HU228593B1 - Process for the purification of a salt of clavulanic acid - Google Patents
Process for the purification of a salt of clavulanic acid Download PDFInfo
- Publication number
- HU228593B1 HU228593B1 HU0300869A HUP0300869A HU228593B1 HU 228593 B1 HU228593 B1 HU 228593B1 HU 0300869 A HU0300869 A HU 0300869A HU P0300869 A HUP0300869 A HU P0300869A HU 228593 B1 HU228593 B1 HU 228593B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- salt
- clavulanic acid
- acid
- potassium
- amine salt
- Prior art date
Links
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 title claims description 93
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 80
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 74
- 229960003324 clavulanic acid Drugs 0.000 title claims description 66
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 63
- 238000000746 purification Methods 0.000 title description 3
- -1 amine salt Chemical class 0.000 claims description 52
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 32
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 29
- 239000002609 medium Substances 0.000 claims description 24
- ABVRVIZBZKUTMK-JSYANWSFSA-M potassium clavulanate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 ABVRVIZBZKUTMK-JSYANWSFSA-M 0.000 claims description 19
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 18
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 18
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 18
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 14
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 13
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 11
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 10
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 5
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000003599 detergent Substances 0.000 claims description 4
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 3
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 claims description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000013587 production medium Substances 0.000 claims 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 1
- VSHTWPWTCXQLQN-UHFFFAOYSA-N n-butylaniline Chemical group CCCCNC1=CC=CC=C1 VSHTWPWTCXQLQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZDHURYWHEBEGHO-UHFFFAOYSA-N potassiopotassium Chemical compound [K].[K] ZDHURYWHEBEGHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 20
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 229940090805 clavulanate Drugs 0.000 description 9
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 8
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 7
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 6
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 6
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 6
- NDSQGOBLOMHGLG-UHFFFAOYSA-N 2-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid Chemical compound O=C1CCC(=O)N1C(C(=O)O)CC1=CC=C(O)C=C1 NDSQGOBLOMHGLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N Putrescine Natural products NCCCCN KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 5
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 5
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylhexanoic acid Chemical compound CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GTEXIOINCJRBIO-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(dimethylamino)ethoxy]-n,n-dimethylethanamine Chemical compound CN(C)CCOCCN(C)C GTEXIOINCJRBIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 description 4
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)C1=CC=CC=C1 MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M potassium 2-ethylhexanoate Chemical compound [K+].CCCCC(CC)C([O-])=O ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920004933 Terylene® Polymers 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Chemical class 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003344 environmental pollutant Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 2
- GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N hydron Chemical compound [H+] GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- MFIGJRRHGZYPDD-UHFFFAOYSA-N n,n'-di(propan-2-yl)ethane-1,2-diamine Chemical compound CC(C)NCCNC(C)C MFIGJRRHGZYPDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000719 pollutant Toxicity 0.000 description 2
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 125000002730 succinyl group Chemical group C(CCC(=O)*)(=O)* 0.000 description 2
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 2
- OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M (2r)-2-ethylhexanoate Chemical class CCCC[C@@H](CC)C([O-])=O OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M 0.000 description 1
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- QDJCWFLJEFAMNZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2,2-dimethylhydrazinyl)propan-2-ol Chemical compound CC(O)CNN(C)C QDJCWFLJEFAMNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCXUNZWLEYGQAH-UHFFFAOYSA-N 1-(dimethylamino)propan-2-ol Chemical compound CC(O)CN(C)C NCXUNZWLEYGQAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRKYLKBLUJXTFL-UHFFFAOYSA-N 1-(piperidin-1-ylmethyl)piperidine Chemical compound C1CCCCN1CN1CCCCC1 LRKYLKBLUJXTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXIXHISTUVHOCY-UHFFFAOYSA-N 1-propan-2-ylpiperidine Chemical compound CC(C)N1CCCCC1 KXIXHISTUVHOCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIJIUJYANDSEKG-UHFFFAOYSA-N 2,4,4-trimethylpentan-2-amine Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)N QIJIUJYANDSEKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000511343 Chondrostoma nasus Species 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 230000018199 S phase Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JJQHTLAUSSTREE-UHFFFAOYSA-N hexane-3,3-diamine Chemical compound CCCC(N)(N)CC JJQHTLAUSSTREE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- CURJNMSGPBXOGK-UHFFFAOYSA-N n',n'-di(propan-2-yl)ethane-1,2-diamine Chemical compound CC(C)N(C(C)C)CCN CURJNMSGPBXOGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WSGCRAOTEDLMFQ-UHFFFAOYSA-N nonan-5-one Chemical compound CCCCC(=O)CCCC WSGCRAOTEDLMFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBOJXQVPLKSXOG-UHFFFAOYSA-N o-amino-hydroxylamine Chemical class NON SBOJXQVPLKSXOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
Description
A találmány tárgya eljárás kiavuiánsavsók tisztább állapotban történő előállítására.
A klavulánsav, azaz a (Ζ)- (2A, 5R) ~3~ {2-hídroxi-et Ilidén) ™
-l-oxo-á-oxa-l-aza-biciklo[3.2.0jheptán-2— karbonsav egy β-laktamás inhibitor, amelyet szokásosan sóinak .formájában., különösen kálium-klavulanétként gyógyszer készítmények komponenseként hasznosítanak. A klavulánsavat ipari méretekben a Streptomyoes ciavciige.ros mikroorganizmus tenyészetével állítják ölő, például annak megfelelően., ahogyan az az 1 508 977. számú nagybritanniax szabadalmi leírásban ismertetésre került.
A klavulánsavat különféle módokon lehet a tenyésztőközegből kiextrahálni. Szokásosan úgy járnak el, hogy az extrakciős eljárások végrehajtása előtt először például szűréssel vagy centrífugálással eltávolítiák., a Streptcmyees ciavuligerus sejtjeit a tenyésztőközegből.. Az így nyert, tisztított tenyésztőközegből a. hideg, tisztított és savas pH.~ra beállított tenyésztőközeg oldószeres extrakciójavai nyerhető ki a kiavulánsa.v. A teljes tenyésztőközeg extrak-ciőja is elvégezhető. Az oldószeres extrakciős eljárás során a klavulánsav a szerves oldószerbe extrahálődik át, A fázisok elválasztása után a klavulánsav a szerves fázist alkotó oldatban van.
A klavulánsav szerves amin. okkal képezett, nagyobb vízöldékonyságú sóinak az alkalmazásával a klavulánsav visszaextra-hálható egy új vizes fázisba, majd a vizes fázisból egy aminsó formájában izolálható a vizes fázisból. Az ilyen eljárásokban as amínsót köztitermékként állítják elő a nyers klavulánsavnak egy gyógyászatilag elfogadható sóvá történő átalakítási eljárásában. Ilyen eljárást ismertetnek például a 0 026 044. számú európai szabadalmi bejelentésben, ahol a szennyezett klavulánsav szerves oldószeres oldatát terc-butil-aminnal .reagál tatva a klavulánsav terc-butil-amín-séját állítják elő, majd á sőt izolálják.. További hasonló eljárások is ismertek, amelyekben más aminokat, például £ere~ok.ti 1-amint [lásd: 0 592 099. számú európai szabadalmi bejelentés (Pharma Deveiopment)], dietíl-amínt, tri(rövid szénláneú alkil)-aminokat, dimetíl~anilint és W, F-diizopropí 1-etilén-diamint alkalmaznak. A WO 9.3/25557. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben (SmithKiiné Beecham) igen részletesen ismertetik az ilyen típusú eljárásokban felhasználható aminokat. A WO 94/22873. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben (Gist Srocades) különféle tercier., aminek, például N, N, //, tr-tetrametil-l, 2-díametíl-l, β-diamino-hexá.n, 1,2-dipi~ íno-metán alkalmazását írják le. A ett nemzetközi szabadalmi bejelenek., például bisz[2-(dimetil- amino) -etil ] -éter alkalmazását, ismertetik. A WO 96/33197.
számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben (LEK) további aminok, köztük szimmetrikus N, íT-alkil-etilén-diaminok., például ^'-diizopropil-etilén-diamín, N, tf'-di.benzii~etí.lén~ -diamin és N, W, , ^'-tetrametilén-diamin alkalmazását írják le. A WO 98/21212. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben (Gíst Brooades) például egy olyan eljárást ismer-
| amino~etán. | iVy isjf ÍV fi AV | '-tetramet |
| perídi no-etan | és dipiperídíno- | |
| WO 96/20199. | számon | közzétett |
| térben (Spur | cos rt) i | diamíno-ét |
Brooades) például egv > φ * *· * * ' φφφ * tetnek, amelyben amínokként Α, , Nz~tetrametilén~diamxnt,
1,3-hisz(dimetíl-amíno)-2-propanolt, benzihídrii-amínt és hisz [2- (dímetil-amino) -etil] -étert alkalmaznak. A WO 98/23622. számon közzétett nemzetközi szabadalmi, bejelentésben (Biochem.ie) a diizopropii-etilén-diamin felhasználását írjak le. A WO 98/42858, számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben egy olyan eljárást írnak le, amelyben először a klavulánsavnak egy alkálifémsőját állítják elő, majd ezt a sót átalakítják egy második alkáliíém-fclawlanáttá. Például, először előállítják a nátrium-klavulanátot, amit ezt követően kálium-klavuianátts konvertálnak.
Az izolálást követően, az intermedier amínsőt átalakíthatják a kiavulársávnak egy gyógyászatilag elfogadható sójává, előnyösen egy alkáiifémsövá, különösen előnyösen kálium-klavulanáttá, amelynek során általában úgy járnak el, hogy az amissé köztiterméket egy sőprekurzor vegyülettel, például kálium—x — a t χ .ί. nexa noa tta 1 reagsire t g sk.
A klavulánsav előállítására szolgáló fermentációs folyamat során melléktermék szennyezőanyagok ís képződnek. A szokásos erjárassar ezőarlxtott nyers xzavuránsavnsK, a kx. svuzánsav m— termedíer aminsóinak és gyógyászatilag elfogadható sóinak a HPLC kromatogramjaíhan számos ilyen szennyezéany.agot detektáltak, azonban ezek közül alig néhánynak, a kémiai, azonosítása történt meg eddig. Az egyik ilyen szennyezőanyagot a közeimé 1 th an 17- s z u ke in i 1 ~ t í r ο z i n ké n t azonosítottuk,
A gyógyászatilag elfogadható klavulánsavsó végtermék lévő ilyen szennyezőanyagok mennyiségének célszerűen a lehető léga lehető *♦ kisebbnek keli lennie, ezért a szennyezőanyagokat a klavulánsav izolálása során vagy a végtermékből el kell távolítani. Például az Ilyen szennyezőanyagokat eltávolíthatjuk a fentiekben említett intermedier aminsőbói, az intermedier aminsónak a gyógyászatilag elfogadható sóvá történő átalakítási lépésében vagy a végső sótermékből.
Az említett szennyezőanyag A'-szukcínil-tirozinként történő sikeres azonosítása lehetőséget nyújt olyan klavulánsavsók előállítására, amelyek as eddig lehetségesnél kevesebb áFstökein! 1-tiro zinna1 s zennyezek tek.
Az eljárás egy olyan, tisztítási eljárás, amelyben egy N~ -szukcínil-tirozinnal s zeηnyeze1t k1a vu1á n s avsóbó1 elfcáνο1í tjuk az áA-szukcínil-tírozint „
Ennek megfelelően a találmány tárgyát, képezi egy tisztítási. eljárás, amelynek során, egy íV-szukcini.l-tirozinnal szennyezett vagy N-szukcínii-tírozinnal vélhetően szennyezett klavuÍánsavsót olyan körülményeknek vetünk alá, amely körülményeket a.z íó-szukciní 1-tirozin eltávolításához választunk meg. Az Ilyen körülmények például kémiai körülményeket, igy egy vagy több alkalmas reagenssel történő reagáltatást jelenthetnek. Alkalmasan az M-szukeinil-tirozinnal szennyezett vagy fZ-szukcinil-tirozinnal vélhetően szennyezett klavulánsavsót egy ilyen reagenst tartalmazó folyékony közeg, például egy szerves oldószer vagy egy szerves oldószer/víz keverék hatásának tes??szük ki. Az eljárás során a szilárd állapotban lévő klavuiánsavsót egy ilyen folyékony közeggel, mossuk, vagy a klavuÍánsavsót egy ilyen folyékony közegből kristályosítjuk. Sgy . χ* < * * ν *·*♦ *
alternatív megoldás szerint az A?-szufcciníi-tirozinnai szennyezett vagy .AHszukcinii-tírozinnal vélhetően szennyezett klavulánsavsót egy szilárd formában lévő alkalmas reagens hatásának is alávethetjük.
Alternatív módon a tisztítási eljárás lehet egy olyan eljárás is, amelyben egy &-sz»kcinil-fcirozinnaI szennyezett vagy lí-szukoinil~tirozinnal vélhetően szennyezett klavulánsavsót egy folyékony közegben, például egy szerves oldószerben vagy szerves oldószer/víz keverékben szuszpendál juk vagy oldjuk, majd az igy nyert szusxpenzíót vagy oldatot egy olyan anyag hatásának tesszük kí, amely anyagot a.z ^-sznkciníl-tirozin abszorbeálásához választottunk ki, és amely anyag ily módon eltávolítja az &?~szukcinil-tirözínt a sóból.
Egy további megoldás értelmében az eljárás lehet egy preparativ eljárás is, amelynek során olyan körülmények között állítjuk elő a klavulánsavsót, amely körülmények minimalizálják áz N-szukcini1-tírozin képződését és/vagy az W-szukoinil-tirozinnak a klavulánsavsó termékben történő visszamaradását.
Például a klavulánsavsót egy, az H-ssukcinil-tírozint eltávolító reagenseket tartalmazó folyékony közegben, például szerves oldószerben, vizes közegben, vagy szerves oldószerkeverékben állítjuk elő, vagy a klavulánsavsót olyan kémiai vagy fizikai körülményeknek vetjük alá, amely körülmények eltávolítják a ^-szukcinil-tirozint.
Az előbbi eljárásokkal tisztított vagy előállított kiavulánsavsó a kiavulánsavnak. például a fentiekben hivatkozott aminek egyikével alkotott aminsőja, különösen a klavulánsav terc-butil-amin-sója lehet, amely aminsót est követően átalakíthatunk egy gyögyászatilag elfogadható klavulánsavsó· végtermékké, például a klavulánsavnak egy alkálifémsójává, például kálium-klavulanáttá. Alternatív módon a só a klavuiánsavna.k egy fémsója, például, a klavulánsavnak sgy alkáli fémsója, különösen káiium-kiavulanát ís lehet.
Felismertük továbbá, hogy egy klavulánsavsóban a szennyezőanyagok, például a fentiekben említett hf-ssukcínil-tirozin mennyisége csökkenthető, ha a kiavuiánsavsőt alkalmasan megválasztott pH-tartomány hatásának tesszük ki. A találmány további tárgyát képezi ennek a felismerésnek az alkalmazása az említett gyógyássatiiag elfogadható sók előállítási eljárásainak a javítására.
A találmány szerinti utóbbi eljárás során egy klavulahsavsót egy 6,5-nél kisebb pH-jú, előnyösen legfeljebb 6,0 pH-jú, még előnyösebben legfeljebb 5,5 pü-jü, még előnyösebben legfeljebb 5,0 pH-jú, még előnyösebben 3,5-néi nagyobb pH-jú, például 3,5-5,5 pH-jú jellemzően körülbelül 4,5 p.E~jú folyékony közeg hatásának vetünk alá. A jelen leírásban a „pH kifejezést a pH szokásos értelmének megfelelően, azaz a hidrogénion-koncentráciő negatív logaritmusaként (másként: a hidrogéníon-koncont ráció reciprokának logaritmusaként) alkalmazzuk. A jelen leírásban alkalmazott „pH kifejezés magában foglalja a közeg azon pH~értékeit is, amelyeket szokásos módon, ismert típusú és ismert módszerekkel alkalmasan kalibrált pH-mérőkkei mérünk. A találmány szerinti eljárásban szokásosan alkalmazott közeg tartalmaz valamennyi vizet.
