ES2225524T3 - Procedimiento para la purificacion de una sal de acido clavulanico. - Google Patents
Procedimiento para la purificacion de una sal de acido clavulanico.Info
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Abstract
Un procedimiento para la preparación de una sal metálica del ácido clavulánico farmacéuticamente aceptable, que comprende el lavado de una sal de ácido clavulánico en un medio de lavado, o la recristalización de una sal del ácido clavulánico en un medio de recristalización, o la preparación de una sal del ácido clavulánico en un medio de preparación, caracterizado porque el medio de lavado, o el medio de recristalización, o el medio de preparación tienen un pH inferior a 6, 0.
Description
Procedimiento para la purificación de una sal de
ácido clavulánico.
Esta invención se refiere a nuevos procedimientos
para la preparación de sales del ácido clavulánico en un estado más
puro.
El ácido clavulánico (ácido
(Z)-(2R,5R)-3-(2-hidroxietiliden)-7-oxo-4-oxa-1-azabiciclo[3.2.0]heptan-2-carboxílico)
es un inhibidor de la \beta-lactamasa que se usa
comercialmente como un componente de formulaciones farmacéuticas,
usualmente en la forma de sus sales farmacéuticamente aceptables,
particularmente clavulanato de potasio. El ácido clavulánico se
produce comercialmente mediante el cultivo del microorganismo
Streptomyces clavuligerus, como se describe, por ejemplo, en
el documento GB 1508977.
El ácido clavulánico se puede extraer del medio
de cultivo de diferentes maneras. Normalmente, antes de que se dé
comienzo a dichos métodos de extracción, en primer lugar se separan
del medio de cultivo las células del S. clavuligerus por
métodos tales como filtración o centrifugación. El ácido clavulánico
se puede extraer de este medio de cultivo clarificado mediante
extracción con disolventes desde el medio de cultivo clarificado
frío ajustado a un pH ácido. También es posible la extracción del
caldo de cultivo completo. En el procedimiento de extracción con
disolventes, se extrae el ácido clavulánico con un disolvente
orgánico. Después de la separación de las fases, el ácido
clavulánico se encuentra en solución en la fase orgánica.
El ácido clavulánico se puede extraer de nuevo de
la fase orgánica a una nueva fase acuosa haciendo uso de la mayor
solubilidad en agua de las sales del ácido clavulánico con aminas
orgánicas, y aislando dicha sal de amina de la fase acuosa. En dicho
procedimiento se forma la sal de amina como un intermedio en el
procedimiento de convertir el ácido clavulánico crudo en una sal
farmacéuticamente aceptable. Este procedimiento está descrito, por
ejemplo, en el documento EP-A-0 026
044, en el que una solución de ácido clavulánico impuro en un
disolvente orgánico se pone en contacto con t-butilamina para
formar la sal de t-butilamina del ácido clavulánico, que se
aísla después. Se conocen otros procedimientos similares que
utilizan otras aminas orgánicas, tales como octilamina terciaria
(véase EP-A-0 594 099 (Pharma
Development)) dietilamina, tri-(alquilo
inferior)-aminas, dimetilanilina y
NN'-diisopropil-etilendiamina. El
documento WO-A-93/25557 (SmithKline
Beecham) proporciona una lista muy extensa de aminas que se pueden
usar de este modo. El documento
WO-A-94/22873 (Gist Brocades)
describe el uso de diferentes diaminas terciarias tales como
N,N,N',N'-tetrametil-1,2-diaminoetano,
N,N,N',N'-tetrametil-1,6-diaminohexano,
1,2-dipiperidinoetano y dipiperidinometano. El
documento WO-A-96/20199 (Spurcourt)
describe el uso de diaminoéteres tales como
bis-(2-dimetilaminoetil)-éter. El documento
GB-A-2298201 (Spurcourt) describe el
uso de diferentes bencidrilaminas. El documento
WO-A-96/33197 (LEK) describe el uso
de otras aminas que incluyen las
N,N'-alquiletilendiaminas simétricas, tales como
N,N'-diisopropil-etilendiamina,
N,N'-dietilen-diamina,
N,N'-dibenciletilen-diamina, y
N,N,N',N'-tetrametilen-diamina. El
documento WO-A-98/21212 (Gist
Brocades) describe, por ejemplo, un procedimiento en el que se usan
las aminas
N,N,N',N'-tetrametiletilen-diamina,
1,3-bis-(di-metilamino)-2-propanol,
bencidrilamina y bis-(2-(dimetilamino)etil)-éter. El
documento WO-A-98/23622 (Biochemie)
describe el uso de
diisopropil-etilen-diamina. El
documento WO-A-98/42858 (Cipan)
describe un procedimiento en el que se prepara una sal de ácido
clavulánico con un primer metal alcalino, y ésta se convierte a
continuación en una sal de ácido clavulánico con un segundo metal
alcalino. Por ejemplo, se prepara en primer lugar clavulanato de
sodio, y después se convierte en clavulanato de potasio.
