CZ296567B6 - Zpusob prípravy draselné soli kyseliny klavulanové - Google Patents
Zpusob prípravy draselné soli kyseliny klavulanové Download PDFInfo
- Publication number
- CZ296567B6 CZ296567B6 CZ0149198A CZ149198A CZ296567B6 CZ 296567 B6 CZ296567 B6 CZ 296567B6 CZ 0149198 A CZ0149198 A CZ 0149198A CZ 149198 A CZ149198 A CZ 149198A CZ 296567 B6 CZ296567 B6 CZ 296567B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- clavulanic acid
- salt
- isobutanol
- butanol
- potassium salt
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D503/02—Preparation
- C07D503/06—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
- C07D503/08—Modification of a carboxyl group directly attached in position 2, e.g. esterification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
- A61K31/431—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems containing further heterocyclic rings, e.g. ticarcillin, azlocillin, oxacillin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Zpusob prípravy draselné soli kyseliny klavulanové vzorce I konverzí kyseliny klavulanové nebo jejísoli na draselnou sul kyseliny klavulanové, pri nemz se kyselina klavulanová nebo její sul privede do kontaktu se zdrojem kationtu, který je schopný vytvorit draselnou sul kyseliny klavulanové, v n-butanolu nebo izobutanolu, tj. 2-methyl-1-propanolu, jako rozpoustedle, v prítomnosti 0,5 az 10 % vody.
Description
(57) Anotace:
Způsob přípravy draselné soli kyseliny klavulanové vzorce I konverzí kyseliny klavulanové nebo její soli na draselnou sůl kyseliny klavulanové, při němž se kyselina klavulanové nebo její sůl přivede do kontaktu se zdrojem kationtů, který je schopný vytvořit draselnou sůl kyseliny klavulanové, v nbutanolu nebo izobutanolu, tj. 2-methyl-l-propanolu, jako rozpouštědle, v přítomnosti 0,5 až 10 % vody.
H
COOH
Způsob přípravy draselné soli kyseliny klavulanové
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu přípravy draselné soli kyseliny klavulanové vzorce I
H
Dosavadní stav techniky
Farmaceuticky přijatelné soli klavulanové kyseliny jsou známé a byly popsány různé způsoby jejich výroby, například cestou
a) fermentace mikroorganismu, který je schopen produkovat klavulanovou kyselinu
b) izolace klavulanové kyseliny z fermentační půdy
c) čištění klavulanové kyseliny, například cestou její soli
d) převedení vyčištěné klavulanové kyseliny ze stupně c), například její soli, na farmaceuticky přijatelnou sůl klavulanové kyseliny.
Fermentační stupeň a) může být proveden například, jak je obecně popsáno např. v GB 1 508 977 a WO 93/25 557. Zvláštní fermentační proces je popsán např. v EP 182 522 kontinuálním nebo přerušovaným přiváděním zdroje uhlíku během fermentace, např. ve WO 96/18 743 udržováním nízkých hladin amoniaku a močoviny, např. v EP 349 121, WO 95/03 416, CA2 108 113, WO 94/18 326, WC 94/12 554 a WC 96/10 084, výrobou klavulanové kyseliny z hostitele transformovaného vektorem obsahujícím DNA nebo fragment DNA, který kóduje nejméně jeden enzym zúčastňující se produkce klavulanové kyseliny. Vhodným mikroorganismem může být například mikroorganismus rodu Streptomyces, jako S. clavuligerus, tj. kmen NRRL 3585, nebo Streptomyces sp. P6621 FERM 2804 (japonský patent 55,162,993) nebo jiné mutanty.
Fermentace za vhodných podmínek je detailněji známa z různých publikací, např. z referencí citovaných pod stupněm a).
Izolační stupeň b) může být proveden například extrakcí okyselené fermentační půdy rozpouštědlem nemísitelným s vodou, ve kterém je klavulanová kyselina rozpustná, např. přímou extrakcí fermentační půdy nebo po odstranění nejméně části pevných látek suspendovaných ve fermentační půdě. Pevné látky mohou být odstraněny například flokulací, filtrací, např. mikrofíltrací, nebo odstředěním. K fermentační půdě se může přidat rozpouštědlo mísitelné s vodou, aby se zlepšila filtrovatelnost půdy před odstraněním pevných látek. Vodná kapalina obsahující klavulanovou kyselinu může být předem zkoncentrována, účelně před okyselením a extrakcí, aby bylo dosaženo specifických rozmezí koncentrace, např. aniontovou výměnou nebo osmotickými metodami. Roztok klavulanové kyseliny v organickém rozpouštědle, který je možno například získat extrakcí, může být zpětně extrahován do vody pro další čištění. Fáze oddělení vodné a organické fáze může být usnadněna například odstřeďovacími metodami. Roztok klavulanové kyseliny v organickém rozpouštědle může být vysušen k dosažení specifických rozmezí vody před dalším zpracováním. Procesy izolace za použití vhodných podmínek jsou detailněji známy z různých publikací, např. z EP 387 178, WO 93/25 557, WO 95/11 295, WO 95/34 194, WO 96/28 452, WO 96/22 296.
Čisticí stupeň c) může být například proveden chromatograficky nebo cestou tvorby soli, například cestou tvorby soli klavulanové kyseliny, která se může vysrážet, například vykrystalovat z použitého rozpouštědla. Taková sůl může být například lithná sůl klavulanové kyseliny, např. jak popsáno v GB 1 543 563 nebo GB 1 508 977, nebo sůl s aminem. Vhodné aminy, které tvoří sůl s klavulanovou kyselinou, jsou popsány v různých publikacích, například íerc-butylamin v EP26 044, N/A-(di)alkylalkylendiaminy, jako diizopropylethylendiamin v EP 562 583, Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethyletnylendiamin v EP 719 778, terc-oktylamin například v GB 264 944, nebo například třída aminů ve WO 93/25 557, kde jsou popsány aminy obecného vzorce Π \
N—R.