> < *
A sónak a találmány szerinti eljárással történő kezelése alkalmas a sóban vagy a klavulánsavnak a sóból, előállított további sóiban, például egy gyögyászatilag elfogadható sójában lévő egy vagy több szennyezőanyag mennyiségének a csökkentésére .
A találmány szerinti eljárás egyik első formájában a sót egy 6,5-nél kisebb pH-jú, előnyösen legfeljebb 5,5 ρΗ-jű közeggel, például, .mosó-közeggel moshatjuk.
A ső a klavulánsavnak például a fentiekben hivatkozott aminok egyikével alkotott aminsója, különösen a klavulánsav terc-butil-amin-sója lehet, amely amínsót a mosőközeggei mosunk, és adott esetben az aminsőt ezt követően átalakíthatjuk egy gyögyászatilag elfogadható klavulánsavso végtermékké, például a klavulánsavnak egy alkálifémsójává, például ká.lium-klavulanáctá. Alternatív módon a mosással kezeit ső a kiavulánsavnak egy fémsóia, például a klavulánsavnak egy alkálifémsója, különösen kálíum-klavulanát is lehet.
A mosóközeg egy fentiekben meghatározott pH-jú vizes mosóközeg, például megsavanyított víz vagy előnyösen egy vízből és egy vízzel elegyedő szerves oldószerből, például egy 1-7 szénatomos aikil-alkohoibő.1 álló, jellemzően 0,5-20 térfogati vizet tartalmazó, fentiekben meghatározott ρΗ-jű keverék lehet. A vizes mosóközeget, például a vizet vagy a vízből és egy vízzel elegyedő szerves oldószerből álló keveréket alkalmasan egy ásványi savval, például kénsavval, sósavval vagy salétromsavval, illetve egy szerves savval, például egy karbonsavval, igy egy 1-7 szénatomos alkánkarbonsavvai, például ecet-savval savanyithatjuk meg.
Az eljárásnak ez az első formája lehet egy olyan eljárás, amelyben előállítunk egy egy vagy több szennyezőanyagot# például áJ-szukciníl-tirozínt tartalmazó kiindulási klavulánsavsót# és a sót a mosökőzeggel mossuk annak érdekében# hogy egy olyan klavulánsavsö terméket nyerjünk, amelyben az egy vagy több szennyezőanyag mennyisége kisebb, mint a kiindulási kisvulánsavsóban.
Az eljárásnak ez az első formája lehet továbbá egy olyan eljárás, amelyben egy kiindulási fclavüiánsavsőből a kiindulási klavulánsavsónak a mosóközeggel végzett mosásával eltávolítjuk az egy vagy több szennyezőanyagot# például az áZ-szukeinii-t 1rozint.
A találmány szerinti eljárás második formájában a sót átkristályosíthatjuk a 6,5-nél kisebb pH~jú közegből. Például egy aminsőt átkristályosíthatunk egy ilyen átkristályosításl közegből, majd a terméket ismert, például a fentiekben említett eljárásokkal, például kálium~2~etii-hexanoáttai reagáltatva átalakíthatjuk egy győgyászatilag elfogadható klavulánsavsó végtermékké# például egy alkálifémsóvá, például ká.Iíum-kiavulanáttá.
Ebben az átkristályosításl eljárásban alkalmasan például
| egy aminsőt | feloldunk | |
| főtt vízben | vagy egy | vi zbő. |
| dószerből, | például e | gy i- |
| keverékben. | Előnyősén | ί 3 |
| x 0—o á v a g | v több (a) | hol ú· |
♦ * * * ♦ «· ♦ ♦ * 9 9 V * 9 * » 4 » « 4 9 944
4 4 9 X « 4 9 határ). A vizes- közeg pH-ja eleve 6,5~néi kisebb lehet, vagy a pH~t beállíthatjuk a vizes oldat előállítása után, például úgy, hogy a vizes oldatot savval, alkalmasan egy ásványi savval, például kénsavval, sósavval vagy salétromsavval, illetve egy szerves savval, például egy 1-7 -szénatomos a.1 kán karbonsavval, például ecetsavval megsavanyítjuk, Előnyösen a pH körülbelül 5,5 vagy ennél kisebb értékű.
Ezt követően a sót, például az amínsőt izolálhatjuk a vizes közegből. Ezt például úgy valósíthat juk meg, hogy az oldatot, például a vizes oldatot összekeverjük egy precipitáló oldószerrel, például egy vízzel elegyedő ketonnal, és így kikristályosítjuk a kívánt sőt. Alkalmas ketonok — egyebek mellett — például az alifás ketonok, például a dí(l-7 szénatomos alkii)-keton-ok, amelyek közöl előnyös az aceton. Az amin-klavnlanát sóknak az ilyen, ketonokkal alkotott szolvátj-ai ismertek. Az aminsókát keton-szolvát formájában precipitálhatjuk. Például az oldatot meghigíthatjuk a precipitáló oldószer, például egy keton, feleslegével, például 5-50-szeres feleslegével. A meghígított oldat hűtése elősegítheti a szolvát formájában lévő axninsó kristályok kiválását és így az izolálás kitermelésének javítását.
Az eljárásnak ez a második formája lehet egy olyan eljárás, amelyben előállítunk egy egy vagy több szennyezőanyagot, például áP-szukciníi-tirozint tartalmazó kiindulási klavuiánsa-vsőt, és a sót az átkristályosítási közegben átkristáiyositjuk annak érdekében, hogy egy olyan klavulánsavső terméket nyerjünk, amelyben az egy vagy több szennyezőanyag mennyisége *♦ Φ>Α kisebb, mint a kiindulási klsvuiánsavsóban.
Az eljárásnak ez a második formája lehet továbbá egy olyan eljárás, amelyben egy kiindulási klavulánsavsöböl a kiindulási kiavulánsavsőnafc az átkristályosítási közegből végzett átkristályositásával -eltávolítjuk az egy vagy több szennyezőanyagot.
Az eljárásnak egy harmadik formája egy preparatív eljárás, amelynek során a klavulánsavsót egy £>,5-~néi kisebb p.H~jű folyékony közegben állítjuk elő. Például az eljárásnak ez a harmadik formája egy olyan eljárás foglal magában, amelyben klavulánsavat 6, 5-nál kisebb pH~jú folyékony közegben reagáltatünk egy aminnal, és így állítjuk elő a klavuiánsavnak egy aminsöját. Az eljárásnak ezt a harmadik formáját felhasználhatjuk olyan klavulánsav-amin-sók előállítására, amelyek kisebb mennyiségben tartalmaznak szennyezőanyagokat, például lA-szukciní1-tirozint, mint amennyi szennyezőanyag az alternatív
| vagy a technika | állasa szérón | ti el' | } árasokkal előál lí to ti | k.ia- |
| v a 1 á ns a v ~ axzi n- s ó | kban van jelen | • | ||
| Az eljárás | ezen harmadik | formaj | ának egy előnyösen me | goldá- |
| sa érteimében a | reakciót egy, | a ki a | vulánsavst tartalmazó | szer- |
| vés fázisból és | egy olyan víz | es zai | sasból álló kétfázisú | rend- |
| szerben hajtjuk | végre, amely | vi zs s | fázisba extraháljuk | a t. a z |
| aminsőt és amel; | y vizes fázis | pH-ja | legfeljebb 6,5. Alka | imasan |
tehát a vizes fázis az amin vizes oldatát vagy szuszpenzióját, különösen a fcerc-butil-amin vizes oldatát vagy szuszpenziőját tartalmazza. A szerves oldószer előnyösen vízzel lényegében nem elegyedő oldószer, ami azt jelenti, hogy bár az oldószer bizonyos mennyiségben keveredhet a vízzel, legnagyobb részt φ * * φ
Φ Φ X * « Α Φ φ
Φ *
X* ΦΦΦ *« * > ΧΦΦ φ ΦΦΦ azonban két fázis alakul ki a rendszerben.