Después del aislamiento, la sal de amina
intermedia se puede convertir en una sal de ácido clavulánico
farmacéuticamente útil, particularmente una sal de metal alcalino,
especialmente clavulanato de potasio, generalmente por la reacción
de la sal de amina intermedia con un compuesto precursor de la sal
tal como 2-etilhexanoato de potasio. El documento
WO-A-98/42858 describe un
procedimiento en el que se prepara una sal de ácido clavulánico con
un primer metal alcalino, y ésta se convierte a continuación en una
sal de ácido clavulánico con un segundo metal alcalino.
El procedimiento de fermentación por el que se
prepara el ácido clavulánico produce también impurezas de productos
secundarios. Varias de tales impurezas han sido identificadas como
picos en el análisis por HPLC del ácido clavulánico crudo, de las
sales de amina intermedias y de las sales de ácido clavulánico
farmacéuticamente aceptables cuando se preparan por procedimientos
convencionales, pero pocas han sido identificadas químicamente. Una
de tales impurezas ha sido identificada recientemente en la presente
invención como
N-succinil-tirosina.
Es deseable que las menos posibles de tales
impurezas estén presentes en el producto final, la sal de ácido
clavulánico farmacéuticamente aceptable, y por tanto que tales
impurezas deban ser separadas, ya sea durante el aislamiento del
ácido clavulánico o en el producto final. Por ejemplo, tales
impurezas pueden ser separadas de la sal de amina intermedia
mencionada antes, durante la etapa de conversión de la sal de amina
intermedia en la sal farmacéuticamente aceptable, o de la sal
producto final.
La identificación satisfactoria de esta impureza
como N-succinil-tirosina ha hecho de
forma inesperada que estén disponibles procedimientos para preparar
sales del ácido clavulánico que estén contaminadas por menos
N-succinil-tirosina de lo que había
sido posible hasta ahora.
El procedimiento puede ser un procedimiento de
purificación en el que la
N-succinil-tirosina se separa de una
sal del ácido clavulánico contaminada con ella.
Se ha descubierto inesperadamente que el nivel de
impurezas, tales como la
N-succinil-tirosina mencionada
antes, en una sal de ácido clavulánico se puede reducir si está
expuesta la sal a un intervalo seleccionado de pH. Es un objetivo de
esta invención usar este descubrimiento para proporcionar
procedimientos mejorados para la preparación de tales sales
farmacéuticamente aceptables.
De acuerdo con esta invención se proporciona un
procedimiento según la reivindicación 1.
El pH mencionado es preferiblemente pH
3,5-5,5, típicamente aproximadamente pH 4,5. El
término "pH" como se usa aquí incluye el uso convencional del
término pH como el logaritmo del recíproco de la concentración de
iones hidrógeno. También el término pH como se usa aquí incluye el
pH observado, esto es el pH medido exponiendo el medio a un
peachímetro convencional de tipo conocido, adecuadamente calibrado
por métodos conocidos. Normalmente los medios usados en el
procedimiento de esta invención contendrán algo de agua.
El tratamiento de la sal de este modo en el
procedimiento de la invención puede reducir el nivel de una o más
impurezas, particularmente de la
N-succinil-tirosina, en la sal, o en
posteriores sales del ácido clavulánico, por ejemplo, una sal
farmacéuticamente aceptable, preparada a partir de la sal.
En una primera forma del procedimiento de esta
invención, se puede lavar la sal con el medio, esto es, un medio de
lavado, a un pH inferior a 6,0, preferiblemente pH 5,5 o inferior.
La sal puede ser una sal de amina del ácido clavulánico, por
ejemplo, con cualquiera de las aminas indicadas antes, especialmente
butilamina terciaria, y se puede lavar esta sal de amina con el
medio de lavado, y después opcionalmente se puede convertir la sal
de amina subsiguientemente en el producto final, una sal del ácido
clavulánico farmacéuticamente aceptable, tal como una sal de un
metal alcalino, por ejemplo, clavulanato de potasio.
Alternativamente, la sal que se lava puede ser una sal metálica del
ácido clavulánico, por ejemplo, una sal de ácido clavulánico con un
metal alcalino, particularmente clavulanato de pota-
sio.
sio.
El medio de lavado puede ser un medio de lavado
acuoso a dicho pH, por ejemplo, agua acidificada o preferiblemente
una mezcla de agua y un disolvente orgánico miscible con agua tal
como un alcohol alquílico C_{1-7}, que típicamente
contiene 0,5-20% v:v de agua, a dicho pH. De forma
adecuada, el medio de lavado acuoso, por ejemplo, agua o dicha
mezcla de agua y un disolvente orgánico miscible con agua se puede
acidificar con un ácido mineral, tal como ácido sulfúrico,
clorhídrico o nítrico, o un ácido orgánico, por ejemplo, un ácido
carboxílico tal como un ácido alcanoico C_{1-7}
tal como ácido acético.
Esta primera forma del procedimiento puede ser
por tanto un procedimiento en el que se proporciona una sal del
ácido clavulánico de partida que contiene una o más impurezas tal
como N-succinil-tirosina, y se lava
la sal con el medio de lavado, para producir de este modo un
producto, sal de ácido clavulánico, en el que el nivel de las una o
más impurezas es más bajo.