/
R2 (II) , ve kterém Rb R2 a R3 jsou zvoleny podle následujících možností volby:
ca) Ri je popřípadě substituovaná cyklická skupina obecného vzorce
R-(CHR4)mve kterém m je nula nebo celé číslo od 1 do 5,
R je popřípadě substituovaný alifatický uhlovodíkový kruhový systém obsahující 3 až 8 atomů v kruhu,
R4 je atom vodíku nebo alkylová skupina substituovaná alkylovou skupinou, aminoskupinou nebo hydroxylovou skupinou nebo alkylová skupina substituovaná substituovanou aminoskupinou nebo skupina stejného shora uvedeného obecného vzorce Rb
R2 a R3 jsou nezávisle na sobě zvoleny ze stejných skupin, z nichž je zvolen R! nebo z atomu vodíku, alkylové skupiny, alkenylové skupiny, alkylové skupiny nebo alkenylové skupiny substituované aminoskupinou nebo hydroxylovou skupinou nebo alkylové skupiny nebo alkenylové skupiny substituované substituovanou aminoskupinou nebo cb) Rb R2 a R3 mají stejný nebo rozdílný význam a jsou nezávisle na sobě zvoleny z atomu vodíku, alkylové skupiny, alkenylové skupiny, alkylové skupiny nebo alkenylové skupiny substituované aminoskupinou nebo hydroxylovou skupinou nebo alkoxyskupinou nebo z alkylové skupiny nebo alkenylové skupinou substituované substituovanou alkylovou skupinou nebo alkenylovou skupinou nebo
-2CZ 296567 B6 cc) Rj je popřípadě substituovaná arylová skupina obecného vzorce
ve kterém
R4 je atom vodíku nebo jeden nebo více substituentů a m je nula nebo celé číslo 1 až 5,
R2 a R3 jsou nezávisle na sobě zvoleny z atomu vodíku, alkylové skupiny, alkylové skupiny substituované aminoskupinou nebo hydroxylovou skupinou nebo z alkylové skupiny substituované substituovanou aminoskupinou nebo ze skupin stejného obecného vzorce, z nichž je zvolen R] nebo cd) Rj a R2 a popřípadě R3 společně se znázorněným dusíkem znamenají zbytek popřípadě substituovaného heterocyklického kruhového systému obsahujícího atom dusíku jako součást kruhu a obsahujícího popřípadě jeden nebo více dalších heteroatomů v kruhu a pokud R3 není součástí kruhového systému, je R3 nezávisle zvolen z atomu vodíku, alkylové skupiny, alkylové skupiny substituované aminoskupinou nebo hydroxylovou skupinou nebo z alkylové skupiny substituované substituovanou aminoskupinou nebo ce) R] je skupina obecného vzorce
R5 \ r “i
N ---[-CH2CH2NH-j---CH2CH2—
R4 m ve kterém
R4 a R5 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu, alkylovou skupinu substituovanou aminoskupinou nebo alkylovou skupinu substituovanou aminoskupinou a
R2 a R3 jsou nezávisle na sobě zvoleny z atomu vodíku, alkylové skupiny substituované aminoskupinou nebo hydroxylovou skupinou nebo z alkylové skupiny substituované substituovanou aminoskupinou a m je nula nebo celé číslo od 1 do 5 nebo cf) jeden nebo oba substituenty Ri a R2 znamenají atom vodíku a
R3 představuje zbytek aminokyseliny, ve kterém karboxylátová skupina aminokyseliny může být esterifíkována neboje ve formě aminu.
Amin může být například dále, jak popsáno ve WO 94/22 873, amin obecného vzorce
N- (CH2) n— C— (CH2)m· - N
ve kterém
Re a R7 znamenají každý alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku nebo C3.8acykloalkyl-Ci_8alkylovou skupinu popřípadě substituovanou jedním nebo více inertními substituenty nebojsou spojeny k vytvoření kruhu obsahujícího 4 až 7 atomů v kruhu.
R8 a R9 znamenají každý alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku nebo C3.8cykloalkyl-Ci_8alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo více inertními substituenty nebo spojenou k vytvoření kruhu obsahujícího 4 až 7 atomů v kruhu,
X je atom vodíku nebo skupina vytvářející vodíkový můstek a m' a n' znamenají nezávisle na sobě celé číslo od nuly do 5.
Specificky jmenované jsou aminy N,N,N',N'-tetramethyl-l,2-diaminoethan a 1,3-bis(dimethylamino)-2-propanol.
Amin může být dále např. jaký je popsán ve WO 96/20 199, například amin obecného vzorce ° —R,o
ve kterém
Rio je alkylenová skupina popřípadě substituovaná jedním nebo více inertními substituenty a
Rn a Rj2 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylovou skupinu popřípadě substituovanou jedním nebo více inertními substituenty nebo
Rn a Rj2 tvoří společně s atomem dusíku heterocyklický kruh obsahující 4 až 7 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný jedním nebo více inertními substituenty.
-4CZ 296567 B6
Amin může být např. jaký je popsán v EP 729 961, jako například amin obecného vzorce
ve kterém
Rb a R14 představují nezávisle na sobě atom vodíku nebo farmaceuticky přijatelný substituent.
Amin může být např. dále, jaký je popsán ve WO94/21 647, jako je amin obecného vzorce
Rí9
N— CH-(CH,)p RI7
ve kterém
Ris, Rié, R17 a Rt znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, aralkylovou skupinu, ve které alkylová skupina je methylová skupina nebo ethylová skupina a arylová skupina je fenylová skupina popřípadě substituovaná N-alkylovou skupinou nebo Ν,Ν-dialkylovou skupinou, ve které alkylové skupiny jsou alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo
Ris, R]6, Rn a Ris znamenají nezávisle na sobě dohromady cyklický alkylenový kruh obsahující 3 až 6 methylenových skupin, z nichž jedna z těchto skupin může být popřípadě substituovaná atomem kyslíku nebo atomem síry nebo aminoskupinou, a
Ri9 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu a p znamená celé číslo od 1 do 3.
Čištění za vhodných podmínek je detailněji známo z různých publikací, například z odkazů citovaných pod stupněm c).
Při postupu podle bodu d) může být klavulanová kyselina konvertována jako taková nebo ve formě svého labilního, derivátu, například své soli, například své lithné nebo sodné soli, nebo ve formě své soli s aminem. Za účelem tvorby soli může být amin přiveden do styku s klavulanovou kyselinou v roztoku, v organickém rozpouštědle nebo v rozpouštědlovém systému. S výhodou může být použito stejné rozpouštědlo, které bylo použito pro extrakci klavulanové kyseliny z vodné fáze, například z popřípadě předem zpracované fermentační půdy. Dříve než se organický roztok obsahující klavulanovou kyselinu přivede do styku s aminem, může být roztok napřed zkoncentrován. Kontaktování klavulanové kyseliny s aminem může být provedeno libovolnou vhodnou metodou, například může být amin vnesen do roztoku klavulanové kyseliny v organickém rozpouštědle, například prostým přidáním do roztoku klavulanové kyseliny v rozpouštědle nebo například přimíšením aminu do proudu roztoku klavulanové kyseliny v rozpouštědle. Požadovaná sůl klavulanové kyseliny s aminem může být izolována z organického rozpouštědla, například filtrací nebo odstředěním, pokud sůl tvoří pevnou látku, například pokud sůl krystaluje. Ke směsi obsahující klavulanovou kyselinu, rozpouštědlo a amin se může přidat druhé rozpouštědlo, což může způsobit vysrážení soli kyseliny klavulanové s aminem. Sůl klavulanové kyseliny s aminem se může získat ve formě solvátu, například acetonového solvátu. Může se provést překrystalování soli klavulanové kyseliny s aminem. Pokud je rozpouštědlo zcela nebo zčásti nemísitelné s vodou, může být sůl klavulanové kyseliny s aminem také extrahována do vody, čímž se vytvoří vodný roztok soli, který může být velmi koncentrovaný, jak je například popsáno ve WO 95/21 173. Podmínky, jako reakční podmínky, specifické reakční podmínky, reakční činidla, rozmezí množství reakčních činidel, rozmezí koncentrace, teploty atd. pro čištění nebo/a izolaci soli klavulanové kyseliny, například soli s aminem, jsou známé například z odkazů citovaných pod body a), b), a c).
