con agua, esto es,
aunque puede haber alguna mezcla del disolvente con el agua, en la
mayor parte del diagrama de fases se forman dos fases.
Por ejemplo, se puede establecer un sistema de
dos fases, que comprende una fase de un disolvente orgánico que
contiene el ácido clavulánico disuelto y una fase acuosa separada, y
se puede introducir la amina orgánica en este sistema de dos fases,
por ejemplo, inyectada en la fase acuosa con condiciones adecuadas
de mezcla por ejemplo, agitación o turbulencia, de tal modo que la
sal de amina es extraída en la fase acuosa cuando se forma.
Típicamente la fase orgánica puede tener una concentración de
5-100 g/litro, por ejemplo, 10-40
g/litro expresada en ácido clavulánico, por ejemplo aproximadamente
30 g/litro. Los disolventes adecuados para la fase orgánica
incluyen ésteres alcanoatos C_{1-7} de alquilo
C_{1-7} sustancialmente inmiscibles con agua
tales como acetato de etilo y acetato de butilo terciario, y
di-(alquil C_{1-7})-cetonas tal
como metilisobutilcetona. Para esta reacción se prefiere una
temperatura de aproximadamente 0-5ºC. De forma
adecuada, la fase del disolvente orgánico puede ser el producto de
una extracción por medio del disolvente orgánico de un caldo de
fermentación pre-purificado, por ejemplo, filtrado y
tratado con carbón, en el cual se ha formado el ácido
clavulánico.
De forma adecuada, se puede proporcionar la fase
acuosa por una nueva extracción de la fase del disolvente orgánico
por medio de un bucle de extracción circulante de tal modo que se
pueda acumular una alta concentración de la sal de amina en la fase
acuosa. La fase acuosa se puede concentrar hasta una alta
concentración, por ejemplo, 25% en peso o más, por ejemplo, por
circulación del bucle de extracción acuosa durante un tiempo
adecuado.
Generalmente, cuando se extrae el ácido
clavulánico de un caldo acuoso para formar dicha fase de extracción
orgánica, se acidifica el caldo a pH inferior a 2,0. La adición
controlada de la amina orgánica sobre el sistema de dos fases
descrito antes se puede usar para ajustar el pH de la fase acuosa,
que puede ser monitorizado en línea. El pH preferido es una vez más
inferior a 5,5.
Se puede aislar entonces la sal de amina a
partir de la fase acuosa. Esto se puede conseguir por ejemplo, por
cristalización mezclando la solución acuosa con un disolvente de
precipitación, tal como una cetona miscible con agua como se ha
descrito antes, y esta cristalización se puede llevar a cabo de una
manera análoga al procedimiento de recristalización descrito
anteriormente.
Una cuarta forma del procedimiento de la
invención puede ser un procedimiento preparativo en el que se forma
una sal metálica del ácido clavulánico como un producto mediante la
reacción entre una sal de amina del ácido clavulánico y un
compuesto precursor de la sal metálica en un medio líquido a un pH
de 3,5 - 5,5. Esta cuarta forma del procedimiento se puede usar
para preparar sales metálicas del ácido clavulánico que contienen un
nivel más bajo de impurezas tales como
N-succinil-tirosina que el que
aparece en las sales metálicas del ácido clavulánico preparadas por
métodos alternativos o métodos de la técnica anterior.
El producto preferido, las sales metálicas del
ácido clavulánico que se pueden preparar en esta cuarta forma del
procedimiento son sales de metales alcalinos y de metales
alcalino-térreos, particularmente clavulanato de
potasio.
Esta cuarta forma del procedimiento de la
invención parece ser adecuada para uso con todos los compuestos
precursores de las sales metálicas que se pueden convertir en una
sal del ácido clavulánico farmacéuticamente aceptable mediante la
reacción con una sal de amina del ácido clavulánico. Las clases
generales de los compuestos precursores de las sales metálicas
incluyen sales de cationes de metales alcalinos y de cationes de
metales alcalino-térreos con
contra-aniones que incluyen aniones básicos tales
como hidrógenocarbonato, carbonato o hidrógenofosfato, y en
particular aniones de ácidos carboxílicos orgánicos débiles, tales
como los ácidos alcanoicos de la fórmula
R-CO_{2}H donde R es alquilo
C_{1-20}, por ejemplo alquilo
C_{1-8}, por ejemplo, sales de ácido acético,
propiónico y etil-hexanoico, tal como ácido
2-etilhexanoico. Algunos ejemplos de los compuestos
precursores de estas clases generales incluyen hidrógenocarbonato de
sodio o potasio, hidrógenofosfato de potasio y carbonato de calcio.
Un compuesto precursor de la sal metálica preferido para el
clavulanato de potasio es el 2-etilhexanoato de
potasio.