Esta primera forma del procedimiento puede ser
por tanto un procedimiento en el que las una o más impurezas tal
como N-succinil-tirosina se separan
de una sal del ácido clavulánico de partida mediante el lavado de la
sal del ácido clavulánico de partida con el medio de lavado.
En una segunda forma del procedimiento de esta
invención se puede recristalizar la sal en el medio a pH inferior a
6,0. Por ejemplo, se puede recristalizar una sal de amina en dicho
medio de recristalización, después se puede convertir
subsiguientemente en el producto final, una sal de ácido clavulánico
farmacéuticamente aceptable, tal como una sal de metal alcalino, por
ejemplo, clavulanato de potasio por métodos conocidos tales como los
indicados anteriormente, por ejemplo, la reacción con
2-etil-hexanoato de potasio.
De forma adecuada en este procedimiento de
recristalización la sal, por ejemplo, una sal de amina se puede
disolver en un medio acuoso, por ejemplo, agua acidificada o una
mezcla de agua y un disolvente orgánico miscible con agua tal como
un alcohol alquílico C_{1-7}. Preferiblemente la
concentración de la solución es alta, por ejemplo,
10-40% o más, pero parece que no hay límite superior
teórico. El medio acuoso puede tener inicialmente un pH inferior a
6,0, o se puede ajustar el pH cuando se ha preparado la solución
acuosa, por ejemplo, la solución acuosa se puede acidificar entonces
con un ácido, adecuadamente un ácido mineral, tal como ácido
sulfúrico, clorhídrico o nítrico, o un ácido orgánico, por ejemplo,
un ácido carboxílico tal como un ácido alcanoico
C_{1-7} tal como ácido acético. Un pH preferido es
aproximadamente 5,5 o más bajo.
La sal, por ejemplo, una sal de amina, se puede
aislar entonces de la solución acuosa. Esto se puede conseguir por
ejemplo, por cristalización mezclando la solución, por ejemplo, una
solución acuosa, con un disolvente de precipitación, tal como una
cetona miscible con agua. Las cetonas adecuadas incluyen cetonas
alifáticas, por ejemplo, una di-(alquil
C_{1-7})-cetona, siendo preferida
la acetona. Son conocidos los solvatos de las sales clavulanato de
amina con tales cetonas y una sal de amina puede precipitar como un
solvato de cetona. Por ejemplo, la solución se puede diluir con un
exceso, por ejemplo, un exceso de 5-50 veces del
disolvente de precipitación por ejemplo, una cetona. El enfriamiento
de la solución diluida puede ayudar a mejorar el rendimiento de los
cristales precipitados de la sal de amina, por ejemplo, como un
solvato, que se puede aislar.
Esta segunda forma del procedimiento puede ser
por tanto, un procedimiento en el que se proporciona una sal del
ácido clavulánico de partida que contiene una o más impurezas tales
como N-succinil-tirosina, y se
recristaliza la sal en el medio de recristalización, para producir
con ello el producto, una sal del ácido clavulánico, en el que el
nivel de las una o más impurezas es más bajo.
Esta segunda forma del procedimiento puede ser
por tanto, un procedimiento en el que se separan las una o más
impurezas de una sal del ácido clavulánico de partida, mediante la
recristalización de la sal del ácido clavulánico de partida en el
medio de recristalización.
Una tercera forma del procedimiento puede ser un
procedimiento preparativo en el que la sal del ácido clavulánico se
prepara en un medio líquido a un pH inferior a 6,0. Por ejemplo,
esta tercera forma del procedimiento puede comprender un
procedimiento en el que se prepara una sal de amina del ácido
clavulánico haciendo reaccionar el ácido clavulánico con una amina
en un medio líquido a un pH inferior a 6,0. Esta tercera forma del
procedimiento se puede usar para preparar sales de amina del ácido
clavulánico que contienen un nivel más bajo de impurezas tales como
N-succinil-tirosina que el que
aparece en las sales de amina del ácido clavulánico preparadas por
métodos alternativos o métodos de la técnica anterior.
En una realización preferida de esta tercera
forma del procedimiento, se lleva a cabo la reacción en un sistema
de dos fases, que consta de una fase de un disolvente orgánico que
contiene el ácido clavulánico, y de una fase acuosa en la que se
extrae la sal amina y que tiene pH 6,5 o inferior. De forma adecuada
por tanto la fase acuosa puede comprender una solución o suspensión
acuosa de la amina, especialmente una solución o suspensión acuosa
de una butilamina terciaria. La fase del disolvente orgánico es
preferiblemente sustancialmente inmiscible con agua, esto es, aunque
puede haber alguna mezcla del disolvente con el agua, en la mayor
parte del diagrama de fases se forman dos fases.
Por ejemplo, se puede establecer un sistema de
dos fases, que comprende una fase de un disolvente orgánico que
contiene el ácido clavulánico disuelto y una fase acuosa separada, y
se puede introducir la amina orgánica en este sistema de dos fases,
por ejemplo, inyectada en la fase acuosa con condiciones adecuadas
de mezcla por ejemplo, agitación o turbulencia, de tal modo que la
sal de amina es extraída en la fase acuosa cuando se forma.
