ES2213137T3 - Mejoras en o relativas a la produccion de beta-lactamas. - Google Patents
Mejoras en o relativas a la produccion de beta-lactamas.Info
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Abstract
SE DESCRIBE UN NUEVO PROCESO PARA LA PRODUCCION DE 6-ALPHA-AMINO-PENICILINAS Y 7-ALPHA-AMINO-DESACETOXI-CEFALOSPORINAS LIBRES DE SOLVENTES QUE CONTIENEN HALOGENO MEDIANTE LA ACILACION DE 6-APA, 7-ADCA O DE UN DERIVADO DE LOS MISMOS EN UN SOLVENTE LIBRE DE HALOGENO.
Description
Mejoras en o relativas a la producción de
\beta-lactamas.
Esta invención se refiere a una procedimiento
para la producción de
6-alfa-aminoacil-penicilinas
y
7-alfa-aminoacil-desacetoxi-cefalosporinas
de alta pureza, cuyo procedimiento, a escala industrial, es
económico y respetuoso con el medio ambiente, evitando el uso de
disolventes halogenados tal como cloruro de metileno.
Han sido investigados muchos procedimientos para
la producción industrial de
6-alfa-aminoacil-penicilinas
y
7-alfa-aminoacil-desacetoxi-cefalosporinas.
Dichos procedimientos deben satisfacer los criterios necesarios para
su adopción a escala comercial, por ejemplo, alto rendimiento,
economía y fácil realización, incluyendo la purificación sencilla y
eficaz del producto final, y menos etapas de reacción. Los
procedimientos que han sido realizados comercialmente a gran escala
han requerido el uso de disolventes halogenados, tal como cloruro de
metileno, a pesar del hecho de que dichos disolventes son difíciles
de reciclar o desechar de un modo aceptable para el medio ambiente.
Las
6-alfa-aminoacil-penicilinas
y
7-alfa-aminoacil-desacetoxi-cefalosporinas
producidas contienen también inevitablemente cantidades de traza de
disolventes y, en el caso de disolventes halogenados tal como
cloruro de metileno, esto resulta indeseable puesto que existe el
temor de que los mismos pudieran ser cancerígenos.
En la bibliografía al respecto no existe una
descripción general o clara de cómo la variación de las condiciones
de reacción, reactantes, disolventes u otros factores en la síntesis
de
6-alfa-aminoacil-penicilinas
y
7-alfa-aminoacil-desacetoxi-cefalosporinas
y sus solvatos afecta a los rendimientos, pureza, etc. Esto puede
deberse al hecho de que el núcleo de las penicilinas y
cefalosporinas es muy lábil, y están presentes diversas mitades
reactivas. De este modo, el estado de la técnica es muy
empírico.
En la actualidad, se producen industrialmente a
gran escala ampicilina y amoxicilina, representantes bien conocidos
de la clase de
6-alfa-aminoacil-penicilinas,
usando cloruro de metileno.
La ampicilina y la amoxicilina se producen
generalmente de acuerdo con el llamado proceso con cloruro de ácido
basado, por ejemplo, en el uso de hidrocloruro de cloruro de
D-fenil-glicilo como agente para la
acilación de 6-APA, o bien de acuerdo con el llamado
proceso de la sal de Dane en donde se hace reaccionar una sal de una
D-fenil-glicina que tiene el grupo
amino protegido como una enamina con un derivado ácido reactivo tal
como un éster de ácido clorofórmico o un cloruro de ácido orgánico,
para formar un anhídrido mixto que se emplea para acilar
6-APA.
El proceso del cloruro de ácido implica el uso de
un hidrocloruro de cloruro de ácido que es altamente reactivo. Se
consiguen buenos rendimientos en cloruro de metileno, especialmente
cuando el núcleo de la beta-lactama está sililado.
En el proceso de la sal Dane, se han conseguido anteriormente los
mejores rendimientos en cloruro de metileno.
Por ejemplo, han sido descritas algunas síntesis
de
6-alfa-aminoacil-penicilinas,
como sigue:
En EP 1133, el rendimiento más alto indicado para
la producción de amoxicilina de acuerdo con el proceso de la sal de
Dane en cloruro de metileno, usando 6-APA sililada,
es de 82,7%.
En DOS 2520647, los rendimientos para la síntesis
de amoxicilina en una mezcla disolvente de cloruro de
metileno/metilisobutilcetonta, son de hasta 78,7% y para tosilato de
ampicilina de 81,7%.
En DOS 2822876, la sal de Dane de
p-hidroxifenilglicina es sililada en primer lugar en
cloruro de metileno y luego reaccionada con éster de trimetilsililo
de 6-APA o con la sal de trietilamina de
6-APA. El rendimiento en amoxicilina es de
82,6%.