Például egy kétfázisú rendszert kialakíthatunk egy oldott klavulánsavat tartalmazó szerves oldószeres fázisból és egy szeparált vizes fázisból, ezt követően az amint bevezethetjük a kétfázisú rendszerbe, például alkalmas keverés közben a vizes fázisba injektálhatjuk, majd az aminsó, ahogy kialakult, a vizes fázisba extrahálódík.. A szerves fázis alkalmasan 5-100 g/líter, például 10-40 g/liter, például körülbelül 30 g/liter koncentrációban tartalmazhatja a klavulánsavat. A szerves fázis alkalmas oldószerei közé tartoznak .........egyebek mellett — például a vízzel lényegében nem elegyedő (.1-7 szénatomos alkíl}-(l~7 szénatomos al kancát) -észterek, amilyen például az. etil-acetát és a terc-butíl-acetát, valamint a. vízzel lényegében nem elegyedő diíl-7 szénatomos alkil)-ketonok, amilyen például a metil-:izobutil-keton. Ehhez a reakcióhoz a körülbelül 0-5 ’C-os hőmérséklet az előnyös. Alkalmasan a szerves oldószeres fázis annak az adott esetben előtisztított, például szűrt és szénnel derített férmentlének a szerves oldószeres extrakcíós terméke is lehet, amely fermentléhen a klavulánsav előzetesen képződött.
Alkalmasan a vizest fázist a szerves oldószeres fázisnak.
egy extrakoiős körfolyamattal végzett visszaextrahálása is biztosíthatja, amelynek révén az aminsó nagy koncentrációban képes beépülni a vizes fázisba. A vizes extra kciós körfolyamat, kellően hosszú ideig végzett ismétlésével a vizes fázis koncentrációját jelentősen megnövelhető, például 25 tömeg%~os vagy még nagyobb töménység is elérhető.
Amikor egy szerves extrakeiős fázis kialakításához a fclavuiánsavat egy vizes fermentiéből extraháljak, a fermentlét általában 2,0-né'l kisebb pH-értőkig megsavanyít jak. A vizes fázis egyidejűleg (o-n-line) megfigyelhető pH-értékének a beállításához szabályozottan adagolhatjuk a kétfázisú rendszerbe a szerves amint. A pH előnyösen 5,5~nél kisebb értékű.
Ezt kővetően a vizes fázisból izolálhatjuk az axaínsőt. Ezt végrehajthatjuk például úgy, hogy a vizes fázist egy precipítáló oldószerrel, például egy vízzel elegyedő ketonnal összekeverve a fentiekben ismertetetteknek megfelelően kristályosítást végzünk, amely kristályosítást a fentiekben ismertetett átfcristályosításí eljárásnak megfelelően hajthatunk végre.
A találmány szerinti eljárásnak egy negyedik formája egy olyan, preparatív eljárás lehet, amelyben egy klavulánsav-amin-só és egy fémső-prekurzor vegyület 6,5~nél kisebb pH-jű közegben végzett reakciójának a termékeként egy klavulánsav-fém-sót állítunk elő. Az eljárásnak ezt a negyedik formáját felhasználhatjuk olyan klavulánsav-fém-sók előállítására, amelyek kisebb mennyiségben tartalmaznak szennyezőanyagokat, például H-szukcinii-tirosint, mint amennyi szennyezőanyag az alternatív vagy a technika állása szerinti eljárásokkal előállított klavulánsav-fém-sókban van jelen.
Az eljárás ezen negyedik formájával előállítható klavnlánsav-fém-ső termékek közül előnyösek az alkálifémek és az alkálíföldfémek sói, különösen a kálium-klavulanát.
A találmány szerinti eljárásnak, ez a negyedik formája alkalmas valamennyi olyan fémső-prekarzor vegyöiettel történő:
»·♦ *-*>« » Φ « Φ < *ΧΦΦ ♦ ♦ -* Κ φ ♦ * X felhasználásra, amely fémső-prekurzor vegyületek egy klavulánsav-amin-söval reagáltatva átalakíthatok egy gyógyászatilag elfogadható kiavulánsavsővá. Az alkalmas féxnsó-prekurzor vegyületek körébe tartoznak — egyebek mellett — például az aikálifém- kát ionoknak és az alkáliföldfém··-kát ionoknak olyan anionokkal alkotott sói,, amilyenek például a bázikus anionok, például a hidrogén-karbonát-, a karbonát- és a hidrogén-foszfát-anion, és különösen a gyenge szerves karbonsavak, például az R-CO^H általános képletü alkánkarbonsavak (amelyek képletében R jelentése 1~2Ö szénatomos alkilcsoport, például 1-8 szénatomos alkilcsoport) anionjai, például az ecetsav, a propionsav és az etil-hexánsav, péidáui a 2-etil-hexánsav sói. Az előbbi típusú prekurzor vegyületek példái közé tartozik — egyebek mellett -— a nátrium- vagy a káliwí-hidrogén-fcarbonát, a fcáiium-hídrogén-foszfát és a kalcium-karbonát. A kalium-klavulanát egyik előnyös fémsó-prekurzor vegyülete a kálium-2-etil-hexanoát.
A találmány szerinti eljárás ezen negyedik formája szerinti reakciót eiőnyösen az amínsonak egy vízzel elegyedő szerves oldószerből és vízből, például egy 1-8 szénatomos aikii-alkohőiből és vízből,, például izoprogii-alkoholbő.l és vízből álló keverékkel készített oldatával vagy szuszpenziójávai hajtjuk végre. Az oldószer/víz keveréknek a konkrét körülményeknek megfelölő részarányát kísérleti úton határozhatjuk meg. Például az oldöszer/viz keverék 1-10 térfogati vizet, péidáui körülbelül 1-5 térfogati vizet tartalmazhat. Az aminsót feloldjuk az ilyen oldószerben, amelynek pH-ja legfeljebb 6,0, fiaméi y nek pH-ja
ΦΦΦ » *
Φ Φ « * φ «
letve amelynek pH-ját egy alkalmas savval, például egy fentiekben említett ásványi savval vagy szerves savval beállíthatjuk a kívánt értékre. As aminsó alkalmasan egy 0.,1-1,0 M, például körülbelül 0,5 M koncentrációjú klavulanátoldathan van. A pH értéke előnyösen legfeljebb 5,5, például 5,5-5,0.
Bár a találmány magában foglalja az aminsó és a prekurzor vegyület tetszőleges sorrendű, összekeverését,, előnyösen a fémsó-prekurzort adjuk hozzá az. .aminsónak egv oldatához. A prekurzort oldat, például egy alkohollal, például ízopropil-alfcohollal készített oldat formájában adhatjuk az aminsó oldatához, A prekurzor vegyület oldatának alkalmas koncentrációja 0,5-3,5 M, például körülbelül 2 M. A prekurzoroldatot előnyösen lassan adagoljuk, előnyösen keverés közben, és előnyösen hűtés mellett, amelynek eredményeként a beadagolás befejezése után a hőmérséklet az környezeti hőmérsékletnél alacsonyabb, például 0-5 °C.,·
A klavulánsav-fém—sö termék az oldatból precipltálődva képződhet. A klsvulánsav-fém-ső termék kicsapódását elősegíthetjük például oly módon, hogy az oldatot összekeverjük egy fentiekben említett preoípitácíős oldószerrel, például izopropii-alkohollal. A szilárd terméket például szűréssel izolálhatjuk a. reakcióközegből, majd a kiszűrt terméket mossuk.
A fenti eljárások mindegyikében a közegnek a fentiekben meghatározott pH-ja eredményezheti a termékben lévő egy vagy több szennyezőanyag, például az H-szukcinil-tírozin mennyiségének a nagyobb pH-η végzett analóg eljárások termékeihez vászon vitet t csökkenését.