Konverzní stupeň d) může být proveden známými metodami. Farmaceuticky přijatelná sůl klavulanové kyseliny může být například sůl klavulanové kyseliny s farmaceuticky přijatelnými alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin, s výhodou draselná sůl. Obvykle se klavulanová kyselina nebo její sůl, například její sůl s aminem, účelně v roztoku, přivede do styku se zdrojem kationtu, který je schopen vytvořit farmaceuticky přijatelnou sůl klavulanové kyseliny. Vhodné zdroje kationtu jsou popsány například ve shora uvedených citacích. Výhodný zdroj kationtu může být sůl alkalického kovu nebo sůl kovu alkalických zemin karboxylové kyseliny, například 2-ethylhexanové kyseliny, například její draselná sůl nebo např. acetát, popřípadě v kombinaci s octovou kyselinou. Podmínky jako reakční podmínky, specifické reakční podmínky, reakční činidla, rozmezí množství reakčních činidel, rozmezí koncentrací, teploty atd. pro čištění nebo/a izolaci soli klavulanové kyseliny, například soli s aminem, jsou známé napříkladz odkazů citovaných pod body a), b) a c).
V mnoha ze shora uvedených odkazů je popsána konverze soli klavulanové kyseliny s aminem v rozpouštědle, kterým je prakticky ethanol nebo izopropanol, přídavkem draselné soli 2-ethylhexanové kyseliny nebo octanu draselného, čímž se získá draselná sůl klavulanové kyseliny, která se může vysrážet, například může vykrystalovat. Při takovém postupu se obvykle přidá několik procent vody a během konverze se vytvoří další voda. Voda kontaminuje použitá rozpouštědla a tím vytváří problémy při recyklaci rozpouštědel. Protože ethanol a izopropanol tvoří s vodou azeotropy, je recyklace obtížná a voda se z rozpouštědla musí odstranit temárními azeotropy, např. přídavkem popřípadě substituovaného benzenu, jiných aromatických uhlovodíků nebo cyklohexanu. Taková rozpouštědla však mohou kontaminovat recyklované rozpouštědlo.
Podstata vynálezu
Nyní bylo neočekávaně nalezeno rozpouštědlo, ve kterém se může klavulanová kyselina, například ve formě své soli, například ve formě své soli s aminem, převést v přítomnosti vhodného zdroje kationtu na farmaceuticky přijatelnou sůl klavulanové kyseliny ve vysokých výtěžcích a čistotách, a kterou je možno dále snadno izolovat bez použití dalších rozpouštědel. Tato rozpouštědla mohou být použita v technickém měřítku.
Podle jednoho provedení je předmětem vynálezu způsob přípravy draselné soli kyseliny klavulanové výše uvedeného vzorce I konverzí kyseliny klavulanové nebo její soli na draselnou sůl kyseliny klavulanové, při němž se kyselina klavulanová nebo její sůl přivede do kontaktu se zdrojem kationtu, který je schopný vytvořit draselnou sůl kyseliny klavulanové, v n-butanolu nebo izobutanolu, tj. 2-methyl-l-propanolu, jako rozpouštědle, v přítomnosti 0,5 až 10 % vody.
-6CZ 296567 B6
Podle jiného provedení je předmětem vynálezu použití n-butanolu nebo izobutanolu, v přítomnosti 0,5 až 10 % vody, k přípravě draselné soli klavulanové kyseliny vzorce I konverzí klavulanové kyseliny nebo její soli na draselnou sůl klavulanové kyseliny.
Klavulanová kyselina může být převedena jako taková nebo ve formě své soli, například lithné soli nebo sodné soli nebo soli s aminem. S výhodou může být použita sůl klavulanové kyseliny s aminem, například jak je popsáno v citacích uvedených výše, například ve formě solvátu, jako například acetonového solvátu. Může být použita sůl s aminem popsaná výše v kterékoliv citaci. K výhodným solím s aminem patří soli klavulanové kyseliny s terc-butylaminem, terc-oktylaminem (2-amino-2,4,4-trimethylpentanem), Ν,Ν'-diizopropylethylendi-aminem, Ν,Ν,Ν',Νtetramethyldiaminoethanem a l,3-bis(di-methylamino)-2-propanolem, výhodněji soli s tercoktylaminem nebo Zerc-butylaminem.
Podle jiného provedení vynálezu je předmětem vynálezu způsob výroby draselné soli klavulanové kyseliny vzorce I konverzí soli klavulanové kyseliny, například její soli s aminem, například soli s aminem zvolené ze solí klavulanové kyseliny s /erc-butylaminem, terc-oktylaminem (2amino-2,4,4-trimethylpentanem), N,N'-diizopropylethylendiaminem, Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethyldiaminoethanem nebo l,3-bis(dimethyl-amino)-2-propanolem, na draselnou sůl klavulanové kyseliny, při němž se kyselina klavulanová nebo její sůl přivede do kontaktu se zdrojem kationtu, který je schopný vytvořit draselnou sůl kyseliny klavulanové, v n-butanolu nebo izobutanolu, tj. 2-methyl-l-propanolu, jako rozpouštědle, v přítomnosti 0,5 až 10 % vody.
Konverze podle vynálezu se může provádět obvyklým způsobem, například jak popsáno v kterémkoliv z odkazů citovaných pod body a), b), c) a d), avšak za použití n-butanolu nebo izobutanolu jako rozpouštědla, v přítomnosti 0,5 až 10 % vody, a může se s výhodou provádět následovně:
Klavulanová kyselina nebo její sůl, například její sůl s aminem, se může rozpustit v n-butanolu nebo izobutanolu v přítomnosti 0,5 až 10 % vody, jako např. 1,0 až 5 %, například 1,0 až 4 %, například 1,5 až 3,0 %. Množství n-butanolu nebo izobutanolu vzhledem ke klavulanové kyselině není rozhodující. Mělo by být dostačující k zajištění rozpuštění soli v přítomnosti vody. Například, použije-li se sůl kyseliny klavulanové s aminem, může množství záviset na povaze aminu použitého pro vytvoření soli s aminem. Na g soli klavulanové kyseliny s aminem je možno použít 3 ml až 15 ml, například 4 až 12 ml n-butanolu nebo izobutanolu. Rozpuštění může být podporováno zahřátím rozpouštědlového systému až na přibližně 45 °C, například 35 °C. Roztok se může podrobit působení aktivního uhlí, pro odstranění například barevných vedlejších produktů, a může se popřípadě před dalším zpracováním zfíltrovat, aby se získal čirý roztok.
Roztok klavulanové kyseliny se přivede do styku se zdrojem kationtu, který je schopen vytvořit draselnou sůl klavulanové kyseliny. Zdrojem kationtu může být libovolný vhodný zdroj uhlíku, například jaký je popsán v kterékoliv shora uvedené citaci, například farmaceuticky přijatelná sůl draslíku, a může to být s výhodou sůl karboxylové kyseliny obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, výhodněji sůl 2-ethylhexanové kyseliny nebo acetát. Acetát může být použit, popřípadě v kombinaci s octovou kyselinou. Je-li použita octová kyselina v kombinaci s acetátem, může být použito na ekvivalent acetátu asi 1 až 5 mol, například asi 1,5 až asi 3 mol, jako 1,5 až asi
2,5 mol octové kyseliny.