En DOS 2613172, se describe la síntesis de
ampicilina mediante el proceso de la sal de Dane en acetona/agua con
un rendimiento de 80-82%. La síntesis tiene el
inconveniente importante de que la acetona ha de separarse bajo
vacío a una baja temperatura antes de aislar el agente activo. A
escala industrial, los productos no son estables y la calidad de los
productos puede no ser satisfactoria.
La Patente AT 255647 describe una síntesis
análoga, pero los rendimientos, calculados en base a la actividad,
son de 66-72% y la ampicilina obtenida es
impura.
La JP 54059296 describe la síntesis de
amoxicilina en acetato de etilo. El núcleo de penicilina es
primeramente sililado y luego se forma un anhídrido mixto a partir
de éster de ácido clorofórmico y de una sal de Dane. El rendimiento
es bajo, 71,2%.
En DE 2450661, se describe un proceso con sal de
Dane para la producción de ácido
6-aminofenilacetamido-penicilánico
empleando una etapa de extracción con hidrocarburos halogenados.
En FR 2120150, se describe un proceso con sal de
Dane para la producción de ampicilina. Se usa, como disolvente, una
mezcla de acetona/metilisobutilcetona. Se indican rendimientos de
57 a 75% aproximadamente.
En WO 91/17166, que es una publicación de acuerdo
con el Artículo 54 (3) EPC, se describe un proceso para la
producción de cefalexina monohidratada por acilación de
7-ADCA. En una primera etapa, la
7-ADCA es sililada en un disolvente que tiene un
punto de ebullición por encima de 100ºC, bajo reflujo a presión
normal, y la 7-ADCA sililada se hace reaccionar
entonces con el anhídrido mixto de una sal de Dane; la cefalexina
monohidratada se obtiene después de la hidrólisis para separar los
grupos sililados, acidificación para formar hidrocloruro de
cefalexina in situ y neutralización de la mezcla de reacción
para precipitar cefalexina monohidratada. Como disolventes, sólo se
mencionan tolueno o xileno.
El cloruro de metileno es un disolvente
ampliamente utilizado debido a sus propiedades físicas, por ejemplo
bajo punto de ebullición, por lo que resulta fácil de separar. A
pesar de estas ventajas, el uso de cloruro de metileno y de otros
disolventes halogenados ha sido criticado durante años. Surgen
problemas medioambientales en su uso puesto que el cloruro de
metileno no es biológicamente degradable. Se contemplan controles de
las emisiones en las plantas de producción que utilizan
hidrocarburos clorados. Varias Comisiones Farmacopeas están
considerando la posibilidad de reducir los residuos de cloruro de
metileno en productos farmacéuticos. El problema es especialmente
agudo en el caso de antibióticos puesto que los límites propuestos
de 100-500 ppm de cloruro de metileno residual están
siendo superados claramente en el caso de los antibióticos (valores
usuales: 1000 a 3000 ppm).
De este modo, existe una necesidad clara de
encontrar síntesis alternativas, industrialmente viables, de
6-alfa-aminoacil-penicilinas
y
7-alfa-aminoacil-desacetoxi-cefalosporinas.
Después de la realización de ensayos exhaustivos, la entidad
solicitante ha encontrado una nueva síntesis para la producción de
estos compuestos, cuya síntesis posee un número de importantes
ventajas prácticas y económicas a escala industrial. Dicha síntesis
sólo utiliza disolventes que no contienen átomos de halógeno y que
son aceptables desde el punto de vista medioambiental, proporciona
altos rendimientos de al menos 80-85% o, en algunos
casos, mayores incluso del 90% y produce productos de alta pureza.
Dicha síntesis evita también la necesidad de utilizar instalaciones
para la generación de vacío, evitando también problemas de
estanqueidad y de seguridad, todo ello como resultado del uso de
acetona como disolvente. Por otro lado, dicha síntesis es de una
realización económica y evita al mismo tiempo el uso de técnicas de
purificación complicadas. El procedimiento es aplicable a la
síntesis de una amplia variedad de
6-alfa-aminoacil-penicilinas
y
7-alfa-aminoacil-desacetoxi-cefalosporinas.
En consecuencia, según un aspecto, la presente
invención proporciona un procedimiento para la producción de una
6-alfa-aminoacil-penicilina
o
7-alfa-aminoacil-desacetoxi-cefalosporina
en ausencia de un disolvente halogenado, que comprende las etapas de
(i) producir un anhídrido de ácido carboxílico mixto haciendo
reaccionar un vinil-alfa-aminoácido
N-substituido o su sal con un agente acilante
adecuado en una
metil-alquil(C_{2-4})cetona,
una
di-alquil(C_{2-4})cetona,
un éster de butilo de un ácido alcanoico
(C_{1-3}), un hidrocarburo aromático o una mezcla
de los mismos, como disolvente, y en presencia de un
co-disolvente seleccionado del grupo consistente en
una amida orgánica, N-metilpirrolidona y
tetrametilurea, (ii) hacer reaccionar la mezcla obtenida en la etapa
(i) con una solución o suspensión de una sal de
6-APA o 7-ADCA, respectivamente, en
un disolvente orgánico que es miscible con el sistema disolvente
usado en la etapa (i), y (iii) aislar la
7-alfa-aminoacildesacetoxicefalosporina
o la 6-alfa-aminoacilpenicilina,
respectivamente, así obtenida.
