ES2216073T3 - Producto de una sal de acido clavulanico. - Google Patents
Producto de una sal de acido clavulanico.Info
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Abstract
PROCEDIMIENTO PARA LA PRODUCCION DE SALES ALCALINAS DE ACIDO CLAVULANICO DE FORMULA (I) POR CONVERSION DE ACIDO CLAVULANICO EN UNA SAL FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE DE ACIDO CLAVULANICO QUE SE CARACTERIZA PORQUE LA CONVERSION SE LLEVA A CABO EN N BUTANOL O ISO - BUTANOL (2- METIL - 1 - PROPANOL) COMO DISOLVENTE; Y UNA SAL DE POTASIO DE ACIDO CLAVULANICO QUE CONTIENE N - BUTANOL O ISO - BUTANOL.
Description
Producción de una sal de ácido clavulánico.
La presente invención se refiere a la producción
de una sal potásica de ácido clavulánico de fórmula
Se conocen sales farmacéuticamente aceptables de
ácido clavulánico y se describen en sus procedimientos de
producción, por ejemplo a través de
- a)
- la fermentación de un microorganismo que es capaz de producir ácido clavulánico
- b)
- el aislamiento de ácido clavulánico del caldo de fermentación
- c)
- la purificación de ácido clavulánico, por ejemplo a través de una sal del mismo
- d)
- la conversión del ácido clavulánico purificado de la etapa c), por ejemplo de una sal del mismo, en una sal farmacéuticamente aceptable de ácido clavulánico.
Las etapas b) a d) son enseñadas, por ejemplo,
por GB 2258028 o EP 594099.
GB 2287025 describe un procedimiento para la
purificación de ácido clavulánico o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo (i) poniendo en contacto una solución impura de
ácido clavulánico o una sal de metal alcalino del mismo con
terc-octilamina en un disolvente orgánico
esencialmente anhidro tal como THF, tolueno, hexano, dioxano, éter
dietílico, acetona,
metil-isobutil-cetona o en ésteres
tales como acetato de etilo, (ii) aislar la sal de
terc-octilamina de ácido clavulánico y (iii)
convertir la sal de terc-octilamina de ácido
clavulánico en una sal farmacéuticamente aceptable de ácido
clavulánico, tal como la sal potásica.
EP 594099 se refiere a un procedimiento para la
producción de ácido clavulánico substancialmente puro y sus sales
farmacéuticamente aceptables partiendo de una solución acuosa de
ácido clavulánico impuro. El procedimiento comprende las etapas de
(i) extraer el ácido clavulánico en un disolvente orgánico
inmiscible con agua, particularmente acetato de etilo, (ii) secar
dicho disolvente orgánico, por ejemplo con sulfato magnésico, (iii)
decolorar la solución de ácido clavulánico en el disolvente
orgánico secado, (iv) añadir terc-octilamina para
precipitar una sal con ácido clavulánico, (v) aislar dicha sal de
terc-octilamina de ácido clavulánico, (vi) convertir
la sal de terc-octilamina de ácido clavulánico en
una sal farmacéuticamente aceptable de ácido clavulánico en un
disolvente orgánico, por ejemplo isopropanol con un contenido de
agua de 0-5%.
La etapa de fermentación a) puede llevarse a
cabo, por ejemplo, según se describe generalmente, por ejemplo, en
GB 1508977 y WO 93/25557. Un procedimiento de fermentación
particular se describe, por ejemplo, en EP 182522, alimentando
continuamente o intermitentemente una fuente de carbono durante la
fermentación; por ejemplo, en WO 96/18743, manteniendo bajos niveles
de amonio y urea; por ejemplo, en EP 349 121; WO 95/03416; CA
2108113; WO 94/18326; WO 94/12654 y WO 96/10084, mediante la
producción de ácido clavulánico a través de un huésped transformado
por un vector que comprende un DNA o un fragmento de DNA que está
codificando al menos una enzima implicada en la producción de ácido
clavulánico. Un microorganismo apropiado puede ser, por ejemplo, un
microorganismo del género Streptomyces, tal como S.
clavuligerus, es decir la cepa NRRL 3585, o especies de
Streptomyces P6621 FERM 2804 (Patente Japonesa 55.162.993) u
otros mutantes.
GB 2 264 944 A describe un procedimiento para la
producción de una sal farmacéuticamente aceptable de ácido
clavulánico, que comprende formar la sal de
2-amino-2,4,4-trimetilpentano
de ácido clavulánico y convertir esta sal en una sal
farmacéuticamente aceptable de ácido clavulánico. Describe además
que para la conversión la sal de amina aislada de forma intermedia
se disuelve en un disolvente orgánico tal como etanol, isopropanol
o butanol, por lo que no es necesario añadir agua para mejorar la
solubilidad.
La fermentación bajo condiciones apropiadas se
conoce con más detalle de diversas publicaciones, por ejemplo en
las referencias citadas bajo la etapa a).
La etapa de aislamiento b) puede llevarse a cabo,
por ejemplo, mediante la extracción del caldo de fermentación
acidificado con un disolvente inmiscible con agua en el que el
ácido clavulánico es soluble, por ejemplo mediante la extracción
directa del caldo de fermentación, o después de retirar al menos
parte de los sólidos suspendidos que están suspendidos en el caldo
de fermentación. Los sólidos pueden retirarse, por ejemplo,
mediante floculación, filtración, por ejemplo mediante
microfiltración, o mediante centrifugación. Un disolvente miscible
con agua puede añadirse al caldo de fermentación para mejorar la
capacidad de filtración del caldo antes de la retirada de sólidos.
