ES2200068T3 - Procedimiento para separar acido pivalico de mezclas de reaccion agotadas. - Google Patents

Procedimiento para separar acido pivalico de mezclas de reaccion agotadas.

Info

Publication number
ES2200068T3
ES2200068T3 ES96923963T ES96923963T ES2200068T3 ES 2200068 T3 ES2200068 T3 ES 2200068T3 ES 96923963 T ES96923963 T ES 96923963T ES 96923963 T ES96923963 T ES 96923963T ES 2200068 T3 ES2200068 T3 ES 2200068T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
acid
pivotal
mixture
procedure
impurities
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES96923963T
Other languages
English (en)
Inventor
Joan Cabre
Victor Centellas
Jose Diago
Asuncion Esteve
Joan Serrat
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sandoz GmbH
Original Assignee
Biochemie GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biochemie GmbH filed Critical Biochemie GmbH
Application granted granted Critical
Publication of ES2200068T3 publication Critical patent/ES2200068T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
    • C07C53/126—Acids containing more than four carbon atoms
    • C07C53/128—Acids containing more than four carbon atoms the carboxylic group being bound to a carbon atom bound to at least two other carbon atoms, e.g. neo-acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C51/43—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change of the physical state, e.g. crystallisation
    • C07C51/44—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change of the physical state, e.g. crystallisation by distillation

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Abstract

PROCESO PARA RECUPERAR ACIDO 2,2 - DIMETILPROPANOICO EN UNA FORMA DE GRAN PUREZA A PARTIR DE UNA MEZCLA DE ACIDO 2,2 DIMETILPROPANOICO E IMPUREZAS QUE PUEDE OBTENERSE EN LA PRODUCCION DE UN ANTIBIOTICO BETALACTAMICO MEDIANTE LA DEGRADACION DE LAS IMPUREZAS Y LA SEPARACION DE LOS FRAGMENTOS VOLATILES.