El procedimiento de la invención es de utilidad
en la preparación de una amplia variedad de
6-alfa-aminoacil-penicilinas
y
7-alfa-aminoacil-desacetoxi-cefalosporinas,
por ejemplo, derivados de ácido
6-acetamidopenicilánicos y derivados de ácido
7-acetamido-3-desacetoxicefem-4-carboxílicos,
substituidos. El grupo acetamido substituyente puede ser, por
ejemplo, fenilo, hidroxifenilo o
1,4-ciclohexadien-1-ilo.
Para los fines de esta descripción, el término
"derivado" significa, por ejemplo, análogos tal como un
compuesto que puede portar un substituyente en el grupo amino.
Ejemplos de un
vinil-alfa-aminoácido
N-substituido son alfa-aminoácidos
en donde el grupo amino porta un grupo protector tal como, por
ejemplo,
1-metoxicarbonil-propen-2-ilo,
1-etoxicarbonil-propen-2-ilo,
1-acetil-propen-2-ilo,
1-benzoil-propen-2-ilo,
1-(4-metoxi-benzoil)-propen-2-ilo
o
1-(2,6-dimetoxi-benzoil)-propen-2-ilo.
El
vinil-alfa-aminoácido
N-substituido se puede emplear como su sal. Ejemplos
de una sal son las sales de potasio, sodio, diciclohexilamonio,
N-metilpiperidinio o
N-metilmorfolinio. Preferentemente, se emplean
sales, más preferentemente sales de Dane.
Ejemplos de sales de Dane adecuadas para la
producción de ampicilina, amoxicilina, epicilina o cefradina
incluyen:
D-N-(1-metoxicarbonilpropen-2-il)-\alpha-aminofenilacetato
de sodio o potasio,
D-N-(1-etoxicarbonilpropen-2-il)-\alpha-aminofenilacetato
de sodio o potasio,
D-N-(1-metoxicarbonilpropen-2-il)-\alpha-amino-p-hidroxifenilacetato
de sodio o potasio,
D-N-(1-etoxicarbonilpropen-2-il)-\alpha-amino-p-hidroxifenilacetato
de sodio o potasio,
D-N-(1-metoxicarbonilpropen-2-il)-\alpha-amino-2-(1,4-ciclohexadien-1-il)acetato
de sodio o potasio.
El agente acilante es, por ejemplo, un derivado
ácido reactivo de un ácido C_{4}- C_{9}. Derivados reactivos
adecuados incluyen haluros de ácido, por ejemplo, un cloruro de
ácido. El ácido puede ser un ácido alifático, alicíclico o
aromático. El ácido puede ser, por ejemplo, un ácido alcanoico tal
como ácido piválico o ácido 2-etilhexanoico. Si
se desea, el ácido puede contener un anillo aromático, por ejemplo,
ácido benzoico. Agentes acilantes preferidos son cloruro de
pivaloilo, cloruro de
2-etil-hexanoilo y cloruro de
benzoilo. Alternativamente, el agente acilante puede ser un éster de
alquilo de ácido clorofórmico, por ejemplo, cloroformiato de
etilo.
La fórmula del anhídrido mixto es preferentemente
como sigue:
IR-CH(CO-O-CO-R_{4})-NH-CR_{1}=CR_{2}-COR_{3}
en
donde
R es una cadena lateral adecuada, por ejemplo,
fenilo, 4-hidroxifenilo o
1,4-ciclohexadien-1-ilo,
R_{1} es un grupo alquilo
(C_{1-3}), preferentemente metilo,
R_{2} es hidrógeno o un grupo alquilo
(C_{1-3}), preferentemente hidrógeno,
R_{3} es un grupo alquilo
(C_{1-4}), preferentemente metilo o etilo; un
grupo alcoxi (C_{1-4}), preferentemente metoxi o
etoxi; fenilo opcionalmente substituido por alcoxi,
R_{4} es un grupo alifático, alicíclico o
aromático, por ejemplo, un grupo alquilo
(C_{3-8}), o preferentemente fenilo o
1-etilpentilo, o especialmente
terc-butilo,
y preferentemente en donde el grupo amino y el
grupo carbonilo unidos al doble enlace tienen la configuración
cis.