El líquido acuoso que contiene ácido clavulánico puede
preconcentrarse, convenientemente antes de la administración y la
extracción, para alcanzar intervalos de concentración específicos,
por ejemplo mediante intercambio aniónico o métodos osmóticos. La
solución de ácido clavulánico en un disolvente orgánico, por
ejemplo, que puede obtenerse mediante extracción, puede, por
ejemplo, reextraerse en agua para una purificación adicional. La
separación de fases de la fase acuosa y la orgánica puede
facilitarse, por ejemplo, mediante métodos de centrifugación. La
solución de ácido clavulánico en un disolvente orgánico puede
secarse para alcanzar intervalos de agua específicos antes del
procesamiento adicional. Procedimientos de aislamiento que usan
condiciones apropiadas se conocen con más detalle de diversas
publicaciones, por ejemplo de EP 387 178; WO 93/25557; WO 95/11295;
WO 95/34194; WO 96/28452; WO 96/22296.
La etapa de purificación c) puede llevarse a
cabo, por ejemplo, mediante cromatografía o a través de formación de
sal, por ejemplo a través de la formación de una sal de ácido
clavulánico que puede precipitar, por ejemplo cristalizar, en el
disolvente usado. Tal sal puede ser, por ejemplo, la sal de litio
de ácido clavulánico, por ejemplo, según se describe en GB 1543563 o
GB 1508977, o una sal de amina. Aminas adecuadas que forman una sal
con ácido clavulánico se describen en diversas publicaciones, tales
como terc-butilamina en EP 26 044;
N,N-(di)alquilalquilendiaminas, tales como
diisopropiletilendiamina en EP 562 583;
N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina en EP 719 778;
terc-octilamina, por ejemplo en GB 2264944; o, por
ejemplo, una clase de aminas en WO 93/25557, en donde se describen
aminas de fórmula
en la que R_{1}, R_{2} y R_{3} se
seleccionan de acuerdo con las siguientes
opciones:
- ca)
- que R_{1} sea un grupo cíclico opcionalmente substituido de fórmula general
R-(CHR_{4})_{m}-
en la
que
m es cero o un número entero de 1 a 5
R es un sistema anular hidrocarbúrico alifático
opcionalmente substituido que contiene de 3 a 8 átomos de carbono de
anillo
R_{4} es hidrógeno o alquilo substituido con
alquilamino o hidroxi; o alquilo substituido con amino substituido;
o un grupo de la misma fórmula general R_{1} previa;
R_{2} y R_{3} se seleccionan
independientemente de los mismos grupos de los que se selecciona
R_{1}; o de hidrógeno; alquilo; alquenilo; alquilo o alquenilo
substituidos con amino o hidroxi; o alquilo o alquenilo substituidos
con amino substituido; o
- cb)
- R_{1}, R_{2} y R_{3} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de hidrógeno; alquilo; alquenilo; alquilo o alquenilo substituidos por amino o hidroxi o alcoxi; o alquilo o alquenilo substituidos por amino substituido; o
- cc)
- que R_{1} sea un grupo arilo opcionalmente substituido de fórmula general
en la
que
R_{4} es hidrógeno o uno o más substituyentes y
m es cero o un número entero de 1 a 5;
R_{2} y R_{3} se seleccionan
independientemente de hidrógeno; alquilo; alquilo substituido con
amino o hidroxi; o alquilo substituido con amino substituido; o
grupos de la misma fórmula general de la que se selecciona R_{1};
o
- cd)
- que R_{1} y R_{2} y opcionalmente R_{3} junto con el átomo de nitrógeno mostrado sean el residuo de un sistema anular heterocíclico opcionalmente substituido que incluye el átomo de nitrógeno como un miembro de anillo, y que incluye opcionalmente uno o más heteroátomos de anillo adicionales; y, si R_{3} no es parte del sistema anular, R_{3} se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido con amino o hidroxi o alquilo substituido con amino substituido; o
- ce)
- que R_{1} sea un grupo de fórmula general
en la
que
R_{4} y R_{5} son independientemente
hidrógeno; alquilo; alquilo substituido con amino o alquilo
substituido con amino substituido; y
R_{2} y R_{3} se seleccionan
independientemente de hidrógeno; alquilo substituido con
alquilamino o hidroxi o alquilo substituido con amino substituido;
y
m es cero o un número entero de 1 a 5; o
- cf)
- uno o ambos de R_{1} y R_{2} son hidrógeno y
R_{3} representa el residuo de un aminoácido en
el que el grupo carboxilato del aminoácido puede estar esterificado
o en la forma de una amina.
La amina puede ser además, por ejemplo, según se
describe en WO 94/22873, tal como una amina de fórmula
en la
que
R_{6} y R_{7} son cada uno alquilo de 1 a 8
átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono o
cicloalquil(de 3 a 8 átomos de
carbono)-alquilo(de 1 a 8 átomos de
carbono); opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes
inertes; o están interconectados para formar un anillo de 4 a 7
átomos de anillo,
R_{8} y R_{9} son cada uno alquilo de 1 a 8
átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono o
cicloalquil(de 3 a 8 átomos de
carbono)-alquilo(de 1 a 8 átomos de
carbono); opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes
inertes; o están interconectados para formar un anillo de 4 a 8
átomos de anillo,
X es hidrógeno o un grupo que forma un puente de
hidrógeno, y
m' y n' indican independientemente un número
entero de cero a 5.
Se mencionan específicamente las aminas
N,N,N',N'-tetrametil-1,2-diaminoetano
y
1,3-bis(dimetilamino)-2-propanol.
La amina puede ser además, por ejemplo, según se
describe en WO 96/20199, tal como una amina de fórmula
en la que R_{10} es un grupo alquileno,
opcionalmente substituido con uno o más substituyentes inertes;
y
R_{11} y R_{12} indican independientemente
hidrógeno o alquilo, opcionalmente substituido con uno o más
substituyentes inertes; o
R_{11} y R_{12} junto con el átomo de
nitrógeno forman un anillo heterocíclico que tienen de 4 a 7 átomos
de carbono, opcionalmente substituido con uno o más substituyentes
inertes.
La amina puede ser también, por ejemplo, como se
describe en EP 729 961, tal como una amina de fórmula
en la
que
R_{13} y R_{14} representan
independientemente un átomo de hidrógeno o un substituyente
farmacéuticamente aceptable.
