CZ304775B6 - Způsob přípravy klavulanátu draselného - Google Patents
Způsob přípravy klavulanátu draselného Download PDFInfo
- Publication number
- CZ304775B6 CZ304775B6 CZ2002-3723A CZ20023723A CZ304775B6 CZ 304775 B6 CZ304775 B6 CZ 304775B6 CZ 20023723 A CZ20023723 A CZ 20023723A CZ 304775 B6 CZ304775 B6 CZ 304775B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- clavulanic acid
- salt
- amine salt
- medium
- potassium
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Abstract
Způsob přípravy klavulanátu draselného reakcí aminové soli klavulanové kyseliny s prekurzorovou sloučeninou draslíku, který zahrnuje buď (a) promývání aminové soli klavulanové kyseliny promývacím prostředím, a/nebo (b) rekrystalizaci aminové soli klavulanové kyseliny z rekrystalizačního prostředí, nebo (c) přípravu aminové soli klavulanové kyseliny v prostředí pro její přípravu, s následující reakcí aminové soli klavulanové kyseliny s prekurzorovou sloučeninou draslíku, nebo (d) reakci aminové soli klavulanové kyseliny s prekurzorovou sloučeninou draslíku v prostředí pro její přípravu, přičemž při tomto způsobu promývací prostředí, rekrystalizační prostředí, stejně jako prostředí pro přípravu má hodnotu pH od 3,5 do 5,0.
Description
Způsob přípravy klavulanátu draselného
Oblast techniky
Tento vynález se týká dosud nepopsaného způsobu přípravy klavulanátu draselného v čistějším stavu.
Dosavadní stav techniky
Kyselina klavulanová ((Z)-(2R,5R)-3-(2-hydroxyethyliden)-7-oxo-4-oxa-l-azabicyklo[3.2.0]heptan-2-karboxylová kyselina) je inhibitor β-laktamázy, který se používá komerčně jako složka farmaceutických prostředků, obvykle ve formě farmaceuticky přijatelných solí, obzvláště klavulanátu sodného. Kyselina klavulanová se vyrábí komerčně kultivací mikroorganismu Streptomyces clavuligerus, například jak je popsáno v GB 1 508 977.
Kyselina klavulanová se může extrahovat z kultivačního média různými způsoby. Obvykle se buňky Streptomyces clavuligerus napřed vyjmou z kultivačního média takovými způsoby, jako je filtrace nebo odstřeďování, než takové extrakční postupy započnou. Kyselina klavulanová se může z tohoto vyčeřeného kultivačního média extrahovat extrakcí rozpouštědly ze studeného vyčeřeného média, jehož hodnota pH je upravena do kyselé oblasti. Extrakce celého bujónu je také proveditelná. Při způsobu extrakce rozpouštědlem se kyselina klavulanová extrahuje do organického rozpouštědla. Po oddělení fází se kyselina klavulanová nachází v roztoku v organické fázi.
Kyselina klavulanová se může zpětně extrahovat z organické fáze do nové vodné fáze využitím větší rozpustnosti solí kyseliny klavulanové s organickými aminy ve vodě a izolací takové aminové soli z vodné fáze. Při takovém způsobu se aminová sůl vytvoří jako meziprodukt při způsobu konverze surové kyseliny klavulanové na farmaceuticky přijatelnou sůl. Takový způsob je popsán například v EP-A 0 026 044, kde se roztok nečisté kyseliny klavulanové v organickém rozpouštědle uvede do kontaktu s terc-butylaminem k vytvoření terc-butylaminové soli kyseliny klavulanové, které se poté izoluje. Jsou známy další podobné způsoby, které využívají organické aminy, jako je terciární oktylamin (viz EP-A 0 594 099 (Pharma Development), diethylamin, tri— (nižší alkyl)aminy, dimethylanilin a Ν,Ν'-diisopropylethylendiamin. WO-A 93/25 557 (SmithKline Beecham) uvádí velmi rozsáhlý seznam aminů, které mohou být použity tímto způsobem. WO-A 94/22 873 (Gist Brocades) popisuje použití různých terciárních diaminů, jako je Ν,Ν,Ν',N'-tetramethyl-l ,2-diaminoethan, N,N,N',N'-tetramethyl-l,6-diaminohexan, 1,2-dipiperidinoethan a dipiperidinomethan. WO-A 96/20 199 (Spurcourt) popisuje použití diaminoetherů jako je bis(2-dimethylaminoethyl)ether. GB-A 2 298 201 (Spurcourt) popisuje použití různých benzhydrylaminů. WO-A 96/33 197 (LEK) popisuje použití dalších aminů včetně symetrických Ν,Ν'-alkylethylendiaminů, jako je Ν,Ν'-diisopropylethylendiamin, Ν,Ν'-diethylendiamin, N,Ν'-dibenzylethylendiamin a Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethylendiamin. WO-A 98/21 212 (Gist-Brocades) například popisuje způsob, kde se používají aminy Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethylethylendiamin, 1,3bis(dimethylamino)-2-propanol, benzhydrylamin a bis[2-(dimethylamino)ethyl]ether. WO-A 98/23 622 (Biochemie) popisuje použití diisopropylethylendiaminu.
Po izolaci se meziproduktová aminová sůl může převést na farmaceuticky užitečnou sůl kyseliny klavulanové, obzvláště sůl s alkalickým kovem, zvláště na klavulanát draselný, obecně reakcí meziproduktové aminové soli s prekurzorovou sloučeninou soli, jako je 2-ethyl-hexanoát.
Proces fermentace, kterým se kyselina klavulanová připravuje, také produkuje vedlejší produktové nečistoty. Řada těchto nečistot byla identifikována jako píky v HPLC stopě surové kyseliny klavulanové, meziproduktových aminových solí a farmaceuticky přijatelných solí kyseliny klavu- 1 CZ 304775 B6 lanové, jak se připraví obvyklými způsoby, ale málo z nich bylo chemicky identifikováno. Nedávno byla identifikována jedna takováto nečistota jako N-sukcinyltyrosin.
Je žádoucí, aby v konečném produktu farmaceuticky přijatelné soli kyseliny klavulanové bylo co nejméně takových nečistot a tudíž, aby tyto nečistoty byly odstraněny buď během izolace kyseliny klavulanové, nebo z konečného produktu. Například mohou takové nečistoty být odstraněny z výše uvedené meziproduktové aminové soli během kroku konverze meziproduktové aminové soli na farmaceuticky přijatelnou sůl nebo z konečného produktu ve formě soli.
Dokument WO 98/42 858 popisuje způsob, při kterém se klavulanová kyselina přeměňuje nejprve na sodnou sůl klavulanové kyseliny bez vzniku intermediární aminové soli, a potom se tato sodná sůl klavulanové kyseliny přeměňuje při druhém procesu na klavulanát draselný. Přitom při popsaném druhém procesu pro přípravu klavulanátu draselného se používá pH o hodnotě od 6 do 7. Způsob popsaný v dokumentu WO 98/42 858 nepoužívá aminovou sůl.
EP 0 564 099 popisuje způsob, při kterém se klavulanová kyselina přeměňuje nejprve na klavulanát terc-oktylaminu reakcí klavulanové kyseliny s terc-oktylaminem v organickém rozpouštědle. Poté se získaný klavulanát terc-oktylaminu přeměňuje v druhém procesu na klavulanát draselný reakcí klavulanátu terc-oktylaminu s 2-ethylhexanoátem draselným. Hodnota pH není navržena ani popsána v příkladech, ani obecně v popisu. Jedinou potenciální nečistotou zmíněnou v EP 0 564 099 je klavam-2-karboxylát.