Description

Procedimiento para separar ácido piválico de mezclas de reacción agotadas.
Esta invención se refiere a un procedimiento para separar ácido piválico, también conocido como ácido 2,2-dimetilpropanoico, de mezclas de reacción agotadas.
El ácido piválico se usa en un número de procedimientos de producción químicos altamente eficaces, a menudo en la forma de derivados reactivos del mismo, por ejemplo anhídridos mixtos. Al final de la reacción puede obtenerse una mezcla de reacción agotada que contiene ácido piválico, por ejemplo una mezcla que contiene ácido piválico con impurezas degradables. Se entiende que ácido piválico, según se usa aquí, incluye un derivado de ácido piválico fácilmente convertible en ácido piválico. Hasta ahora, se ha publicado poco sobre la recuperación de ácido piválico con pureza suficientemente aceptable para el uso adicional a partir de mezclas de reacción agotadas a una escala comercial económica.
Uno de tales procedimientos de producción, en el que se obtiene ácido piválico en la mezcla de reacción agotada, es la producción de antibióticos de beta-lactama, por ejemplo 6-alfa-aminoacil-penicilinas y 7-alfa-aminoacil-(desacetoxi)-cefalosporinas, tales como ampicilina, amoxicilina, cefalexina, cefadroxil y cefradina, usando anhídridos mixtos de ácido piválico en cualquiera de una amplia gama de sistemas disolventes. Estos pueden obtenerse, por ejemplo, mediante un procedimiento descrito en EP 439 096 o EP 523 585. En tal procedimiento, ácido 6-aminopenicilánico (6-APA) o ácido 7-amino-desacetoxi-cefasporánico (7-ADCA) pueden acilarse con la cadena lateral correspondiente, que puede ser, por ejemplo, un grupo fenilglicina. La reacción transcurre con rendimientos muy buenos.
El grupo amina de, por ejemplo, una fenilglicina está generalmente protegido temporalmente mediante la formación de la enamina correspondiente, formada, por ejemplo, mediante la reacción con un acetoacetato de alquilo, tal como acetoacetato de metilo o etilo, en presencia de una base. Estos compuestos protegidos tienen una fórmula general
1
en la que
R_{1} indica una cadena lateral apropiada, por ejemplo fenilo, 4-hidroxifenilo o 1,4-ciclohexadien-1-ilo, y R_{2} indica, por ejemplo, alquilo, preferiblemente alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, por ejemplo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, tal como metilo o etilo. El grupo amino y el grupo carbonilo están unidos al doble enlace, preferiblemente en la configuración cis. Tal compuesto se usa ventajosamente en la forma de una sal, preferiblemente en la forma de una sal potásica o sódica, conocida y fácilmente disponible bajo el nombre genérico "sal de Dane".
La sal de Dane puede hacerse reaccionar con cloruro de pivaloílo, opcionalmente en presencia de ácido piválico, para dar un anhídrido mixto de fórmula
2
en la que R_{1} y R_{2} son como se definen previamente.
En la etapa de acilación generalmente se usan de aproximadamente 1,05 a 1,2 moles de un compuesto de fórmula II por mol de 6-APA o 7-ADCA. Esto significa que, por kg de 6-APA o 7-ADCA, se forman de aproximadamente 0,5 a 0,6 kg de ácido piválico durante la etapa de acilación. Acido piválico adicional puede estar ya presente como un componente adicional en la mezcla de reacción para mejorar los rendimientos.
El grupo amina del producto acilado se desprotege a continuación, por ejemplo mediante hidrólisis del resto enamina. El acetoacetato de alquilo correspondiente se libera. La beta-lactama se aísla y la mezcla de reacción agotada que contiene ácido piválico y un acetoacetato de alquilo se deja.
Es altamente deseable reciclar tanto como sea posible de la mezcla de reacción agotada.
Si se produce un sistema bifásico, tanto ácido piválico como acetoacetato de alquilo están presentes en la capa orgánica.
La mezcla de reacción agotada, por ejemplo una mezcla de ácido piválico con impurezas degradables, puede contener componentes adicionales, por ejemplo el disolvente o la mezcla de disolventes usados en la síntesis del antibiótico de beta-lactama, así como subproductos.
Los disolventes incluyen hidrocarburos, opcionalmente halogenados, por ejemplo cloruro de metileno, cetonas, tales como acetona, metil-isobutil-cetona, ésteres, tales como acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo, agua o mezclas de los mismos.
Los subproductos incluyen
-