Kontakt zdroje kationtu s klavulanovou kyselinou může být proveden jako obvykle, například jak je popsáno v kterékoliv ze shora uvedených citací. Například může být k roztoku klavulanové kyseliny přidán roztok zdroje kationtu, s výhodou ve stejném rozpouštědle, jaké bylo použito k rozpuštění klavulanové kyseliny. Množství rozpouštědla, například n-butanolu nebo izobutanolu, není rozhodující. Mělo by být dostačující k rozpuštění zdroje kationtu a může být závislé například na chemické povaze zdroje kationtu a množství jiných přidaných substancí, jako vody, nebo je-li zdrojem kationtu acetát, octové kyseliny. Je-li použita například sůl karboxylové kyseliny, jako 2-ethylhexanoát draselný, jako zdroj kationtu, může být na mmol soli použito asi
-7CZ 296567 B6
0,2 ml a více, jako 0,5 ml a více, Použije-li se acetát, například octan draselný, může se použít na g octanu draselného, například 1,5 ml a více, například 2,0 ml a více, jako asi 2,0 až asi 2,5, popřípadě v přítomnosti octové kyseliny. Je-li kyselina octová použita v kombinaci s acetátem, může být kyselina octová přítomna buď v roztoku kyseliny klavulanové, nebo v roztoku acetátu. Zdroj kationtů může být přidán najednou nebo v několika podílech. Teplota, při které se provádí přidávání, není rozhodující a může např. odpovídat teplotě uvedené v uvedených citacích, účelně pod 0 °C až asi do teploty místnosti, například asi od 0 asi do 25 °C, např. asi od 10 asi do 20 °C. Rozmezí pro zdroj kationtů použitého vzhledem ke klavulanové kyselině mohou být použity například, jak je popsáno ve shora uvedených citacích, např. jeden mol klavulanové kyseliny (soli) může být přiveden do styku nejméně s jedním ekvivalentem zdroje kationtů, například farmaceuticky přijatelné soli draslíku. Zdroj kationtů může být vzhledem ke klavulanové kyselině přidán v přebytku. S výhodou se může přidat na mol klavulanové kyseliny asi 1,0 až asi 3,0 ekvivalentu, výhodněji asi 1,1 až 2,0 ekvivalentu zdroje kationtů. Při kontaktu klavulanové kyseliny se zdrojem kationtů se může vysrážet, například vykrystalovat draselná klavulanové kyseliny. Popřípadě je možno přidat druhé rozpouštědlo způsobující vy srážení, jak popsáno ve shora uvedených citacích. Před izolaci draselné soli klavulanové kyseliny se může reakční směs po určitou dobu míchat a ochladit na teploty jako například, jaké jsou popsány ve shora uvedených citacích, např. od méně než 0 asi do 10 °C, například asi od 0 asi do 5 °C, aby bylo dosaženo úplné konverze. Draselná sůl se izoluje, například obvyklým způsobem, například jak je popsáno v kterékoliv ze shora uvedených citací, s výhodou filtrací nebo odstředěním, výhodněji filtrací, popřípadě se promyje organickým rozpouštědlem, ve kterém je sůl nerozpustná nebo pouze rozpustná do mírného přebytku, jak je například popsáno ve shora uvedených citacích, například acetonem, a vysuší se.
Krystalická draselná sůl klavulanové kyseliny se může získat ve volné formě rozet, například podle předkládaných příkladu provedení vynálezu nebo ve formě rozet, jak popsáno například v EP 277 008.
Draselná sůl klavulanové kyseliny obsahující jako stopovou komponentu n-butanol nebo izobutanol, například až do 5 % hmotnostních nebo méně, 4 % hmotnostní nebo méně, 3 % hmotnostní nebo méně, 2 % hmotnostní nebo méně a 1 % hmotnostní nebo méně, až asi do 0,6 % hmotnostního nebo méně, např. 0,5 % hmotnostního nebo méně, např. od 0,1 % hmotnostního nebo méně do 0,6 % hmotnostního, např. 0,1 % hmotnostního až 0,6 % hmotnostního, je nová a tvoří také součást vynálezu. Takové prostředky jsou farmaceuticky přijatelné a jsou dobře snášeny.
Vynález se tedy týká rovněž draselné soli klavulanové kyseliny obsahující jako stopovou komponentu n-butanol nebo izobutanol, například až do 5 % hmotnostních nebo méně, například až do 0,6 % hmotnostního nebo méně.
Sůl klavulanové kyseliny s aminem se může získat tím, že se přivede amin do styku s nečistým roztokem klavulanové kyseliny v organickém rozpouštědle, například jak shora popsáno nebo jak je popsáno v zde uvedených citacích včetně v nich uvedených odkazech. Nečistý roztok klavulanové kyseliny v organickém rozpouštědle se může získat extrakcí nečistého okyseleného vodného roztoku klavulanové kyseliny organickým rozpouštědlem, například jak shora popsáno nebo jak je popsáno ve zde uvedených citacích včetně v nich uvedených odkazů. Nečistý okyselený vodný roztok klavulanové kyseliny se může získat z fermentační půdy, která se okyselí po ukončené fermentaci, nebo/a z fermentační půdy, která se zčásti odebere během fermentace a okyselí, například jak shora popsáno nebo jak je popsáno v zde uvedených citacích včetně v nich uvedených odkazech. Nečistý vodný roztok klavulanové kyseliny se může předem zahustit před okyselením, například jak shora popsáno nebo jak je popsáno v zde uvedených citacích včetně v nich uvedených odkazech. Fermentační půda se může přímo extrahovat organickým rozpouštědlem nebo alespoň část pevných látek suspendovaných ve fermentační půdě může být odstraněno před extrakcí organickým rozpouštědlem a popřípadě před okyselením, například jak shora popsáno nebo jak je popsáno v zde uvedených citacích včetně v nich uvedených odkazech. Fermentační půda obsahující klavulanovou kyselinu se může získat z fermentace mikroorganismu, který je
-8CZ 296567 B6 schopen produkovat klavulanovou kyselinu, například jak shora popsáno nebo jak je popsáno ve zde uvedených citacích včetně v nich uvedených odkazů.
Podle jiného provedení je předmětem vynálezu výše uvedený způsob přípravy draselné soli klavulanové kyseliny vzorce I konverzí klavulanové kyseliny, například ve formě soli s aminem, na farmaceuticky přijatelnou sůl klavulanové kyseliny,
- přičemž sůl s aminem se získá tím, že se amin přivede do styku s nečistým roztokem klavulanové kyseliny v organickém rozpouštědle a popřípadě se izoluje,
- přičemž nečistý roztok klavulanové kyseliny v organickém rozpouštědle se může získat extrakcí nečistého okyseleného vodného roztoku klavulanové kyseliny organickým rozpouštědlem,
- přičemž nečistý okyselený roztok klavulanové kyseliny se může získat z fermentační půdy, která se okyselí po ukončené fermentaci, nebo/a z fermentační půdy, která se zčásti odebere během fermentace a okyselí se,
- přičemž se nečistý vodný roztok klavulanové kyseliny může předem zahustí, popřípadě před okyselením,
- přičemž fermentační půda se může buď přímo extrahovat organickým rozpouštědlem nebo se nejméně část suspendovaných pevných látek ve fermentační půdě může před extrakci organickým rozpouštědlem odstranit,
- přičemž fermentační půda obsahující klavulanovou kyselinu se může získat z fermentace mikroorganismu, který je schopen produkovat klavulanovou kyselinu.