La reacción de esta cuarta forma del
procedimiento de esta invención se lleva a cabo preferiblemente con
la sal de amina en solución o suspensión en una mezcla de un
disolvente orgánico miscible en agua y agua, por ejemplo, un
alcohol alquílico C_{1-8} o una mezcla de dicho
alcohol con agua, por ejemplo, una mezcla de isopropanol/agua. Las
proporciones adecuadas para tal mezcla de disolvente:agua para
satisfacer requerimientos particulares se pueden determinar
experimentalmente, por ejemplo, una mezcla de disolvente:agua que
contiene 1-10% v.v de agua, por ejemplo,
aproximadamente 1-5% v.v de agua. La sal de amina se
puede disolver en dicho disolvente que puede tener un pH de 3,5 -
5,5, o que se puede ajustar al pH por la adición de un ácido
adecuado, por ejemplo, un ácido mineral o un ácido orgánico como
antes. La sal de amina puede estar adecuadamente presente en una
solución a concentración 0,1-1,0 M, por ejemplo,
aproximadamente 0,5 M expresada en el resto clavulanato. El pH
preferido es pH 5,5 - 5,0.
Aunque la mezcla de la sal de amina y el
compuesto precursor está contemplada por la invención en cualquier
orden, preferiblemente se añade el precursor de la sal metálica a
una solución de la sal de amina. Se puede añadir el precursor como
una solución, por ejemplo, en un alcohol, por ejemplo, una solución
en isopropanol. Una concentración adecuada de la solución para esta
solución del compuesto precursor es 0,5-3,5 M, por
ejemplo, aproximadamente 2 M. Se prefiere la adición lenta de la
solución del precursor, preferiblemente con agitación y
preferiblemente enfriando después de la adición a una temperatura
inferior a la temperatura ambiente, por ejemplo,
0-5ºC.
El producto de la sal metálica del ácido
clavulánico se puede formar como un precipitado a partir de la
solución. La precipitación del producto, sal metálica del ácido
clavulánico desde la solución puede ser estimulada mezclando la
solución con un disolvente de precipitación, por ejemplo,
isopropanol, como se ha descrito antes. El producto sólido se puede
aislar del medio de reacción por ejemplo, por filtración y lavado
del producto.
En cada uno de los procedimientos anteriores el
pH del medio definido antes puede dar como resultado la reducción
de la cantidad de una o más impurezas tales como
N-succiniltirosina en el producto con relación a
procedimientos análogos a pH más alto.
Estos procedimientos de la invención pueden
comprender una parte de un procedimiento global para la preparación
de clavulanato de potasio a partir de ácido clavulánico crudo por
ejemplo, como el formado en un caldo de fermentación, por ejemplo,
en el que se usa una sal de amina como un intermedio.
Este procedimiento global puede incluir las
etapas de (i) fermentación de un microorganismo que produce un
caldo acuoso que contiene ácido clavulánico, (ii) extracción del
ácido clavulánico con un disolvente orgánico, (iii) conversión del
ácido clavulánico en una sal de amina del ácido clavulánico, (iv)
exposición de la sal de amina a un pH de 5,5 - 3,5, (v) conversión
de la sal de amina en clavulanato de potasio. Los procedimientos de
lavado y/o recristalización de la invención se pueden aplicar por
ejemplo, a las sales del ácido clavulánico preparadas como
productos de cualquiera de las etapas (iii) y/o (v) o de ambas. Los
procedimientos preparativos de la invención se pueden aplicar por
ejemplo, a cualquiera de las etapas de preparación (iii) y/o (v) o a
ambas, como se ha descrito antes.
En los procedimientos de esta invención que
incluyen una sal metálica del ácido clavulánico farmacéuticamente
aceptable, una sal preferida es el clavulanato de potasio.
En los procedimientos de esta invención que
incluyen una sal de amina del ácido clavulánico, una sal de amina
preferida es la sal de butilamina terciaria del ácido clavulánico.
Ésta se puede preparar, por una reacción conocida (véase por
ejemplo, el documento EP-A-0 026
044), por la reacción de la butilamina terciaria con el ácido
clavulánico, y se puede aislar fácilmente como un solvato con
acetona. Tanto la butilamina terciaria como su solvato con acetona
se pueden convertir fácilmente en sales de ácido clavulánico
farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, clavulanato de potasio,
por ejemplo, como se describe en el documento
EP-0026044A. Sin embargo, los procedimientos de la
invención parecen ser aplicables en principio a todas aquellas sales
de aminas de las que se sabe que son utilizables como intermedios
en la conversión del ácido clavulánico en una sal farmacéuticamente
aceptable tal como clavulanato de potasio. Consecuentemente, estos
procedimientos de la invención parece, en principio, que son
efectivos con todas estas aminas.
