ES2293720T3 - Procedimiento para la purificacion de un derivado de cefalosporina. - Google Patents
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Abstract
Aparato de transferencia maxilar (10, 210) destinado principalmente a posicionar un modelo de arco dental maxilar (13) en un articulador dental (12) que simula el posicionado de un arco dental maxilar en un cráneo (40), comprendiendo dicho aparato (10, 210): una plataforma (14, 214) que presenta una superficie superior sustancialmente planar y un punto de apoyo (20, 220); una primera pieza articulada (38, 234) para ajustar de modo giratorio dicha plataforma (14, 214) alrededor de un primer eje (A), intersecando dicho primer eje (A) a través de dicho punto de apoyo (20, 220); una segunda pieza articulada (36, 230) para ajustar de modo giratorio dicha plataforma (14, 214) alrededor de un segundo eje (B), siendo dicho segundo eje (B) sustancialmente perpendicular a dicho primer eje (A) e intersecando a través de dicho punto de apoyo (20, 220); una tercera pieza articulada (37, 232) para ajustar de modo giratorio dicha plataforma (14, 214) alrededor de un tercer eje (C), siendo dichotercer eje (C) sustancialmente perpendicular a dicho primer eje (A) y a dicho segundo eje (B) e intersecando a través de dicho punto de apoyo (20, 220); y un brazo (22, 222) fijable de modo amovible a un articulador dental (12), comprendiendo dicho brazo (22, 222) un elemento de posicionado (24, 26, 28, 224, 226) para posicionar linealmente dicha plataforma (14, 214) a lo largo de por lo menos uno de dichos primer eje (A), dicho segundo eje (B) y dicho tercer eje (C), pudiendo ajustarse la primera pieza articulada (38, 234), la segunda pieza articulada (36, 230), y la tercera pieza articulada (37, 232) para simular el posicionado del plano de contacto oclusal (76).
Description
Procedimiento para la purificación de un
derivado de cefalosporina.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la purificación de ácido
7-[2-(aminotiazol-4-il)-2-(carbo-
ximetoxiimino)acetamido]-3-vinil-3-cef-3-em-4-carboxílico, por ejemplo la cefixima de fórmula
ximetoxiimino)acetamido]-3-vinil-3-cef-3-em-4-carboxílico, por ejemplo la cefixima de fórmula
La cefixima, por ejemplo en la forma de un
trihidrato, es un antibiótico cefalosporínico con excelentes
propiedades antibacterianas y alta estabilidad frente a
\beta-lactamasas (véase, por ejemplo, H. Yamanaka
y otros, J. Antibiotics (1985), 38(12), p
1738-1751).
WO97/07121 describe un procedimiento para la
purificación de compuestos de ácido
7-amino-3-vinil-3-cefem-4-carboxílico
de impurezas, principalmente de 7-ADCA, formando
una sal cristalina de ácido
7-amino-3-vinil-3-cefem-4-carboxílico
con diversas aminas orgánicas, entre otras diciclohexilamina o
terc-octilamina.
EP-A-0658558
describe un procedimiento para el agotamiento del isómero E de la
mezcla de isómeros Z/E de ácido
7-amino-3-[2-(4-metiltiazol-5-il)vinil]-3-cefem-4-carboxílico
a través de la formación de una sal de amina orgánica, por ejemplo
con sal de diciclohexilamina o terc-octilamina.
WO98/06723 describe un procedimiento para la
purificación de cefixima a través de la formación de una sal de
cefixima que también tiene grupos ácido carboxílico libres con dos
moléculas de diciclohexilamina.
EP-A-968214, que
es una fase nacional de WO98/31685 y constituye un documento
relativo al Art. 54(3) y (4) EPC, describe un procedimiento
para la purificación de cefixima a través de la formación de una sal
de amina orgánica de ácido
7-{2-[(2-aminotiazol)-4-il]-2-[((aril-
o
alc)-oxicarbonil)-metoxiimino]acetamido}-3-vinilcef-3-em-4-carboxílico,
por ejemplo una sal de trietilamina, diciclohexilamina o
terc-octilamina con ácido
7-[2-(aminotiazol-4-il)-2-(terc-butoxicarbonilmetoxiimino)acetamido]-3-vinil-3-cefem-4-carboxílico.