También puede estar presente una pequeña cantidad
de un ácido C_{4} - C_{9} libre en la producción del anhídrido
mixto. El ácido es, por ejemplo, un ácido C_{4} - C_{9}. El
ácido puede ser, por ejemplo, un ácido alcanoico tal como ácido
piválico o ácido 2-etilhexanoico. Si se desea,
el ácido puede contener un anillo aromático, por ejemplo, ácido
benzoico.
La cadena lateral del ácido libre puede ser la
misma o distinta de aquella del agente acilante. El ácido libre
preferido es ácido 2-etilhexanoico o ácido
piválico.
Como se ha indicado anteriormente, en la etapa
(i) se emplean disolventes que no están halogenados. Ejemplos de
dichos disolventes incluyen
metil-alquil(C_{2-4})cetonas,
tal como metilisobutilcetona (de aquí en adelante MIBC),
di-alquil(C_{2-4})cetonas,
ésteres de butilo de ácido alcanoicos (C_{1-3})
tal como acetato de n-butilo (de aquí en adelante
NBA) o acetato de iso-butilo (de aquí en adelante
IBA) e hidrocarburos aromáticos tal como tolueno. Los disolventes
preferidos incluyen MIBC, NBA e IBA.
Como es natural, el sistema disolvente usado en
la etapa i) puede contener más de un disolvente, siempre que no se
utilicen disolventes halogenados.
En la etapa i) está presente una pequeña cantidad
de un co-disolvente, el cual mejora o activa la
reacción de una sal de Dane con el haluro de ácido o con otro agente
acilante.
Es preferible usar una amida orgánica tal como
una formamida o una acetamida, o sus derivados
N-mono- o N,N-dimetilo, por ejemplo,
dimetilformamida, o preferentemente
N-metilacetamida,
N,N-dimetilacetamida o
N-metilpirrolidina o tetrametilurea.
Preferentemente, está presente una base, por
ejemplo, una base de amina terciaria, como catalizador para la
formación del anhídrido de ácido carboxílico mixto. Catalizadores
preferidos incluyen piridinas, por ejemplo una picolina, tal como 3-
o 4-picolina, o una lutidina.
La formación del anhídrido de ácido carboxílico
mixto se puede efectuar, por ejemplo, a temperaturas de -50º a 50ºC,
preferentemente de -40º a 0ºC.
El producto de la etapa i) es generalmente una
solución o una suspensión del anhídrido de ácido carboxílico mixto
que se puede utilizar adicionalmente como tal. Si se desea, este
anhídrido se puede mantener entre la etapa i) y la etapa ii) a una
temperatura de alrededor de -60º a -20ºC.
La etapa ii) es una reacción de acilación de
6-APA o 7-ADCA que se encuentra en
forma de sal.
Convenientemente, se añade una solución de la sal
de 6-APA o 7-ADCA a la mezcla de
reacción resultante de la formación del anhídrido de ácido
carboxílico mixto. Alternativamente, se puede emplear
6-APA o 7-ADCA
N-sililada.
De este modo, los disolventes antes indicados
como de uso preferente para la formación del anhídrido de ácido
carboxílico mixto, están también presentes convenientemente en la
etapa de acilación.
La sal de 6-APA o
7-ADCA se encuentra en una solución o suspensión de
un disolvente orgánico miscible con el disolvente usado en la etapa
de formación del anhídrido de ácido carboxílico mixto y que no está
halogenado.
El sistema disolvente usado para disolver o
suspender la sal de 6-APA o 7-ADCA
es preferentemente un alcanol, por ejemplo, un alcanol
(C_{1-4}), tal como etanol, y preferentemente un
alcanol (C_{3-4}), por ejemplo butanol o
especialmente isopropanol, opcionalmente en combinación con un
disolvente usado en la etapa i).
Si se desea, puede estar presente una pequeña
cantidad de agua, especialmente cuando se utiliza
6-APA.
Si se desea, pueden añadirse pequeñas cantidades
de un ácido alcanoico (C_{4-9}), por ejemplo,
ácido 2-etilhexanoico a la mezcla de la sal de
6-APA o 7-ADCA y disolvente.
Las sales preferidas de penicilinas y
cefalosporinas incluyen sales de aminas secundarias o terciarias.
Las sales preferidas para 6-APA incluyen aminas
secundarias o terciarias que contienen hasta 6 átomos de carbono,
por ejemplo, alquil(C_{1-4})aminas
tales como dietilamina, diisopropilamina, trietilamina,
diisopropiletilamina (base de Hunig), tributilamina y
preferentemente trietilamina. Las sales preferidas para
7-ADCA incluyen
1,8-diazabiciclo[5,4,0]undeceno o
tetrametilguanidina, como se describe, por ejemplo, en USP 4.405.782
y USP 4.659.814.