Ejemplos de tales aminas y sus correspondientes
sales de aminas están descritos por ejemplo, en las publicaciones
citadas antes e incluyen por ejemplo, sales de
poli-clavulanato, por ejemplo
di-clavulanato de amina, si la amina tiene más de
un resto amino. Otras sales de amina adecuadas incluyen las
mencionadas en las publicaciones citadas antes, por ejemplo,
octilamina terciaria, dietilamina, tri-(alquilo
inferior)-aminas, dimetilanilina,
NN'-diisopropiletilendiamina, diaminas terciarias
tales como
N,N,N',N'-tetrametil-1,2-diaminoetano,
N,N,N',N'-tetrametil-1,6-diaminohexano,
1,2-dipiperidinoetano y dipiperidinometano,
diaminoéteres tales como
bis-(2-dimetilaminoetil)-éter, bencidrilaminas,
N,N'-alquiletilendiaminas, tales como
N,N'-diisopropiletilendiamina,
N,N'-dietilendiamina,
N,N'-dibenciletilendiamina, y
N,N,N',N'-tetrametilendiamina,
N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina,
1,3-bis-(di-metilamino)-2-propanol,
bencidrilamina y bis-(2-(dimetilamino)etil)-éter, y
diisopropiletilendiamina.
La presente invención proporciona además un
producto, sal de amina del ácido clavulánico, que es un producto de
cualquiera de los procedimientos descritos antes, particularmente
clavulanato de butilamina terciaria.
La presente invención proporciona además un
producto, sal metálica del ácido clavulánico farmacéuticamente
aceptable, que es un producto de cualquiera de los procedimientos
descritos antes, particularmente clavulanato de potasio.
Estos productos se caracterizan por niveles de
impurezas, particularmente de N-succiniltirosina,
que son inferiores a los obtenibles por los procedimientos
conocidos, particularmente los procedimientos correspondientes que
se realizan en un medio con un pH superior al definido.
La invención se describirá ahora solamente a
modo de ejemplo.
Los Ejemplos 1, 2 y 3 se expresan en términos de
la reducción de la cantidad total de impurezas en el producto, sal
del ácido clavulánico, y los Ejemplos 4, 5 y 6 se expresan en
términos de reducción de la impureza específica
N-succiniltirosina.
Se disolvieron 30 g de la sal clavulanato de
butilamina terciaria ("t-BA") en agua para dar una
solución al 30% de ácido libre puro (esto es, calculado como
"ácido libre puro", esto es, resto de ácido clavulánico
expresado en peso:volumen). Se midió el pH de la solución y se
acidificó hasta pH 4,5 con aproximadamente 1,1 ml de ácido
sulfúrico al 50% o de ácido nítrico concentrado. Se añadieron 5x
volúmenes de acetona y se agitó la mezcla durante 15 minutos. Se
añadió acetona adicional durante 20 minutos hasta 35x el volumen
acuoso. Durante todo lo anterior se mantuvo la solución de la sal
de amina a temperatura ambiente. Se cristalizó el producto, sal de
t-BA, y se enfrió a 0-5ºC durante 60 minutos
y se recogió por filtración. Se lavó el producto con 600 ml de
acetona, antes de secar durante 12 horas en vacío. Se repitió este
procedimiento a un pH "natural" sin adición de ácido, esto es
aproximadamente pH 7,5. La sal de t-BA obtenida usando estos
procedimientos se convirtió después en el producto clavulanato de
potasio usando un método conocido, y los niveles de impurezas
totales en el clavulanato de potasio preparado usando las muestras
de la sal de t-BA se midieron como sigue:
Se extrajeron con disolvente, a pH 1,5 con
metilisobutilcetona ("MIBK"), 100 g del concentrado acuoso de
ácido clavulánico (aproximadamente 20-40 g/l),
procedentes del caldo de fermentación concentrado filtrado. La MIBK
rica en ácido clavulánico se trató con carbón (17 l) y se volvió a
extraer con agua que se ajustó a pH 4,5 mediante la inyección
controlada de una solución al 50% de t-BA en MIBK.
Controlando la velocidad de adición de la t-BA se pudo fijar
el pH de la fase acuosa, y se usaron pH 4,5 y pH 5,4 en experimentos
separados. Una vez que la solución de la nueva extracción acuosa
hubo alcanzado una concentración de cristalización adecuada, se
cristalizó una alícuota de 100 ml mediante la adición de 35
volúmenes de acetona y el producto precipitado se aisló como en el
Ejemplo 1 anterior. La subsiguiente amina cristalizada se convirtió
en la sal de potasio y se analizó en cuanto a los niveles de
impurezas totales. Esto se repitió después con una fase acuosa de
pH 5,4. Usando el pH 4,5, el nivel de impurezas totales en el
clavulanato de potasio se redujo en un 50% con relación al nivel a
pH 5,4.