* * »«»♦-* > κ » ♦ < * ♦ fc- ♦ «<♦ ««χ «♦> « « « # φ »»»4 ψ-β W** fc * -♦
A találmány szerinti eljárások a kálium-kiavulanát nyers klavulánsavbői, például a fermentlében képződött nyers klavulánsavból egy aminsó intermedier alkalmazásával végzett teljes előállítási eljárásának a részét képezhetik.
A teljes eljárás a következő lépésekből állhat: (i) egy klavulánsavat tartalmazó fermontiét termelő mikroorganizmust fermentálunk, fii) a klavulánsavat egy szerves oldószerbe extránál juk, (iíi) a klavulánsavat átalakítjuk egy klavulánsav-amin-sóvá, (iv) az aminsói legfeljebb 6,0-os, különösen legfeljebb Sz5~es pH hatásának tesszük ki, (v) az aminsőt kálium-klavuianáttá konvertáljuk, A találmány szerinti mosási és/~ vagy átkristályositási eljárásokat a (iii) és/vagy a (iv) lépés termékeiként előállított klavulánsavsők esetén alkalmazhatjuk. A találmány szerínti preparativ eljárásokat a fentieknek megfelelően a (lii) és/vagy az (y) előállítási lépések esetén alkalmazhatjuk,
A klavulánsav gyógyászatilag elfogadható sóit magukban foglaló találmány szerinti eljárásokban az egyik előnyös ső a kúlinm-klavulanát.
A klavulánsavnak egy aminsőját magukban foglaló találmány szerinti eljárásokban, az egyik előnyös ső a klavulánsav terc-butíl-amín-sója. A sót ismert reakcióval állíthatjuk elő (lásd például: 0 026 044, számú európai szabadalmi bejelentés), amelynek során fero-butil-amint klavuiánsawai reagáltatunk, majd a terméket aceton-szolvát formájában egyszerűen izolálhatjuk, A 0 026 04«. számú európai szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárásokkal a terc-butii-amín-sőt és ace.16 ton-szolvátját egyaránt könnyen átalakíthatjuk gyógyászatilag elfogadható klavulánsavsókká, például kálíum-klavulanáttá. A találmány szerinti eljárások azonban valamennyi olyan amínsö esetén alkalmazhatók, amely amínsókról ismert, hogy felhasznál hatók a klavulánsavnak egy gyógyászatilag elfogadható sóvá, például kálíum-klavulanáttá történő átalakítására, Ebből következően a találmány szerinti eljárások valamennyi ilyen amin hatékonyan alkalmazhatók.
Az ilyen aminok és megfelelö aminsőik körébe tartoznak például a fentiekben hivatkozott közleményekben ismertetett aminok és aminsök, és magukban foglalják az egynél több aminocsoportot tartalmazó aminek poli-, például dikiavuianátsóít is, További alkalmas aminok, köztük a fentiekben hivatkozott közleményekben ismertetett aminok — egyebek mellett — például a következők: ferc-oktíl-amín, dietíi-amín, tri(rövid széniáncű aikil)-amin, áímetii-aniiín, Aj AÓ-díizopropil-etilén-diamin, tere,tero-diaminok, például h, íj Ν', h'-tetrametíl-l, 2-diamíno-etán, 1/, Aj AZ', A^-tetrametíI-l, 6-diamino-hezán, .1,2-dipiperidíno-etán és dípiperidino-metán, diamíno-éterek, például bisz{2- (dimetil-amino)-etil] -éter, benzhidril-aminok, Aj Ad-alki 1 -et iién-diaminok., például Aj N f -di i zopropi 1 -e t i 1én-di amin, A?, AZ'-áíetilén-díamin, Aj Ad—dibenzíl-éti lén-dí amin, Aj áj Ad, áh-tetrametíién-diamín, Aj AZ, AT, AZz---tetrametii~eéí lén-díamin, 1, 3-bisz(dimetíl-amínoj-2-propanol, benzhidril-amin és bisz{2-(dimetil-amino)-etil)-éter, valamint dixzopropíI-etilén-diamin.
A találmány kiterjed a fentiekben Ismertetett eljárások « . χ $ * * Ο* χ.
.$ ·> - :φ φ * Φ $ ♦ Φ * Φ φ φ y » ·* « <Γ)»φ>
♦ * * > bármelyikével előállított klavulánsav-amin-só termékekre, különösen a klavuiánsav terc-butíl-amin sójára ís,
A találmány kiterjed továbbá a fentiekben ismertetett eljárások bármelyikével előállított gyógyászatilag elfogadható klavulánsav-fém-sö termékekre, különösen a kálium-klavuianátra is.
Ezeket, a termékeket a sz-ennyezőanyagok, különösen az N-szu.keinil-tiro.zin. mennyisége jellemzi, ami kisebb, mint az ismert eljárásokkal, különösen a fentiekben meghatározottnál nagyobb pH-értékek mellett végzett hasonló eljárásokkal előállítható termékek szennyezőanyag-mennyisége.
Az alábbiakban a találmányt példákon, keresztül mutatjuk
Az 1„, 2, és 3. példa az k.lavulánsavső.ban. lévő szennyesőanyagok összmennyiségének a csökkentésére vonatkozik, mig a
4,, 5. és 6. példa konkrétan az. b-szukeiníl-tírozin szennyezőanyag mennyiségének a csökkentését mutatja be.
g éerc-butil-amín {„t-BA) klavuianátsot vízben oldottunk oly módon, hogy egy, a tiszta szabad savra („pure free aoíd, pfa}, azaz a klavuiánsav részre számítva 30 tömeg/térfogatl-os oldatot állítottunk elő. Az oldat ρΗ-jának mérése közben az oldatot hozzávetőleg 1,1 ml 50 %-os kénsavval vagy tömény salétromsavval 4,5-es ph-ig megsavanyítottuk> Ezt követően az oldathoz ötszörös térfogatú acetont adtunk, majd a ke18 *»· « < > . X «#>
* Κ «
.. .· <V ·.- <
veréket 15 percen keresztül kevertettük. Aceton további beadagolásával húsz perc alatt Összesen a vizes oldat térfogatának 35-szörÖsére növeltük az aceton mennyiségét. Az előbbi műveletek során az aminsó oldatát mindvégig környezeti hőmérsékleten tartottuk. A kikristályosodó t-BA-só terméket tartalmazó keveréket 60 percen keresztül 0-5 °C~on tartottuk, majd a kristályokat kiszűrtük:. A terméket 600 ml acetonnal mostuk, majd .12 órán át vákuum alatt szárítottuk. Az előbbi eljárást megismételtük „természetes pH-η, azaz sav hozzáadása nélkül, körülbelül 7,5-es ρΗ-értéknél. Az előbbi eljárások alkalmazásával nyert. t-BA-sckat ismert eljárással kálíum-klavulanát termékké konvertáltuk, majd. a t-BA-ső minták alkalmazásával előállított ka1rum-klavulanáthan mértük a szennyezőanyagok ös semennyi Ságét. Az eredményeket az alábbi táblázatban foglaljuk össze.