Dokument WO 98/23 622 popisuje způsob, při kterém se klavulanová kyselina přeměňuje nejprve na aminovou sůl, která je odvozena od oktylaminu nebo butylaminu, a potom se v druhém kroku tato aminová sůl na klavulanát draselný. V dokumentu WO 98/23 622 však druhému kroku konverze aminové soli není věnována jakákoli pozornost. Hodnota pH pro přípravu aminové soli je uvedena toliko v příkladech a činí od 6,0 do 6,3, avšak hodnota pH roztoku klavulanové kyseliny v ethylacetátu není zmíněna.
Dokument WO 98/21 212 popisuje způsob, při kterém se klavulanová kyselina přeměňuje nejprve na aminovou sůl, přičemž experimentálně je doložen pouze bis-(2-dimethylamino)(ethyl)ether klavulanátu. V druhém kroku se tato aminová sůl podrobuje konverzi na klavulanát draselný reakcí s 2-ethylhexanoátem draselným. V popise není specifikována jakákoli hodnota pH, v příkladu 8 se však používá pH o hodnotě 6,5.
Nyní s překvapením bylo nalezeno, že hodnota pH podstatně ovlivňuje celkové množství nečistot v produkovaném klavulanátu draselném, včetně znečištění N-sukcinyltyrosinem. Dosud nepopsané rozmezí hodnoty pH od 3,5 do 5,5 vede k výraznému poklesu celkového množství nečistot v produkovaném klavulanátu draselným, včetně znečištění N-sukcinyltyrosinem.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je způsob přípravy klavulanátu draselného reakcí aminové soli klavulanové kyseliny s prekurzorovou sloučeninou draslíku, který zahrnuje buď (a) promývání aminové soli klavulanové kyseliny promývacím prostředím, anebo (b) rekrystalizací aminové soli klavulanové kyseliny z rekrystalizačního prostředí, nebo (c) přípravu aminové soli klavulanové kyseliny v prostředí pro její přípravu, s následující reakcí aminové soli klavulanové kyseliny s prekurzorovou sloučeninou draslíku, nebo (d) reakci aminové soli klavulanové kyseliny s prekurzorovou sloučeninou draslíku v prostředí pro její přípravu. Podstata tohoto způsobu spočívá v tom, že promývací prostředí, rekrystalizační prostředí, stejně jako prostředí pro přípravu má hodnotu pH od 3,5 do 5,0.
Výhodné provedení tohoto vynálezu spočívá ve způsobu, jehož podstata spočívá v tom, že promývacím prostředím je směs vody a rozpouštědla mísitelného s vodou s hodnotou pH od 3,5 do 5,0.
Jiné výhodné provedení tohoto vynálezu spočívá ve způsobu, jehož podstata spočívá v tom, že aminová sůl klavulanové kyseliny se rekrystalizuje z vodného rekrystalizačního prostředí s hodnotou pH od 3,5 do 5,0 rozpuštěním aminové soli klavulanové kyseliny ve vodném prostředí při hodnotě pH od 3,5 do 5,0, potom izolací soli z vodného roztoku krystalizaci pomocí smíchání roztoku se srážecím rozpouštědlem. Obzvláště výhodné provedení takového způsobu spočívá v tom, že srážecím rozpouštědlem je alkylketon s 1 až 7 atomy uhlíku.
Ještě jiné výhodné provedení tohoto vynálezu spočívá ve způsobu, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje preparativní způsob, při kterém se sůl klavulanové kyseliny připravuje v kapalném prostředí s hodnotou pH od 3,5 do 5,0, který se provádí ve dvoufázovém systému, tvořeném fází organického rozpouštědla, obsahujícího klavulanovou kyselinu, a vodnou fází, do níž se aminová sůl extrahuje a která má hodnotu pH od 3,5 do 5,0. Obzvláště výhodná provedení takového způsobu spočívá v tom, že fáze organického rozpouštědla je vybrána z alkylesterů alkanové kyseliny s 1 až 7 atomy uhlíku jak v alkylové části esteru, tak v části tvořené kyselinou, a z dialkylketonů s 1 až 7 atomy uhlíku v každé alkylové části, které jsou nemísitelné s vodou.
Další výhodné provedení tohoto vynálezu spočívá ve způsobu, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje preparativní způsob, při kterém se klavulanát draselný připravuje reakcí aminové soli klavulanové kyseliny s prekurzorovou sloučeninou draslíku v prostředí pro její přípravu při hodnotě pH od 3,5 do 5,0 prováděnou s aminovou solí v roztoku, ve směsi organického rozpouštědla mísitelného s vodou a vody, při hodnotě pH od 3,5 do 5,0 a k tomuto roztoku aminové soli se přidává prekurzorová sůl kovu. Obzvláště výhodné provedení takového způsobu spočívá v tom, že organickým rozpouštědlem mísitelným s vodou je alkylalkohol s 1 až 8 atomy uhlíku.
Výhodné provedení kterékoli formy způsobu popsané svrchu spočívá ve způsobu, jehož podstata spočívá v tom, že prekurzorovou sloučeninou draslíku je sůl draslíku s protianiontem, který je vybrán z hydrogenuhličitanu, uhličitanu nebo hydrogenfosfátu a aniontu slabé organické karboxylové kyseliny obecného vzorce R-CO2H, kde R je alkyl s 1 až 20 atomy uhlíku. Obzvláště výhodné provedení způsobu spočívá v tom, že prekurzorovou sloučeninou draslíku je 2ethylhexanoát draselný.
Jiné výhodné provedení kterékoli formy způsobu popsané svrchu spočívá ve způsobu, jehož podstata spočívá v tom, že aminovou solí klavulanové kyseliny je terc-butylaminová sůl klavulanové kyseliny.
Předmětné řešení je dále popsáno detailněji. Jsou také uvedeny srovnávací údaje a údaje doplňkové, které mají ukázat celou šíři nalezeného řešení.
K předmětnému vynálezu způsobu přípravy solí kyseliny klavulanové, které jsou kontaminovány menším množstvím N-sukcinyltyrosinu, přispěla úspěšná identifikace nečistoty, jakou je Nsukcinyltyrosinu.
Způsob podle tohoto vynálezu vede ke způsobu čištění, při kterém se N-sukcinyltyrosin odstraňuje ze soli kyseliny klavulanové, která je jím kontaminována.
Tento vynález tedy poskytuje způsob čištění, při kterém se sůl kyseliny klavulanové, která je kontaminována nebo o které se věří, že je kontaminována N-sukcinyltyrosinem, podrobí podmínkám, které jsou zvoleny k odstranění N-sukcinyltyrosinu. Takovými podmínkami mohou být chemické podmínky, například zpracování s jedním nebo více vhodnými činidly. Vhodně se sůl kyseliny klavulanové, která je kontaminována nebo o které se věří, že je kontaminována Nsukcinyltyrosinem, může podrobit takovým podmínkám expozicí kapalnému prostředí, například
- 3 CZ 304775 B6 organickému rozpouštědlu nebo směsi organické rozpouštčdlo-voda, která takové činidlo obsahují. Takový způsob může zahrnovat promytí soli kyseliny klavulanové v tuhém stavu takovým kapalným prostředím nebo krystalizaci soli kyseliny klavulanové z takového kapalného prostředí. Alternativně se sůl kyseliny klavulanové, která je kontaminována nebo o které se věří, že je kontaminována N-sukcinyltyrosinem, může vystavit vhodnému činidlu v tuhé formě.