La cefixima puede prepararse a través de ácido
7-{2-[(2-aminotiazol)-4-il]-2-[((aril-
o
alc)-oxicarbonil)-metoxiimino]acetamido}-3-vinilcef-3-em-4-carboxílico,
que puede prepararse de acuerdo con un nuevo procedimiento.
La presente invención describe un procedimiento
para la producción de un compuesto de fórmula
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en la que R indica metilo y en la que el grupo
amino unido al anillo de tiazolilo está libre o protegido, que
comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula
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en forma libre, en forma protegida o en la forma
de una sal, con un compuesto de fórmula
en la que R indica metilo y en la
que el grupo amino unido al anillo de tiazolilo está libre o
protegido, y aislar un compuesto de fórmula V de la mezcla de
reacción, por ejemplo, opcionalmente, después de separar los grupos
protectores y/o convertir un compuesto de fórmula V en la forma de
una sal y un compuesto de fórmula V en forma
libre.
En la fórmula IV y V, R indica metilo.
La presente invención describe además un
compuesto de fórmula IV en la que R es metilo y en la que el grupo
amino unido al anillo de tiazolilo está libre o protegido.
Se describe que este procedimiento puede
llevarse a cabo como sigue:
Un compuesto de fórmula IV puede prepararse, por
ejemplo, mediante la reacción de ácido
2-(2-amino-4-tiazolil)-(Z)-2-(metoxicarbonilmetoxiimino))acético
con disulfuro de 2,2'-benzotiazolilo en un
disolvente orgánico, por ejemplo diclorometano, en presencia de una
fosfina, por ejemplo trifenilfosfina, o un fosfito, por ejemplo
fosfito de trietilo, por ejemplo a temperatura ambiente. Los grupos
de protección del grupo amino unido al anillo de tiazolilo incluyen
grupos de protección que son convencionales en la química de las
\beta-lactamas, por ejemplo grupos de protección
como los descritos para el grupo amino unido en la posición 7 de la
estructura anular de un compuesto de fórmula III. La protección del
grupo amino puede llevarse a cabo, por ejemplo, como es
convencional.
Un compuesto de fórmula IV, por ejemplo
producido como se describe anteriormente, por ejemplo sin
aislamiento de la mezcla de reacción, puede hacerse reaccionar con
un compuesto de fórmula III. Un compuesto de fórmula III puede
estar en forma libre, en forma de una sal, por ejemplo en forma de
sal alcalina o en forma de una sal con amoníaco, aminas, tales como
aminas terciarias, por ejemplo trialquilaminas, por ejemplo en las
que los grupos alquilo indican independientemente unos de otros,
por ejemplo, alquilo(C_{1-8}), tal como
alquilo(C_{1-4}), por ejemplo trietilamina
o tributilamina; amidinas, por ejemplo DBN o DBU, o guanidinas, por
ejemplo tetrametilguanidina, preferiblemente trietilamina; o un
compuesto de fórmula III puede estar en forma protegida, por ejemplo
en la que los grupos funcionales tales como el grupo amino en la
posición 7 y/o el grupo carboxilo en la posición 4 de la estructura
anular se protegen en N y/u O con grupos protectores, por ejemplo
como es convencional en la química de las
\beta-lactamas, tales como grupos sililo, por
ejemplo grupos trialquilsililo, arildialquilsililo,
diarilalquilsililo, por ejemplo en forma bisililada en N,O. Los
grupos alquilo y arilo pueden ser iguales o diferentes. Alquilo
incluye alquilo(C_{1-4}), arilo incluye
arilo(C_{5-8}), por ejemplo
arilo(C_{6-12}), tal como grupos fenilo.
Grupos protectores preferidos son grupos trialquilsililo, por
ejemplo grupos trimetilsililo.
Un compuesto de fórmula III puede estar
preferiblemente en forma protegida o en la forma de una sal, por
ejemplo en la forma de una sal.
Un compuesto de fórmula III en la forma de una
sal puede prepararse, por ejemplo, como es convencional en la
química de las \beta-lactamas, por ejemplo
mediante la adición de un agente formador de sal a una mezcla de un
compuesto de fórmula III y un disolvente orgánico, o in situ
en una mezcla de un compuesto de fórmula IV y un compuesto de
fórmula III, por ejemplo mediante la adición de un agente formador
de sal, por ejemplo una amina o amoníaco, a una mezcla de un
compuesto de fórmula III, un compuesto de fórmula IV y un disolvente
orgánico.