Se disolvieron 25 g de clavulanato de
t-BA en una mezcla de isopropanol (81 ml) y agua destilada
(10 ml), y se redujo el pH a pH 6,8 con ácido acético glacial.
Mientras se agitaba, se añadieron 145 ml más de isopropanol y se
añadieron gota a gota a lo largo de 20 minutos 59,5 ml de
2-etilhexanoato de potasio (1,92 N) disueltos en
isopropanol. La suspensión así formada se agitó durante 120 minutos
en un baño de hielo a 0-5ºC y se filtró. Se lavó la
torta de clavulanato de potasio con acetona (120 ml y 200 ml) y se
secó en vacío con purga de nitrógeno. Alterando el volumen de ácido
acético glacial añadido se varió el pH de la solución de disolución.
Los resultados que indican el efecto sobre la cantidad de impurezas
totales en el clavulanato de potasio ("Kclav") y el rendimiento
global de clavulanato de potasio se muestran en la tabla que
sigue:
Los experimentos descritos en el Ejemplo 3
anterior se repitieron usando otros ácidos distintos del ácido
acético para alcanzar el pH especificado, por ejemplo se usó ácido
clorhídrico con resultados similares.
Se disolvieron 30 g de la sal clavulanato de
butilamina terciaria ("t-BA") en agua para dar una
solución al 30% de ácido libre puro (esto es, calculado como
"ácido libre puro", esto es, resto de ácido clavulánico
expresado en peso:volumen). Se midió el pH de la solución y se
acidificó hasta pH 4,5 con aproximadamente 1,1 ml de ácido
sulfúrico al 50% o de ácido nítrico concentrado. Se añadieron 5x
volúmenes de acetona y se agitó la mezcla durante 15 minutos. Se
añadió acetona adicional durante 20 minutos hasta 35x el volumen
acuoso. Durante todo lo anterior se mantuvo la solución de la sal
de amina a temperatura ambiente. Se cristalizó el producto, sal de
t-BA, y se enfrió a 0-5ºC durante 60 minutos
y se recogió por filtración. Se lavó el producto con 600 ml de
acetona, antes de secar durante 12 horas en vacío. Se repitió este
procedimiento a un pH "natural" sin adición de ácido, esto es
aproximadamente pH 8,5. Se midió después el nivel de
N-succiniltirosina en la sal de t-BA
obtenida usando estos procedimientos, como sigue:
Se extrajeron con disolvente, a pH 1,5 con
metilisobutilcetona ("MIBK"), 100 g del concentrado acuoso de
ácido clavulánico (aproximadamente 20-40 g/l),
procedentes del caldo de fermentación concentrado filtrado. La MIBK
rica en ácido clavulánico se trató con carbón (17 l) y se volvió a
extraer con agua que se ajustó a pH 4,5 mediante la inyección
controlada de una solución al 50% de t-BA en MIBK.
Controlando la velocidad de adición de la t-BA se pudo fijar
el pH de la fase acuosa, y se usaron pH 4,5 y pH 5,4 en experimentos
separados. Una vez que la solución de la nueva extracción acuosa
hubo alcanzado una concentración de cristalización adecuada, se
cristalizó una alícuota de 100 ml mediante la adición de 35
volúmenes de acetona y el producto precipitado se aisló como en el
Ejemplo 1 anterior. La subsiguiente amina cristalizada se convirtió
en la sal de potasio y se analizó en cuanto a los niveles de
N-succiniltirosina. Esto se repitió después con una
fase acuosa de pH 5,4. Usando el pH 4,5, el nivel de la impureza
N-succinil-tirosina en el
clavulanato de potasio se redujo 26 veces con relación al nivel a pH
5,4.
Se disolvieron 25 g de clavulanato de
t-BA en una mezcla de isopropanol (81 ml) y agua destilada
(10 ml), y se redujo el pH a pH 6,8 con ácido acético glacial.
Mientras se agitaba se añadieron 145 ml más de isopropanol y se
añadieron gota a gota a lo largo de 20 minutos 59,5 ml de
2-etilhexanoato de potasio (1,92 N) disueltos en
isopropanol. La suspensión así formada se agitó durante 120 minutos
en un baño de hielo a 0-5ºC y se filtró. Se lavó la
torta de clavulanato de potasio con acetona (120 ml y 200 ml) y se
secó en vacío con purga de nitrógeno. Alterando el volumen de ácido
acético glacial añadido se varió el pH de la solución de disolución.