A t-BA~o.ldat kristályosítási pH-ja
A kálium-klavulanátban lévő 'szennyezőanyagok Ös-szmennyisége( (klavulánsavra vonatkoztatott tömeg% HPLC-vel mérve) |Te rmész etes < pH 7',0-7,5)
2. példa
Aa amin-klavulanát-só előállítása klavulánsavból és aminból saras között lül
Szűrt, koncentrált fermentiéhöl 20-40 g/liter koncentrációjú) vi zes rt 1.0.0 liter (körűibeklavulánsav-koncentrá* »Μ ♦ * * * X « * *» « tumot i,5-es pü-nál végzett oldószeres -extrakcióval métii-izobutil-ketonba extraháltunk át. A ki-avulánsavban dús metil-izobutil-ketonos fázist 17 liter aktív szénnel derítettük, majd visszaextraháltuk vízzel, amelynek, a pü-ját 50 %-os metil-izobutil-ketonos t-BA oldat kontrollált injektálásával 4,5-es értéken tartottuk.. A t-BA oldat adagolási sebességének a szabályozásával be tudtuk állítani a vizes fázis pH-ját, és a szeparált kísérletekben 4,5-es és 5,4-es pK-t alkalmaztunk. Miután a visszaextrahált vizes oldat elért egy alkalmas kristályosodási koncentrációt, egy Iöö ml-es részletet 35-szörős térfogatú aceton hozzáadásával kristályosítottunk, majd a kicsapódott terméket az előbbi. 1. példában ismertetetteknek megfelelően izoláltuk. Ezt követően a kristályosított amint átalakítottuk a káliumsóvá, amit a szennyezőanyagok összmennyiségére nézve analizáltunk. A műveletet megismételtük az 5,4-es pH-jű vizes fázissal is. A 4,5-es pH alkalmazásával az 5,4-es pH-val nyert érték felére csökkent a kálium-klavulanátban lévő szennyezőanyagok összmennyisége..
3.
amínsó kálium-klawlanáttá történő átalakítása ?5 g t-BA-klavulanátot feloldottunk 81 ml izopropil-alkohol és 10 mi desztillált víz keverékében, majd- jégecet hozzáadásával 6,8-re csökkentettük a pH értékét.. Keverés közben cseppenként további 145 ml izopropil-alkoholt és 59, 5 mi 1,92 M izcpropi.l-alkoho.lo-s kálium-2-eti.l-hexanoát-oidatot adtunk a keverékhez. Az igy képződött szuszpenziót jégfürdöbe-n 0-5 ’C20 > C X « Μ «« 4 ♦ * * * Φ « **♦ ΦΦ Φ », , , ,, . * ♦ » ΦΦφ φ
ΦΦ Φ«« 4«.
οη 120 percen keresztül kevertettük# majd .szűrtük. A kiszűrt kálium-klavulanátot 120 ml és 2ÖÖ ml acetonnal mostuk, majd nitrogén beszívárogtatásával (nitrogén bleed) vákuum alatt szárítottuk. A jégecet mennyiségének változtatásával módosítottuk az oidási oldat pH-ját. A kálíum-fciavulanátban („Kkiav) lévő összes szennyezőanyag mennyiségére és a kálium-kiavulanát teljes kitermelésére gyakorolt hatást jelző eredményeket az alábbi táblázatban foglaltuk össze.
| Oidási pH | A Kfciav-ban lévő összes szennyezőanyag mennyisége (klavuiánsavra vonatkoztatott tömeg-%) |
| 6,8 | 0,87 |
| 6,5 | 0,92 |
| 6# 0 | 0, 63 |
| 5# 5 | 0,57 |
| 5,0 | 0,13 |
| 5,0* | 0,11 |
Az alkalmazott ecetsav hozzáadott mennyiségének kompenzálásához csökkentettük a viz mennyiségét.
Az előbbi .3. példában ismertetett kísérleteket az ott megadott pH-értékekkel az ecetsavtól eltérő más savakkal, például sósavval is megismételtük. Az ecetsavtól eltérő savakkal végzett kísérletek során hasonló eredményeket kaptunk.
során
Az amlnsó megsavanyxtása as amin só 33 g terc-butil-amin (,,t~BA} klavuianátsőt vízben oldottunk oly módon, hogy egy, a tiszta szabad savra („p-ure freé acid, pfa), azaz a klavulánsav részre számítva 30 tömeg,/térfogat %-os oldatot állítottunk elő. Az oldat pH-jának méréseközben az oldatot hozzávetőleg 1,1 ml Sö %-os kénsavval vagy tömény salétromsavval 4,5-es pH~.ig megsavanyítottuk. Ezt követően az oldathoz ötszörös térfogatú acetont adtunk, majd a keveréket 15 percen keresztül kevertettük. Aceton további beadagolásával húsz perc alatt összesen a vizes oldat térfogatának 35-szörösére növeltük az aceton mennyiségét. Az előbbi műveletek során az aminsó -oldatát mindvégig környezeti hőmérsékleten tartottuk. A kikristályosodó t-BA-só terméket tartalmazó keveréket 60 percen keresztül 0-5 °C~on tartottuk, majd a kristályokat kiszűrtük. A terméket 600 ml acetonnal mostuk, majd 12 órán át vákuum alatt szárítottuk. Az előbbi eljárást megismételtük „természetes pH-η, azaz sav hozzáadása nélkül, körülbelül 8,5-es pH-értéknél. Az előbbi eljárások alkalmazásával nyert t-S-A-ban. mértük az M-szukcinil-tirozín mennyiségét. Az eredményeket az alábbi táblázatban foglaljuk össze.
A t-BA-Oldat í A t-BA-klavulanát'ban. lévő //( -szukcínil-firozin mennyisége
| kr .1 s t á 1 y o s í tá si ρH - j a | í (klswí | tön | lánsavra vonatkoztatott | ieg% HPLC-vei mérve) | | |
| bű | mé-szetes (pH 8,5} | 3,48 | |
pH 4,5 η n ->
$.
·> ·7
5. példa
Az amín-klavulanáfc-só előállítása klavulánsavból és amidből savas körülmények körött
Szűrt, koncentrált, fermentléből nyert 1QÖ liter (körülbelül 20-40 g/Iiter koncentrációjú) vizes klavulánsav-koncentrátumot l,5~es ptí-nái végzett oldószeres extrakcíóval metíi-izobuti 1-ketonba extraháltunk át. A klavulánsavban dús metíl-izo™ butil-ketonos fázist 17 liter aktív szénnel derítettük, majd visszaext.raháltuk vízzel, amelynek a pH-ját 50 %-os metíl-izobutil~ketonos t-BA oldat kontrollált injektálásával 4, 5-es értékén tartottuk. A t-BA oldat adagolási sebességének a szabályozásával be tudtuk állítani a· vizes fázis pH-ját, és a szeparált kísérletekben 4,5-es és 5,4-es pH-t alkalmaztunk. Miután a visszaextrahált vizes oldat elért egv alkalmas kristályosodási koncentrációt, egy 100 ml-es részletet 35~szörös térfogatú aceton hozzáadásával kristályosítottunk, majd a kicsapódott terméket az előbbi 1. példában ismertetetteknek megfelelően izoláltuk. Ezt követően a kristályosított amint, átalakítottuk a káliumsóvá, am.it az AAszukcinil-tírozin mennyiségére nézve analizáltunk. A műveletet megismételtük az 5,4-es pH-jú vizes fázissal is. A 4,5-es pH alkalmazásával az 5,4-es pH-val nyert érték 1/26-od részére csökkent a kálium-klavulanátban lévő N'-szükcínil-tíroxin mennyisége.
6. oélda
Egy amin®© kálium-klavulanáttá történő átalakítása g t-BA-klavulanátot feloldottunk 81 ml ízopropí1-alko7 hol és 10 ml desztillált váz keverékében, majd jégecet hozzáadásával 6,8-re csökkentettük a pH értékét. Keverés közben cseppenként további 145 mi izopropil-alkoholt és 59,5 ml 1,92 M izopropil-alkoholos kálíum-2-etil-hexanoát-oldatot adtunk a keverékhez. Az igy képződött szuszpenziófc jégfürdőben. 0~5 °Con. 120 percen keresztül kevertettök, majd szűrtük. A kiszűrt kálium-klavuianátot 120 ml és 200 ml acetonnal mostuk, majd nitrogén beszivárogtafásával (nitrogén bleed) vákuum alatt szárítottuk.. A jégecet mennyiségének változtatásával módosítottuk az oláási oldat pH-ját. A kálium™klavulanátban („Kklav) lévő összes szennyezőanyag mennyiségére és a fcáiíum-kiavulanát teljes kitermelésére gyakorolt hatást jelző eredményeket az alábbi táblázatban foglaltuk össze.
^kenhettük a viz mennviséoéfc.