Alternativně způsob čištění může být způsobem, při kterém se sůl kyseliny klavulanové, která je kontaminována nebo o které se věří, že je kontaminována N-sukcinyltyrosinem, suspenduje nebo rozpustí v kapalném prostředí, například organickému rozpouštědlu nebo směsi organické rozpouštědlo-voda, a vystaví se materiálu, který je zvolen k absorpci N-sukcinyltyrosinu a tím odstraňuje N-sukcinyltyrosin ze soli.
Alternativně způsobem může být způsob přípravy, při kterém se sůl kyseliny klavulanové připraví za podmínek k minimalizaci tvorby N-sukcinyltyrosinu a/nebo jeho zadržení v produktové soli kyseliny klavulanové. Například sůl kyseliny klavulanové se může připravit v kapalném prostředí, např. organickém rozpouštědle, vodném prostředí nebo ve směsi organického rozpouštědla, které obsahuje činidla, která odstraňují N-sukcinyltyrosin, nebo se podrobí chemickým nebo fyzikálním podmínkám, které odstraňují N-sukcinyltyrosin.
Sůl kyseliny klavulanové vyčištěná nebo připravená výše uvedeným způsobem může být aminovou solí kyseliny klavulanové, např. s kterýmkoli z aminů uvedených výše, obzvláště terciárním butylaminem, přičemž tato aminová sůl se může následně převést na konečný produkt farmaceuticky přijatelné soli kyseliny klavulanové, jako je sůl s alkalickým kovem, např. klavulanát draselný. Alternativně může sůl být kovovou solí kyseliny klavulanové, např. solí kyseliny klavulanové s alkalickým kovem, obzvláště klavulanát draselný.
Dále bylo neočekávaně nalezeno, že hladina nečistot, jako je výše uvedený N-sukcinyltyrosin, v soli kyseliny klavulanové se může snížit, pokud se sůl vystaví zvolenému rozmezí hodnot pH. Je předmětem tohoto vynálezu použít toto zjištění při poskytování zlepšených způsobů pro přípravu takových farmaceuticky přijatelných solí.
Podle tohoto vynálezu je poskytnut způsob zahrnující vystavení soli kyseliny klavulanové kapalnému prostředí s hodnotou pH nižší než 6,5, výhodně 6,0 nebo nižší, výhodněji s hodnotou pH 5,5 nebo nižší, výhodněji s hodnotou pH 5,0 nebo nižší, výhodněji s hodnotou pH vyšší než 3,5, např. od 3,5 do 5,5, obvykle okolo 4,5. Pojem „pH“ jak je zde používán zahrnuje obvyklé použití pojmu pH jako logaritmu převrácené hodnoty koncentrace iontů vodíku. Pojem pH jak je zde používán také zahrnuje pozorovanou hodnotu pH, tj. hodnotu pH naměřenou vystavením prostředí obvyklému pH metru známého typu, vhodně kalibrovanému známými způsoby. Obvykle bude prostředí použité při způsobu podle tohoto vynálezu obsahovat určité množství vody.
Zpracování soli tímto způsobem při způsobu podle tohoto vynálezu může snížit hladinu jedné nebo více nečistot, obzvláště N-sukcinyltyrosinu, v soli nebo dalších solích kyseliny klavulanové, např. farmaceuticky přijatelné soli, připravené z této soli.
V první formě způsobu podle tohoto vynálezu se sůl může promýt prostředím, tj. promývacím prostředím, s hodnotou pH nižší než 6,5, výhodně s hodnotou pH 5,5 nebo nižší. Solí může být aminová sůl kyseliny klavulanové, např. s kterýmkoli z aminů uvedených výše, obzvláště terciárním butylaminem, přičemž tato aminová sůl se může promývacím prostředím a poté případně se aminová sůl může následně převést na konečný produkt farmaceuticky přijatelné soli kyseliny klavulanové, jako je sůl s alkalickým kovem, např. klavulanát draselný. Alternativně může sůl, která se promývá, může být kovovou solí kyseliny klavulanové, např. solí kyseliny klavulanové s alkalickým kovem, obzvláště klavulanát draselný.
Promývacím prostředím může být vodné promývací prostředí s takovou hodnotou pH, např. okyselená voda nebo výhodně směs vody a s vodou mísitelného organického rozpouštědla, jako je alkanol s 1 až 7 atomy uhlíku, obvykle obsahující od 0,5 do 20 % objemových vody, při takové hodnotě pH. Vhodně se vodné promývací prostředí, např. voda nebo takové směs vody a s vodou mísitelného organického rozpouštědla, může okyselit minerální kyselinou, jako je kyselina sírová, chlorovodíková nebo dusičná, nebo organickou, např. karboxylovou, kyselinou, jako je alkanová kyselina s 1 až 7 atomy uhlíku, jako je kyselina octová.
Tato první forma způsobu může tedy být způsobem, při kterém je poskytnuta výchozí sůl kyseliny klavulanové obsahující jednu nebo více nečistot jako je N-sukcinyltyrosin, přičemž sůl se promyje promývacím prostředím k vyrobení soli kyseliny klavulanové, ve které hladina jedné nebo více nečistot je nižší.
Tato forma způsobu může tedy být způsobem, při kterém se jedna nebo více nečistot jako je Nsukcinyltyrosin odstraní z výchozí soli kyseliny klavulanové promytím výchozí soli kyseliny klavulanové promývacím prostředím.
Ve druhé formě způsobu podle tohoto vynálezu se sůl může rekrystalizovat z prostředí s hodnotou pH nižší než 6,5. Například aminová sůl se může rekrystalovat z takového rekrystalizačního prostředí, poté se může následně převést na konečnou produktovou farmaceuticky přijatelnou sůl kyseliny klavulanové, jako je sůl a alkalickým kovem, např. klavulanát draselný, známými způsoby, jako jsou způsoby uvedené výše, například reakcí s 2-ethyl-hexanoátem draselným.
Vhodně se v tomto způsobu rekrystalizace sůl, např. aminová sůl, může rozpustit ve vodném prostředí, např. okyselené vodě nebo ve směsi vody a s vodou mísitelného rozpouštědla, jako je alkanol s 1 až 7 atomy uhlíku. Výhodně je koncentrace roztoku vysoká, např. 10 až 40%, nicméně zdá se, že zde není žádný teoretický horní limit. Vodné prostředí může zpočátku být s hodnotou pH nižší než 6,5 nebo hodnota pH se může upravit, když se vodný roztok zpracuje, např. vodný roztok se poté může okyselit kyselinou, vhodně minerální kyselinou, jako je kyselina sírová, chlorovodíková nebo dusičná, nebo organickou kyselinou, např. karboxylovou kyselinou jako je alkanová kyselina s 1 až 7 atomy uhlíku, jako je kyselina octová. Výhodná hodnota pH je okolo 5,5 nebo nižší.
Sůl, např. aminová sůl, se poté může izolovat z vodného roztoku. Toho se může dosáhnout například krystalizací smísením roztoku, např. vodného roztoku, se srážecím rozpouštědlem, jako je s výhodou mísitelný keton. Vhodné ketony zahrnují alifatické ketony, například dialkylketon s 1 až 7 atomy uhlíku v každé alkylové části, přičemž výhodný je aceton. Solváty aminových solí klavulanátu s takovými ketony jsou známy a aminová sůl se mohou srážet jako ketonový solvát. Například tento roztok se může naředit s přebytkem, např. 5 až 50násobným přebytkem srážecího rozpouštědla, např. ketonu. Ochlazení naředěného roztoku může napomoci ke zlepšení výtěžku vysrážených krystalů aminové soli, např. jako solvát, který se může izolovat.