Los resultados que indican el efecto sobre la cantidad de la
impureza N-succiniltirosina en el clavulanato de
potasio ("Kclav") y el rendimiento global de clavulanato de
potasio se muestran en la tabla que sigue:
Los experimentos descritos en el Ejemplo 3
anterior se repitieron usando otros ácidos distintos del ácido
acético para alcanzar el pH especificado, por ejemplo se usó ácido
clorhídrico con resultados similares.
Claims (19)
1. Un procedimiento para la preparación de una
sal metálica farmacéuticamente aceptable del ácido clavulánico, que
comprende lavar una sal de ácido clavulánico en un medio de lavado,
o recristalización de una sal del ácido clavulánico en un medio de
recristalización, o preparación de una sal amínica de ácido
clavulánico por reacción de ácido clavulánico con una amina en un
medio de preparación líquido, o preparación la sal metálica de
ácido clavulánico por reacción entre una sal amínica de ácido
clavulánico y un compuesto precursor de la sal metálica, en un
medio de preparación líquido, caracterizado porque el medio
de lavado, o el medio de recristalización, o el medio de preparación
están a un pH de 3,5 - 5,5.
2. Un procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque la sal se lava en un medio de lavado a
un pH de 3,5 - 5,5.
3. Un procedimiento según la reivindicación 2,
caracterizado porque la sal que se lava es un intermedio, sal
de amina del ácido clavulánico, para la subsiguiente conversión en
un producto final que es una sal metálica del ácido clavulánico
farmacéuticamente aceptable.
4. Un procedimiento según la reivindicación 2,
caracterizado porque la sal que se lava es una sal metálica
del ácido clavulánico.
5. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 4, caracterizado porque el medio de
lavado es una mezcla de agua y un disolvente orgánico miscible con
agua a un pH de 3,5-5,5.
6. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 5, caracterizado porque comprende un
procedimiento en el que se proporciona una sal del ácido clavulánico
de partida que contiene una o más impurezas, y se lava la sal con
el medio de lavado, para producir de este modo un producto, sal del
ácido clavulánico, en el que el nivel de las una o más impurezas es
más bajo.
7. Un procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque la sal del ácido clavulánico se
recristaliza en un medio de recristalización a un pH de
3,5-5,5.
8. Un procedimiento según la reivindicación 7,
caracterizado porque la sal del ácido clavulánico es un
intermedio, sal de amina del ácido clavulánico, para la
subsiguiente conversión en un producto final, sal metálica del ácido
clavulánico farmacéuticamente aceptable.
9. Un procedimiento según las reivindicaciones 7
u 8, caracterizado porque la sal se disuelve en un medio
acuoso a un pH de 3,5-5,5, o que es posteriormente
ajustado a un pH de 3,5-5,5 y después se aísla la
sal de la solución acuosa por cristalización mezclando la solución
con un disolvente de precipitación.
10. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 7 a 9, caracterizado porque comprende un
procedimiento en el que se proporciona una sal del ácido clavulánico
de partida que contiene una o más impurezas, y se recristaliza la
sal en el medio de recristalización, para producir de este modo un
producto, sal del ácido clavulánico, en el que el nivel de las una
o más impurezas es más bajo.
11. Un procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque comprende un procedimiento preparativo
en el que la sal metálica o amínica del ácido clavulánico se prepara
en un medio líquido a un pH de 3,5 - 5,5.
12. Un procedimiento según la reivindicación 11,
caracterizado porque es un procedimiento preparativo en el
que se prepara la sal de amina del ácido clavulánico, y porque se
efectúa en un sistema de dos fases, que consta de una fase de un
disolvente orgánico que contiene el ácido clavulánico, y de una fase
acuosa en la que se extrae la sal de amina y que tiene un pH de 3,5
- 5,5.
13. Un procedimiento según la reivindicación 1,
que es un procedimiento preparativo en el que se forma una sal
metálica de ácido clavulánico como producto por una reacción entre
una sal amínica de ácido clavulánico y un compuesto precursor de
una sal metálica, en un medio líquido a un pH de 3,5 - 5,5, y
caracterizado porque se prepara la sal metálica clavulanato
de potasio.
14. Un procedimiento según la reivindicación 1,
que es un procedimiento preparativo en el que se forma la sal
metálica de ácido clavulánico como producto por una reacción entre
una sal de amina de ácido clavulánico y un compuesto precursor de
una sal metálica, en un medio líquido a un pH de 3,5 - 5,5,
caracterizado porque se lleva a cabo con la sal de amina en
solución en una mezcla de un disolvente orgánico miscible en agua y
agua, a un pH de 3,5 - 5,5 o que se ajusta posteriormente a un pH de
3,5 - 5,5 y se añade a esta solución de la sal de amina el
precursor de la sal metálica.