Podle jiného provedení je předmětem vynálezu způsob přípravy draselné soli klavulanové kyseliny vzorce Ip
ze soli kyseliny klavulanové s aminem, přičemž tento způsob zahrnuje stupeň, při němž se draselná sůl karboxylové kyseliny přidá k soli kyseliny klavulanové s aminem, přičemž se jako rozpouštědlo použije izobutanol nebo n-butanol a rozpouštědlo obsahuje 0,5 až 10 % vody.
Rozpouštědla podle vynálezu, tj. n-butanol a izobutanol, máji výhodu v tom, že
- polarita je překvapivě dostatečně vysoká pro rozpuštění solí klavulanové kyseliny s aminy,
- polarita je překvapivě dostatečně nízká, takže alkalické soli zůstávají prakticky nerozpuštěné,
- mohou být získány v suché formě jednoduchou heteroazeotropickou rektifikací bezpřídavku dalšího rozpouštědla pro vytvoření heteroazeotropu.
Draselná sůl klavulanové kyseliny, získaná způsobem podle vynálezu, je užitečná jako antibiotikum a zvláště užitečná například ve směsi s jiným antibiotikem jako například s amoxicillinem,
-9CZ 296567 B6 například s amoxicillintrihydrátem. Taková směs může mít specifické vlastnosti, jak je popsáno například v GB 2 005 538 a WO 95/28 927. Směs klavulanátu draselného obsahující n-butanol nebo izobutanol s amoxicilinem, například užitečná v prostředku pro aplikaci, je nová. Směs klavulanátu draselného obsahující n-butanol nebo izobutanol s amoxillinem, např. s amoxicillintrihydrátem, například v rozmezích popsaných v GB 2 005 538 a WO 95/28 927, je nová a tvoří též součást vynálezu.
Vynález se rovněž týká směsi obsahující draselnou sůl klavulanové kyseliny, která obsahuje n-butanol nebo izobutanol a amoxicillin.
Směsi draselné soli klavulanové kyseliny a amoxicilinu v specifických rozmezích, obsahující farmaceuticky přijatelný nosič nebo/a ředidlo se mohou připravit například, jak je popsáno v GB 2 005 538 a WO 95/28 927.
Rozpouštědla použitá při konverzi klavulanové kyseliny, například soli klavulanové kyseliny, jako soli klavulanové kyseliny s aminem, tj. n-butanol nebo izobutanol, mohou být snadno regenerována, i když rozpouštědla obsahují vodu popřípadě přidanou v konverzním stupni nebo/a vytvořenou při konverzi. To se může provést například použitím systému heteroazeotropické rektifikační kolony obsahující zařízení pro oddělení azeotropických směsí, například tak zvanou azeotropickou hlavu. Prakticky bezvodý n-butanol nebo izobutanol a vodu, která je prakticky prostá n-butanolu nebo izobutanolu, je možno získat například použitím rektifíkačního systému popsaného níže v příkladu A.
Podle jiného provedení je předmětem vynálezu způsob, při kterém se n-butanol nebo izobutanol použitý při konverzi klavulanové kyseliny na draselnou sůl klavulanové kyseliny regeneruje azeotropickou destilací, čímž se získá prakticky bezvodý n-butanol nebo prakticky bezvodý izobutanol, a voda, která je prakticky prostá n-butanolu nebo izobutanolu.
Příklady provedení vynálezu
V následujících příkladech jsou všechny teploty uvedeny ve stupních Celsia. Obsah n-butanolu nebo izobutanolu v klavulanátu draselném získaném podle příkladů je asi od 0,2 asi do 0,6 % hmotnostního.
Příklad 1
4,5 g 2-amino-2,4,4—trimethylpentan-(2R,5R,Z)-3-(2-hydroxyethyliden)-7-oxo-4—oxa-l-azabicyklo(3,2,0)heptan-2-karboxylátu (terc-oktylaminová sůl klavulanové kyseliny) se rozpustí v 50 ml 2-methyl-l-propanolu obsahujícího 2,5 % vody. Za současného míchání se během 30 minut přidá 0,22 g aktivního uhlí (Noříte CG1) a směs se zfiltruje do čirá. Při 10 °C, se během asi 25 minut za intenzivního míchání přidá 10 ml 2-molámího roztoku draselné soli 2-ethylhexanové kyseliny v 2-methyl-l-propanolu. Směs se ochladí na +4 °C a míchá se asi 2 hodiny. Vytvořená sraženina se odfiltruje, promyje se 50 ml acetonu a suší se 18 hodin při 20 °C a 100 Pa. Získá se klavunalát draselný (potvrzeno pomocí 'H-NMR).
Příklad 2 g 2-amino-2,4,4-trimethylpentan-(2R,5R,Z)-3-(2-hydroxyethyliden)-7-oxo-4-oxa-l-azabicyklo(3,2,0)heptan-2-karboxylátu (terc-oktylaminová sůl klavulanové kyseliny) se rozpustí ve 100 g 2-methyl-l-propanolu, obsahujícího 2,5 % vody a zfiltruje se do čirá. Při 20 °C se během 30 minut za intenzivního míchání přidá 20 ml 2-molámího roztoku draselné soli 2-ethylhexanové kyseliny v 2-methyl-l-propanolu. Směs se ochladí na +4 °C a nechá se proběhnout krystali
-10CZ 296567 B6 zace během asi 2 hodin. Vytvoří se sraženina, která se odfiltruje, promyje se 100 ml acetonu a suší se 16 hodin při 20 °C a 100 Pa. Získá se klavunalát draselný (potvrzeno pomocí 'H-NMR).
Příklad 3
10,0 g terc-butylamin-(2R,5R,Z)-3-(2-hydroxyethyliden)—7-oxo-4-oxa-l-azabicyklo(3,2,0)heptan-2-karboxylátu (terc-butylaminové soli klavulanové kyseliny) se rozpustí v 40 ml 2methyl-l-propanolu, obsahujícího 2 % vody, a zfiltruje se do čirá. Při 20 °C se během asi 15 minut za intenzivního míchání přidá 20,2 ml 2-molámího roztoku draselné soli 2-ethylhexanové kyseliny v 2-methyl-l-propanolu. Směs se ochladí na +4 °C a míchá se 2 hodiny. Vytvoří se sraženina, která se odfiltruje, promyje se 50 ml acetonu a suší se asi 15 hodin při 20 °C a 100 Pa. Získá se klavunalát draselný (potvrzeno pomocí ’H-NMR).
Příklad 4
13,6 g řerc-oktylaminové soli kyseliny klavulanové se rozpustí v 170 g n-butanolu, obsahujícího 5,0 % vody. Přidá se 0,4 g aktivního uhlí (Noritu CG-1). Asi po 30 minutách se směs zfiltruje do čirá. Při 10 °C se během asi 30 minut za intenzivního míchání přidá 40 ml 2-molámího roztoku draselné soli 2-ethylhexanové kyseliny v n-butanolu. Směs se ochladí na +4 °C a míchá se asi 2 hodiny. Vytvoří se sraženina, která se odfiltruje, promyje se 50 ml acetonu a suší se 18 hodin při 22 °C a 100 Pa. Získá se klavulanát draselný (potvrzeno pomocí ’H-NMR).