Tato druhá forma způsobu může tedy být způsobem, při kterém je poskytnuta výchozí sůl kyseliny klavulanové, která obsahuje jednu nebo více nečistot jako je N-sukcinyltyrosin, přičemž sůl se rekrystaluje v rektystalizačním prostředí k vyrobení soli kyseliny klavulanové, ve které hladina jedné nebo více nečistot je nižší.
Tato druhá forma způsobu může tedy být způsobem, při kterém se jedna nebo více nečistot jako je N-sukcinyltyrosin odstraní z výchozí solí kyseliny klavulanové rekrystalizaci výchozí soli kyseliny klavulanové z rekrystalizačního prostředí.
Třetí formou způsobu může být preparativní způsob, při kterém se sůl kyseliny klavulanové připraví v kapalném prostředí s hodnotou pH nižší než 6,5. Například tato třetí forma způsobu může obsahovat způsob, při kterém se aminová sůl kyseliny klavulanové připraví reakcí kyseliny klavulanové s aminem v kapalném prostředí s hodnotou pH nižší než 6,5. Tato třetí forma způsobu se může použít k přípravě aminové soli kyseliny klavulanové obsahující nižší hladinu nečistot
-5CZ 304775 B6 jako je N-sukcinyltyrosin než se vyskytuje v aminových solích kyseliny klavulanové připravených alternativními způsoby nebo způsoby dosavadního stavu techniky.
Ve výhodném ztělesnění této třetí formy způsobu se reakce provádí ve dvoufázovém systému, kterým je fáze organického rozpouštědla obsahující kyselinu klavulanovou a vodná fáze, do níž se aminová sůl extrahuje a která má hodnotu pH 6,5 nebo nižší. Vhodně tedy vodná fáze může obsahovat vodný roztok nebo suspenzi aminu, obzvláště vodný roztok nebo suspenzí terciárního butylaminu. Fáze organického rozpouštědla je výhodně nemísitelná s vodou, tj. ačkoliv může dojít k určitému míšení s vodou, ve většině fázového diagramu se vytvoří 2 fáze.
Například se může ustavit dvoufázový systém zahrnující fázi organického rozpouštědla obsahující rozpuštěnou kyselinu klavulanovou a oddělenou vodnou fázi, přičemž do tohoto dvoufázového systému může být zaveden organický amin, např. injikován do vodné fáze, za vhodných podmínek míšení, např. míchání nebo turbulence, tak, že se aminová sůl extrahuje do vodné fáze při jejím vytváření. Obvykle může mít organická fáze koncentraci od 5 do 100 g/litr, například od 10 do 40 g/litr kyseliny klavulanové, např. okolo 30 g/litr. Vhodná rozpouštědla pro organickou fázi zahrnují s vodou v podstatě nemísitelné estery alkanoátů s 1 až 7 atomy uhlíku jak v alkylové části, tak v esterové části, jako je ethyl-acetát a terc-butyl-acetát, a dialkylketony s 1 až 7 atomy uhlíku v každé alkylové části, jako je methylisobutylketon. Pro tuto reakci je výhodná teplota od asi 0 do asi 5 °C. Vhodně může být fáze organického rozpouštědla produktem extrakce organickým rozpouštědlem případně předčištěného, např. zfiltrovaného a uhlím ošetřeného, fermentačního bujónu, ve kterém se vytvořila kyselina klavulanová.
Vhodně může být vodná fáze poskytnuta zpětnou extrakcí z fáze organického rozpouštědla cirkulační extrakční kličkou tak, že ve vodné fázi se může dosáhnout vysoké koncentrace aminové solí. Vodná fáze se může odpařit na vysokou koncentraci, např. 25 % hmotnostních např. cirkulací vodní extrakční kličky po vhodnou dobu.
Obecně když se kyselina klavulanová extrahuje z vodného bujónu k vytvoření takové organické fáze, bujón se okyselí na hodnotu pH nižší než 2,0. K úpravě hodnoty pH vodné fáze se může použít řízené přidávání organického aminu do výše uvedeného dvoufázového systému, což se může monitorovat průběžně. Výhodná hodnota pH je opět nižší než 5,5.
Aminová sůl se poté může izolovat z vodné fáze. Toho se může dosáhnout například krystalizací přimíšením srážecího rozpouštědla do vodného roztoku, jako je s vodou mísitelný keton jak je popsáno výše, přičemž tato krystalizace se může provádět způsobem analogickým způsobu krystalizace, jak je popsán výše.
Čtvrtou formou způsobu podle tohoto vynálezu může být preparativní způsob, při kterém se jako produkt vytvoří kovová sůl kyseliny klavulanové reakcí mezi aminovou solí kyseliny klavulanové a kovovou solí prekurzorové sloučeniny v kapalném prostředí s hodnotou pH nižší než 6,5. Tato čtvrtá forma způsobu se může použít k přípravě kovových solí kyseliny klavulanové obsahujících nižší hladinu nečistot jako je N-sukcinyltyrosin než se vyskytuje u kovových solí kyseliny klavulanové připravené alternativním způsobem nebo způsobem podle dosavadního stavu techniky.
Výhodnými produktovými solemi kyseliny klavulanové, které mohou být připraveny touto čtvrtou formou způsobu, jsou soli alkalických kovů a kovů alkalických zemin, obzvláště klavulanát draselný.
Tato čtvrtá forma způsobu podle tohoto vynálezu se zdá být vhodná pro použití u všech prekurzorových sloučenin kovové soli, které mohou být převedeny na farmaceuticky přijatelnou sůl kyseliny klavulanové reakcí s aminovou solí kyseliny klavulanové. Obecné třídy vhodných prekurzorových sloučenin kovových solí zahrnují soli kationtů alkalických kovů a kationtů kovů alkalických zemin s protianionty, které zahrnují bazické anionty, jako je hydrogenuhličitan, uhliCZ 304775 B6 čitan nebo hydrogenfosfát, a obzvláště anionty slabých karboxylových kyselin, jako jsou alkanové kyseliny obecného vzorce R-CO2H, kde R je alkyl s 1 až 20 atomy uhlíku, například alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku, např. soli kyseliny octové, propionové a ethylhexanové, jako je kyselina 2ethylhexanová. Některé příklady prekurzorových sloučenin v těchto obecných třídách zahrnují hydrogenuhličitan sodný nebo draselný, hydrogenfosfát draselný a uhličitan vápenatý. Výhodou prekurzorovou sloučeninou kovové soli pro klavulanát draselný je 2-ethylhexanoát draselný.
Reakce této čtvrté formy způsobu podle tohoto vynálezu se výhodně provádí s aminovou solí v roztoku nebo suspenzi ve směsi s vodou mísitelného rozpouštědla a vody, například alkanolu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo ve směsi takového alkoholu s vodou, např. ve směsi isopropanol/voda. Vhodné proporce pro takovou směs rozpouštědlo : voda k vyhovění obzvláštním požadavkům se mohou stanovit experimentálně, např. směs rozpouštědlo : voda obsahující od 1 do 10 % objemových vody, např. od asi 1 do asi 5 % objemových vody. Aminová sůl se může rozpustit v takovém rozpouštědle, které může mít buď hodnotu pH 6,0 nebo nižší nebo které může být upraveno na tuto hodnotu pH přidáním vhodné kyseliny, např. minerální kyseliny nebo organické kyseliny jak je uvedeno výše. Aminová sůl může být vhodně přítomna v koncentraci roztoku od 0,1 do 1,0 M, např. okolo 0,5 v klavulanátové části. Výhodná hodnota pH je 5,5 nebo nižší, např. od 5,5 do 5,0.