Un compuesto de fórmula III en forma protegida,
por ejemplo bisililado en N,O, puede prepararse, por ejemplo, como
es convencional, por ejemplo, análogamente a un método como es
convencional en la química de las
\beta-lactamas.
La reacción de un compuesto de fórmula III con
un compuesto de fórmula IV puede llevarse a cabo en un disolvente
orgánico inerte. Un disolvente orgánico inerte incluye hidrocarburos
halogenados, por ejemplo diclorometano, ésteres de ácido
carboxílico, por ejemplo acetato de etilo, acetato de butilo, o
cetonas, por ejemplo
metil-isobutil-cetona,
preferiblemente hidrocarburos halogenados; y mezclas de disolventes
orgánicos inertes, por ejemplo los citados anteriormente;
opcionalmente en presencia de codisolvente, tal como un alcohol, por
ejemplo etanol o metanol, agua o una amida, por ejemplo
dimetilformamida, o una mezcla de codisolventes individuales, por
ejemplo como los listados anteriormente. Temperaturas de reacción
apropiadas incluyen de -40ºC a 60ºC, tal como de -15ºC a
temperatura ambiente, por ejemplo a temperatura ambiente. Por
equivalente de un compuesto de fórmula III, pueden usarse
convenientemente de 1 a 1,5 equivalentes de un compuesto de fórmula
IV. Un compuesto de fórmula V obtenido puede aislarse y los grupos
protectores opcionalmente presentes pueden separarse, por ejemplo
análogamente a un método como el convencional en la química de las
\beta-lactamas, y/o un compuesto de fórmula V en
la forma de una sal puede convertirse en un compuesto de fórmula V
en forma libre, por ejemplo de acuerdo con un método que es
convencional. Un compuesto de fórmula V puede obtenerse en forma
impura.
Un compuesto de fórmula V, por ejemplo en forma
libre o en forma de un hidrato, por ejemplo en forma de un
sesquihidrato, también puede producirse, por ejemplo, de acuerdo con
un método que es convencional, por ejemplo, acilando un compuesto
de fórmula III, por ejemplo en forma libre, en forma protegida o en
forma de una sal, según se describe anteriormente, con un ácido
4-halo-3-oxo-2-metoxicarbonilmetoxiiminobutírico,
y en donde halo indica halogenuro, preferiblemente bromo, cloro,
por ejemplo cloro; por ejemplo en forma activada, por ejemplo
activada a través de formación de Vilsmeier, o activado en forma de
un halogenuro, por ejemplo bromuro, cloruro, tal como cloruro, por
ejemplo preparado haciendo reaccionar ácido
4-halo-3-oxo-2-(metoxicarbonil)metoxiiminobutírico
con un agente formador de halogenuro de ácido carboxílico, por
ejemplo oxicloruro de fósforo, por ejemplo sin aislamiento del
halogenuro de ácido
4-halo-3-oxo-2-metoxicarbonilmetoximinobutírico
de la mezcla de reacción, para obtener ácido
7-(2-(clorometilcarbonil)-2-(Z)(metoxicarbonil)metoxiimino)acetamido)-3-vinilcef-3-em-4-carboxílico,
en donde el grupo carboxílico en la posición 4 del sistema anular
está libre o protegido o en la forma de una sal; que se hace
reaccionar, por ejemplo sin aislamiento de la mezcla de reacción
obtenida, con tiourea para obtener un compuesto de fórmula V en la
que el grupo ácido carboxílico en la posición 4 del sistema anular
está libre o protegido o en la forma de una sal, y opcionalmente
separando los grupos protectores para obtener un compuesto de
fórmula V y/o convirtiendo una sal de un compuesto de fórmula V en
una forma libre de un compuesto de fórmula V, por ejemplo de
acuerdo con o análogamente a un método que es convencional. Un
compuesto de fórmula V puede obtenerse en forma impura.
La purificación de un compuesto de fórmula V es
difícil, por ejemplo, debido a su escasa solubilidad en disolventes
orgánicos comunes, por ejemplo hidrocarburos halogenados, cetonas o
ésteres.