Las temperaturas de reacción adecuadas para la
etapa de acilación pueden ser de alrededor -60ºC a temperatura
ambiente, preferentemente en o por debajo de -15ºC.
La mezcla de reacción de la etapa de acilación
puede ser elaborada de forma convencional. La
6-alfa-aminoacil-penicilina
o la
7-alfa-aminoacil-desacetoxi-cefalosporina,
protegidas, pueden ser desprotegidas empleando métodos conocidos. El
grupo vinilo substituido puede ser escindido por hidrólisis en un
ácido acuoso.
El producto final puede ser aislado de manera
convencional, ajustando el pH. La pureza puede ser muy alta, por
ejemplo, por encima del 98%. El producto aislado puede contener
trazas de residuos de disolvente, pero está libre de cualquier
disolvente halogenado.
En una modalidad preferida, la invención
proporciona un procedimiento para la producción de una
7-alfa-aminoacil-desacetoxi-cefalosporina
en ausencia de un disolvente halogenado, que comprende las etapas de
(i) producir un anhídrido de ácido carboxílico mixto haciendo
reaccionar un vinil-alfa-aminoácido
N-substituido o su sal con un agente acilante
adecuado en una
metil-alquil(C_{2-4})cetona,
una
di-alquil(C_{2-4})cetona,
un éster de butilo de un ácido alcanoico
(C_{1-3}), un hidrocarburo aromático o una mezcla
de los mismos, como disolvente, y en presencia de un
co-disolvente seleccionado del grupo consistente en
una amida orgánica, N-metilpirrolidona y
tetrametilurea, y (ii) hacer reaccionar adicionalmente el anhídrido
de ácido mixto resultante obtenido en la etapa (i) con una sal de
7-ADCA o un derivado de la misma en un disolvente no
halogenado.
Según otra modalidad preferida, la invención
proporciona un procedimiento para la producción de ampicilina o
amoxicilina, que comprende las etapas de:
(i) producir un anhídrido de ácido carboxílico
mixto de fórmula:
Iap-(HO)-C_{6}H_{4}-CH(CO-O-CO-R^{1}{}_{4})-NH-CR_{1}=CR_{2}-COR^{1}{}_{3}
en
donde
R_{1} es un grupo alquilo
(C_{1-3}),
R_{2} es hidrógeno o un grupo alquilo
(C_{1-3}),
R^{1}_{3} es un grupo alcoxi
(C_{1-4}), y
R^{1}_{4} es un grupo alquilo
(C_{3-8}),
R^{1}_{5} es hidrógeno o
p-hidroxi
y en donde el grupo amino y el grupo carbonilo
unidos al doble enlace tienen la configuración cis, en una
metil-alquil(C_{2-4})cetona,
una
di-alquil(C_{2-4})cetona,
un éster de butilo de un ácido alcanoico
(C_{1-3}), un hidrocarburo aromático o una mezcla
de los mismos, como disolvente, y en presencia de un
co-disolvente seleccionado del grupo consistente en
una amida orgánica, N-metilpirrolidona y
tetrametilurea,
(ii) reaccionar la mezcla obtenida en la etapa
(i) con solución de una sal de 6-APA con una amina
secundaria o terciaria en un disolvente orgánico miscible con el
sistema disolvente usado en la etapa (i), y
(iii) aislar el producto por tratamiento de la
solución obtenida en la etapa (ii) con ácido acuoso seguido por
tratamiento con una base.
En tanto en cuanto que no se describa aquí de
manera particular la producción de cualquier material de partida
usado en el procedimiento de la invención, por ejemplo, la sal de
Dane, se entiende que dicho material de partida es conocido o puede
prepararse de manera análoga a procedimientos conocidos.
Los siguientes ejemplos no limitativos ilustran
la invención. Todas las temperaturas son en grados centígrados y
están sin corregir.
En los ejemplos, se emplean las siguientes
abreviaturas:
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
NBA \+ = \+ acetato de n-butilo\cr IBA \+ = \+
acetato de isobutilo\cr IPA \+ = \+ isopropanol\cr MIBC \+ = \+
metilsiobutilcetona\cr Sal de Dane A \+ = \+
D-N-(1-etoxicarbonilpropen-2-il)- \alpha -aminofenilacetato
de potasio\cr Sal de Dane B \+ = \+
D-N-(1-metoxicarbonilpropen-2-il)- \alpha -amino-p-hidroxifenil
acetato de potasio\cr Sal de Dane C \+ = \+
D-N-(1-metoxicarbonilpropen-2-il)- \alpha -amino-2-(1,4-ciclohexadien-1-il)acetato
de sodio\cr DBU \+ = \+
1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno\cr}
El rendimiento indicado está basado en
6-APA o 7-ADCA usada como material
de partida. La pureza se mide mediante HPLC en base anhídra.