Ačkoliv míšení aminové soli a prekurzorové sloučeniny v jakémkoli pořadí spadá do rozsahu tohoto vynálezu, výhodně se prekurzor kovové soli přidá k roztoku aminové soli. Prekurzor se může přidat jako roztok, např. v alkoholu, např. isopropanolový roztok. Vhodná koncentrace roztoku pro tento roztok prekurzorové sloučeniny je od 0,5 do 3,5 M, např. okolo 2 M. Výhodné je pomalé přidávání roztoku prekurzorů, výhodně za míchání a výhodně za chlazení po přidání na teplotu nižší, než je teplota místnosti, např. od 0 do 5 °C.
Kovová sůl produktu kyseliny klavulanové se může vytvořit jako sraženina z roztoku. Srážení produktové kovové soli kyseliny klavulanové z roztoku se může uspíšit smísením roztoku se srážecím rozpouštědlem, např. isopropanolem, jak je popsáno výše. Tuhý produkt se může izolovat z reakčního prostředí například filtrací a promytím produktu.
V každém z výše uvedených způsobů může hodnota pH prostředí definovaného výše vést ke snížení množství jedné nebo více nečistot jako je N-sukcinyltyrosin v produktu relativně k analogickým způsobům při vyšší hodnotě pH.
Tyto způsoby podle tohoto vynálezu mohou zahrnovat část celkového způsobu pro přípravu klavulanátu draselného ze surové kyseliny klavulanové, např. jak se vytvoří ve fermentačním bujónu, např. kde se aminová sůl použije jako meziprodukt.
Tento celkový způsob může zahrnovat kroky
i) fermentace mikroorganismu, který produkuje vodný bujón obsahující kyselinu klavulanovou, ii) extrakce kyseliny klavulanové do organického rozpouštědla, iii) konverzi kyseliny klavulanové na aminovou sůl kyseliny klavulanové, iv) expozici aminové soli hodnotě pH 6,0 nebo nižší, obzvláště 5,5 nebo nižší,
v) konverzi aminové soli na klavulanát draselný, promývací a/nebo rekrystalizační způsob podle tohoto vynálezu se může například aplikovat na soli kyseliny klavulanové připravené jako produkty buď jednotlivého, nebo obou kroků iii) a/nebo iv). Preparativní způsoby podle tohoto vynálezu se mohou například aplikovat na jeden nebo oba kroky přípravy iii) a/nebo v), jak jsou popsány výše.
Ve způsobech podle tohoto vynálezu, které zahrnují farmaceuticky přijatelnou kovovou sůl kyseliny klavulanové je výhodnou solí klavulanát draselný.
-7CZ 304775 B6
Ve způsobech podle tohoto vynálezu, které zahrnují aminovou sůl kyseliny klavulanové je výhodnou aminovou solí terc-butylaminová sůl kyseliny klavulanové. Ta se může připravit, známou reakcí (viz např. dokument EP-A 0 026 044, jehož obsah je zde zahrnut formou odkazu), reakcí terc-butylaminu s kyselinou klavulanovou a snadno se izoluje jako acetonový solvát. Jak terc-butylaminová sůl, tak její acetonový solvát se mohou snadno převést na farmaceuticky přijatelné soli kyseliny klavulanové, např. klavulanát draselný, jak je např. popsáno v EP 0 026 044 A. Způsoby podle tohoto vynálezu se však jeví v principu aplikovatelné na všechny tyto aminové soli, které jsou známy jako použitelné jako meziprodukty při konverzi kyseliny klavulanové na farmaceuticky přijatelnou sůl, jako je klavulanát draselný. V důsledku toho se způsoby podle tohoto vynálezu jeví v principu jako účinné se všemi takovými aminy.
Příklady takových aminů a jejich odpovídajících aminových solí jsou popsány například v publikacích, na něž se odkazuje výše, a zahrnují například aminové póly- a diklavulanátové soli pokud má amin více než jednu aminovou část. Další vhodné aminové soli zahrnují soli, na něž se odkazuje v publikacích uvedených výše, např. terciární oktylamin, diethylamin, tri—(nižší alkyl)aminy, dimethylanilin a Ν,Ν'-diisopropylethylendiamin, terciární diaminy, jako je Ν,Ν,Ν',N'-tetramethyI-l,2-diaminoethan, N,N,N',N'-tetramethyl-l ,6-diaminohexan, 1,2-dipiperidinoethan a dipiperidinomethan, diaminoethery jako je bis(2-dimethylaminoethyl)ether, benzhydrylaminy, Ν,Ν'-alkylethylendiaminy, jako je Ν,Ν'-diisopropylethylendiamin, N,N'-diethylendiamin, Ν,Ν'-dibenzylethylendiamin a Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethylendiamin, Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethylethylendiamin, l,3-bis(dimethylamino)-2-propanol, benzhydrylamin a bis[2-(dimethylamino)ethyljether a diisopropylethylendiamin.
Předložený vynález dále poskytuje produkt farmaceuticky přijatelné kovové soli kyseliny klavulanové, který je produktem kteréhokoli z výše uvedených způsobů, obzvláště klavulanát draselný.
Tyto produkty jsou charakterizovány hladinami nečistot, obzvláště N-sukcinyltyrosinu, které jsou nižší než hladiny dosažitelné známými způsoby, obzvláště odpovídajícími způsoby, které se provádějí v prostředí s hodnotou pH vyšší, než je hodnota definovaná.
Tento vynález bude nyní popsán pouze pomocí příkladů.
Příklady provedení vynálezu
Příklady 1, 2 a 3 jsou vyjádřeny jako snížení celkového množství nečistot v produktové soli kyseliny klavulanové, a příklady 4, 5 a 6 jsou vyjádřeny jako snížení specifické nečistoty Nsukcinyltyrosinu.
Příklad 1
Okyselení aminové soli během krystalizace soli g terc-butylaminové („t-BA“) klavulanátové soli se rozpustí ve vodě k získání 30% roztoku čisté volné kyseliny (tj. vypočítáno jako „čistá volná kyselina“, tj. část kyseliny klavulanové jako hmotnost: objem). Změří se hodnota pH roztoku a roztok se okyselí na hodnotu pH 4,5 pomocí přibližně 1,1 ml 50% kyseliny sírové nebo koncentrované kyseliny dusičné. Přidá se 5násobný objem acetonu a směs se 15 minut míchá. Během 20 minut se přidá další aceton až na 35násobek objemu vodné fáze. Během předchozí části se roztok aminové soli udržuje při teplotě místnosti. Produktová terc-butylaminová sůl se krystaluje a chladí na teplotu od 0 do 5 °C po dobu 60 minut a zachytí se filtrací. Produkt se promyje 600 ml acetonu před 12 hodinami sušení ve vakuu. Tato procedura se opakuje při „přirozené“ hodnotě pH bez přidání kyseliny, tj. při hodnotě pH okolo 7,5. terc-Butylaminová sůl získaná za použití těchto procedur se poté převede na produktový klavulanát draselný za použití známého způsobu, přičemž hladiny celkových nečistot
CZ 304775 Β6 v klavulanátu draselném připraveném za použiti vzorků terc-butylaminové soli se změří následovně:
Hodnota krystalizačního pH terc-butylaminového roztoku % celkových nečistot v klavulanátu draselném (wrt klavulanátu pomocí HPLC) přirozená (pH 7,0 až 7,5) 2,03 pH 4,5 0,03
Příklad 2
Příprava aminové soli klavulanátu z kyseliny klavulanové a aminu za kyselých podmínek
100 litrů vodného koncentrátu kyseliny klavulanové (okolo 20 až 40 g/litr) ze zfiltrovaného fermentačního bujónu se extrahuje rozpouštědlem při pH 1,5 do methylisobutylketonu („MIBK“). Methylisobutylketon bohatý na klavulanovou kyselinu se zpracuje s uhlím (17 litrů) a zpětně se extrahuje do vody, která se upraví na hodnotu pH 4,5 řízeným vstříknutím 50% roztoku tercbutylaminu v methylisobutylketonu. Řízením rychlosti přidávání terc-butylaminu se hodnota pH vodné fáze může nastavit, přičemž v separaěních experimentech se použijí hodnoty pH 4,5 a 5,4. Jakmile zpětný extrakční roztok dosáhne vhodné krystalizační koncentrace, krystaluje se lOOml alikvot přidáním 35 objemů acetonu a vysrážený produkt se izoluje jako v příkladu 1 uvedeném výše. Následný krystalovaný amin se převede na draselnou sůl a analyzuje se na celkové hladiny nečistot. To se poté opakuje s vodnou fází s hodnotou 5,4. Použitím hodnoty pH 4,5 se hladina celkových nečistot v klavulanátu draselném sníží o 50 % ve srovnání s úrovní dosaženou při hodnotě pH 5,4.