Se ha encontrado ahora sorprendentemente un
procedimiento simple y eficaz para la purificación de un compuesto
de fórmula V a través de la formación de una nueva sal especial.
La presente invención proporciona ácido
7-[2-(aminotiazol-4-il)-2-(metoxicarbonilmetoxiimino)acetamido]-3-vinil-3-cef-3-em-4-carboxílico,
por ejemplo un compuesto de fórmula V, en la forma de una sal con
terc-octilamina de fórmula:
Un compuesto de acuerdo con la presente
invención, es decir ácido
(7-[2-(aminotiazol-4-il)-2-(metoxicarbonil-metoxiimino)acetamido]-3-vinil-3-cef-3-em-4-carboxílico,
por ejemplo un compuesto de fórmula V, en la forma de una sal con
terc-octilamina puede prepararse como sigue:
Un compuesto de fórmula V puede hacerse
reaccionar con terc-octilamina, por ejemplo un
compuesto de fórmula IV puede disolverse en presencia de
terc-octilamina en un disolvente orgánico, por
ejemplo alcoholes, por ejemplo metanol, por ejemplo en una mezcla
con codisolventes, por ejemplo en un disolvente como el usado en
una reacción entre un compuesto de fórmula III y un compuesto de
fórmula IV en presencia de alcohol. La cantidad del disolvente
orgánico, por ejemplo alcohol, debe ser suficiente para que se
obtenga una solución. Un no disolvente, por ejemplo un éster, por
ejemplo acetato de etilo o acetato de butilo, una cetona, por
ejemplo metil-isobutil-cetona, o un
hidrocarburo clorado, por ejemplo diclorometano, o una mezcla de
disolventes individuales, por ejemplo como los mencionados
anteriormente, puede añadirse a la solución obtenida y un compuesto
de acuerdo con la presente invención puede cristalizar. La
cristalización puede favorecerse destilando (partes de) el alcohol
previamente añadido. La cantidad de terc-octilamina
no es crítica. Preferiblemente, pueden usarse entre uno y dos
equivalentes de terc-octilamina por equivalente de
compuesto de fórmula V. Un compuesto de acuerdo con la presente
invención puede aislarse, por ejemplo de acuerdo con un método que
es convencional, por ejemplo mediante filtración o centrifugación.
Se entiende que un no disolvente es un (sistema) disolvente en el
que durante la adición a un sistema disolvente se disminuye la
solubilidad del compuesto.
En otro aspecto la presente invención
proporciona un procedimiento para la producción de un ácido
7-[2-(aminotia-
zol-4-il)-2-(metoxicarbonilmetoxiimino)acetamido]-3-vinil-3-cef-3-em-4-carboxílico, por ejemplo un compuesto de fórmula V, en la forma de una sal con terc-octilamina, que comprende hacer reaccionar ácido 7-[2-(aminotiazol-4-il)-2-(metoxicarbonilmetoxiimino)acetamido]-3-vinil-3-cef-3-em-4-carboxílico con terc-octilamina y aislar un ácido 7-[2-(aminotiazol-4-il)-2-(metoxicarbonilmetoxiimino)acetamido]-3-vinil-3-cef-3-em-4-carboxílico, por ejemplo un compuesto de fórmula V, en forma de una sal con terc-octilamina, por ejemplo en forma cristalina.
zol-4-il)-2-(metoxicarbonilmetoxiimino)acetamido]-3-vinil-3-cef-3-em-4-carboxílico, por ejemplo un compuesto de fórmula V, en la forma de una sal con terc-octilamina, que comprende hacer reaccionar ácido 7-[2-(aminotiazol-4-il)-2-(metoxicarbonilmetoxiimino)acetamido]-3-vinil-3-cef-3-em-4-carboxílico con terc-octilamina y aislar un ácido 7-[2-(aminotiazol-4-il)-2-(metoxicarbonilmetoxiimino)acetamido]-3-vinil-3-cef-3-em-4-carboxílico, por ejemplo un compuesto de fórmula V, en forma de una sal con terc-octilamina, por ejemplo en forma cristalina.
Un compuesto de fórmula V en la forma de sal con
terc-octilamina puede prepararse sin aislamiento de
un compuesto de fórmula V de su mezcla de reacción de producción,
por ejemplo en una reacción en un solo recipiente.