La amina también puede ser, por ejemplo, según se
describe en WO 94/21647, tal como una amina de fórmula
en la
que
R_{15}, R_{16}, R_{17} y R_{18} indican
un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono
de cadena lineal o cadena ramificada; un grupo aralquilo en el que
el grupo alquilo es un grupo metilo o etilo y el grupo arilo es un
grupo fenilo, que opcionalmente está substituido con un grupo
N-alquilo o N,N-dialquilo en el que
los grupos alquilo son alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o
R_{15}, R_{16}, R_{17} y R_{18} indican
independientemente conjuntamente un anillo de alquileno cíclico que
tiene de 3 a 6 grupos metileno, estando uno de estos grupos
opcionalmente substituido con un átomo de oxígeno o azufre o con un
grupo amino; y
R_{19} indica un átomo de hidrógeno o un grupo
metilo; y
p indica un número entero de 1 a 3.
La purificación bajo condiciones apropiadas se
conoce con más detalle de diversas publicaciones, por ejemplo de
las referencias citadas bajo la etapa c).
En un procedimiento de acuerdo con el punto d) el
ácido clavulánico puede convertirse como tal; o en la forma de un
derivado lábil del mismo, por ejemplo una sal del mismo, por
ejemplo una sal de litio o una sal sódica del mismo; o en la forma
de una sal de amina del mismo. Para la formación de sal, la amina
puede ponerse en contacto con ácido clavulánico en solución, en un
disolvente o sistema disolvente orgánico. Convenientemente, puede
usarse el mismo disolvente que se usaba para la extracción de ácido
clavulánico de la fase acuosa, por ejemplo del caldo de
fermentación opcionalmente pretratado. Antes de poner en contacto
la solución orgánica que contiene ácido clavulánico con una amina,
la solución puede preconcentrarse. Poner en contacto el ácido
clavulánico con la amina puede llevarse a cabo mediante cualquier
método apropiado, por ejemplo la amina puede añadirse a una
solución de ácido clavulánico en un disolvente orgánico, por
ejemplo mediante adición simple a la solución de ácido clavulánico
en un disolvente, o, por ejemplo, mezclando una amina en una
corriente de una solución de ácido clavulánico en un disolvente. La
sal deseada de ácido clavulánico con una amina puede aislarse del
disolvente orgánico, por ejemplo mediante filtración o
centrifugación, si la sal forma un sólido, por ejemplo si la sal se
cristaliza. Un segundo disolvente puede añadirse a la mezcla que
contiene ácido clavulánico, el disolvente y la amina, lo que puede
provocar la precipitación de la sal de amina de ácido clavulánico.
La sal de amina de ácido clavulánico puede obtenerse en forma de un
solvato, por ejemplo del solvato de acetona. Puede efectuarse la
recristalización de la sal de amina de ácido clavulánico. Si el
disolvente es totalmente o parcialmente inmiscible con agua, la sal
de amina de ácido clavulánico también puede extraerse en agua para
formar una solución acuosa de la sal, que puede estar muy
concentrada, como, por ejemplo, se describe en WO 95/21173.
Condiciones tales como condiciones de reacción, condiciones de
reacción específicas, reactivos, intervalos de cantidades de
reactivos, intervalos de concentraciones, temperaturas, etc. para
la purificación y/o el aislamiento de una sal de ácido clavulánico,
por ejemplo una sal de amina, se conocen, por ejemplo, de las
referencias citadas bajo los puntos a), b) y c).
La etapa de conversión d) puede llevarse a cabo
con métodos conocidos.
Una sal farmacéuticamente aceptable de ácido
clavulánico puede ser, por ejemplo, una sal de ácido clavulánico
con metales alcalinos o alcalinotérreos farmacéuticamente
aceptables, preferiblemente una sal potásica. Generalmente, el
ácido clavulánico, o una sal del mismo, por ejemplo una sal de amina
del mismo, convenientemente en solución, se pone en contacto con
una fuente de cationes que es capaz de formar una sal
farmacéuticamente aceptable de ácido clavulánico. Fuentes de
cationes adecuadas se describen, por ejemplo, en las referencias
citadas previamente. Una fuente de cationes preferida puede ser una
sal alcalina o alcalinotérrea de un ácido carboxílico, por ejemplo
ácido 2-etilhexanoico, por ejemplo la sal potásica
del mismo, o, por ejemplo, un acetato, opcionalmente en combinación
con ácido acético. Condiciones tales como condiciones de reacción,
condiciones de reacción específicas, reactivos, intervalos de
cantidades de reactivos, intervalos de concentración, temperaturas,
etc. para la purificación y/o el aislamiento de una sal de ácido
clavulánico, por ejemplo, una sal de amina, se conocen de, por
ejemplo, las referencias citadas bajo los puntos a), b) y c), cuyo
contenido, incluyendo las citas de la técnica anterior de las
mismas, se incorpora aquí mediante referencia.
De hecho, en muchas de las referencia citadas
previamente, se describe la conversión de una sal de amina de ácido
clavulánico en un disolvente, que es prácticamente etanol o
isopropanol, mediante la adición de sal potásica de ácido
2-etihexanoico o acetato potásico para dar una sal
potásica de ácido clavulánico que puede precipitar, por ejemplo
cristalizar. En tal procedimiento, generalmente, se añade un
pequeño porcentaje de agua y, durante la conversión, se forma agua
adicional. El agua contamina los disolventes usados y crea así
problemas para reciclar los disolventes. Puesto que el etanol y el
isopropanol forman azeótropos con agua, el reciclado es difícil y el
agua ha de retirarse del disolvente por medio de azeótropos
ternarios, por ejemplo mediante la adición de benceno opcionalmente
substituido, otros hidrocarburos aromáticos o ciclohexano. Sin
embargo, tales disolventes pueden contaminar el disolvente
reciclado.
Se ha encontrado ahora sorprendentemente un
disolvente en el que el ácido clavulánico, por ejemplo en la forma
de una sal del mismo, por ejemplo en la forma de la sal de amina
del mismo, puede convertirse en presencia de una fuente de cationes
apropiada para dar una sal potásica de ácido clavulánico con altos
rendimientos y purezas y que adicionalmente es fácil de recuperar,
sin usar disolventes adicionales. Estos disolventes pueden usarse a
escala industrial.