ácido 2-etilhexanoico, a menudo presente en la preparación del anhídrido mixto y/o en la etapa de acilación
-
pivalamida del ácido 6-aminopenicilánico (6-APA) o 7-ADCA, un subproducto típico formado en la reacción del anhídrido mixto con cloruro de pivaloílo
-
N-pivaloil-fenilglicinas, formadas, por ejemplo, a partir del exceso de anhídrido mixto en la etapa de hidrólisis
-
penicilinas o cefalosporinas parcialmente extraídas en la capa orgánica
-
ácidos peniciloicos o peniloicos, o equivalentes cefalosporánicos correspondientes de los mismos, formados, por ejemplo, mediante la hidrólisis del anillo de beta-lactama.
Generalmente, un residuo, a menudo aceitoso, se obtiene después del aislamiento del producto deseado, por ejemplo un antibiótico de beta-lactama, que contiene ácido piválico. Las mezclas de reacción agotadas pueden recogerse a partir de la producción de diferentes antibióticos de beta-lactama; de modo que la mezcla puede contener muchos componentes, a menudo estrechamente relacionados, por ejemplo acetoacetato de metilo y etilo. La recuperación de disolventes y otros componentes volátiles puede efectuarse mediante destilación (fraccionada) bajo presión normal o reducida de mezclas de reacción agotadas. Sin embargo, no ha sido posible producir una fracción que contiene ácido piválico que pueda usarse adicionalmente como tal. Se ha efectuado el análisis detallado de fracciones que contienen ácido piválico típicas. Estas contienen cantidades considerables de impurezas. Así, el acetoacetato de metilo (punto de ebullición: 169ºC) y/o el acetoacetato de etilo (punto de ebullición: 158ºC) es difícil de separar económicamente del ácido piválico (punto de ebullición: 164ºC).
La recuperación de ácido piválico mejoraría la economía de poner en práctica un procedimiento global, por ejemplo un procedimiento para antibióticos de beta-lactama, en el que el ácido piválico permanece en la mezcla de reacción agotada y sería ventajoso desde el punto de vista medioambiental. Así, por una parte, el ácido piválico recuperado como tal puede convertirse fácilmente en cloruro de pivaloílo, que puede usarse en la preparación de antibiótico de beta-lactama adicional. Además, la recuperación de ácido piválico reduce por otra parte al mismo tiempo residuos (aceitosos), obtenidos después de la recuperación del disolvente, que tendrían que eliminarse, por ejemplo incinerarse.
Los intentos de recuperar ácido piválico a una escala económica industrial a partir de mezclas como las descritas previamente han fallado hasta ahora. Por lo tanto, existe una necesidad de un procedimiento comercialmente aceptable para la separación y recuperación de ácido piválico con buenos rendimientos y purezas.
Esta invención proporciona un procedimiento para recuperar ácido piválico que tiene un número de ventajas significativas y económicas a escala industrial. El ácido piválico presente en la mezcla después de aislar el antibiótico se recupera sin usar disolvente orgánico, evitando etapas de extracción complicadas y no selectivas.
Esta invención proporciona en un aspecto un procedimiento para separar ácido piválico que contiene una mezcla de ácido piválico con impurezas degradables, que comprende las etapas de
\newpage
a)
degradar impurezas para producir fragmentos volátiles
b)
separar por destilación los fragmentos volátiles; y
c)
aislar el ácido piválico.
En un aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento como el definido previamente, en el que la mezcla que contiene ácido piválico con impurezas degradables se obtiene a partir de la producción de una beta-lactama, tal como ampicilina, amoxicilina, cefalexina, cefadroxil y cefradina, por ejemplo a partir de una reacción de acilación.
En la etapa de degradación a), impurezas, por ejemplo acetoacetatos de alquilo, por ejemplo de fórmula
IIIH_{3}C--
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--CH_{2}--
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--OR_{2}
en la que R_{2} es como se define previamente,
en la mezcla, se degradan para dar fragmentos volátiles que pueden separarse fácilmente por destilación.
En un aspecto adicional la presente invención proporciona un procedimiento como el definido previamente, en el que las impurezas contienen un acetoacetato de alquilo.