Příklad 3
Konverze aminové soli na klavulanát draselný g terc-butylaminu klavulanátu se rozpustí ve směsi isopropanolu (81 ml) a destilované vody (10 ml) a hodnota pH se sníží na 6,8 pomocí ledové kyseliny octové. Za míchání se během 20 minut po kapkách přidá dalších 145 ml isopropanolu a 59,5 ml 2-ethyl-hexanoátu draselného (1,92 N) rozpuštěného v isopropanolu. Takto vytvořená suspenze se 120 minut míchá v ledové lázni při teplotě od 0 do 5 °C a zfiltruje se. Koláč klavulanátu draselného se promyje acetonem (120 a 200 ml) a vysuší se ve vakuu s odsáváním dusíku. Se změnami objemu přidané ledové kyseliny octové se mění hodnota pH rozpouštěcího roztoku. Výsledky ukazující účinek na množství celkových nečistot v klavulanátu draselném („Kklav“) a celkový výtěžek klavulanátu draselného jsou ukázány v tabulce uvedené dále:
pH rozpouštěcího roztoku
6,8
6.5 6,0
5.5 5,0 5,0* % celkových nečistot v Kklav (wrt klav)
0,87
0,92
0,63
0,57
0,13
0,11 * Objem vody se sníží ke kompenzaci dalšího objemu použité kyseliny octové.
Experimenty popsané v příkladu 3 uvedeném výše se opakují za použití jiných kyselin než je kyselina octová k dosažení specifikované hodnoty pH, například kyselina chlorovodíková se použije s podobnými výsledky.
-9CZ 304775 B6
Příklad 4
Okyselení aminové soli během krystalizace aminové soli g terc-butylaminové („t-BA“) klavulanátové soli se rozpustí ve vodě k získání 30% roztoku čisté volné kyseliny (tj. vypočítáno jako „čistá volná kyselina“, tj. část kyseliny klavulanové jako hmotnost: objem). Změří se hodnota pH roztoku a roztok se okyselí na hodnotu pH 4,5 pomocí přibližně 1,1 ml 50% kyseliny sírové nebo koncentrované kyseliny dusičné. Přidá se 5násobný objem acetonu a směs se 15 minut míchá. Během 20 minut se přidá další aceton až na 35násobek objemu vodné fáze. Během předchozí části se roztok aminové soli udržuje při teplotě místnosti. Produktová terc-butylaminová sůl se krystaluje a chladí na teplotu od 0 do 5 °C po dobu 60 minut a zachytí se filtrací. Produkt se promyje 600 ml acetonu před 12 hodinami sušení ve vakuu. Tato procedura se opakuje při „přirozené“ hodnotě pH bez přidání kyseliny, tj. při hodnotě pH okolo 8,5. Hladiny N-sukcinyltyrosinu v klavulanátu draselném připraveném za použití vzorků terc-butylaminové soli se změří následovně:
Krystalizační hodnota pH % N-sukcinyltyrosinu v terc-butylaminového roztoku terc-butylaminu klavulanátu (wrt klavulanátu pomocí HPLC)
Přirozená (pH 8,5) 3,48 pH 4,5 0,03
Příklad 5
Příprava aminové soli klavulanátu z kyseliny klavulanové a aminu za kyselých podmínek
100 litrů vodného koncentrátu kyseliny klavulanové (okolo 20 až 40 g/litr) ze zfiltrovaného fermentačního bujónu se extrahuje rozpouštědlem při pH 1,5 do methylisobutylketonu („MIBK“). Methylisobutylketon bohatý na klavulanovou kyselinu se zpracuje s uhlím (17 litrů) a zpětně se extrahuje do vody, která se upraví na hodnotu pH 4,5 řízeným vstříknutím 50% roztoku tercbutylaminu v methylisobutylketonu. Řízením rychlosti přidávání terc-butylaminu se hodnota pH vodné fáze může nastavit, přičemž v separačních experimentech se použijí hodnoty pH 4,5 a 5,4. Jakmile zpětný extrakční roztok dosáhne vhodné krystalizační koncentrace, krystaluje se lOOml alikvot přidáním 35 objemů acetonu a vysrážený produkt se izoluje jako v příkladu 1 uvedeném výše. Následný krystalovaný amin se převede na draselnou sůl a analyzuje se na hladiny Nsukcinyltyrosinu. To se poté opakuje s vodnou fází s hodnotou 5,4. Použitím hodnoty pH 4,5 se hladina N-sukcinyltyrosinu v klavulanátu draselném sníží 26krát ve srovnání s úrovní dosaženou při hodnotě pH 5,4.
Příklad 6
Konverze aminové soli na klavulanát draselný g terc-butylaminu klavulanátu se rozpustí ve směsi isopropanolu (81 ml) a destilované vody (10 ml) a hodnota pH se sníží na 6,8 pomocí ledové kyseliny octové. Za míchání se během 20 minut po kapkách přidá dalších 145 ml isopropanolu a 59,5 ml 2-ethyl-hexanoátu draselného (1,92 N) rozpuštěného v isopropanolu. Takto vytvořená suspenze se 120 minut míchá v ledové lázni při teplotě od 0 do 5 °C a zfiltruje se. Koláč klavulanátu draselného se promyje acetonem (120 a 200 ml) a vysuší se ve vakuu s odsáváním dusíku. Se změnami objemu přidané ledové kyseliny octové se mění hodnota pH rozpouštěcího roztoku. Výsledky ukazující účinek na množství nečistoty N-sukcinyltyrosinu v klavulanátu draselném („Kklav“) a celkový výtěžek klavulanátu draselného jsou ukázány v tabulce uvedené dále:
pH rozpouštěcího roztoku
6,8
6.5 6,0
5.5 5,0 5,0* % celkových nečistot v Kklav (wrt klav)
0,62
0,65
0,44
0,40
0,04
0,07 * Objem vody se sníží ke kompenzaci dalšího objemu použité kyseliny octové.
Experimenty popsané v příkladu 3 uvedeném výše se opakují za použití jiných kyselin než je kyselina octová k dosažení specifikované hodnoty pH, například kyselina chlorovodíková se použije s podobnými výsledky.