En un aspecto, la presente invención proporciona
un procedimiento para la producción de una sal potásica de ácido
clavulánico de fórmula I haciendo reaccionar ácido clavulánico o
una sal del mismo con una fuerte de iones potasio que es capaz de
formar una sal potásica de ácido clavulánico para formar una sal
potásica de ácido clavulánico, caracterizado porque la reacción se
lleva a cabo en n-butanol o isobutanol
(2-metil-1-propanol)
como un disolvente en presencia de 0,5 a 10% de agua.
Los disolventes n-butanol e
isobutanol pueden usarse mezclados, o preferiblemente se usa
n-butanol o isobutanol.
El ácido clavulánico puede hacerse reaccionar
como tal o en la forma de una sal del mismo, por ejemplo una sal de
litio o una sal potásica o una sal de amina del mismo.
Preferiblemente, puede usarse una sal de amina de ácido
clavulánico, por ejemplo, tal como las descritas en las referencias
citadas previamente, por ejemplo en la forma de un solvato, tal
como un solvato de acetona. Puede usarse una sal de amina como la
descrita previamente en cualquiera de las referencias. Sales de
amina preferidas incluyen sales de ácido clavulánico con
terc-butilamina, terc-octilamina
(2-amino-2,4,4-trimetilpentano),
N,N'-diisopropiletilendiamina,
N,N,N',N'-tetrametildiaminoetano y
1,3-bis(dimetilamino)-2-propanol,
más preferiblemente sales con terc-octilamina o
terc-butilamina.
La conversión de acuerdo con la presente
invención puede llevarse a cabo de manera habitual, por ejemplos
según se describe en cualquiera de las referencias citadas
previamente bajo los puntos a), b), c) y d), usando, sin embargo,
n-butanol o isobutanol como disolvente, en presencia
de 0,5 a 10% de agua, y puede llevarse a cabo preferiblemente como
sigue:
- Ácido clavulánico, por ejemplo una sal del mismo, preferiblemente una sal de amina del mismo, se disuelve en n-butanol o isobutanol en presencia de 0,5 a 10% de agua, por ejemplo de 1,0 a 5%, por ejemplo de 1,0 a 4%, por ejemplo de 1,5 a 3,0%. La cantidad de n-butanol o isobutanol con respecto al ácido clavulánico no es crítica; puede ser suficiente para asegurar la disolución de la sal en presencia de 0,5 a 10% de agua. Por ejemplo, si se usa una sal de amina de ácido clavulánico, la cantidad puede depender de la naturaleza de la amina usada para la formación de la sal de amina. Por g de la sal de amina de ácido clavulánico, pueden usarse de 3 ml a 15 ml, por ejemplo de 4 ml a 12 ml de n-butanol o isobutanol. La disolución puede apoyarse calentando el sistema disolvente hasta aproximadamente 45ºC, por ejemplo 35ºC. La solución puede tratarse con carbono activado para retirar, por ejemplo, subproductos coloreados, y filtrarse, opcionalmente antes del tratamiento adicional, para obtener una solución transparente.
- La solución de ácido clavulánico puede ponerse en contacto con una fuente de iones potasio que es capaz de formar una sal potásica de ácido clavulánico. Una fuente de iones potasio puede ser cualquier fuente de carbono apropiada, por ejemplo como las descritas en cualquiera de las referencias citadas previamente, cuyo contenido, incluyendo las citas de la técnica anterior de las mismas, se incorpora aquí mediante referencia, por ejemplo una sal potásica de un ácido carboxílico de 2 a 8 átomos de carbono, más preferiblemente una sal de ácido 2- etilhexanoico o un acetato potásico. Un acetato puede usarse opcionalmente en combinación con ácido acético. Si se usa ácido acético en combinación con un acetato, por equivalente del acetato, pueden usarse de aproximadamente 1 a 5 moles, por ejemplo de aproximadamente 1,5 a aproximadamente 3 moles, tal como de 1,5 a aproximadamente 2,5 moles de ácido acético.
El contacto de la fuente de potasio con ácido
clavulánico puede llevarse a cabo como es convencional, por ejemplo
según se describe en cualquiera de las referencias previas, cuyo
contenido, incluyendo las citas de la técnica anterior de las
mismas, se incorpora aquí mediante referencia; por ejemplo, una
solución de la fuente de iones potasio, preferiblemente en el mismo
disolvente que se usa para la disolución de ácido clavulánico,
puede añadirse a la solución de ácido clavulánico. La cantidad del
disolvente no es crítica; debe ser suficiente para disolver la
fuente de iones potasio usada y puede depender, por ejemplo, de la
cantidad de otras substancias añadidas, tales como el agua, o, si la
fuente de cationes es un acetato, tal como ácido acético. Si, por
ejemplo, se usa una sal de ácido carboxílico, tal como
2-etilhexanoato potásico, como fuente de cationes,
por milimol de la sal, pueden usarse aproximadamente 0,2 ml y más,
tal como 0,5 ml y más. Si se usa acetato potásico, por g de acetato
potásico, por ejemplo, pueden usarse 1,5 ml y más, por ejemplo 2,0
ml y más, tal como de aproximadamente 2,0 ml a aproximadamente 2,5
ml, opcionalmente en presencia de ácido acético. Si se usa ácido
acético en combinación con un acetato, el ácido acético puede estar
presente en la solución de ácido clavulánico o en la solución de
acetato. La fuente de cationes puede añadirse de una vez o en varias
porciones. La temperatura de adición no es crítica y puede estar,
por ejemplo, de acuerdo con cualquiera de las referencias citadas
previamente, cuyo contenido, incluyendo las citas de la técnica
anterior de las mismas, se incorpora aquí mediante referencia,
convenientemente por debajo de 0ºC hasta aproximadamente
temperatura ambiente, por ejemplo de aproximadamente 0ºC a
aproximadamente 25ºC, tal como de aproximadamente 10ºC a
aproximadamente 20ºC. Pueden usarse intervalos de la fuente de
cationes usada con respecto al ácido clavulánico, por ejemplo según
se describe en cualquiera de las referencias citadas previamente,
cuyo contenido, incluyendo las citas de la técnica anterior de las
mismas, se incorpora aquí mediante referencia, por ejemplo 1 mol del
ácido clavulánico (sal) puede ponerse en contacto con al menos un
equivalente de la fuente de iones potasio. La fuente de iones
potasio puede añadirse en un exceso con respecto al ácido