Los ejemplos ilustran en la etapa i) la formación
del anhídrido de ácido carboxílico mixto, en la etapa ii) la
acilación de la beta-lactama empleando la mezcla
obtenida en la etapa i) sin aislamiento, y en la etapa iii) la
elaboración, incluyendo la desprotección para obtener el
producto.
(Ejemplo
Comparativo)
i) Se añaden 0,3 ml de 4-picolina
a una suspensión de 61,3 g de sal de Dane A en 124,9 ml de NBA. La
mezcla resultante se agita durante 15 minutos a temperatura ambiente
y se enfría a -33º; se añaden 24,1 ml de cloruro de pivaloilo. La
suspensión lechosa de color verdoso resultante se agita a -20º
durante 90 minutos y se enfría a -45º para obtener una mezcla que
contiene el anhídrido de ácido carboxílico mixto.
ii) Se disuelven 40 g de 6-APA en
una mezcla de 48,6 ml de IPA, 10,4 ml de agua y 29,4 ml de
trietilamina y se añade esta solución gota a gota a la mezcla
obtenida en la etapa i) a una temperatura de -45 a -30º durante 45
minutos y la mezcla de reacción se agita durante 90 minutos más a
una temperatura de -30º a -35º.
iii) La mezcla de ampicilina protegida en bruto
resultante se elabora por tratamiento con una mezcla de 289 ml de
hielo-agua y 39,6 ml de HCl concentrado y se agita
durante 30 minutos mientras se enfría con hielo. La fase acuosa se
separa y la fase orgánica se extrae de nuevo con una mezcla de 5,4
ml de HCl concentrado y 44,5 ml de agua. Las fases acuosas
combinadas se filtran a través de una auxiliar de filtración. El pH
se lleva a 4,5-5 por adición de amoniaco acuoso
concentrado. El compuesto del título se obtiene dejando reposar la
mezcla durante la noche en un refrigerador, aislando los cristales y
lavándolos con 60 ml de hielo-agua y 3x50 ml de
acetona al 90%, seguido por secado. Rendimiento 61,6 g = 82,4%,
pureza 98,8%.
(Ejemplo
Comparativo)
i) Se añaden 0,3 ml de 4-picolina
y 0,51 g de ácido piválico a una suspensión de 60,2 g de sal de
Dane A en 128,6 ml de NBA. La mezcla resultante se agita durante 5
minutos a temperatura ambiente y se enfría a -30º; se añaden 24,1 ml
de cloruro de pivaloilo. La mezcla se agita durante 60 minutos a
-20º. Se añade una solución de 5,1 g de ácido piválico en 14,3 ml de
NBA. La mezcla de reacción que contiene el anhídrido de ácido
carboxílico mixto se enfría a -45º.
ii) Se disuelven 40 g de 6-APA
en una mezcla de 48,6 ml de IPA, 10,3 ml de agua y 31,4 ml de
trietilamina y se añade esta solución gota a gota a la mezcla
obtenida en la etapa i) a una temperatura de -45 a -40º durante 30
minutos y la mezcla de reacción se agita durante 90 minutos más a
una temperatura de -30º a -35º.
iii) La mezcla de ampicilina protegida en bruto
resultante se elabora mediante tratamiento con una mezcla de
hielo-agua y HCl concentrado. Después de la
separación de fases, la fase acuosa se lleva a pH 4,5. El compuesto
del título se obtiene después de la filtración y lavado con acetona
acuosa al 90%, seguido por secado. Rendimiento 66,34 g = 89%. Pureza
98,8%.
i) Se añaden 78,1 kg de sal de Dane B a 200
litros de MIBC. Se añaden entonces 33,7 kg de
N,N-dimetilacetamida seguido por 175 ml de
3-picolina y luego 1,4 litros de ácido
2-etilhexanoico. La suspensión resultante se agita
durante 15 minutos a 15-22º y luego se enfría a
-30º. Se añaden 30,8 litros de cloruro de pivaloilo. La mezcla se
agita durante 60 minutos a una temperatura de -13º a -20º y luego se
enfría a -45º para obtener una mezcla que contiene el anhídrido de
ácido carboxílico mixto.
ii) Se añaden 50 kg de 6-APA 62,5
litros de IPA, 13 litros de agua y 36,8 litros de trietilamina en un
recipiente de reacción. La mezcla, una suspensión fina, se añade a
la mezcla obtenida en la etapa i) a una temperatura de -34º a -40º.