15. Un procedimiento para la preparación de
clavulanato de potasio a partir de ácido clavulánico crudo,
caracterizado porque la sal de amina intermedia preparada a
partir del ácido clavulánico crudo, se expone a un pH de 3,5 - 5,5
en un medio líquido, y la sal de amina intermedia se convierte
subsiguientemente en clavulanato de potasio.
16. Un procedimiento según la reivindicación 15,
caracterizado porque incluye las etapas de (i) fermentación
de un microorganismo que produce un caldo acuoso que contiene ácido
clavulánico, (ii) extracción del ácido clavulánico con un
disolvente orgánico, (iii) conversión del ácido clavulánico en un
intermedio, sal de amina del ácido clavulánico, (iv) exposición de
la sal de amina a un pH de 3,5 - 5,5, (v) conversión de la sal de
amina en clavulanato de potasio.
17. Un procedimiento según la reivindicación 15
o 16, caracterizado porque la sal de amina intermedia es
clavulanato de butilamina terciaria.
18. Un procedimiento según la reivindicación 15,
16 o 17, caracterizado porque la conversión del ácido
clavulánico en el intermedio, sal de amina, en la etapa (iii) se
realiza a un pH de de 3,5 - 5,5.
19. Un procedimiento según la reivindicación 6 o
10, caracterizado porque una de dichas una o más impurezas es
N-succiniltirosina.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB0011521 | 2000-05-13 | ||
| GB0011519A GB0011519D0 (en) | 2000-05-13 | 2000-05-13 | Process |
| GB0011519 | 2000-05-13 | ||
| GB0011521A GB0011521D0 (en) | 2000-05-13 | 2000-05-13 | Process |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2225524T3 ES2225524T3 (es) | 2005-03-16 |
| ES2225524T5 true ES2225524T5 (es) | 2009-03-01 |
Family
ID=26244256
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES01925753T Expired - Lifetime ES2225524T5 (es) | 2000-05-13 | 2001-05-09 | Procedimiento para la purificacion de una sal de acido clavulanico. |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7767823B2 (es) |
| EP (1) | EP1284978B2 (es) |
| JP (1) | JP4954421B2 (es) |
| KR (1) | KR100827898B1 (es) |
| CN (1) | CN1222528C (es) |
| AT (1) | ATE273982T1 (es) |
| AU (1) | AU776184B2 (es) |
| BR (1) | BRPI0110774B8 (es) |
| CA (1) | CA2408853C (es) |
| CZ (1) | CZ304775B6 (es) |
| DE (1) | DE60105016T3 (es) |
| DK (1) | DK1284978T4 (es) |
| ES (1) | ES2225524T5 (es) |
| HK (1) | HK1055111A1 (es) |
| HU (1) | HU228593B1 (es) |
| IL (2) | IL152643A0 (es) |
| MX (1) | MXPA02011192A (es) |
| NO (1) | NO328528B1 (es) |
| NZ (1) | NZ522414A (es) |
| PL (1) | PL206316B1 (es) |
| PT (1) | PT1284978E (es) |
| SI (1) | SI1284978T2 (es) |
| WO (1) | WO2001087891A1 (es) |
| ZA (1) | ZA200209141B (es) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2408853C (en) | 2000-05-13 | 2012-01-10 | Smithkline Beecham P.L.C. | Process |
| CN105384758B (zh) * | 2015-12-01 | 2018-05-01 | 国药集团威奇达药业有限公司 | 克拉维酸胺盐的制备方法 |
| US10624899B2 (en) | 2016-07-14 | 2020-04-21 | Achaogen, Inc. | Combination products for the treatment of bacterial infections and methods of producing or dosing of same |
| CN109305978A (zh) * | 2017-07-26 | 2019-02-05 | 山东睿鹰先锋制药有限公司 | 一种制备克拉维酸盐的新方法 |
| CN109535184B (zh) * | 2017-09-21 | 2020-11-20 | 联邦制药(内蒙古)有限公司 | 一种克拉维酸叔辛胺制备克拉维酸钾的方法 |
| CN108558909B (zh) * | 2018-05-17 | 2019-09-17 | 国药集团威奇达药业有限公司 | 综合回收克拉维酸叔丁胺盐结晶母液中有效成分的方法 |
| CN114072493A (zh) | 2019-07-05 | 2022-02-18 | 葛兰素史密斯克莱知识产权（第2 号）有限公司 | 棒状链霉菌 |
Family Cites Families (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1299883A (fr) | 1961-09-06 | 1962-07-27 | Pfizer & Co C | Perfectionnements apportés aux procédés pour séparer des amino-acides amphotères de leurs solutions aqueuses |
| GB1508977A (en) | 1974-04-20 | 1978-04-26 | Beecham Group Ltd | Beta-lactam antibiotic from streptomyces clavuligerus |
| GB2003863B (en) | 1977-09-01 | 1982-03-31 | Beecham Group Ltd | Chemical process |