clavulánico. Preferiblemente, por mol de ácido clavulánico, pueden
añadirse de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 3,0 equivalentes,
más preferiblemente de aproximadamente 1,1 a 2,0 equivalentes de la
fuente de cationes. Durante el contacto del ácido clavulánico con la
fuente de iones potasio, una sal potásica de ácido clavulánico
puede precipitar, por ejemplo cristalizar. Puede añadirse un
segundo disolvente que provoca precipitación, si se desea, según se
describe en cualquiera de las referencias citadas previamente, cuyo
contenido, incluyendo las citas de la técnica anterior de las
mismas, se incorpora aquí mediante referencia. Antes del aislamiento
de la sal farmacéuticamente aceptable de ácido clavulánico la
mezcla de reacción puede agitarse durante algún tiempo y enfriarse
hasta temperaturas como, por ejemplo, las descritas en cualquiera
de las referencias citadas, por ejemplo de menos de 0ºC a
aproximadamente 10ºC, por ejemplo de aproximadamente 0ºC a
aproximadamente 5ºC, para obtener la conversión completa. La sal
potásica se aísla, por ejemplo de manera convencional, por ejemplo
según se describe en cualquiera de las referencias citadas
previamente, preferiblemente mediante filtración o centrifugación,
más preferiblemente mediante filtración, se lava opcionalmente con
un disolvente orgánico en el que la sal es insoluble o solo soluble
hasta un ligero exceso, como, por ejemplo, se describe en cualquiera
de las referencias citadas previamente, por ejemplo acetona, y se
seca.
Una sal potásica cristalina de ácido clavulánico
puede obtenerse en forma libre de rosetas, por ejemplo de acuerdo
con los presentes ejemplos; o en forma de rosetas, según se
describe, por ejemplo, en EP 277008.
Una sal farmacéuticamente aceptable de ácido
clavulánico, por ejemplo la sal potásica de ácido clavulánico, que
contiene como un componente traza n-butanol o
isobutanol, por ejemplo hasta 5% en peso o menos, 4% en peso o
menos; 3% en peso o menos; 2% en peso o menos y 1% en peso o menos;
tal como hasta aproximadamente 0,6% en peso o menos, por ejemplo
0,5% en peso o menos, por ejemplo de 0,1% en peso o menos a 0,6% en
peso o menos, por ejemplo de 0,1% en peso a 0,6% en peso, se forma
mediante el procedimiento de la presente invención. Tales
formulaciones son farmacéuticamente aceptables y bien
toleradas.
Una sal de amina de ácido clavulánico puede
obtenerse poniendo en contacto una amina con una solución impura de
ácido clavulánico en un disolvente orgánico, por ejemplo según se
describe previamente, o según se describe en cualquier referencia
citada aquí, incluyendo las referencias citadas en las mismas. Una
solución impura de ácido clavulánico en un disolvente orgánico puede
obtenerse mediante extracción de una solución acuosa acidificada
impura de ácido clavulánico con un disolvente orgánico, por ejemplo
como los descritos previamente, o como los descritos en cualquier
referencia citada aquí, incluyendo las referencias citadas en las
mismas. Una solución acuosa acidificada impura de ácido clavulánico
puede obtenerse a partir de un caldo de fermentación que se
acidifica después de que la fermentación haya terminado, y/o a
partir de un caldo de fermentación que se recoge parcialmente
durante la fermentación y se acidifica, por ejemplo según se
describe previamente, o según se describe en cualquier referencia
citada aquí, incluyendo las referencias citadas en las mismas. La
solución acuosa impura de ácido clavulánico puede preconcentrarse
antes de la acidificación, por ejemplo según se describe
previamente, o según se describe en cualquier referencia citada
aquí, incluyendo las referencias citadas en las mismas. El caldo de
fermentación puede extraerse directamente con un disolvente
orgánico o al menos partes de los sólidos suspendidos en el caldo
de fermentación pueden retirarse antes de la extracción con un
disolvente orgánico, y opcionalmente antes de la acidificación, por
ejemplo según se describe previamente, o según se describe en
cualquier referencia citada aquí, incluyendo las referencias
citadas en las mismas. Un caldo de fermentación que contiene ácido
clavulánico puede obtenerse a partir de la fermentación de un
microorganismo que es capaz de producir ácido clavulánico, por
ejemplo según se describe previamente, o según se describe en
cualquier referencia citada aquí, incluyendo las referencias
citadas en las mismas.
En otro aspecto la presente invención proporciona
un procedimiento para la producción de una sal potásica de ácido
clavulánico de fórmula I mediante la reacción de ácido clavulánico,
por ejemplo en forma de una sal de amina, como una fuente de iones
potasio, que es capaz de formar una sal potásica, caracterizado
porque la reacción se lleva a cabo en n-butanol o
isobutanol
(2-metil-1-propanol)
como un disolvente en presencia de 0,5 a 10% de agua;
- -
- en donde la sal de amina se obtiene poniendo en contacto una amina con una solución impura de ácido clavulánico en un disolvente orgánico, y, si se desea, se aísla,
- -
- en donde una solución impura de ácido clavulánico en un disolvente orgánico se obtiene mediante extracción de una solución acuosa acidificada impura de ácido clavulánico con un disolvente orgánico,
- -
- en donde una solución acuosa acidificada impura de ácido clavulánico se obtiene a partir de un caldo de fermentación que se acidifica después de que haya terminado la fermentación, y/o a partir de un caldo de fermentación que se recoge parcialmente durante la fermentación y se acidifica,
- -
- en donde la solución acuosa impura de ácido clavulánico se preconcentra, si se desea antes de la acidificación,
- -
- en donde el caldo de fermentación se extrae directamente con un disolvente orgánico, o en donde al menos partes de los sólidos suspendidos en el caldo de fermentación se retiran antes de la extracción con un disolvente orgánico,
- -
- en donde el caldo de fermentación que contiene ácido clavulánico se obtiene a partir de la fermentación de un microorganismo que es capaz de producir ácido clavulánico.