Άζ előbbi 3. példában ismertetett kísérleteket az ott meg adott pH-értékekkel az ecetsavtól eltérő más savakkal, példán sósavval is megismételtük. Az ecetsavtól eltérő savakkal vég zett kísérletek során hasonló eredményeket kaptunk.
Claims (10)
1.. Eljárás káiium-kíavuíanáf előállítására klavulánsav amin sója és kálium prekuzor vegyület reakciója útján, ahol (a) a klavulánsav aminsóját vizes közegben mossak, vagy (b) a klavulánsav aminsóí áfkristályosító közegből átkristályosítjuk, vagy (c) a klavulánsav amin sót előállítjuk egy előállítási közegben, amit a kapott klavulánsav amin sónak a kálium prekuzor vegyülettel való reagáltatása követ, vagy (d) a klavulánsav amin sót kálium prekuzor vegyülettel egy előállítási közegben reagáltatjuk, ahol a mosó közeg, vagy az átkristályosító közeg, vagy az előállítási közeg pH-ja 3,5-5,5,
2. Az 1, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a mosóközeg víz és vízzel elegyedő szerves oldószer elegye, a pH érték 3,5-5.5.
3. Az 1 igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a klavulánsav amin sót vizes átkristályosító közegből kristályosítjuk át, 3,5-5,5 pH értéken, úgy, hogy a klavulánsav amin sót vizes közegben pH 3,5-5,5 értéken oldjuk majd a sót a vizes közegből kristályosítással elkülönítjük, az oldathoz kicsapó oldószert adva.
4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kicsapó oldószer egy
1-7 szénatomos alkií-keton.
5. Az 1, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy preparativ eljárás, ahol a klavulánsav sót folyékony közegben állítjuk elő, 3,5-5,5 pH értéken, és az eljárást egy olyan, kétfázisú rendszerben hajtjuk végre, mely egy, a kíavulánsavat tartalmazó szerves fázisból, és egy olyan, vizes fázisból áll, amelybe átextraháljuk az amin sót, és amelynek pH-ja 3,5-5,5.
8. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azza! jellemezve, hogy a szerves fázist vízzel nem elegyedő 1-7 szénatomos aíkíh(1~7 szénatomosj-alkanoát észterek, és di (1-7 szénatomosj-alkll-ketonok közöl választjuk.
7. Az 1. Igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy preparatív eljárás, ahol a kálium-klavulanátot a klavulánsav amin sót egy kálium prekuzor vegyülettel 3,5-5,5 pH-jú előállítási közegben reagáitatva állítjuk elő, az amin sót vízzel elegyeddo szerves oldószer és víz elegyének oldatában pH 3,5-5,5 értéken állítjuk elő és a fém só prekuzort ehhez az amin só oldathoz adjuk.
8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vízzel elegyedő szerves oldószer egy 1-8 szénatomos alkíí-alköhol.
9. Az 1-8. Igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kálium prekuzor vegyület egy kálium só, mely egy, a hidrogén-karbonát, karbonát, vagy hidrogén-foszfát közül választott elleniont, és egy R-CO/H általános képietü - ahol R jelentése 1-20 szénatomos alkilesoport - gyenge karbonsav anionját tartalmazza.
10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kálium prekuzor vegyület a káíium^-etö-hexanoát
11. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a klavulánsav amin sö a tercier butil-aniin-klavuianát.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB0011519A GB0011519D0 (en) | 2000-05-13 | 2000-05-13 | Process |
| GB0011521A GB0011521D0 (en) | 2000-05-13 | 2000-05-13 | Process |
| PCT/GB2001/002025 WO2001087891A1 (en) | 2000-05-13 | 2001-05-09 | Process for the purification of a salt of clavulanic acid |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0300869A2 HUP0300869A2 (hu) | 2003-08-28 |
| HUP0300869A3 HUP0300869A3 (en) | 2003-10-28 |
| HU228593B1 true HU228593B1 (en) | 2013-04-29 |
Family
ID=26244256
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0300869A HU228593B1 (en) | 2000-05-13 | 2001-05-09 | Process for the purification of a salt of clavulanic acid |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7767823B2 (hu) |
| EP (1) | EP1284978B2 (hu) |
| JP (1) | JP4954421B2 (hu) |
| KR (1) | KR100827898B1 (hu) |
| CN (1) | CN1222528C (hu) |
| AT (1) | ATE273982T1 (hu) |
| AU (1) | AU776184B2 (hu) |
| BR (1) | BRPI0110774B8 (hu) |
| CA (1) | CA2408853C (hu) |
| CZ (1) | CZ304775B6 (hu) |
| DE (1) | DE60105016T3 (hu) |
| DK (1) | DK1284978T4 (hu) |
| ES (1) | ES2225524T5 (hu) |
| HK (1) | HK1055111A1 (hu) |
| HU (1) | HU228593B1 (hu) |
| IL (2) | IL152643A0 (hu) |
| MX (1) | MXPA02011192A (hu) |
| NO (1) | NO328528B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ522414A (hu) |
| PL (1) | PL206316B1 (hu) |
| PT (1) | PT1284978E (hu) |
| SI (1) | SI1284978T2 (hu) |
| WO (1) | WO2001087891A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA200209141B (hu) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1222528C (zh) | 2000-05-13 | 2005-10-12 | 史密斯克莱·比奇曼公司 | 提纯克拉布兰酸盐的方法 |
| CN105384758B (zh) * | 2015-12-01 | 2018-05-01 | 国药集团威奇达药业有限公司 | 克拉维酸胺盐的制备方法 |
| KR20190039137A (ko) | 2016-07-14 | 2019-04-10 | 아카오젠, 인코포레이티드 | 박테리아 감염 치료에서 사용하기 위한 세프티부텐과 클라불란산의 조합 |
| CN109305978A (zh) * | 2017-07-26 | 2019-02-05 | 山东睿鹰先锋制药有限公司 | 一种制备克拉维酸盐的新方法 |
| CN109535184B (zh) * | 2017-09-21 | 2020-11-20 | 联邦制药(内蒙古)有限公司 | 一种克拉维酸叔辛胺制备克拉维酸钾的方法 |
| CN108558909B (zh) * | 2018-05-17 | 2019-09-17 | 国药集团威奇达药业有限公司 | 综合回收克拉维酸叔丁胺盐结晶母液中有效成分的方法 |
| EP3994154A1 (en) | 2019-07-05 | 2022-05-11 | GlaxoSmithKline Intellectual Property (No.2) Limited | Streptomyces clavuligerus |
Family Cites Families (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1299883A (fr) | 1961-09-06 | 1962-07-27 | Pfizer & Co C | Perfectionnements apportés aux procédés pour séparer des amino-acides amphotères de leurs solutions aqueuses |
| GB1508977A (en) | 1974-04-20 | 1978-04-26 | Beecham Group Ltd | Beta-lactam antibiotic from streptomyces clavuligerus |
| GB2003863B (en) | 1977-09-01 | 1982-03-31 | Beecham Group Ltd | Chemical process |
| DE3063683D1 (en) * | 1979-08-24 | 1983-07-14 | Beecham Group Plc | Amine salt of clavulanic acid, its preparation and use |
| US4449182A (en) * | 1981-10-05 | 1984-05-15 | Digital Equipment Corporation | Interface between a pair of processors, such as host and peripheral-controlling processors in data processing systems |
| MX7417E (es) | 1984-10-27 | 1988-10-14 | Antibioticos Sa | Metodo para la preparacion de acido clavulanico y sus derivados |
| CA1326486C (en) | 1987-01-29 | 1994-01-25 | Dennis Edward Clark | Potassium clavulanate |
| GB2204944B (en) | 1987-05-18 | 1991-10-02 | Frederick John Anderson | Rechargeable light |
| DE3729338A1 (de) | 1987-09-02 | 1989-03-23 | Biotechnolog Forschung Gmbh | Verfahren zur abtrennung von penicillin g aus einem fermentationsmedium durch extraktion |