Příklad 5
5,5 g tórc-oktylaminové soli klavulanové kyseliny se rozpustí při teplotě asi 35 °C v 60 ml izobutanolu, který obsahuje 3,0 % vody. Přidá se 0,32 g aktivního uhlí (Noritu CG 1). Suspenze se míchá asi 15 minut, zfiltruje se a filtrát se promyje 20 ml izobutanolu. Roztok se ochladí asi na 15 °C a přidá se 0,2 ml octové kyseliny. 2,1 g octanu draselného se rozpustí v 55 ml izobutanolu, obsahujícího 0,25 ml vody a přidá se pomalu k reakční směsi. Směs se ochladí asi na 2 °C a míchá se asi jednu hodinu. Vytvoří se sraženina, která se odfiltruje, promyje se 30 ml acetonu a suší se asi 20 hodin ve vakuu asi při 45 °C. Získá se klavulanát draselný. 'H-NMR (300 Mhz v D2O proti 3-trimethysilylpropionové kyselině-d4-Na):
3,14 (1H, d, J = 17,0 Hz, H-6), 3,57 (1H, dd, J = 17,0 a 2,8 ppm, H-6'), 419 (2H, d, J = 7,4 Hz, CHj-OH), 4,91-4,96 (2H, m, H-2 a =CH), 5, 73 (1H, d, J = 2,8 Hz, H-5)
Příklad 6
5,5 g fórc-oktylaminové soli klavulanové kyseliny se rozpustí při teplotě asi 35 °C v 55 ml izobutanolu, obsahujícího 3,0 % vody. Přidá se 0,32 g aktivního uhlí (Noritu CG 1). Suspenze se míchá asi 15 minut, zfiltruje se a filtrát se promyje 20 ml izobutanolu. Matečný louh se ochladí asi na 10 °C. 2,1 g octanu draselného se rozpustí v 55 ml izobutanolu, obsahujícího 0,25 ml vody a 0,3 ml octové kyseliny, a pomalu se přidá k reakční směsí Směs se ochladí asi na 5 °C, a míchá se asi 2 hodiny. Vytvoří se sraženina, která se odfiltruje, promyje se 30 ml acetonu a suší se asi 20 hodin ve vakuu asi při 45 °C. Získá se klavunalát draselný (potvrzeno pomocí ’Η-NMR).
-11 CZ 296567 B6
Příklad 7
5,5 g íerc-oktylaminové soli klavulanové kyseliny se rozpustí v 50 ml butanolu obsahujícího 3,0% vody. Přidá se 0,32 g aktivního uhlí (Noritu CG 1). Suspenze se míchá asi 15 minut, zfíltruje se a filtrát se promyje 20 ml butanolu. Matečný louh se ochladí asi na 10 °C 2,1 g octanu draselného se rozpustí v 50 ml butanolu a tento roztok se přidá pomalu k reakční směsi. Směs se ochladí asi na 4 °C a míchá se asi 2 hodiny. Vytvoří se sraženina, která se odfiltruje, promyje se 30 ml acetonu a suší se asi 20 hodin ve vakuu asi při 40 °C. Získá se klavunalát draselný (potvrzeno pomocí ’Η-NMR).
Příklad 8
5,5 g terc-oktylaminové soli klavulanové kyseliny se rozpustí v 50 ml butanolu obsahujícího 3,0 % vody. Přidá se 0,32 g aktivního uhlí (Noritu CG 1). Suspenze se míchá asi 15 minut, zfíltruje se a filtrát se promyje 20 ml butanolu. Roztok se ochladí asi na 10 °C. Přidá se 0,3 ml octové kyseliny. 2,1 g octanu draselného se rozpustí v 50 ml butanolu a roztok se přidá pomalu za současného intenzivního míchání k reakční směsi. Směs se ochladí asi na 5 °C a míchá se asi 2 hodiny. Vytvoří se sraženina, která se odfiltruje, promyje se 30 ml acetonu a suší asi 20 hodin ve vakuu asi při 45 °C. Získá se klavunalát draselný (potvrzeno pomocí'H-NMR).
Příklad 9
5,5 g terc-oktylaminové soli klavulanové kyseliny se rozpustí při teplotě asi 35 °C v 55 ml izobutanolu obsahujícího 3,0 % vody. 2,1 g octanu draselného se rozpustí v 55 ml izobutanolu obsahujícího 0,25 ml vody a 0,2 ml octové kyseliny. 6,0 ml roztoku octanu draselného se přidá po kapkách k roztoku klavulanové kyseliny. Přidá se 0,32 g aktivního uhlí (Noritu CG 1). Suspenze se míchá asi 15 minut, zfíltruje se a filtrát se promyje 20 ml izobutanolu. Roztok se ochladí asi na 10 °C a zbývající roztok octanu draselného připravený, jak shora popsáno, se pomalu přidá. Směs se ochladí asi na 5 °C míchá se asi 2 hodiny. Vytvoří se sraženina, která se odfiltruje, promyje 30 ml acetonu a suší asi 20 hodin ve vakuu asi při 45 °C. Získá se klavunalát draselný (potvrzeno pomocí 'H-NMR).
Draselná sůl klavulanové kyseliny se může získat v n-butanolu nebo v izobutanolu také analogickým způsobem, jaký je popsán v příkladech 1 až 9, použitím soli klavulanokyseliny s aminem zvoleným z
Ν,Ν'-diizopropylethylendiaminu
Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethyldiaminoethanu l,3-bis(dimethyiamino)-2-propanolu místo íerc-oktylaminu (2-amino-2,4,4-trimethylpentanu) nebo terc-butylaminu.
Příklad A - regenerace rozpouštědla
a) 130 ml primárního matečného louhu, získaného podle příkladu 9, se odpaří ve vakuu. Destilát, tvořený izobutanolem obsahujícím asi 1,5 až 2 % vody, se destiluje za normálního tlaku přes rektifíkační kolonu s azeotropickou hlavou tak, že se odstraní vodná spodní fáze, která se oddělí v azeotropické hlavě (obsahující asi 91 % vody), a horní fáze obsahující asi 15 % vody se vede
- 12CZ 296567 B6 zpět do rektifikačního přístroje. Izobutanol ve zbytku v rektifíkačním přístroji se stane bezvodý, když se v azeotropické hlavě netvoří další spodní fáze.
b) Spodní vodná fáze v azeotropické hlavě (obsahující asi 9 % izobutanolu), která se odstraní ve stupni a), se může obohatit na izobutanol v azeotropické hlavě cestou druhé rektifikační kolony destilací, až se dosáhne heteroazeotropní směs vody a izobutanolu (=směs před separací fází obsahuje asi 70 % izobutanolu, 30 % vody). Horní fáze získaná v azeotropické hlavě (obsahující asi 85 % izobutanolu a vodu) se odstraní a spodní fáze se vede zpět do rektifikačního přístroje. Ve zbytku rektifikačního přístroje se získá voda, která je prakticky prostá izobutanolu. Horní fáze získaná v azeotropické hlavě se může podrobit druhé rektifikaci, jak popsáno. Může být použita popsaná analogická metoda pro oddělení vody a n-butanolu. Tímto způsobem je možno získat izo-butanol nebo n-butanol prakticky prostý vody a vodu prakticky prostou izobutanolu nebo nbutanolu.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (14)
1. Způsob přípravy draselné soli kyseliny klavulanové vzorce I
H konverzí kyseliny klavulanové nebo její soli na draselnou sůl kyseliny klavulanové, vyznačující se tí m , že se kyselina klavulanová nebo její sůl přivede do kontaktu se zdrojem kationtů, který je schopný vytvořit draselnou sůl kyseliny klavulanové, v n-butanolu nebo izobutanolu, tj. 2-methyl-l-propanolu, jako rozpouštědle, v přítomnosti 0,5 % až 10 % vody.