El recipiente de reacción que contenía la suspensión de
6-APA se lava con 20 litros de MIBC y los lavados se
añaden a la mezcla de reacción. Se deja que proceda la acilación
durante 90 minutos a una temperatura de -30º a -35º.
iii) La mezcla de la etapa ii) se añade a una
mezcla de 653 litros de agua y 50 litros de HC concentrado. El
recipiente de acilación se lava con 30 litros de MIBC y los lavados
se añaden a la mezcla acuosa. La mezcla bifásica se agita durante 10
minutos a 5º y se dividen las fases. Se filtra la fase acuosa que
contiene el compuesto del título. El valor pH se ajusta entre 4 y 5
por adición de amoniaco acuoso concentrado a una temperatura de
alrededor de 10º. La suspensión cristalina se deja en reposo durante
la noche. El compuesto del título se separa por centrifugado y se
leva y se seca como en el Ejemplo 1. Rendimiento 81,7 kg = 84,1%.
Pureza 100%.
i) Se añaden 312,6 g de sal de Dane B a una
mezcla de 1000 ml de NBA y 71 ml de
N,N-dimetilacetamida. Se añaden 0,7 ml de
3-picolina y luego 2,6 g de ácido piválico y la
suspensión resultante se enfría a -30º. Se añaden 123 ml de cloruro
de pivaloilo y la mezcla se agita durante 1 hora a -20º. Se añaden
25,6 g de ácido piválico y la suspensión se enfría a -50º para
obtener una mezcla que contiene el anhídrido de ácido carboxílico
mixto.
ii) Una solución de 200 g de
6-APA en una mezcla de 240 ml de IPA, 147 de
trietilamina y 60 ml de agua se añade gota a gota a la mezcla
obtenida en la etapa i), manteniendo la temperatura entre -50º y
-35º. La mezcla se agita entonces durante 90 minutos a -35º.
iii) La mezcla se elabora de manera análoga al
Ejemplo 3. Rendimiento 343,7 g = 88,5%. Pureza 97,7%.
Se repite el Ejemplo 4 con los siguientes
cambios:
a) Se emplea la misma cantidad de MIBC en lugar
de NBA en la etapa i). Rendimiento 333,8 g = 87,3%. Pureza
98,7%.
b) Se emplea la misma cantidad de ácido
2-etilhexanoico en lugar de ácido piválico.
Rendimiento 87,1%. Pureza 97,7%.
c) Como en b) pero empleando la misma cantidad
de MIBC en lugar de NBA. Rendimiento 86,5%. Pureza 97,9%.
d) Sin adición de ácido piválico. Rendimiento
86,4%. Pureza 98,2%.
i) Se mezclan 9,26 g de sal de Dane C, 46 ml de
NBA, 0,74 g de N-metilacetamida y 0,002 ml de
4-picolina y la mezcla se enfría a una temperatura
de -20 a -25º. Se añaden 3,74 ml de cloruro de benzoilo. La mezcla
se agita durante 1 hora a una temperatura de -20º a -25º y se
enfría a -55º para obtener una mezcla que contiene el anhídrido de
ácido carboxílico mixto.
ii) Se mezclan 6g de 7-ADCA, 11
ml de NBA y 11 ml de IPA a una temperatura de 20 a 25º. La mezcla se
enfría a 10º. Se añaden 4,59 ml DBU. La mezcla se agita durante 15
minutos a una temperatura de 20 a 25º para obtener una solución
amarilla, la cual se añade gota a gota a la mezcla obtenida en la
etapa i) durante aproximadamente 20 minutos a una temperatura de -50
a -55º. La mezcla se agita durante 3 horas a -40/-30º.
iii) La mezcla se elabora de manera análoga al
Ejemplo 2. Rendimiento 8,65 g = 84,1%. Pureza 99,5%.
i) Se mezclan 10,47 g de sal de Dane B, 25 ml de
NBA, 28 g de dimetilformamida y 0,096 ml de
4-picolina y la mezcla se enfría a una temperatura
de -20 a -30º. Se añaden 3,77 ml de cloruro de benzoilo y el
anhídrido de ácido carboxílico mixto se obtiene de manera análoga al
Ejemplo 5, etapa i).
ii) Se mezclan 6 g de 7-ADCA y 11
ml de IPA a una temperatura de 20 a 25º. La mezcla se enfría a 10º.
Se añaden 3,69 ml de tetrametilguanidina y la solución se agita
durante 5 minutos a una temperatura de 20 a 25º para obtener una
solución amarilla. Se añaden 11 ml de NBA y esta mezcla se añade
gota a gota a la mezcla obtenida en la etapa i) de manera análoga a
la descrita en el Ejemplo 5, etapa ii). La acilación se efectúa de
manera análoga al Ejemplo 5, etapa ii). El análisis HPLC de la
mezcla proporciona un rendimiento en Cefadroxil mayor del 85%.
iii) La mezcla se elabora de manera análoga al
Ejemplo 1 y ello permite el aislamiento del solvato Cefadroxil
dimetilformamida. Este solvato se transforma en Cefadroxil por
tratamiento en metanol acuoso. La pureza el producto aislado es del
99,2%.