Los productos de degradación pueden ser, por ejemplo, dióxido de carbono y acetona. Los acetoacetatos de alquilo se degradan típicamente para dar el alcanol correspondiente, dióxido de carbono y acetona, de acuerdo con el siguiente esquema:
H_{3}C--
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--CH_{2}--
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--OR_{2} 
\hskip0.5cm
\longrightarrow 
\hskip0.5cm
H_{3}C--
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
-- CH_{3} + CO_{2} + R_{2}--OH
en donde R_{2} es como se define previamente.
En la etapa de degradación a), la degradación se lleva a cabo preferiblemente mediante hidrólisis.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un procedimiento como el descrito previamente, caracterizado porque las impurezas degradables se degradan mediante hidrólisis.
Puede usarse cualquier procedimiento de hidrólisis de acuerdo con el cual impurezas degradables, por ejemplo acetoacetatos de alquilo, se degradan sin descomponer el ácido piválico. La hidrólisis incluye hidrólisis bajo condiciones ácidas, básicas o neutras o hidrólisis enzimática. La hidrólisis básica puede llevarse a cabo, por ejemplo, con un álcali a un pH de aproximadamente 9 a 11. Preferiblemente, puede usarse la hidrólisis bajo condiciones ácidas fuertes. Ácidos adecuados incluyen ácidos inorgánicos y orgánicos o resinas de intercambio iónico ácidas, preferiblemente ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, y especialmente ácido sulfúrico, por ejemplo a un pH de aproximadamente 0,05 a 1. Preferiblemente, puede usarse una suspensión o preferiblemente una solución acuosa de un ácido.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un procedimiento como el definido previamente, que comprende que la hidrólisis se lleve a cabo bajo condiciones ácidas fuertes.
La degradación puede llevarse a cabo, por ejemplo, a temperatura ambiente o temperaturas elevadas, pero inferiores que el punto de ebullición del ácido piválico (164ºC).
Se prefiere efectuar esta etapa de degradación a) simultáneamente con la etapa de destilación b), por ejemplo calentando durante la etapa a).
Así, la mezcla que se trata en la etapa a), por ejemplo, puede calentarse, para provocar la separación por destilación de los productos de degradación en un procedimiento de separación por arrastre, y la degradación puede avanzar más rápidamente. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un procedimiento como el descrito previamente, en el que la etapa a) y la etapa b) se llevan a cabo simultáneamente calentando durante la etapa a).
La etapa de destilación b) puede efectuarse a temperaturas que no provocan la separación por destilación del ácido piválico, por ejemplo por debajo de 164ºC, tales como temperaturas de hasta 130ºC, preferiblemente de 50 a 120ºC, más preferiblemente de 80 a 110ºC.
Si se desea, puede usarse un vacío, por ejemplo de 10 a 50 mm de Hg (usando temperaturas apropiadas inferiores).
La etapa de aislamiento c) puede efectuarse simplemente enfriando la mezcla después de la destilación. Puede formarse un sistema bifásico, opcionalmente cuando se enfría la mezcla. La capa superior en tal sistema bifásico contiene ácido piválico casi puro, la capa inferior la solución acuosa, especialmente ácida, y opcionalmente algo de ácido piválico disuelto. Los derivados de ácido piválico, por ejemplo sales, opcionalmente producidos después de la hidrólisis alcalina o neutra, pueden convertirse en el ácido libre mediante acidificación, por ejemplo con ácido clorhídrico, opcionalmente para formar el sistema bifásico.
Es sorprendente que el ácido piválico forme una capa superior, que puede separarse fácilmente, por ejemplo mediante decantación, para producir ácido piválico de calidad aceptable para uso adicional.
El ácido piválico así obtenido se obtiene con altos rendimientos, generalmente con rendimientos de más de 80%, particularmente incluso por encima de 90%, basados en la cantidad de ácido piválico presente en la mezcla antes de la etapa de degradación a).
La capa inferior puede usarse para procedimientos de recuperación adicionales para recuperar ácido piválico o, si es ácida, como una fase ácida para la degradación en la etapa a).
En otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para separar ácido piválico de una mezcla de reacción agotada que contiene ácido piválico y un acetoacetato de alquilo obtenida en la producción de una beta-lactama, caracterizado por las etapas