Claims (11)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy klavulanátu draselného reakcí aminové soli klavulanové kyseliny s prekurzorovou sloučeninou draslíku, který zahrnuje buď (a) promývání aminové soli klavulanové kyseliny promývacím prostředím, anebo (b) rekrystalizaci aminové soli klavulanové kyseliny z rekrystalizačního prostředí, nebo (c) přípravu aminové soli klavulanové kyseliny v prostředí pro její přípravu, s následující reakcí aminové soli klavulanové kyseliny s prekurzorovou sloučeninou draslíku, nebo (d) reakci aminové soli klavulanové kyseliny s prekurzorovou sloučeninou draslíku v prostředí pro její přípravu, vyznačující se tím, že promývací prostředí, rekrystalizační prostředí, stejně jako prostředí pro přípravu má hodnotu pH od 3,5 do 5,0.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že promývacím prostředím je směs vody a rozpouštědla mísitelného s vodou s hodnotou pH od 3,5 do 5,0.
- 3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že aminová sůl klavulanové kyseliny se rekrystaluje z vodného rekrystalizačního prostředí s hodnotou pH od 3,5 do 5,0 rozpuštěním aminové soli klavulanové kyseliny ve vodném prostředí při hodnotě pH od 3,5 do 5,0, potom izolací soli z vodného roztoku krystalizací pomocí smíchání roztoku se srážecím rozpouštědlem.
- 4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že srážecím rozpouštědlem je alkylketon s 1 až 7 atomy uhlíku.
- 5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje preparativní způsob, při kterém se sůl klavulanové kyseliny připravuje v kapalném prostředí s hodnotou pH od 3,5 do 5,0, který se provádí ve dvoufázovém systému, tvořeném fází organického rozpouštědla, obsahujícího klavulanovou kyselinu, a vodnou fází, do níž se aminová sůl extrahuje a která má hodnotu pH od3,5 do 5,0.
- 6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že fáze organického rozpouštědla je vybrána z alkylesterů alkanové kyseliny s 1 až 7 atomy uhlíku jak v alkylové části esteru, tak v části tvořené kyselinou, a z dialkylketonů s 1 až 7 atomy uhlíku v každé alkylové části, které jsou nemísitelné s vodou.
- 7. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje preparativní způsob, při kterém se klavuianát draselný připravuje reakcí aminové soli klavulanové kyseliny s prekurzoro.11.νοιι sloučeninou draslíku v prostředí pro její přípravu při hodnotě pi l od 3,5 do 5,0 prováděné s aminovou solí v roztoku, ve směsi organického rozpouštědla mísitelného s vodou a vody, při hodnotě pH od 3,5 do 5,0 a k tomuto roztoku aminové soli se přidává prekurzorová sůl kovu.5
- 8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že organickým rozpouštědlem mísitelným s vodou je alkylalkohol s I až 8 atomy uhlíku.
- 9. Způsob podle jakéhokoli z nároků I až 8, vyznačující se tím, že prekurzorovou sloučeninou draslíku je sůl draslíku s protianiontem, který je vybrán z hydrogenuhličitanu, uhličiío tanu nebo hydrogenfosfátu a aniontu slabé organické karboxylové kyseliny obecného vzorce R-CO2H, kde R je alkyl s 1 až 20 atomy uhlíku.
- 10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že prekurzorovou sloučeninou draslíku je 2-ethylhexanoát draselný.
- 11. Způsob podle jakéhokoli z nároků 1 až 10, vyznačující se tím, že aminovou solí klavulanové kyseliny je terc-butylaminová sůl klavulanové kyseliny.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB0011519A GB0011519D0 (en) | 2000-05-13 | 2000-05-13 | Process |
| GB0011521A GB0011521D0 (en) | 2000-05-13 | 2000-05-13 | Process |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20023723A3 CZ20023723A3 (cs) | 2003-05-14 |
| CZ304775B6 true CZ304775B6 (cs) | 2014-10-15 |
Family
ID=26244256
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2002-3723A CZ304775B6 (cs) | 2000-05-13 | 2001-05-09 | Způsob přípravy klavulanátu draselného |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7767823B2 (cs) |
| EP (1) | EP1284978B2 (cs) |
| JP (1) | JP4954421B2 (cs) |
| KR (1) | KR100827898B1 (cs) |
| CN (1) | CN1222528C (cs) |
| AT (1) | ATE273982T1 (cs) |
| AU (1) | AU776184B2 (cs) |
| BR (1) | BRPI0110774B8 (cs) |
| CA (1) | CA2408853C (cs) |
| CZ (1) | CZ304775B6 (cs) |
| DE (1) | DE60105016T3 (cs) |
| DK (1) | DK1284978T4 (cs) |
| ES (1) | ES2225524T5 (cs) |
| HK (1) | HK1055111A1 (cs) |
| HU (1) | HU228593B1 (cs) |
| IL (2) | IL152643A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA02011192A (cs) |
| NO (1) | NO328528B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ522414A (cs) |
| PL (1) | PL206316B1 (cs) |
| PT (1) | PT1284978E (cs) |
| SI (1) | SI1284978T2 (cs) |
| WO (1) | WO2001087891A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200209141B (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK1284978T4 (da) | 2000-05-13 | 2009-01-05 | Smithkline Beecham Plc | Fremgangsmåde til oprensning af et salt af clavulansyre |
| CN105384758B (zh) * | 2015-12-01 | 2018-05-01 | 国药集团威奇达药业有限公司 | 克拉维酸胺盐的制备方法 |
| WO2018013870A1 (en) | 2016-07-14 | 2018-01-18 | Achaogen, Inc. | Combination of ceftibuten and clavulanic acid for use in the treatment of bacterial infections |
| CN109305978A (zh) * | 2017-07-26 | 2019-02-05 | 山东睿鹰先锋制药有限公司 | 一种制备克拉维酸盐的新方法 |
| CN109535184B (zh) * | 2017-09-21 | 2020-11-20 | 联邦制药(内蒙古)有限公司 | 一种克拉维酸叔辛胺制备克拉维酸钾的方法 |
| CN108558909B (zh) * | 2018-05-17 | 2019-09-17 | 国药集团威奇达药业有限公司 | 综合回收克拉维酸叔丁胺盐结晶母液中有效成分的方法 |
| MX2022000250A (es) | 2019-07-05 | 2022-02-03 | Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd | Streptomyces clavuligerus. |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0594099A1 (en) * | 1992-10-21 | 1994-04-27 | Pharma Development Ltd. | Process for the purification of crude clavulanic acid |
| WO1998021212A1 (en) * | 1996-11-11 | 1998-05-22 | Gist-Brocades B.V. | Process for the preparation of salts and esters of clavulanic acid |
| WO1998023622A1 (en) * | 1996-11-27 | 1998-06-04 | Biochemie Gesellschaft Mbh | Purification of fermented clavulanic acid |
| WO1998042858A1 (en) * | 1997-03-24 | 1998-10-01 | Cipan-Companhia Industrial Produtora De Antibióticos, S.A. | Process for the isolation of a pharmaceutically acceptable alkali metal salt of clavulanic acid |
Family Cites Families (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1299883A (fr) | 1961-09-06 | 1962-07-27 | Pfizer & Co C | Perfectionnements apportés aux procédés pour séparer des amino-acides amphotères de leurs solutions aqueuses |
| GB1508977A (en) | 1974-04-20 | 1978-04-26 | Beecham Group Ltd | Beta-lactam antibiotic from streptomyces clavuligerus |
| GB2003863B (en) | 1977-09-01 | 1982-03-31 | Beecham Group Ltd | Chemical process |
| DE3063683D1 (en) | 1979-08-24 | 1983-07-14 | Beecham Group Plc | Amine salt of clavulanic acid, its preparation and use |
| US4449182A (en) * | 1981-10-05 | 1984-05-15 | Digital Equipment Corporation | Interface between a pair of processors, such as host and peripheral-controlling processors in data processing systems |