Típicamente la fase orgánica puede tener una concentración de
5-100 g/litro, por ejemplo, 10-40
g/litro expresada en ácido clavulánico, por ejemplo aproximadamente
30 g/litro. Los disolventes adecuados para la fase orgánica incluyen
ésteres alcanoatos C_{1-7} de alquilo
C_{1-7} sustancialmente inmiscibles con agua tales
como acetato de etilo y acetato de butilo terciario, y di-(alquil
C_{1-7})cetonas tal como
metilisobutilcetona. Para esta reacción se prefiere una temperatura
de aproximadamente 0-5ºC. De forma adecuada, la fase
del disolvente orgánico puede ser el producto de una extracción por
medio del disolvente orgánico de un caldo de fermentación
pre-purificado, por ejemplo, filtrado y tratado con
carbón, en el cual se ha formado el ácido clavulánico.
De forma adecuada, se puede proporcionar la fase
acuosa por una nueva extracción de la fase del disolvente orgánico
por medio de un bucle de extracción circulante de tal modo que se
pueda acumular una alta concentración de la sal de amina en la fase
acuosa. La fase acuosa se puede concentrar hasta una alta
concentración, por ejemplo, 25% en peso o más, por ejemplo, por
circulación del bucle de extracción acuosa durante un tiempo
adecuado.
Generalmente, cuando se extrae el ácido
clavulánico de un caldo acuoso para formar dicha fase de extracción
orgánica, se acidifica el caldo a pH inferior a 2,0. La adición
controlada de la amina orgánica sobre el sistema de dos fases
descrito antes se puede usar para ajustar el pH de la fase acuosa,
que puede ser monitorizado en línea. El pH preferido es una vez más
inferior a 5,5.
Se puede aislar entonces la sal de amina a partir
de la fase acuosa. Esto se puede conseguir por ejemplo, por
cristalización mezclando la solución acuosa con un disolvente de
precipitación, tal como una cetona miscible con agua como se ha
descrito antes, y esta cristalización se puede llevar a cabo de una
manera análoga al procedimiento de recristalización descrito
anteriormente.
Una cuarta forma del procedimiento de la
invención puede ser un procedimiento preparativo en el que se forma
una sal metálica del ácido clavulánico como un producto mediante la
reacción entre una sal de amina del ácido clavulánico y un compuesto
precursor de la sal metálica en un medio líquido a un pH inferior a
6,0. Esta cuarta forma del procedimiento se puede usar para preparar
sales metálicas del ácido clavulánico que contienen un nivel más
bajo de impurezas tales como
N-succinil-tirosina que el que
aparece en las sales metálicas del ácido clavulánico preparadas por
métodos alternativos o métodos de la técnica anterior.
El producto preferido, las sales metálicas del
ácido clavulánico que se pueden preparar en esta cuarta forma del
procedimiento son sales de metales alcalinos y de metales
alcalino-térreos, particularmente clavulanato de
potasio.
Esta cuarta forma del procedimiento de la
invención parece ser adecuada para uso con todos los compuestos
precursores de las sales metálicas que se pueden convertir en una
sal del ácido clavulánico farmacéuticamente aceptable mediante la
reacción con una sal de amina del ácido clavulánico. Las clases
generales de los compuestos precursores de las sales metálicas
incluyen sales de cationes de metales alcalinos y de cationes de
metales alcalino-térreos con
contra-aniones que incluyen aniones básicos tales
como hidrógenocarbonato, carbonato o hidrógenofosfato, y en
particular aniones de ácidos carboxílicos orgánicos débiles, tales
como los ácidos alcanoicos de la fórmula R-CO_{2}H
donde R es alquilo C_{1-20}, por ejemplo alquilo
C_{1-8}, por ejemplo, sales de ácido acético,
propiónico y etil-hexanoico, tal como ácido
2-etil-hexanoico. Algunos ejemplos
de los compuestos precursores de estas clases generales incluyen
hidrógenocarbonato de sodio o potasio, hidrógenofosfato de potasio y
carbonato de calcio. Un compuesto precursor de la sal metálica
preferido para el clavulanato de potasio es el
2-etil-hexanoato de potasio.
La reacción de esta cuarta forma del
procedimiento de esta invención se lleva a cabo preferiblemente con
la sal de amina en solución o suspensión en una mezcla de un
disolvente orgánico miscible en agua y agua, por ejemplo, un alcohol
alquílico C_{1-8} o una mezcla de dicho alcohol
con agua, por ejemplo, una mezcla de isopropanol/agua. Las
proporciones adecuadas para tal mezcla de disolvente:agua para
satisfacer requerimientos particulares se pueden determinar
experimentalmente, por ejemplo, una mezcla de disolvente:agua que
contiene 1-10% v.v de agua, por ejemplo,
aproximadamente 1-5% v.v de agua. La sal de amina se
puede disolver en dicho disolvente que puede tener un pH de 6,0 o
inferior, o que se puede ajustar al pH por la adición de un ácido
adecuado, por ejemplo, un ácido mineral o un ácido orgánico como
antes. La sal de amina puede estar adecuadamente presente en una
solución a concentración 0,1-1,0 M, por ejemplo,
aproximadamente 0,5 M expresada en el resto clavulanato. El pH
preferido es 5,5 o inferior, por ejemplo, pH
5,5-5,0.