(i)
destilar la mezcla de reacción agotada parra producir una fracción que contiene una mezcla de ácido piválico y un acetoacetato de alquilo,
(ii)
degradar un acetoacetato de alquilo en la fracción obtenida en la etapa (i) mediante hidrólisis para producir fragmentos volátiles
(iii)
separar por destilación los fragmentos volátiles opcionalmente de forma simultánea con la etapa (ii); y
(iv)
aislar el ácido piválico.
El ácido piválico se obtiene con alta pureza de más de 90%, por ejemplo incluso por encima de 97% ó 98%, la principal impureza puede ser agua. El acetoacetato de alquilo está presente, aunque en cantidades traza, detectables, por ejemplo, mediante cromatografía de gases, por ejemplo de 0,001 a 0,01%, no presente en ácido piválico disponible comercialmente.
De acuerdo con el procedimiento de la invención, puede obtenerse una composición de ácido piválico que contiene como una impureza un acetoacetato de alquilo y agua, siendo el contenido de acetoacetato de alquilo menor que 0,01% y el contenido de agua de 0,05 a 2%.
La composición de ácido piválico es altamente útil, incluso en forma líquida, y puede usarse adicionalmente como tal, opcionalmente después de secar, por ejemplo para la preparación de cloruro de pivaloílo, por ejemplo mediante la reacción con cloruro de tionilo o fosgeno, que puede usarse de nuevo en la preparación del anhídrido mixto según se describe previamente. La composición de ácido piválico también puede usarse como un componente como tal en la producción de antibióticos de beta-lactama para incrementar los rendimientos.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de ácido piválico obtenido mediante el procedimiento de la invención en la producción de cloruro de pivaloílo.
El origen de la mezcla de partida para la etapa de degradación a) no es crítico. Convenientemente, contiene al menos 40% de ácido piválico. Convenientemente, la mezcla de reacción de la etapa a) es un destilado, por ejemplo, obtenido destilando fraccionadamente una mezcla de reacción agotada (opcionalmente después de recuperar los disolventes), por ejemplo, producida a partir de la acilación de beta-lactama, por ejemplo llevada a cabo en cloruro de metileno o sistemas de disolventes libres de cloruro de metileno, para producir una fracción que contiene ácido piválico. Tal destilación de una mezcla de reacción agotada que contiene ácido piválico e impurezas, por ejemplo acetoacetatos de alquilo, separa el ácido piválico de subproductos de punto de ebullición superior.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un procedimiento como el definido previamente, en el que la mezcla de ácido piválico con impurezas degradables se obtiene destilando una mezcla de reacción agotada producida a partir de la reacción de acilación de beta-lactama para producir una fracción que contiene la mezcla de ácido piválico e impurezas.
Preferiblemente, se produce una fracción que contiene al menos 50% de ácido piválico, siendo el resto sustancialmente acetoacetato de alquilo. Opcionalmente, pueden estar presentes otros componentes volátiles. Esto puede efectuarse a vacío, por ejemplo de 5 a 13 mm de Hg.
Todos los porcentajes son en peso (p/p), a no ser que se defina otra cosa.
Los siguientes ejemplos no limitativos ilustran la invención. Todas las temperaturas son en grados centígrados y están sin corregir.
En los ejemplos, se usan las siguientes abreviaturas:
NBA : Acetato de n-butilo
MC : Cloruro de metileno
IA : Acetato de isopropilo
PIVA : Acido piválico
2-EH : Acido 2-etilhexanoico
EAA : Acetoacetato de etilo
MAA : Acetoacetato de metilo
CNV : Compuestos no volátiles
Los rendimientos se basan en el ácido piválico en la mezcla de partida para la etapa de degradación a).
El ácido piválico obtenido contiene aproximadamente 0,005% de EAA y/o MAA y de 0,05 a 2% de agua.
Ejemplo 1 Producción de mezcla de PIVA/MAA/EAA enriquecida
Una mezcla de 223,3 g de NBA (9,6%), MAA (13,2%), EAA (20,8%), PIVA (42,6%), 2-EH (7,2%) y CNV (6,6%) (% en peso), obtenida como una cola de destilación en la recuperación de disolvente a partir de la producción de penicilinas semisintéticas, se destila a vacío. La fracción principal, recogida a una presión de 5 a 13 mm de Hg y a una temperatura de 54 a 66ºC, contiene casi todo el ácido piválico mezclado con acetoacetatos de etilo y metilo, y tiene la composición PIVA (55,6%), MAA (17,2%) y EAA (27,2%).