| EP0026044B1 (en) * | 1979-08-24 | 1983-06-08 | Beecham Group Plc | Amine salt of clavulanic acid, its preparation and use |
| US4449182A (en) * | 1981-10-05 | 1984-05-15 | Digital Equipment Corporation | Interface between a pair of processors, such as host and peripheral-controlling processors in data processing systems |
| AU600655B2 (en) | 1984-10-27 | 1990-08-23 | Beecham Group Plc | Preparation of clavulanic acid and its salts and esters |
| NZ223316A (en) | 1987-01-29 | 1989-10-27 | Beecham Group Plc | Crystalline potassium clavulanate and pharmaceutical compositions |
| GB2204944B (en) | 1987-05-18 | 1991-10-02 | Frederick John Anderson | Rechargeable light |
| DE3729338A1 (de) | 1987-09-02 | 1989-03-23 | Biotechnolog Forschung Gmbh | Verfahren zur abtrennung von penicillin g aus einem fermentationsmedium durch extraktion |
| US5318896A (en) | 1991-09-11 | 1994-06-07 | Merck & Co., Inc. | Recombinant expandase bioprocess for preparing 7-aminodesacetoxy cephalosporanic acid (7-ADCA) |
| CZ288721B6 (cs) | 1991-10-15 | 2001-08-15 | Dsm Gist B. V. | Biologický způsob výroby kyseliny 7-aminodeacetylcefalosporanové |
| AT400033B (de) * | 1992-03-10 | 1995-09-25 | Biochemie Gmbh | Neues verfahren zur isolierung und reinigung von clavulansäure und zur herstellung von pharmakologisch verträglichen salzen derselben |
| SI9300296B (sl) | 1992-06-11 | 1998-06-30 | Smithkline Beecham P.L.C. | Postopek in intermedianti za pripravo klavulanske kisline |
| KR100200239B1 (ko) * | 1992-10-21 | 1999-06-15 | 김충환 | 클라불란산 칼륨염의 제조방법 |
| GB9305565D0 (en) | 1993-03-18 | 1993-05-05 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds and processes |
| US5821364A (en) * | 1993-03-26 | 1998-10-13 | Gist-Brocades N.V. | Diamine salts of clavulanic acid |
| BR9407108A (pt) | 1993-07-30 | 1996-08-27 | Gist Brocades Nv | Processo para a preparação e recuperação de ácido 7-amino desacetoxi cefalosporânico (7-adca) vetor de ADN recombinante e célula hospedeira transformada com um vetor definido |
| AT400846B (de) | 1994-02-25 | 1996-03-25 | Fermic S A De C V | Verfahren zur gewinnung und reinigung von alkalimetallsalzen der clavulansäure |
| SI9400107A (en) | 1994-03-02 | 1995-10-31 | Lek Tovarna Farmacevtskih | New process of the isolation of clavulanic acid and its pharmaceutical salts from fermented broth of streptomyces sp.p 6621 ferm p 2804. |
| GB9426261D0 (en) | 1994-12-24 | 1995-02-22 | Spurcourt Ltd | Clavulanic acid salts |
| SI9500074A (en) | 1995-03-10 | 1996-10-31 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Process for preparation of alkani salts of clavulanic acid. |
| SI9500134B (sl) | 1995-04-20 | 2004-04-30 | Lek, | Postopek za pripravo čistih alkalijskih soli klavulanske kisline |
| KR100200242B1 (ko) | 1995-05-16 | 1999-06-15 | 김충환 | 클라불란산염의 제조 방법 |
| WO1997005143A1 (fr) * | 1995-07-25 | 1997-02-13 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Nouveaux composes a base de metaux de transition du groupe 4 |
| GB9515809D0 (en) | 1995-08-02 | 1995-10-04 | Smithkline Beecham Plc | Process |
| CN1238776A (zh) | 1996-11-11 | 1999-12-15 | 吉斯特-布罗卡迪斯有限公司 | 制备棒酸盐和酯的方法 |
| AT404728B (de) * | 1996-11-27 | 1999-02-25 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur herstellung von clavulansäure-aminsalzen |
| WO1998042858A1 (en) * | 1997-03-24 | 1998-10-01 | Cipan-Companhia Industrial Produtora De Antibióticos, S.A. | Process for the isolation of a pharmaceutically acceptable alkali metal salt of clavulanic acid |
| WO1998048036A1 (en) * | 1997-04-22 | 1998-10-29 | Gist-Brocades B.V. | Improved process for the fermentative production of cephalosporin |
| CN1312814A (zh) * | 1998-07-16 | 2001-09-12 | Dsm公司 | 制备棒酸盐类及其酯类的改进方法 |
| CA2408853C (en) | 2000-05-13 | 2012-01-10 | Smithkline Beecham P.L.C. | Process |