Aunque la mezcla de la sal de amina y el
compuesto precursor está contemplada por la invención en cualquier
orden, preferiblemente se añade el precursor de la sal metálica a
una solución de la sal de amina. Se puede añadir el precursor como
una solución, por ejemplo, en un alcohol, por ejemplo, una solución
en isopropanol. Una concentración adecuada de la solución para esta
solución del compuesto precursor es 0,5-3,5 M, por
ejemplo, aproximadamente 2M. Se prefiere la adición lenta de la
solución del precursor, preferiblemente con agitación y
preferiblemente enfriando después de la adición a una temperatura
inferior a la temperatura ambiente, por ejemplo,
0-5ºC.
El producto de la sal metálica del ácido
clavulánico se puede formar como un precipitado a partir de la
solución. La precipitación del producto, sal metálica del ácido
clavulánico desde la solución puede ser estimulada mezclando la
solución con un disolvente de precipitación, por ejemplo,
isopropanol, como se ha descrito antes. El producto sólido se puede
aislar del medio de reacción por ejemplo, por filtración y lavado
del producto.
En cada uno de los procedimientos anteriores el
pH del medio definido antes puede dar como resultado la reducción de
la cantidad de una o más impurezas tales como
N-succinil-tirosina en el producto
con relación a procedimientos análogos a pH más alto.
Estos procedimientos de la invención pueden
comprender una parte de un procedimiento global para la preparación
de clavulanato de potasio a partir de ácido clavulánico crudo por
ejemplo, como el formado en un caldo de fermentación, por ejemplo,
en el que se usa una sal de amina como un intermedio.
Este procedimiento global puede incluir las
etapas de (i) fermentación de un microorganismo que produce un caldo
acuoso que contiene ácido clavulánico, (ii) extracción del ácido
clavulánico con un disolvente orgánico, (iii) conversión del ácido
clavulánico en una sal de amina del ácido clavulánico, (iv)
exposición de la sal de amina a un pH de 6,0 o inferior,
particularmente 5,5 o inferior, (v) conversión de la sal de amina en
clavulanato de potasio. Los procedimientos de lavado y/o
recristalización de la invención se pueden aplicar por ejemplo, a
las sales del ácido clavulánico preparadas como productos de
cualquiera de las etapas (iii) y/o (v) o de ambas. Los
procedimientos preparativos de la invención se pueden aplicar por
ejemplo, a cualquiera de las etapas de preparación (iii) y/o (v) o a
ambas, como se ha descrito antes.
En los procedimientos de esta invención que
incluyen una sal metálica del ácido clavulánico farmacéuticamente
aceptable, una sal preferida es el clavulanato de potasio.
En los procedimientos de esta invención que
incluyen una sal de amina del ácido clavulánico, una sal de amina
preferida es la sal de butilamina terciaria del ácido clavulánico.
Ésta se puede preparar, por una reacción conocida (véase por
ejemplo, el documento EP-A-0 026
044), por la reacción de la butilamina terciaria con el ácido
clavulánico, y se puede aislar fácilmente como un solvato con
acetona. Tanto la butilamina terciaria como su solvato con acetona
se pueden convertir fácilmente en sales de ácido clavulánico
farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, clavulanato de potasio,
por ejemplo, como se describe en el documento
EP-0026044A. Sin embargo, los procedimientos de la
invención parecen ser aplicables en principio a todas aquellas sales
de aminas de las que se sabe que son utilizables como intermedios en
la conversión del ácido clavulánico en una sal farmacéuticamente
aceptable tal como clavulanato de potasio. Consecuentemente, estos
procedimientos de la invención parece, en principio, que son
efectivos con todas estas aminas.
Ejemplos de tales aminas y sus correspondientes
sales de aminas están descritos por ejemplo, en las publicaciones
citadas antes e incluyen por ejemplo, sales de
poli-clavulanato, por ejemplo
di-clavulanato de amina, si la amina tiene más de un
resto amino. Otras sales de amina adecuadas incluyen las mencionadas
en las publicaciones citadas antes, por ejemplo, octilamina
terciaria, dietilamina, tri-(alquilo
inferior)-aminas, dimetilanilina,
NN'-diisopropil-etilendiamina,
diaminas terciarias tales como
N,N,N',N'-tetrametil-1,2-diaminoetano,
N,N,N',N'-tetrametil-1,6-diaminohexano,
1,2-dipiperidinoetano y dipiperidinometano,
diaminoéteres tales como
bis-(2-dimetilaminoetil)-éter, bencidrilaminas,
N,N'-alquiletilendiaminas, tales como
N,N'-diisopropil-etilendiamina,
N,N'-dietilendiamina,
N,N'-dibenciletilendiamina, y
N,N,N',N'-tetrametilen-diamina,
N,N,N',N'-tetrametiletilen-diamina,
1,3-bis-(di-metilamino)-2-propanol,
bencidrilamina y bis-(2-(dimetilamino)etil)-éter, y
diisopropil-etilen-diamina.