Etapa de degradación a) / Etapa de destilación b)
Se añade una mezcla de 48 ml de agua y 2,2 ml de ácido sulfúrico concentrado a 51,82 g de la fracción principal mencionada previamente, para alcanzar un valor de pH de aproximadamente 0,1. La mezcla ácida se calienta hasta aproximadamente 98 a 101ºC durante aproximadamente 90 minutos, los componentes volátiles, básicamente metanol, etanol y acetona, se separan por destilación. Se forma un sistema bifásico en el residuo de destilación, en el que la capa superior es ácido piválico casi puro y la capa inferior es agua ácida saturada con PIVA.
Etapa de aislamiento c)
La capa superior se separa por destilación de la capa inferior. Se obtienen 26,8 g de PIVA (93% de la teoría), con una pureza de 98,0%. La capa acuosa inferior puede reutilizarse como tal para operaciones de recuperación adicionales según se describe, para reemplazar al menos parte del ácido sulfúrico y el agua en la etapa de degradación a), permitiendo así incrementar el rendimiento de recuperación global.
Ejemplo 2
El Ejemplo 1 se repite con los siguientes cambios en la etapa de degradación a):
Se usan 9 ml de ácido clorhídrico concentrado en lugar de 2,2 ml de ácido sulfúrico concentrado en la etapa b). Rendimiento 92%, pureza 98,0%.
Ejemplo 3
El Ejemplo 1 se repite con los siguientes cambios en la etapa de degradación a) y la etapa de destilación b):
La separación por arrastre de compuestos volátiles se lleva a cabo durante la hidrólisis, por ejemplo durante la adición de agua y ácido a la mezcla, con un tiempo global de dos horas; en lugar de 90 minutos de hidrólisis seguida por separación por arrastre. Rendimiento 89%, pureza 97,2%.
Ejemplo 4
El Ejemplo 1 se repite con los siguientes cambios en la etapa de degradación a):
Se usan 3,0 g de una resina de intercambio iónico ácida (Amberlyst 15) en lugar de ácido sulfúrico concentrado. Rendimiento 90%, pureza 97,7%.
Ejemplo 5 Etapa de degradación a) / Etapa de destilación b) de una mezcla que contiene PIVA (55,9%), MAA (17,2%) y EAA (26,7%)
Se tratan 50,69 g de una fracción enriquecida obtenida como se describe en el Ejemplo 1 con una mezcla de 73 ml de agua. Se añaden 55,3 g de hidróxido sódico acuoso al 20%. Se alcanza un pH de aproximadamente 9,3. La mezcla se calienta hasta de aproximadamente 98 a 101ºC durante aproximadamente 120 minutos, separándose por arrastre al mismo tiempo los componentes volátiles, básicamente metanol, etanol y acetona.
Etapa de aislamiento c)
Después de enfriar, el pH del residuo de destilación se ajusta hasta 1,4 añadiendo ácido clorhídrico. Se forma un sistema bifásico en el residuo de destilación, en donde la capa superior es ácido piválico casi puro y la capa inferior es agua ácida saturada con PIVA. El PIVA se separa.
Se obtienen 24,9 g de PIVA (88% de la teoría). Pureza: 98,0%.
Ejemplo 6 Etapa de degradación a) / Etapa de destilación b)
Una mezcla de
i) 50,0 g de PIVA (73,9%) y MAA (26,1%) o
ii) 50,8 g de PIVA (73,7%) y EAA (26,3%)
se trata con agua y ácido sulfúrico para ajustar un pH de aproximadamente 0,8 y se calienta hasta de 96 a 99ºC durante aproximadamente 90 minutos, separando por arrastre los componentes volátiles al mismo tiempo.
Etapa de aislamiento c)
Se forma un sistema bifásico en el residuo de destilación al enfriar, en donde la capa superior es ácido piválico casi puro y la capa inferior es agua ácida saturada con PIVA. La capa superior se separa.
i) se obtienen 35,9 g de PIVA (97% de la teoría). Pureza: 98,0%; o
ii) se obtienen 35,0 g de PIVA (93% de la teoría). Pureza: 97,0%; respectivamente.
La capa acuosa inferior puede reutilizarse como se describe en el Ejemplo 1.
Ejemplo 7
El Ejemplo 1 se repite, pero usando una mezcla de 76,8 g de IA (2%), PIVA (55,1%), MAA (16,2%) y EAA (26,7%) como mezcla de PIVA/MAA/EAA enriquecida en lugar de la mezcla que se describe en el Ejemplo 1.
Se obtienen 39,8 g de PIVA (94% de la teoría). Pureza: 97,9%.
Ejemplo 8
El Ejemplo 1 se repite, pero usando una mezcla de 55,3 g de MC (1,5%), PIVA (56,1%), MAA (16,0%) y EAA (26,4%) como mezcla de PIVA/MAA/EAA enriquecida en lugar de la mezcla que se describe en el Ejemplo 1.
Se obtienen 28,5 g de PIVA (92% de la teoría). Pureza: 98,0%.
Los ejemplos previos pueden efectuarse a escala de kilogramos en lugar de a escala gramos (es decir, 1000 x escala) con resultados sustancialmente idénticos.