2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se konvertuje kyselina klavulanová ve formě soli.
3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se konvertuje kyselina klavulanová ve formě soli s aminem.
4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že se použije sůl s aminem vybraná ze skupiny zahrnující soli kyseliny klavulanové s terc-butylaminem, /erc-oktylaminem, tj. 2-amino-2,4,4-trimethylpentanem, N,N'—diizopropylethylendiaminem, Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethyldiaminoethanem a 1,3-bis(dimethylamino)-2-propanolem.
5. Způsob podle libovolného z nároků 3 až 4, vyznačující se tím, že se použije sůl s aminem, která se získá kontaktováním aminu s nečistým roztokem kyseliny klavulanové v organickém rozpouštědle a popřípadě se izoluje.
6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že se nečistý roztok kyseliny klavulanové v organickém rozpouštědle získá extrakcí nečistého okyseleného vodného roztoku kyseliny klavulanové organickým rozpouštědlem.
-13 CZ 296567 B6
7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že se nečistý okyselený vodný roztok kyseliny klavulanové získá z fermentačni půdy, která se po skončené fermentaci okyselí, nebo/a z fermentačni půdy, která se zčásti odebere během fermentace a okyselí.
8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že se nečistý roztok kyseliny klavulanové předem zahustí před okyselením.
9. Způsob podle libovolného z nároků 7 nebo 8, vyznačující se tí m , že se fermentační půda přímo extrahuje organickým rozpouštědlem.
10. Způsob podle libovolného z nároků 7 nebo 8, vyznačující se tím, že se před extrakcí organickým rozpouštědlem odstraní alespoň část pevných látek suspendovaných ve fermentační půdě.
11. Způsob podle libovolného z nároků 7 až 10, vy z n a č uj í c í se t í m , že se fermentačni půda obsahující kyselinu klavulanovou získá z fermentace mikroorganismu, který je schopen produkovat kyselinu klavulanovou.
12. Způsob podle libovolného z nároků 1 až 11,vyznačující se tím, že se n-butanol nebo izobutanol použitý při konverzi kyseliny klavulanové na draselnou sůl kyseliny klavulanové regeneruje azeotropickou destilací za zisku prakticky bezvodého n-butanolu nebo prakticky bezvodého izobutanolu, a vody, která je prakticky prostá n-butanolu nebo izobutanolu.
13. Použití n-butanolu nebo izobutanolu v přítomnosti 0,5 až 10 % vody k přípravě draselné soli kyseliny klavulanové vzorce I podle nároku 1.
14. Způsob přípravy draselné soli kyseliny klavulanové vzorce Ip dp),
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT0186795A AT403375B (de) | 1995-11-15 | 1995-11-15 | Verfahren zur fällung von alkalisalzen der clavulansäure |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ149198A3 CZ149198A3 (cs) | 1998-08-12 |
| CZ296567B6 true CZ296567B6 (cs) | 2006-04-12 |
Family
ID=3522721
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0149198A CZ296567B6 (cs) | 1995-11-15 | 1996-11-14 | Zpusob prípravy draselné soli kyseliny klavulanové |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6133441A (cs) |
| EP (1) | EP0874855B1 (cs) |
| JP (1) | JP4319252B2 (cs) |
| KR (1) | KR100537732B1 (cs) |
| CN (1) | CN1090636C (cs) |
| AT (2) | AT403375B (cs) |
| AU (1) | AU714017B2 (cs) |
| BR (1) | BR9611572A (cs) |
| CA (1) | CA2237763C (cs) |
| CZ (1) | CZ296567B6 (cs) |
| DE (1) | DE69631608T2 (cs) |
| ES (1) | ES2216073T3 (cs) |
| HK (1) | HK1016971A1 (cs) |
| HU (1) | HUP9903478A3 (cs) |
| IL (1) | IL124353A (cs) |
| MX (1) | MX9803887A (cs) |
| NO (1) | NO982107D0 (cs) |
| NZ (1) | NZ322485A (cs) |
| PL (1) | PL188634B1 (cs) |
| RU (1) | RU2179171C2 (cs) |
| SI (1) | SI0874855T1 (cs) |
| SK (1) | SK285138B6 (cs) |
| TR (1) | TR199800860T2 (cs) |
| TW (1) | TW427991B (cs) |
| WO (1) | WO1997018216A1 (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SI9400107A (en) * | 1994-03-02 | 1995-10-31 | Lek Tovarna Farmacevtskih | New process of the isolation of clavulanic acid and its pharmaceutical salts from fermented broth of streptomyces sp.p 6621 ferm p 2804. |
| GB0003305D0 (en) | 2000-02-15 | 2000-04-05 | Zeneca Ltd | Pyrimidine derivatives |
| ATE286057T1 (de) * | 2000-10-20 | 2005-01-15 | Sandoz Ag | Pharmazeutische zubereitungen enthaltend clavulansäure |
| WO2009049086A1 (en) | 2007-10-09 | 2009-04-16 | Larry Sutton | Broad spectrum beta-lactamase inhibitors |
| US20100261700A1 (en) * | 2009-04-09 | 2010-10-14 | Larry Sutton | Beta-lactamase inhibitors |
| JP6403289B2 (ja) | 2013-03-12 | 2018-10-10 | グラディウス ファーマシューティカルズ コーポレーションＧｌａｄｉｕｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ | 誘導体化３−スチリル−セファロスポリン |
| CN109535184B (zh) * | 2017-09-21 | 2020-11-20 | 联邦制药(内蒙古)有限公司 | 一种克拉维酸叔辛胺制备克拉维酸钾的方法 |
Family Cites Families (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4110165A (en) * | 1974-04-20 | 1978-08-29 | Beecham Group Limited | Process for the production of clavulanic acid |
| IE41109B1 (en) * | 1974-04-20 | 1979-10-24 | Beecham Group Ltd | Novel -lactam antibiotic from streptomyces clavuligerus |
| US4144242A (en) * | 1975-02-07 | 1979-03-13 | Glaxo Laboratories Limited | Process for the purification of clavulanic acid |
| GB2003863B (en) * | 1977-09-01 | 1982-03-31 | Beecham Group Ltd | Chemical process |
| JO984B1 (en) * | 1977-10-11 | 1979-12-01 | بيتشام غروب ليمتد | A dry pharmaceutical compound with a suitable dosage unit for oral administration |
| AU600655B2 (en) * | 1984-10-27 | 1990-08-23 | Beecham Group Plc | Preparation of clavulanic acid and its salts and esters |
| GB8618888D0 (en) * | 1986-08-01 | 1986-09-10 | Davy Mckee Ltd | Process |
| NZ223316A (en) * | 1987-01-29 | 1989-10-27 | Beecham Group Plc | Crystalline potassium clavulanate and pharmaceutical compositions |
| US5679789A (en) * | 1987-01-29 | 1997-10-21 | Beecham Group, P.L.C. | Pharmaceutical compositions comprising potassium clavulanate and methods of using them |
| ES2010143A6 (es) * | 1989-03-01 | 1989-10-16 | Pharma Mar S A Pharmar | Un nuevo procedimiento de obtencion del acido z(2r,5r)-3-(2-hiadroxietiliden)-7- oxo-4-oxa-1-azabiciclo(3,2,0) -heptano-2-carboxilico y de sales estares farmaceutiacamente aceptables del mismo,a partir de caldos de fermentacion de streptomyces, sp. |