La presente invención proporciona además un
producto, sal de amina del ácido clavulánico, que es un producto de
cualquiera de los procedimientos descritos antes, particularmente
clavulanato de butilamina terciaria.
La presente invención proporciona además un
producto, sal metálica del ácido clavulánico farmacéuticamente
aceptable, que es un producto de cualquiera de los procedimientos
descritos antes, particularmente clavulanato de potasio.
Estos productos se caracterizan por niveles de
impurezas, particularmente de
N-succinil-tirosina, que son
inferiores a los obtenibles por los procedimientos conocidos,
particularmente los procedimientos correspondientes que se realizan
en un medio con un pH superior al definido.
La invención se describirá ahora solamente a modo
de ejemplo.
Los ejemplos 1, 2 y 3 se expresan en términos de
la reducción de la cantidad total de impurezas en el producto, sal
del ácido clavulánico, y los ejemplos 4, 5 y 6 se expresan en
términos de reducción de la impureza específica
N-succinil-tirosina.
Se disolvieron 30 g de la sal clavulanato de
butilamina terciaria ("t-BA") en agua para dar una
solución al 30% de ácido libre puro (esto es, calculado como
"ácido libre puro", esto es, resto de ácido clavulánico
expresado en peso:volumen). Se midió el pH de la solución y se
acidificó hasta pH 4,5 con aproximadamente 1,1 ml de ácido sulfúrico
al 50% o de ácido nítrico concentrado. Se añadieron 5x volúmenes de
acetona y se agitó la mezcla durante 15 minutos. Se añadió acetona
adicional durante 20 minutos hasta 35x el volumen acuoso. Durante
todo lo anterior se mantuvo la solución de la sal de amina a
temperatura ambiente. Se cristalizó el producto, sal de t-BA,
y se enfrió a 0-5ºC durante 60 minutos y se recogió
por filtración. Se lavó el producto con 600 ml de acetona, antes de
secar durante 12 horas en vacío. Se repitió este procedimiento a un
pH "natural" sin adición de ácido, esto es aproximadamente pH
7,5. La sal de t-BA obtenida usando estos procedimientos se
convirtió después en el producto clavulanato de potasio usando un
método conocido, y los niveles de impurezas totales en el
clavulanato de potasio preparado usando las muestras de la sal de
t-BA se midieron como sigue:
| pH de cristalización de la solución de t-BA | % de impurezas totales en el clavulanato de potasio |
| (wrt clav por HPLC) | |
| Natural (pH 7,0-7,5) | 2,03 |
| PH 4,5 | 0,03 |
Se extrajeron con disolvente, a pH 1,5 con
metil-isobutil-cetona ("MIBK"),
100 g del concentrado acuoso de ácido clavulánico (aproximadamente
20-40 g/l), procedentes del caldo de fermentación
concentrado filtrado. La MIBK rica en ácido clavulánico se trató con
carbón (17 l) y se volvió a extraer con agua que se ajustó a pH 4,5
mediante la inyección controlada de una solución al 50% de
t-BA en MIBK. Controlando la velocidad de adición de la
t-BA se pudo fijar el pH de la fase acuosa, y se usaron pH
4,5 y pH 5,4 en experimentos separados. Una vez que la solución de
la nueva extracción acuosa hubo alcanzado una concentración de
cristalización adecuada, se cristalizó una alícuota de 100 ml
mediante la adición de 35 volúmenes de acetona y el producto
precipitado se aisló como en el Ejemplo 1 anterior. La subsiguiente
amina cristalizada se convirtió en la sal de potasio y se analizó en
cuanto a los niveles de impurezas totales. Esto se repitió después
con una fase acuosa de pH 5,4. Usando el pH 4,5, el nivel de
impurezas totales en el clavulanato de potasio se redujo en un 50%
con relación al nivel a pH 5,4.
Se disolvieron 25 g de clavulanato de t-BA
en una mezcla de isopropanol (81 ml) y agua destilada (10 ml), y se
redujo el pH a pH 6,8 con ácido acético glacial. Mientras se
agitaba, se añadieron 145 ml más de isopropanol y se añadieron gota
a gota a lo largo de 20 minutos 59,5 ml de
2-etilhexanoato de potasio (1,92 N) disueltos en
isopropanol. La suspensión así formada se agitó durante 120 minutos
en un baño de hielo a 0-5ºC y se filtró. Se lavó la
torta de clavulanato de potasio con acetona (120 ml y 200 ml) y se
secó en vacío con purga de nitrógeno. Alterando el volumen de ácido
acético glacial añadido se varió el pH de la solución de disolución.
Los resultados que indican el efecto sobre la cantidad de impurezas
totales en el clavulanato de potasio ("Kclav") y el rendimiento
global de clavulanato de potasio se muestran en la tabla que
sigue:
| pH de la disolución | % de impurezas totales en el Kclav (wrt clav) |
| 6,8 | 0,87 |
| 6,5 | 0,92 |
| 6,0 | 0,63 |
| 5,5 | 0,57 |
| 5,0 | 0,13 |
| 5,0* | 0,11 |
| * El volumen de agua se redujo para compensar el volumen adicional de ácido acético usado. |
Los experimentos descritos en el Ejemplo 3
anterior se repitieron usando otros ácidos distintos del ácido
acético para alcanzar el pH especificado, por ejemplo se usó ácido
clorhídrico con resultados similares.