Claims (8)

1. Un procedimiento para separar ácido piválico de una mezcla que contiene ácido piválico con impurezas degradables, que comprende las etapas de
a) degradar impurezas para producir fragmentos volátiles
b) destilar los fragmentos volátiles; y
c) aislar el ácido piválico.
2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la mezcla de ácido piválico que contiene impurezas degradables se obtiene destilando una mezcla de reacción agotada, producida en la producción de beta-lactama, para producir una fracción que contiene la mezcla de ácido piválico e impurezas.
3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que las impurezas contienen un acetoacetato de alquilo.
4. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque las impurezas degradables se degradan mediante hidrólisis.
5. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 4, en el que la hidrólisis se lleva a cabo bajo condiciones ácidas fuertes.
6. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la etapa a) y la etapa b) se llevan a cabo simultáneamente calentando durante la etapa a).
7. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, para separar ácido piválico de una mezcla de reacción agotada que contiene ácido piválico y un acetato de alquilo obtenida en la producción de una beta-lactama, caracterizado por las etapas
(i)
destilar la mezcla de reacción agotada parra producir una fracción que contiene una mezcla de ácido piválico y un acetoacetato de alquilo,
(ii)
degradar un acetoacetato de alquilo en la fracción obtenida en la etapa (i) mediante hidrólisis para producir fragmentos volátiles
(iii)
separar por destilación los fragmentos volátiles opcionalmente de forma simultánea con la etapa (ii); y
(iv)
aislar el ácido piválico.
8. Un procedimiento para la producción de cloruro de pivaloílo, que comprende las etapas de
i)
separar ácido piválico de una mezcla que contiene ácido piválico con impurezas degradables, que comprende las etapas de
a) degradar impurezas para producir fragmentos volátiles
b) separar por destilación los fragmentos volátiles; y
c) aislar el ácido piválico; y
ii)
convertir el ácido piválico obtenido en la etapa i) en cloruro de pivaloílo.
ES96923963T 1995-06-28 1996-06-27 Procedimiento para separar acido pivalico de mezclas de reaccion agotadas. Expired - Lifetime ES2200068T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9513115.7A GB9513115D0 (en) 1995-06-28 1995-06-28 Organic compounds
GB9513115 1995-06-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2200068T3 true ES2200068T3 (es) 2004-03-01