Los disolventes de acuerdo con la presente
invención, es decir n-butanol e isobutanol, tienen
la ventaja de que
- -
- la polaridad es sorprendentemente suficientemente alta para disolver sales de amina de ácido clavulánico
- -
- la polaridad es sorprendentemente suficientemente baja para que las sales alcalinas permanezcan prácticamente no disueltas
- -
- pueden recuperarse en forma seca mediante rectificación heteroazeotrópica simple sin la adición de un disolvente adicional para formar un heteroazeótropo.
La sal potásica de ácido clavulánico obtenida de
acuerdo con el procedimiento de la presente invención es útil como
un antibiótico y particularmente útil, por ejemplo, mezclada con
otro antibiótico tal como, por ejemplo, amoxicilina, por ejemplo
trihidrato de amoxicilina. Tal mezcla puede tener características
específicas, según se describe, por ejemplo, en GB 2005538 y WO
95/28927. Un ejemplo de una mezcla es una mezcla de clavulanato
potásico que contiene n-butanol o isobutanol con
amoxicilina, por ejemplo útil en una composición para
administración. Un ejemplo adicional de una mezcla es una mezcla de
clavulanato potásico que contiene n-butanol o
isobutanol con amoxicilina, por ejemplo trihidrato de amoxicilina,
por ejemplo en intervalos como los descritos en GB 2005538 y WO
85/28927.
Pueden prepararse mezclas de una sal potásica de
ácido clavulánico y amoxicilina en intervalos específicos,
incluyendo un portador y/o diluyente farmacéuticamente aceptable,
por ejemplo como los descritos en GB 2005538 y WO 95/28927.
Los disolventes usados en la conversión de ácido
clavulánico, por ejemplo de una sal de ácido clavulánico, tal como
una sal de amina de ácido clavulánico, es decir
n-butanol o isobutanol, pueden recuperarse
fácilmente, aunque los disolventes contienen agua añadida
opcionalmente en la etapa de conversión y/o formada durante la
conversión. Esto puede llevarse a cabo, por ejemplo, mediante el
uso de un sistema de columna de rectificación heteroazeotrópica que
tiene un dispositivo para separar mezclas azeotrópicas, tal como la
llamada cabeza azeotrópica. Pueden obtenerse
n-butanol o isobutanol prácticamente libres de agua
y agua que está prácticamente libre de n-butanol o
isobutanol usando, por ejemplo, un sistema de rectificación como el
descrito en el Ejemplo A más adelante.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un procedimiento en el que n-butanol o
isobutanol usado en la conversión de ácido clavulánico en una sal
farmacéuticamente aceptable de ácido clavulánico se recupera
mediante destilación azeotrópica para obtener
n-butanol prácticamente libre de agua o isobutanol
prácticamente libre de agua; y agua que está prácticamente libre de
n-butanol o isobutanol.
En los siguientes ejemplos, todas las
temperaturas se dan en grados Celsius. El contenido de
n-butanol o isobutanol en el clavulanato potásico
obtenido de acuerdo con los ejemplos es de aproximadamente 0,2% a
aproximadamente 0,6% en peso.
Se disuelven 4,5 g de
(2R,5R,Z)-3-(2-hidroxietiliden)-7-oxo-4-oxa-1-azabiciclo[3,2,0]-heptano-2-
carboxilato de
2-amino-2,4,4-trimetilpentano
(sal de terc-octilamina de ácido clavulánico) en 50
ml de
2-metil-1-propanol,
que contiene 2,5% de agua. Se añaden 0,22 g de carbono activado
(Norite CG 1) bajo agitación durante alrededor de 30 minutos y la
mezcla se filtra hasta transparencia. A 10º, durante el transcurso
de alrededor de 25 minutos bajo agitación vigorosa, se añaden 10 ml
de una solución 2 molar de sal potásica de ácido
2-etilhexanoico en
2-metil-1- propanol. La mezcla se
enfría hasta +4º y se agita durante alrededor de 2 horas. Se forma
un precipitado que se separa por filtración, se lava con 50 ml de
acetona y se seca durante 18 horas a 20º y a 1 milibar. Se obtiene
clavulanato potásico (confirmado por
^{1}H-NMR).
Se disuelven 10 g de
(2R,5R,Z)-3-(2-hidroxietiliden)-7-oxo-4-oxa-1-
azabiciclo[3,2,0]-heptano-2-carboxilato
de
2-amino-2,4,4-trimetilpentano
(sal de terc-octilamina de ácido clavulánico) en
100 g de
2-metil-1-propanol,
que contiene 2,5% de agua, y se filtran hasta transparencia. A 20º,
en alrededor de 30 minutos bajo agitación vigorosa, se añaden 20 ml
de una solución 2 molar de sal potásica de ácido
2-etilhexanoico en
2-metil-1-propanol.
La mezcla se enfría a +4º y se deja que la cristalización se
complete en aproximadamente 2 horas. Se forma un precipitado que se
separa por filtración, se lava con 100 ml de acetona y se seca
durante 16 horas a 20º y a 1 milibar. Se obtiene clavulanato
potásico (confirmado por ^{1}H-NMR).
Se disuelven 10,0 g de
(2R,5R,Z)-3-(2-hidroxietiliden)-7-oxo-4-oxa-1-azabiciclo[3,2,0]-heptano-2-
carboxilato de terc-butilamina (sal de
terc-butilamina de ácido clavulánico) en 40 ml g de
2-metil-1-propanol,
que contiene 2% de agua, y se filtran hasta transparencia. A 20º, en
alrededor de 15 minutos bajo agitación vigorosa, se añaden 20,2 ml
de una solución 2 molar de sal potásica de ácido
2-etilhexanoico en
2-metil-1-propanol.