Se disolvieron 30 g de la sal clavulanato de
butilamina terciaria ("t-BA") en agua para dar una
solución al 30% de ácido libre puro (esto es, calculado como
"ácido libre puro", esto es, resto de ácido clavulánico
expresado en peso:volumen). Se midió el pH de la solución y se
acidificó hasta pH 4,5 con aproximadamente 1,1 ml de ácido sulfúrico
al 50% o de ácido nítrico concentrado. Se añadieron 5x volúmenes de
acetona y se agitó la mezcla durante 15 minutos. Se añadió acetona
adicional durante 20 minutos hasta 35x el volumen acuoso. Durante
todo lo anterior se mantuvo la solución de la sal de amina a
temperatura ambiente. Se cristalizó el producto, sal de t-BA,
y se enfrió a 0-5ºC durante 60 minutos y se recogió
por filtración. Se lavó el producto con 600 ml de acetona, antes de
secar durante 12 horas en vacío. Se repitió este procedimiento a un
pH "natural" sin adición de ácido, esto es aproximadamente pH
8,5. Se midió después el nivel de
N-succinil-tirosina en la sal de
t-BA obtenida usando estos procedimientos, como sigue:
| pH de cristalización de la solución de t-BA | % de N-succinil-tirosina en el clavulanato de |
| t-BA (wrt clav por HPLC) | |
| Natural (pH 8,5) | 3,48 |
| PH 4,5 | 0,03 |
Se extrajeron con disolvente, a pH 1,5 con
metil-isobutil-cetona ("MIBK"),
100 g del concentrado acuoso de ácido clavulánico (aproximadamente
20-40 g/l), procedentes del caldo de fermentación
concentrado filtrado. La MIBK rica en ácido clavulánico se trató con
carbón (17 l) y se volvió a extraer con agua que se ajustó a pH 4,5
mediante la inyección controlada de una solución al 50% de
t-BA en MIBK. Controlando la velocidad de adición de la
t-BA se pudo fijar el pH de la fase acuosa, y se usaron pH
4,5 y pH 5,4 en experimentos separados. Una vez que la solución de
la nueva extracción acuosa hubo alcanzado una concentración de
cristalización adecuada, se cristalizó una alícuota de 100 ml
mediante la adición de 35 volúmenes de acetona y el producto
precipitado se aisló como en el Ejemplo 1 anterior. La subsiguiente
amina cristalizada se convirtió en la sal de potasio y se analizó en
cuanto a los niveles de
N-succinil-tirosina. Esto se repitió
después con una fase acuosa de pH 5,4. Usando el pH 4,5, el nivel de
la impureza N-succinil-tirosina en
el clavulanato de potasio se redujo 26 veces con relación al nivel a
pH 5,4.
Se disolvieron 25 g de clavulanato de t-BA
en una mezcla de isopropanol (81 ml) y agua destilada (10 ml), y se
redujo el pH a pH 6,8 con ácido acético glacial. Mientras se agitaba
se añadieron 145 ml más de isopropanol y se añadieron gota a gota a
lo largo de 20 minutos 59,5 ml de 2-etilhexanoato de
potasio (1,92 N) disueltos en isopropanol. La suspensión así formada
se agitó durante 120 minutos en un baño de hielo a
0-5ºC y se filtró. Se lavó la torta de clavulanato
de potasio con acetona (120 ml y 200 ml) y se secó en vacío con
purga de nitrógeno. Alterando el volumen de ácido acético glacial
añadido se varió el pH de la solución de disolución. Los resultados
que indican el efecto sobre la cantidad de la impureza
N-succinil-tirosina en el
clavulanato de potasio ("Kclav") y el rendimiento global de
clavulanato de potasio se muestran en la tabla que sigue:
| pH de disolución | % de N-succinil-tirosina en el Kclav (wrt clav) |
| 6,8 | 0,62 |
| 6,5 | 0,65 |
| 6,0 | 0,44 |
| 5,5 | 0,40 |
| 5,0 | 0,04 |
| 5,0* | 0,07 |
| * El volumen de agua se redujo para compensar el volumen adicional de ácido acético usado. |
Los experimentos descritos en el Ejemplo 3
anterior se repitieron usando otros ácidos distintos del ácido
acético para alcanzar el pH especificado, por ejemplo se usó ácido
clorhídrico con resultados similares.
Claims (23)
1. Un procedimiento para la preparación de una
sal metálica del ácido clavulánico farmacéuticamente aceptable, que
comprende el lavado de una sal de ácido clavulánico en un medio de
lavado, o la recristalización de una sal del ácido clavulánico en un
medio de recristalización, o la preparación de una sal del ácido
clavulánico en un medio de preparación, caracterizado porque
el medio de lavado, o el medio de recristalización, o el medio de
preparación tienen un pH inferior a 6,0.
2. Un procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque el pH es 3,5-5,5.
3. Un procedimiento según las reivindicaciones 1
ó 2, caracterizado porque la sal se lava en un medio de
lavado a un pH inferior a 6,0.