-
2001
- 2001-05-09 CA CA2408853A patent/CA2408853C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-09 CZ CZ2002-3723A patent/CZ304775B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-05-09 DK DK01925753T patent/DK1284978T4/da active
- 2001-05-09 WO PCT/GB2001/002025 patent/WO2001087891A1/en active Application Filing
- 2001-05-09 PL PL358368A patent/PL206316B1/pl unknown
- 2001-05-09 SI SI200130207T patent/SI1284978T2/sl unknown
- 2001-05-09 BR BRPI0110774A patent/BRPI0110774B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-05-09 AU AU52432/01A patent/AU776184B2/en not_active Expired
- 2001-05-09 DE DE60105016T patent/DE60105016T3/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-09 NZ NZ522414A patent/NZ522414A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-05-09 US US10/275,852 patent/US7767823B2/en active Active
- 2001-05-09 MX MXPA02011192A patent/MXPA02011192A/es active IP Right Grant
- 2001-05-09 JP JP2001584285A patent/JP4954421B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-09 HU HU0300869A patent/HU228593B1/hu unknown
- 2001-05-09 KR KR1020027015169A patent/KR100827898B1/ko active IP Right Grant
- 2001-05-09 ES ES01925753T patent/ES2225524T5/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-09 IL IL15264301A patent/IL152643A0/xx unknown
- 2001-05-09 AT AT01925753T patent/ATE273982T1/de active
- 2001-05-09 CN CNB018094236A patent/CN1222528C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-09 EP EP01925753A patent/EP1284978B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-09 PT PT01925753T patent/PT1284978E/pt unknown
-
2002
- 2002-11-04 IL IL152643A patent/IL152643A/en active IP Right Grant
- 2002-11-11 ZA ZA2002/09141A patent/ZA200209141B/en unknown
- 2002-11-12 NO NO20025422A patent/NO328528B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-08-21 HK HK03106008A patent/HK1055111A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI67222B (fi) | Foerfarande foer rening av klavulansyra och saosom mellanprodukt anvaendbara aminsalt av klavulansyra samt foerfarande foer framstaellning av dessa | |
| JP5184465B2 (ja) | クラブラン酸カリウムの製造方法 | |
| RU2387656C2 (ru) | Способ получения гидробромида галантамина | |
| ES2225524T5 (es) | Procedimiento para la purificacion de una sal de acido clavulanico. | |
| CA1244411A (en) | Aminodesoxy-1.4;3.6-dianhydrohexitol nitrates, processes for their preparation and pharmaceutical composition | |
| KR100200242B1 (ko) | 클라불란산염의 제조 방법 | |
| JPH11501023A (ja) | クラブラン酸塩 | |
| JP2004043462A (ja) | 精製方法 | |
| PL188634B1 (pl) | Sposób wytwarzania potasowej soli kwasu klawulanowego | |
| SE437030B (sv) | 3-substituerade tetrahydro-pyrrolo/1,2-a/pyrimidiner, forfarande for framstellning derav och farmaceutiska preparat innehallande dessa foreningar | |
| JPH04334370A (ja) | ラセミおよび光学活性１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸およびその前駆体の製造方法 | |
| US6355802B1 (en) | Process to prepare (5R)-(methylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]-quinolin-2(1h)-one | |
| US4610986A (en) | Aminonaphthacene derivatives and their production | |
| SK4522003A3 (en) | Method of purifying pravastatin or its pharmacologically acceptable salt | |
| US6121306A (en) | Method of making (1S, 4R)-1-azabicyclo[2.2.1]heptan-3-one and (1R, 4S), 1-azabicyclo[2.2.1]heptan-3-one | |
| ISAKA et al. | Lactol esters of ampicillin | |
| JPS63104969A (ja) | 含硫黄複素環化合物 | |
| PT88663B (pt) | Processo para a preparacao de monohidrato e solvatos de um novo antibiotico de beta-lactamo | |
| JPH0570458A (ja) | ピロロキノリンキノン誘導体 | |
| PL172021B1 (pl) | Sposób oczyszczania kwasu klawulanowego PL | |
| 伊坂一郎 et al. | Lactol esters of ampicillin. | |
| RU97115880A (ru) | Соли клавулановой кислоты | |
| JPH06145171A (ja) | ピロロキノリンキノンの製造方法 |