La mezcla se enfría a +4º y se agita durante alrededor de 2 horas.
Se forma un precipitado que se separa por filtración, se lava con 50
ml de acetona y se seca durante 15 horas a 20º y a 1 milibar. Se
obtiene clavulanato potásico (confirmado por
^{1}H-NMR).
Se disuelven 13,6 g de sal de
terc-octilamina de ácido clavulánico en 170 g de
n-butanol, que contiene 5,0% de agua. Se añaden 0,4
g de carbono activado (Norite CG 1). Después de alrededor de 30
minutos, la mezcla se filtra hasta transparencia. A 10º, en
alrededor de 30 minutos bajo agitación vigorosa, se añaden 40 ml de
una solución 2 molar de sal potásica de ácido
2-etilhexanoico en n-butanol. La
mezcla se enfría hasta +4º y se agita durante alrededor de 2 horas.
Se forma un precipitado que se separa por filtración, se lava con 50
ml de acetona y se seca durante 18 horas a 22º y a 1 milibar. Se
obtiene clavulanato potásico (confirmado por
^{1}H-NMR).
Se disuelven 5,5 g de sal de
terc-octilamina de ácido clavulánico en 60 ml de
isobutanol, que contiene 3,0% de agua, a una temperatura de
aproximadamente 35º. Se añaden 0,32 g de carbono activado (Norite
CG 1). La suspensión se agita durante alrededor de 15 minutos, se
filtra y el filtrado se lava con 20 ml de isobutanol. La solución
se enfría hasta aproximadamente 15º y se añaden 0,2 ml de ácido
acético. Se disuelven 2,1 g de acetato potásico en 55 ml de
isobutanol, que contienen 0,25 ml de agua, y se añaden lentamente a
la mezcla de reacción. La mezcla se enfría hasta alrededor de 2º y
se agita durante alrededor de 1 hora. Se forma un precipitado que
se separa por filtración, se lava con 30 ml de acetona y se seca
durante aproximadamente 20 horas a vacío a alrededor de 45º. Se
obtiene clavulanato potásico.
^{1}H-NMR (300 Mhz en D_{2}O
contra ácido
3-trimetilsililpropiónico-d_{4}-Na):
3,14 (1H, d, J=17,0 Hz, H-6),
3,57 (1H, dd, J= 17,0 y 2,8 ppm. H-6'), 4,19 (2H,
d, J = 7,4 Hz, CH_{2}-OH), 4,91 - 4,96 (2H. m,
H-2 y =CH), 5,73 (1H, d, J= 2,8 Hz,
H-5).
Se disuelven 5,5 g de sal de
terc-octilamina de ácido clavulánico en 55 ml de
isobutanol, que contiene 3,0% de agua, a una temperatura de
aproximadamente 35º. Se añaden 0,32 g de carbono activo (Norite CG
1). La suspensión se agita durante alrededor de 15 minutos, se
filtra y el filtrado se lava con 20 ml de isobutanol. La solución
de aguas madres se enfría hasta aproximadamente 10º. Se disuelven
2,1 g de acetato potásico en 55 ml de isobutanol, que contienen 0,25
ml de agua y 0,3 ml de ácido acético, y se añaden lentamente a la
mezcla de reacción. La mezcla se enfría hasta alrededor de 5º y se
agita durante alrededor de 2 horas. Se forma un precipitado que se
separa por filtración, se lava con 30 ml de acetona y se seca
durante aproximadamente 20 horas a vacío a alrededor de 45º. Se
obtiene clavulanato potásico. (confirmado mediante ^{1}H-
NMR).
Se disuelven 5,5 g de la sal de
terc-octilamina de ácido clavulánico en 50 ml de
butanol que contiene 3,0% de agua. Se añaden 0,32 g de carbono
activo (Norite CG 1). La suspensión se agita durante alrededor de
15 minutos, se filtra y el filtrado se lava con 20 ml de butanol.
La solución de aguas madres se enfría hasta aproximadamente 10º. Se
disuelven 2,1 g de acetato potásico en 50 ml de butanol y esta
solución se añade lentamente a la mezcla de reacción. La mezcla se
enfría hasta alrededor de 4º y se agita durante alrededor de 2
horas. Se forma un precipitado que se separa por filtración, se
lava con 30 ml de acetona y se seca durante aproximadamente 20
horas a vacío a alrededor de 40º. Se obtiene clavulanato potásico.
(confirmado mediante ^{1}H-NMR).
Se disuelven 5,5 g de la sal de
terc-octilamina de ácido clavulánico en 50 ml de
butanol que contiene 3,0% de agua. Se añaden 0,32 g de carbono
activo (Norite CG 1). La suspensión se agita durante alrededor de
15 minutos, se filtra y el filtrado se lava con 20 ml de butanol.
La solución se enfría hasta aproximadamente 10º. Se añaden 0,3 ml
ácido acético. Se disuelven 2,1 g de acetato potásico en 50 ml de
butanol y la solución se añade lentamente bajo agitación vigorosa a
la mezcla de reacción. La mezcla se enfría hasta alrededor de 5º y
se agita durante alrededor de 2 horas. Se forma un precipitado que
se separa por filtración, se lava con 30 ml de acetona y se seca
durante aproximadamente 20 horas a vacío a alrededor de 45º. Se
obtiene clavulanato potásico. (confirmado mediante
^{1}H-NMR).
Se disuelven 5,5 g de la sal de
terc-octilamina de ácido clavulánico en 55 ml de
isobutanol que contiene 3,0% de agua a una temperatura de
aproximadamente 35º. Se disuelven 2,1 g de acetato potásico en 55
ml de isobutanol que contienen 0,25 ml de agua y 0,2 ml de ácido
acético. Se añaden gota a gota 6,0 ml de la solución de acetato
potásicoa la solución del ácido clavulánico. Se añaden 0,32 g de
carbono activo (Norite CG 1). La suspensión se agita durante
alrededor de 15 minutos, se filtra y el filtro se lava con 20 ml de
isobutanol. La solución se enfría hasta alrededor de 10º y la
solución restante de acetato potásico preparada como se describe
previamente se añade lentamente. La mezcla se enfría hasta
alrededor de 5º y se agita durante alrededor de 2 horas. Se forma un
precipitado que se separa por filtración, se lava con 30 ml de
acetona y se seca durante aproximadamente 20 horas a vacío a
alrededor de 45º. Se obtiene clavulanato potásico. (confirmado por
^{1}H-NMR).