Claims (11)
1. Procedimiento para la producción de una
6-alfa-aminoacil-penicilina
o de una
7-alfa-aminoacil-desacetoxi-cefalosporina
en ausencia de un disolvente halogenado, que comprende las etapas de
(i) producir un anhídrido de ácido carboxílico mixto haciendo
reaccionar un vinil-alfa-aminoácido
N-substituido o su sal con un agente acilante
adecuado en una
metil-alquil(C_{2-4})cetona,
una
di-alquil(C_{2-4})cetona,
un éster de butilo de un ácido alcanoico
(C_{1-3}), un hidrocarburo aromático o una mezcla
de los mismos, como disolvente, y en presencia de un
co-disolvente seleccionado del grupo consistente en
una amida orgánica, N-metilpirrolidona y
tetrametilurea, (ii) hacer reaccionar la mezcla obtenida en la etapa
(i) con una solución o suspensión, en un disolvente orgánico que es
miscible con el sistema disolvente usado en la etapa (i), de una sal
de 6-APA o 7-ADCA, respectivamente,
y (iii) aislar la
6-alfa-aminoacil-penicilina
o la
7-alfa-aminoacil-desacetoxi-cefalosporina,
así obtenida.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en
donde el vinil-alfa-aminoácido
N-substituido es un alfa-aminoácido,
en donde el grupo amino porta un grupo protector seleccionado entre
1-metoxicarbonil-propen-2-ilo,
1-etoxicarbonil-propen-2-ilo,
1-acetil-propen-2-ilo,
1-benzoil-propen-2-ilo,
1-(4-metoxi-benzoil)-propen-2-ilo
o
1-(2,6-dimetoxi-benzoil)-propen-2-ilo.
3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2,
en donde el anhídrido de ácido carboxílico mixto es de fórmula
IR-CH(CO-O-CO-R_{4})-NH-CR_{1}=CR_{2}-COR_{3}
en
donde
R es una cadena lateral adecuada,
R_{1} es un grupo alquilo
(C_{1-3}),
R_{2} es hidrógeno o un grupo alquilo
(C_{1-3}),
R_{3} es un grupo alquilo
(C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4}) o
fenilo opcionalmente substituido por alcoxi,
R_{4} es un grupo alifático, alicíclico o
aromático.
4. Procedimiento según la reivindicación 3, en
donde R es fenilo, 4-hidroxifenilo o
1,4-ciclohexadien-1-ilo
y R_{4} es alquilo (C_{3-8}), fenilo o
1-etilfenilo.
5. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en donde el agente acilante es un derivado
ácido reactivo de un ácido alcanoico (C_{4-9}) o
ácido benzoico.
6. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en donde el co-disolvente en
la etapa (i) se elige del grupo consistente en dimetilformamida,
N-metilacetamida,
N,N-dimetilacetamida,
N-metilpirrolidina y tetrametilurea.
7. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en donde está presente una base de amina
terciaria en la etapa (i) como catalizador.
8. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en donde, en la etapa (ii), el disolvente
orgánico miscible con el sistema disolvente usado en la etapa (i) es
un alcanol.
9. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en donde la sal de 6-APA es
una sal con una amina secundaria o terciaria que contiene hasta 6
átomos de carbono y la sal de 7-ADCA es una sal con
1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno
o tetrametilguanidina.
10. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, en donde el disolvente en la etapa (i) es
metilisobutilcetona, acetato de n-butilo o acetato
de iso-butilo.
11. Procedimiento para la producción de
ampicilina o amoxicilina según la reivindicación 1, en donde en la
etapa (i) el anhídrido de ácido carboxílico mixto producido es de
fórmula
IaR^{1}{}_{5}-C_{6}H_{4}-CH(CO-O-CO-R^{1}{}_{4})-NH-CR_{1}=CR_{2}-CO-R^{1}{}_{3}
en
donde
R_{1} es un grupo alquilo
(C_{1-3}),
R_{2} es hidrógeno o un grupo alquilo
(C_{1-3}),
R^{1}_{3} es un grupo alcoxi
(C_{1-4}),
R^{1}_{4} es un grupo alquilo
(C_{3-8}),
R^{1}_{5} es hidrógeno o
p-hidroxi
y en donde el grupo amino y el grupo carbonilo
unidos al doble enlace tienen la configuración cis, y en la etapa
(ii) la sal de 6-APA es una sal con una amina
secundaria o terciaria y en la etapa (iii) el producto se aísla por
tratamiento con ácido acuoso seguido por una
base.
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