4. Un procedimiento según la reivindicación 3,
caracterizado porque la sal que se lava es un intermedio, sal
de amina del ácido clavulánico, para la subsiguiente conversión en
un producto final que es una sal metálica del ácido clavulánico
farmacéuticamente aceptable.
5. Un procedimiento según la reivindicación 3,
caracterizado porque la sal que se lava es una sal metálica
del ácido clavulánico.
6. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 3 a 5, caracterizado porque el medio de
lavado es una mezcla de agua y un disolvente orgánico miscible con
agua a un pH inferior a 6,0.
7. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 3 a 6, caracterizado porque comprende un
procedimiento en el que se proporciona una sal del ácido clavulánico
de partida que contiene una o más impurezas, y se lava la sal con el
medio de lavado, para producir de este modo un producto, sal del
ácido clavulánico, en el que el nivel de las una o más impurezas es
más bajo.
8. Un procedimiento según las reivindicaciones 1
ó 2, caracterizado porque la sal del ácido clavulánico se
recristaliza en un medio de recristalización a un pH inferior a
6,0.
9. Un procedimiento según la reivindicación 8,
caracterizado porque la sal del ácido clavulánico es un
intermedio, sal de amina del ácido clavulánico, para la subsiguiente
conversión en un producto final, sal metálica del ácido clavulánico
farmacéuticamente aceptable.
10. Un procedimiento según las reivindicaciones 8
ó 9, caracterizado porque la sal se disuelve en un medio
acuoso a un pH inferior a 6,0, o que es posteriormente ajustado a un
pH inferior a 6,0 y después se aísla la sal de la solución acuosa
por cristalización mezclando la solución con un disolvente de
precipitación.
11. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 8 a 10, caracterizado porque comprende un
procedimiento en el que se proporciona una sal del ácido clavulánico
de partida que contiene una o más impurezas, y se recristaliza la
sal en el medio de recristalización, para producir de este modo un
producto, sal del ácido clavulánico, en el que el nivel de las una o
más impurezas es más bajo.
12. Un procedimiento según las reivindicaciones 1
ó 2, caracterizado porque comprende un procedimiento
preparativo en el que la sal del ácido clavulánico se prepara en un
medio líquido a un pH inferior a 6,0.
13. Un procedimiento según la reivindicación 12,
caracterizado porque comprende la preparación de una sal de
amina del ácido clavulánico, mediante hacer reaccionar el ácido
clavulánico con una amina en un medio líquido a un pH inferior a
6,0.
14. Un procedimiento según la reivindicación 13,
caracterizado porque se lleva a cabo en un sistema de dos
fases, que consta de una fase de un disolvente orgánico que contiene
el ácido clavulánico, y de una fase acuosa en la que se extrae la
sal de amina y que tiene un pH inferior a 6,0.
15. Un procedimiento según las reivindicaciones 1
ó 2, caracterizado porque comprende un procedimiento
preparativo en el que se forma una sal metálica del ácido
clavulánico como un producto mediante una reacción entre una sal de
amina del ácido clavulánico y un compuesto precursor de la sal
metálica en un medio líquido a un pH inferior a 6,0.
16. Un procedimiento según la reivindicación 15,
caracterizado porque se prepara clavulanato de potasio.
17. Un procedimiento según las reivindicaciones
15 ó 16, caracterizado porque se lleva a cabo con la sal de
amina en solución en una mezcla de un disolvente orgánico miscible
en agua y agua, a un pH inferior a 6,0 o que se ajusta
posteriormente a un pH inferior a 6,0 y se añade a esta solución de
la sal de amina el precursor de la sal metá-
lica.
lica.
18. Un procedimiento para la preparación de
clavulanato de potasio a partir de ácido clavulánico crudo,
caracterizado porque la sal de amina intermedia preparada a
partir del ácido clavulánico crudo, se expone a un pH inferior a 6,0
en un medio líquido, y la sal de amina intermedia se convierte
subsiguientemente en clavulanato de potasio.
19. Un procedimiento según la reivindicación 18,
caracterizado porque el pH es 3,5-5,5.
20. Un procedimiento según las reivindicaciones
18 ó 19, caracterizado porque incluye las etapas de (i)
fermentación de un microorganismo que produce un caldo acuoso que
contiene ácido clavulánico, (ii) extracción del ácido clavulánico
con un disolvente orgánico, (iii) conversión del ácido clavulánico
en un intermedio, sal de amina del ácido clavulánico, (iv)
exposición de la sal de amina a un pH inferior a 6,0, (v) conversión
de la sal de amina en clavulanato de potasio.
21. Un procedimiento según las reivindicaciones
18, 19 ó 20, caracterizado porque la sal de amina intermedia
es clavulanato de butilamina terciaria.
22. Un procedimiento según las reivindicaciones
18, 19, 20 ó 21, caracterizado porque la conversión del ácido
clavulánico en el intermedio, sal de amina, en la etapa (iii) se
realiza a un pH de 6,0 o inferior.
23. Un procedimiento según las reivindicaciones 7
ó 11, caracterizado porque una de dichas una o más impurezas
es N-succinil-tirosina.
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