Family

ID=10776771

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES96923963T Expired - Lifetime ES2200068T3 (es) 1995-06-28 1996-06-27 Procedimiento para separar acido pivalico de mezclas de reaccion agotadas.

Country Status (12)

Country Link
US (1) US5990351A (es)
EP (1) EP0836587B1 (es)
JP (1) JPH11507944A (es)
KR (1) KR19990028490A (es)
AT (1) ATE241585T1 (es)
AU (1) AU6418096A (es)
CA (1) CA2224806A1 (es)
DE (1) DE69628433D1 (es)
ES (1) ES2200068T3 (es)
GB (1) GB9513115D0 (es)
TW (1) TW328081B (es)
WO (1) WO1997001525A1 (es)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100447426B1 (ko) * 1996-07-29 2005-01-25 주식회사 엘지생활건강 뭉침방지용 스크림을 갖는 일회용 흡수용품
US6677481B2 (en) 2001-07-09 2004-01-13 Exxonmobil Chemical Patents Inc. Cracking of neo-C9 and neo-C13 carboxylic acids to either pivalic acid or methyl pivalate
US10019229B2 (en) 2014-07-02 2018-07-10 Via Alliance Semiconductor Co., Ltd Calculation control indicator cache
US11061672B2 (en) 2015-10-02 2021-07-13 Via Alliance Semiconductor Co., Ltd. Chained split execution of fused compound arithmetic operations
US10078512B2 (en) 2016-10-03 2018-09-18 Via Alliance Semiconductor Co., Ltd. Processing denormal numbers in FMA hardware
CN107721841A (zh) * 2017-11-11 2018-02-23 山东民基化工有限公司 一种从特戊酰氯精馏残液中回收特戊酸的方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2255421A (en) * 1936-07-25 1941-09-09 Shell Dev Process for purification of carboxylic acids
GB850176A (en) * 1956-03-12 1960-09-28 Celanese Corp Purification of lower aliphatic acids
JPS61280445A (ja) * 1985-06-05 1986-12-11 Ihara Nikkei Kagaku Kogyo Kk β−クロルピバリン酸クロライドの製造方法
HU221200B1 (en) * 1990-01-22 2002-08-28 Biochemie Gmbh Process for producing beta-lactames
US5202462A (en) * 1990-04-20 1993-04-13 Ihara Chemical Industry Co., Ltd. Process for producing a halomethyl pivalate

Also Published As

Publication number Publication date
AU6418096A (en) 1997-01-30
TW328081B (en) 1998-03-11
KR19990028490A (ko) 1999-04-15
CA2224806A1 (en) 1997-01-16
DE69628433D1 (de) 2003-07-03
EP0836587B1 (en) 2003-05-28
WO1997001525A1 (en) 1997-01-16
US5990351A (en) 1999-11-23
ATE241585T1 (de) 2003-06-15
GB9513115D0 (en) 1995-08-30
JPH11507944A (ja) 1999-07-13
MX9710525A (es) 1998-03-31
EP0836587A1 (en) 1998-04-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2200068T3 (es) Procedimiento para separar acido pivalico de mezclas de reaccion agotadas.
KR20170020808A (ko) 합성 펜타펩티드의 제조법
ES2219874T3 (es) Proceso de purificacion.
ES2293720T3 (es) Procedimiento para la purificacion de un derivado de cefalosporina.
ES2213137T3 (es) Mejoras en o relativas a la produccion de beta-lactamas.
EP1273587B1 (en) Process for the preparation of a 3-vinylcephem compound
Loewe et al. An efficient β-amino acid cyclodehydration using methanesulfonyl chloride to thienamycin intermediate 3-[1-hydroxyethyl]-4-[methoxy carbonylmethyl]-azetidin-2-one
ES2216073T3 (es) Producto de una sal de acido clavulanico.
EP0445822B1 (en) Thiazolinoazetidinone derivative and process for preparing 2-exo-methylene-penam derivative thereform
KR20010023233A (ko) 3-세펨화합물의 제조방법
US6313289B1 (en) Purification process
MXPA97010525A (es) Proceso de separacion
CZ2003956A3 (cs) Způsob purifikace pravastatinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli
US7057066B2 (en) Process for producing 3-amino-2-hydroxypropionic acid derivatives
EP1458727B1 (en) Process for the stabilization of an acidic aqueous phase comprising cephradine
JP2594780B2 (ja) セファロスポリン誘導体の新規製造方法
JP2814286B2 (ja) ２―エキソメチレンペナム誘導体の製造法
Rao et al. Synthesis of process related compounds of nafcillin sodium
KR20010013281A (ko) β-락탐유도체의 제조법
WO1999055709A1 (en) PREPARATION OF β-LACTAM ANTIBIOTICS IN THE PRESENCE OF UREA OR AMIDE
JPH0967339A (ja) ３−アミノアゼチジノン誘導体の製造法
HK1024698B (en) Purification process
JPH06239801A (ja) ジフルオロメトキシトリフルオロ安息香酸エステル類の製法
HK1029115B (en) Process for producing halogenated b-lactam compound
HU196369B (en) New process for producing n-acylized l-prolin derivatives