| AR245221A1 (es) | 1984-10-27 | 1993-12-30 | Beecham Group Plc | Un metodo para la produccion de acido clavulanico por fermentacion de s. clavuligerus |
| ES2008418A6 (es) | 1987-01-29 | 1989-07-16 | Beecham Group Plc | Un procedimiento para la obtencioon de nueva forma cristalina del clavulanato de potasio y de composiciones del mismo. |
| GB2204944B (en) | 1987-05-18 | 1991-10-02 | Frederick John Anderson | Rechargeable light |
| DE3729338A1 (de) | 1987-09-02 | 1989-03-23 | Biotechnolog Forschung Gmbh | Verfahren zur abtrennung von penicillin g aus einem fermentationsmedium durch extraktion |
| US5318896A (en) | 1991-09-11 | 1994-06-07 | Merck & Co., Inc. | Recombinant expandase bioprocess for preparing 7-aminodesacetoxy cephalosporanic acid (7-ADCA) |
| RO116648B1 (ro) | 1991-10-15 | 2001-04-30 | Merck & Co Inc | Bioprocedeu pentru prepararea acidului 7-amino-3-deacetil-cefalosporanic si a acidului 7-aminocefalosporanic |
| AT400033B (de) * | 1992-03-10 | 1995-09-25 | Biochemie Gmbh | Neues verfahren zur isolierung und reinigung von clavulansäure und zur herstellung von pharmakologisch verträglichen salzen derselben |
| SI9300296B (sl) | 1992-06-11 | 1998-06-30 | Smithkline Beecham P.L.C. | Postopek in intermedianti za pripravo klavulanske kisline |
| GB9305565D0 (en) | 1993-03-18 | 1993-05-05 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds and processes |
| US5821364A (en) * | 1993-03-26 | 1998-10-13 | Gist-Brocades N.V. | Diamine salts of clavulanic acid |
| HU219259B (en) | 1993-07-30 | 2001-03-28 | Gist Brocades Bv | Process for the efficient production of 7-adca via 2-(carboxyethylthio)acetyl-7-adca and 3-(carboxymethylthio)propionyl-7-adca, recombinant dna vectrors and transformed host cells |
| AT400846B (de) | 1994-02-25 | 1996-03-25 | Fermic S A De C V | Verfahren zur gewinnung und reinigung von alkalimetallsalzen der clavulansäure |
| SI9400107A (en) | 1994-03-02 | 1995-10-31 | Lek Tovarna Farmacevtskih | New process of the isolation of clavulanic acid and its pharmaceutical salts from fermented broth of streptomyces sp.p 6621 ferm p 2804. |
| GB9426261D0 (en) | 1994-12-24 | 1995-02-22 | Spurcourt Ltd | Clavulanic acid salts |
| SI9500074A (en) | 1995-03-10 | 1996-10-31 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Process for preparation of alkani salts of clavulanic acid. |
| SI9500134B (sl) | 1995-04-20 | 2004-04-30 | Lek, | Postopek za pripravo čistih alkalijskih soli klavulanske kisline |
| KR100200242B1 (ko) | 1995-05-16 | 1999-06-15 | 김충환 | 클라불란산염의 제조 방법 |
| WO1997005143A1 (fr) * | 1995-07-25 | 1997-02-13 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Nouveaux composes a base de metaux de transition du groupe 4 |
| GB9515809D0 (en) | 1995-08-02 | 1995-10-04 | Smithkline Beecham Plc | Process |
| RO120653B1 (ro) * | 1997-04-22 | 2006-05-30 | Gist-Brocades B.V. | Procedeu îmbunătăţit pentru preparare de cefalosporine |
| EP1095046A1 (en) * | 1998-07-16 | 2001-05-02 | Dsm N.V. | Improved process for the preparation of salts and esters of clavulanic acid |
| DK1284978T4 (da) | 2000-05-13 | 2009-01-05 | Smithkline Beecham Plc | Fremgangsmåde til oprensning af et salt af clavulansyre |
-
2001
- 2001-05-09 DK DK01925753T patent/DK1284978T4/da active
- 2001-05-09 PL PL358368A patent/PL206316B1/pl unknown
- 2001-05-09 PT PT01925753T patent/PT1284978E/pt unknown
- 2001-05-09 ES ES01925753T patent/ES2225524T5/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-09 NZ NZ522414A patent/NZ522414A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-05-09 CA CA2408853A patent/CA2408853C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-09 IL IL15264301A patent/IL152643A0/xx unknown
- 2001-05-09 EP EP01925753A patent/EP1284978B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-09 US US10/275,852 patent/US7767823B2/en active Active
- 2001-05-09 BR BRPI0110774A patent/BRPI0110774B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-05-09 JP JP2001584285A patent/JP4954421B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-09 CZ CZ2002-3723A patent/CZ304775B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-05-09 KR KR1020027015169A patent/KR100827898B1/ko active IP Right Grant
- 2001-05-09 AT AT01925753T patent/ATE273982T1/de active
- 2001-05-09 AU AU52432/01A patent/AU776184B2/en not_active Expired
- 2001-05-09 MX MXPA02011192A patent/MXPA02011192A/es active IP Right Grant
- 2001-05-09 HU HU0300869A patent/HU228593B1/hu unknown
- 2001-05-09 CN CNB018094236A patent/CN1222528C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-09 WO PCT/GB2001/002025 patent/WO2001087891A1/en active Application Filing
- 2001-05-09 SI SI200130207T patent/SI1284978T2/sl unknown
- 2001-05-09 DE DE60105016T patent/DE60105016T3/de not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-11-04 IL IL152643A patent/IL152643A/en active IP Right Grant
- 2002-11-11 ZA ZA2002/09141A patent/ZA200209141B/en unknown
- 2002-11-12 NO NO20025422A patent/NO328528B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-08-21 HK HK03106008A patent/HK1055111A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0594099A1 (en) * | 1992-10-21 | 1994-04-27 | Pharma Development Ltd. | Process for the purification of crude clavulanic acid |
| WO1998021212A1 (en) * | 1996-11-11 | 1998-05-22 | Gist-Brocades B.V. | Process for the preparation of salts and esters of clavulanic acid |
| WO1998023622A1 (en) * | 1996-11-27 | 1998-06-04 | Biochemie Gesellschaft Mbh | Purification of fermented clavulanic acid |
| WO1998042858A1 (en) * | 1997-03-24 | 1998-10-01 | Cipan-Companhia Industrial Produtora De Antibióticos, S.A. | Process for the isolation of a pharmaceutically acceptable alkali metal salt of clavulanic acid |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI67222C (fi) | Foerfarande foer rening av klavulansyra och saosom mellanprodukt anvaendbara aminsalt av klavulansyra samt foerfarande foer framstaellning av dessa | |
| CZ281102B6 (cs) | Způsob výroby a/nebo čištění kyseliny klavulanové nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo esteru | |
| CA1103264A (en) | Purification of pseudomonic acid | |
| JP2817563B2 (ja) | クラブラン酸塩の製造方法 | |
| KR100200242B1 (ko) | 클라불란산염의 제조 방법 | |
| CZ304775B6 (cs) | Způsob přípravy klavulanátu draselného | |
| JPH10511377A (ja) | セフォタキシムの製造 | |
| CZ296567B6 (cs) | Zpusob prípravy draselné soli kyseliny klavulanové | |
| PL205567B1 (pl) | Sposoby krystalizacji kwasów hydroksykarboksylowych | |
| US4847266A (en) | Method for preparing 6-β-halopenicillanic acids | |
| CZ2003956A3 (cs) | Způsob purifikace pravastatinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli | |
| PL172021B1 (pl) | Sposób oczyszczania kwasu klawulanowego PL |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20210509 |