Una sal potásica de ácido clavulánico puede
obtenerse en n-butanol o isobutanol, de manera
análoga a como se describe en los ejemplos 1 a 9 inclusive,
mediante el uso de una sal de ácido clavulánico con una amina
seleccionada de
N,N'-diisopropiletilendiamina
N,N,N',N'-tetrametildiaminoetano
1,3-bis(dimetilamino)-2-propanol
en lugar de terc-octilamina
(2-amino-2,4,4-trimetilpentano)
o terc-butilamina.
- a)
- Se evaporan a vacío 130 ml de aguas madres primarias obtenidas de acuerdo con el ejemplo 9. El destilado, que consiste en isobutanol que contiene alrededor de 1,5-2% de agua, se destila bajo presión normal a través de una columna de rectificación que tiene una cabeza azeotrópica de tal modo que la fase acuosa inferior que se separa en la cabeza azeotrópica (que contiene aproximadamente 91% de agua) se retira; y la fase superior, que contiene aproximadamente 15% de agua, se retroalimenta al aparato de rectificación. El isobutanol en el residuo del aparato de rectificación se hace libre de agua cuando no se forma fase inferior adicional en la cabeza azeotrópica.
- b)
- La fase acuosa inferior en la cabeza azeotrópica (que contiene aproximadamente 9% de isobutanol) que se retira en la etapa a) puede enriquecerse en isobutanol en una cabeza azeotrópica a través de una segunda columna de rectificación mediante destilación hasta que se alcanza la composición del heteroazeótropo de agua e isobutanol (= composición antes de que se produzca la separación de fases: aproximadamente 70% de isobutanol, 30% de agua). La fase superior obtenida en la cabeza azeotrópica (que contiene aproximadamente 85% de isobutanol y agua) se retira y la fase inferior se retroalimenta al aparato de rectificación. En el residuo del aparato de rectificación se obtiene agua que está prácticamente libre de isobutanol. La fase superior obtenida en la cabeza azeotrópica puede sufrir una segunda rectificación según se describe. Un método análogo que se describe también puede usarse para la separación de agua y n-butanol. De este modo, puede obtenerse isobutanol o n-butanol, prácticamente libre de agua; y agua, prácticamente libre de isobutanol o n-butanol.
Claims (14)
1. Un procedimiento para la producción de una sal
potásica de ácido clavulánico de fórmula
haciendo reaccionar ácido clavulánico o una sal
del mismo con una fuente de iones potasio que puede formar una sal
potásica de ácido clavulánico para formar una sal potásica de ácido
clavulánico, caracterizado porque la reacción se lleva a
cabo en n-butanol o isobutanol
(2-metil-1-propanol)
como un disolvente en presencia de 0,5 a 10% de
agua.
agua.
2. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que ácido clavulánico en forma de una sal
se hace reaccionar para formar una sal potásica de ácido
clavulánico.
3. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 2, en el que ácido clavulánico en forma de una sal
de amina se hace reaccionar para formar una sal potásica de ácido
clavulánico.
4. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 3, en el que la sal de amina se selecciona de una
sal de ácido clavulánico con terc-butilamina,
terc-octilamina
(2-amino-2,4,4-trimetilpentano),
N,N'-diisopropiletilendiamina,
N,N,N',N'-tetrametildiaminoetano o
1,3-bis(dimetilamino)-2-propanol.
5. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 3 a 4, en el que la sal de amina se obtiene
poniendo en contacto una amina con una solución impura de ácido
clavulánico en un disolvente orgánico, y se aísla.
6. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 5, en el que una solución impura de ácido
clavulánico en un disolvente orgánico se obtiene mediante la
extracción de una solución acuosa acidificada impura de ácido
clavulánico con un disolvente orgánico.
7. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 6, en el que una solución acuosa acidificada impura
de ácido clavulánico se obtiene a partir de un caldo de
fermentación que se acidifica después de que la fermentación haya
terminado, y/o a partir de un caldo de fermentación que se recoge
parcialmente durante la fermentación y se
acidifica.
acidifica.
8. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 7, en el que la solución acuosa impura de ácido
clavulánico se somete a una etapa de concentración antes de la
acidificación.
9. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 7 u 8, en el que el caldo de fermentación
se extrae directamente con un disolvente orgánico.
10. Un procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 7 u 8, en el que al menos partes
de los sólidos suspendidos en el caldo de fermentación se retiran
antes de la extracción con un disolvente orgánico.
11. Un procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, en el que el caldo de
fermentación que contiene ácido clavulánico se obtiene a partir de
la fermentación de un microorganismo que es capaz de producir ácido
clavulánico.
12. Un procedimiento de acuerdo con cualquier
reivindicación precedente, en el que el n-butanol o
el isobutanol usado en la conversión de ácido clavulánico en una
sal potásica de ácido clavulánico se recupera mediante destilación
azeotrópica para obtener n-butanol prácticamente
libre de agua o isobutanol prácticamente libre de agua y agua que
está prácticamente libre de n-butanol o
isobutanol.
13. Uso de n-butanol o isobutanol
en un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, para la
producción de una sal potásica de ácido clavulánico de fórmula I de
acuerdo con la reivindicación 1.
14. Procedimiento para la producción de ácido
clavulánico de fórmula
en la forma de la sal potásica, en donde el
procedimiento comprende añadir una sal potásica de un ácido
carboxílico a una sal de amina de ácido clavulánico, en donde se
usa isobutanol o n-butanol como el disolvente y el
disolvente contiene de 0,5% a 10% de
agua.
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