| US5210296A (en) * | 1990-11-19 | 1993-05-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Recovery of lactate esters and lactic acid from fermentation broth |
| AT400033B (de) * | 1992-03-10 | 1995-09-25 | Biochemie Gmbh | Neues verfahren zur isolierung und reinigung von clavulansäure und zur herstellung von pharmakologisch verträglichen salzen derselben |
| AT399155B (de) * | 1992-03-26 | 1995-03-27 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Neue alkylendiammonium-diclavulanat-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung |
| SI9300296B (sl) * | 1992-06-11 | 1998-06-30 | Smithkline Beecham P.L.C. | Postopek in intermedianti za pripravo klavulanske kisline |
| SI9200139A (en) * | 1992-07-08 | 1994-03-31 | Lek Tovarna Farmacevtskih | New inclusion complex of clavulanic acid with hydrophylyc and hydropholyc beta-cyclodextrin derivates for production of them |
| KR100200239B1 (ko) * | 1992-10-21 | 1999-06-15 | 김충환 | 클라불란산 칼륨염의 제조방법 |
| GB9401969D0 (en) * | 1994-02-02 | 1994-03-30 | Smithkline Beecham Plc | Process |
| SI9400107A (en) * | 1994-03-02 | 1995-10-31 | Lek Tovarna Farmacevtskih | New process of the isolation of clavulanic acid and its pharmaceutical salts from fermented broth of streptomyces sp.p 6621 ferm p 2804. |
| GB2298201B (en) * | 1995-02-25 | 1997-05-28 | Spurcourt Ltd | Clavulanic acid salts |
| EP0729961B1 (en) * | 1995-02-25 | 2001-12-19 | Spurcourt Limited | Clavulanic acid salt |
| SI9500074A (en) * | 1995-03-10 | 1996-10-31 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Process for preparation of alkani salts of clavulanic acid. |
| SI9500134B (sl) * | 1995-04-20 | 2004-04-30 | Lek, | Postopek za pripravo čistih alkalijskih soli klavulanske kisline |
| KR100200242B1 (ko) * | 1995-05-16 | 1999-06-15 | 김충환 | 클라불란산염의 제조 방법 |
| GB9515809D0 (en) * | 1995-08-02 | 1995-10-04 | Smithkline Beecham Plc | Process |
| SI9500265A1 (en) * | 1995-08-28 | 1997-02-28 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Process for purification of the aqueous fermented broth filtrate of streptomyces sp. p 6621 ferm p 2804 by ultrafiltration |
| ZA975198B (en) * | 1996-06-13 | 1997-12-15 | Smithkline Beecham Corp | Improved process for preparing potassium clavulanate. |
| PL333247A1 (en) * | 1996-11-11 | 1999-11-22 | Gist Brocades Bv | Method of manufacturing of salts and esters of clavulan acid |
-
1995
- 1995-11-15 AT AT0186795A patent/AT403375B/de not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-11-14 NZ NZ322485A patent/NZ322485A/xx unknown
- 1996-11-14 PL PL96326696A patent/PL188634B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-11-14 US US09/068,241 patent/US6133441A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-14 DE DE69631608T patent/DE69631608T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-14 RU RU98111764/04A patent/RU2179171C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-11-14 JP JP51859197A patent/JP4319252B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-14 CA CA002237763A patent/CA2237763C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-14 WO PCT/EP1996/005015 patent/WO1997018216A1/en active IP Right Grant
- 1996-11-14 EP EP96939048A patent/EP0874855B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-14 KR KR1019980703498A patent/KR100537732B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-11-14 TR TR1998/00860T patent/TR199800860T2/xx unknown
- 1996-11-14 IL IL12435396A patent/IL124353A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-11-14 SI SI9630672T patent/SI0874855T1/xx unknown
- 1996-11-14 AT AT96939048T patent/ATE259817T1/de active
- 1996-11-14 CZ CZ0149198A patent/CZ296567B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-11-14 BR BR9611572A patent/BR9611572A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-11-14 HU HU9903478A patent/HUP9903478A3/hu unknown
- 1996-11-14 ES ES96939048T patent/ES2216073T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-14 CN CN96199075A patent/CN1090636C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-14 AU AU76250/96A patent/AU714017B2/en not_active Ceased
- 1996-11-14 TW TW085113953A patent/TW427991B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-11-14 SK SK640-98A patent/SK285138B6/sk unknown
-
1998
- 1998-05-08 NO NO982107A patent/NO982107D0/no not_active Application Discontinuation
- 1998-05-15 MX MX9803887A patent/MX9803887A/es unknown
-
1999
- 1999-04-26 HK HK99101818A patent/HK1016971A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2081121C1 (ru) | Способ получения клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемых солей или эфиров, соль клавулановой кислоты с амином | |
| EP1861105B1 (en) | Process for the preparation of galanthamine hydrobromide | |
| CA1103264A (en) | Purification of pseudomonic acid | |
| FI101965B (fi) | Klavulaanihapon 2-amino-2,4,4-trimetyylipentaanisuolan käyttö klavulaa nihapon alkali- tai maa-alkalimetallisuolojen valmistuksessa | |
| EP0178980B1 (fr) | Dérivés de céphalosporines, procédé d'obtention et leur application à titre d'antibiotiques | |
| CZ296567B6 (cs) | Zpusob prípravy draselné soli kyseliny klavulanové | |
| EP0827504B1 (en) | Process for manufacturing clavulanic acid salt | |
| SI9500134A1 (en) | Preparation procedure of pure alkali salts of clavulanic acid | |
| US5726170A (en) | Clavulanic acid salts | |
| JP4954421B2 (ja) | クラブラン酸塩の精製方法 | |
| US2528175A (en) | Procaine salts of biosynthetic penicillins | |
| EP0941229A1 (en) | Purification of fermented clavulanic acid | |
| EP0099297A1 (fr) | Nouveaux dérivés des céphalosporines, leur procédé de préparation et médicaments antibiotiques contenant lesdits dérivés | |
| CZ282048B6 (cs) | Způsob přípravy čistého oxytetracyklinu a meziprodukt pro tuto přípravu | |
| US20010029038A1 (en) | Purification of fermented clavulanic acid | |
| EP0820999A1 (en) | A process for the preparation of penicillins | |
| BE858670A (fr) | Procede de preparation de d(-)alpha-aminobenzylpenicillines a faible teneur de n,n-dimethylaniline |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20071114 |