| US5318896A (en) | 1991-09-11 | 1994-06-07 | Merck & Co., Inc. | Recombinant expandase bioprocess for preparing 7-aminodesacetoxy cephalosporanic acid (7-ADCA) |
| SK280569B6 (sk) | 1991-10-15 | 2000-03-13 | Gist-Brocades B.V. | Biologický spôsob výroby kyseliny7-aminodeacetylce |
| AT400033B (de) * | 1992-03-10 | 1995-09-25 | Biochemie Gmbh | Neues verfahren zur isolierung und reinigung von clavulansäure und zur herstellung von pharmakologisch verträglichen salzen derselben |
| SI9300296B (sl) | 1992-06-11 | 1998-06-30 | Smithkline Beecham P.L.C. | Postopek in intermedianti za pripravo klavulanske kisline |
| KR100200239B1 (ko) * | 1992-10-21 | 1999-06-15 | 김충환 | 클라불란산 칼륨염의 제조방법 |
| GB9305565D0 (en) | 1993-03-18 | 1993-05-05 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds and processes |
| US5821364A (en) * | 1993-03-26 | 1998-10-13 | Gist-Brocades N.V. | Diamine salts of clavulanic acid |
| SK282624B6 (sk) | 1993-07-30 | 2002-10-08 | Dsm N. V. | Spôsob výroby a izolácie 7-aminodesacetoxycefalosporánovej kyseliny |
| AT400846B (de) | 1994-02-25 | 1996-03-25 | Fermic S A De C V | Verfahren zur gewinnung und reinigung von alkalimetallsalzen der clavulansäure |
| SI9400107A (en) | 1994-03-02 | 1995-10-31 | Lek Tovarna Farmacevtskih | New process of the isolation of clavulanic acid and its pharmaceutical salts from fermented broth of streptomyces sp.p 6621 ferm p 2804. |
| GB9426261D0 (en) | 1994-12-24 | 1995-02-22 | Spurcourt Ltd | Clavulanic acid salts |
| SI9500074A (en) | 1995-03-10 | 1996-10-31 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Process for preparation of alkani salts of clavulanic acid. |
| SI9500134B (sl) | 1995-04-20 | 2004-04-30 | Lek, | Postopek za pripravo čistih alkalijskih soli klavulanske kisline |
| KR100200242B1 (ko) | 1995-05-16 | 1999-06-15 | 김충환 | 클라불란산염의 제조 방법 |
| WO1997005143A1 (fr) * | 1995-07-25 | 1997-02-13 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Nouveaux composes a base de metaux de transition du groupe 4 |
| GB9515809D0 (en) | 1995-08-02 | 1995-10-04 | Smithkline Beecham Plc | Process |
| EP0937084A1 (en) * | 1996-11-11 | 1999-08-25 | Gist-Brocades B.V. | Process for the preparation of salts and esters of clavulanic acid |
| AT404728B (de) * | 1996-11-27 | 1999-02-25 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur herstellung von clavulansäure-aminsalzen |
| WO1998042858A1 (en) * | 1997-03-24 | 1998-10-01 | Cipan-Companhia Industrial Produtora De Antibióticos, S.A. | Process for the isolation of a pharmaceutically acceptable alkali metal salt of clavulanic acid |
| WO1998048036A1 (en) * | 1997-04-22 | 1998-10-29 | Gist-Brocades B.V. | Improved process for the fermentative production of cephalosporin |
| EP1095046A1 (en) * | 1998-07-16 | 2001-05-02 | Dsm N.V. | Improved process for the preparation of salts and esters of clavulanic acid |
| CN1222528C (zh) | 2000-05-13 | 2005-10-12 | 史密斯克莱·比奇曼公司 | 提纯克拉布兰酸盐的方法 |
-
2001
- 2001-05-09 CN CNB018094236A patent/CN1222528C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-09 HU HU0300869A patent/HU228593B1/hu unknown
- 2001-05-09 PT PT01925753T patent/PT1284978E/pt unknown
- 2001-05-09 JP JP2001584285A patent/JP4954421B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-09 BR BRPI0110774A patent/BRPI0110774B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-05-09 US US10/275,852 patent/US7767823B2/en active Active
- 2001-05-09 CA CA2408853A patent/CA2408853C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-09 AU AU52432/01A patent/AU776184B2/en not_active Expired
- 2001-05-09 IL IL15264301A patent/IL152643A0/xx unknown
- 2001-05-09 ES ES01925753T patent/ES2225524T5/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-09 KR KR1020027015169A patent/KR100827898B1/ko active IP Right Grant
- 2001-05-09 SI SI200130207T patent/SI1284978T2/sl unknown
- 2001-05-09 PL PL358368A patent/PL206316B1/pl unknown
- 2001-05-09 WO PCT/GB2001/002025 patent/WO2001087891A1/en active Application Filing
- 2001-05-09 NZ NZ522414A patent/NZ522414A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-05-09 MX MXPA02011192A patent/MXPA02011192A/es active IP Right Grant
- 2001-05-09 DK DK01925753T patent/DK1284978T4/da active
- 2001-05-09 AT AT01925753T patent/ATE273982T1/de active
- 2001-05-09 EP EP01925753A patent/EP1284978B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-09 DE DE60105016T patent/DE60105016T3/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-09 CZ CZ2002-3723A patent/CZ304775B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-11-04 IL IL152643A patent/IL152643A/en active IP Right Grant
- 2002-11-11 ZA ZA2002/09141A patent/ZA200209141B/en unknown
- 2002-11-12 NO NO20025422A patent/NO328528B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-08-21 HK HK03106008A patent/HK1055111A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102268037B (zh) | 一种草铵膦的纯化工艺 | |
| DK156069B (da) | Anvendelse af tert.butylaminsaltet af clavulansyre som mellemprodukt ved fremstillingen af clavulansyre og farmaceutisk tolerable salte og estere deraf | |
| CN101426795B (zh) | 制备多佐胺的方法 | |
| HU228593B1 (en) | Process for the purification of a salt of clavulanic acid | |
| CN105859686B (zh) | 一种达比加群酯游离碱的精制方法 | |
| HUT66020A (en) | Medhod for the purification of crude clavulanic acid | |
| US20080234486A1 (en) | Novel Processes for the Production of Amorphous Rabeprazole Sodium | |
| JP4564375B2 (ja) | テアニンの製造方法 | |
| CN110590618A (zh) | 一种阿维巴坦中间体的制备方法 | |
| KR20170036231A (ko) | 도데칸디오익산 정제 방법 | |
| KR20000029709A (ko) | 3-하이드록시메틸세팔로스포린의용매추출법 | |
| KR100509737B1 (ko) | 7-아미노세팔로스포란산의 결정화 방법 | |
| JP3883525B2 (ja) | プラバスタチンナトリウムの精製方法 | |
| US20100010230A1 (en) | Method for the purification of lansoprazole | |
| WO2007063869A1 (ja) | 高純度キノロン化合物の製造方法 | |
| JP4884967B2 (ja) | ベンズイミダゾール誘導体塩沈殿物の製造方法 | |
| JP4307594B2 (ja) | １−〔ｎ２−（（ｓ−エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル）−ｎ６−トリフルオロアセチル〕−ｌ−リシル−ｌ−プロリンの単離方法およびその単離生成物 | |
| JP5397706B2 (ja) | 高純度１−ベンジル−３−アミノピロリジンの製造方法 | |
| US20050176999A1 (en) | Process for production of optically active 2-halogeno-carboxylic acids | |
| WO2006080484A1 (ja) | セフカペン ピボキシルのメタンスルホン酸塩 | |
| JP2011098934A (ja) | Ｌ−カルニチンに含まれる不純物の除去方法 | |
| WO2006010978A1 (en) | Cefdinir polymorphic forms, and imidazole salt | |
| JP2016053009A (ja) | テルミサルタンのアンモニウム塩の製造方法 | |
| JPH05178801A (ja) | Ｌ−フェニルアラニンの晶析方法 | |
| CN117088939A (zh) | 一种匹多莫德的制备方法 |