En la producción de un compuesto de fórmula V a
través de la reacción de un compuesto de fórmula III con un
compuesto de fórmula IV, por ejemplo según se describe
anteriormente, un compuesto de fórmula IV puede reemplazarse por un
éster activado distinto al descrito anteriormente, o a través de una
amida de ácido
2-(2-amino-4-tiazolil)-(Z)-2-(metoxicarbonil)metoxiimino)acético,
por ejemplo de fórmula
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en la que R_{1} es
-O-P^{+}(Ph)_{3}Cl^{-},
-O-P(S)(OR_{4})_{2},
-O-benzotriazol-1-ilo,
-S-(2-metiltiadiazol-5-ilo),
-S-O-CH=N^{+}(CH_{3})_{2}
Cl^{-} o 3-óxido de benzotriazol-1-ilo.
Cl^{-} o 3-óxido de benzotriazol-1-ilo.
Tales ésteres son conocidos y pueden prepararse
como es convencional o análogamente a un método que es
convencional.
En otro aspecto la presente invención
proporciona un procedimiento para la producción de un compuesto de
fórmula V en la forma de una sal con
terc-octilamina, que comprende las etapas
- (i)
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula III en forma libre, en forma protegida o en la forma de una sal con un éster activado de ácido 2-(2-amino-4-tiazolil)-(Z)-2-(metoxicarbonil)-metoxiimino)acético, por ejemplo, y, opcionalmente, separar los grupos protectores y opcionalmente convertir un compuesto de fórmula V en forma de sal para obtener un compuesto de fórmula V en forma libre, y
- (ii)
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula V en forma libre obtenido en la etapa (i) con terc-octilamina; por ejemplo: en donde en la etapa (i) un éster activado de ácido 2-(2-amino-4-tiazolil)-(Z)-2-(metoxicarbonil)-metoxiimino)acético se usa sin aislamiento de su procedimiento de producción, por ejemplo en donde las etapas (i) y (ii) se llevan a cabo en una reacción en un solo recipiente.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un procedimiento para la producción de un compuesto de
fórmula V en la forma de una sal con
terc-octilamina, que comprende las etapas
- (i)
- acilar un compuesto de fórmula III, por ejemplo en forma libre, en forma protegida o en la forma de una sal con un ácido 4-halo-3-oxo-2-metoxicarbonilmetoxiiminobutírico, en donde halo indica halogenuro, en una forma activada, para obtener un ácido 7-(2-(clorometilcarbonil)-2-((Z)(metoxicarbonil)metoxiimino)-acetamido)-3-vinilcef-3-em-4-carboxílico, por ejemplo en forma libre o en forma de sal, en donde el grupo ácido carboxílico en la posición 4 del sistema anular está protegido o desprotegido,
- (ii)
- hacer reaccionar un ácido 7-(2-(clorometilcarbonil)-2-((Z)(metoxicarbonil)metoxiimino)-acetamido)-3-vinilcef-3-em-4-carboxílico obtenido en la etapa (i) con tiourea, por ejemplo, y, opcionalmente, separar los grupos protectores para obtener un compuesto de fórmula V, por ejemplo en forma libre o en forma de sal, y opcionalmente convertir un compuesto de fórmula V en la forma de una sal para obtener un compuesto de fórmula V en forma libre, y
- (iii)
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula V en forma libre obtenida en la etapa (i) con terc-octilamina; por ejemplo, en donde en la etapa (i) se usa ácido 4-halo-3-oxo-2-metoxicarbonilmetoxiiminobutírico en forma activada sin aislamiento de su procedimiento de activación, por ejemplo en donde las etapas (i), (ii) y (iii) se llevan a cabo en una reacción en un solo recipiente.
Un compuesto de acuerdo con la presente
invención puede obtenerse en forma altamente pura, por ejemplo mayor
de 98,9%, por ejemplo de 98,9 hasta 99,5% y más, por ejemplo 99,3%
y más, por ejemplo directamente de una mezcla de reacción entre un
compuesto de fórmula III y un compuesto de fórmula IV o directamente
a partir de una mezcla de reacción de ácido
7-(2-(clorometilcarbonil)-2-((Z)(metoxicarbonil)metoxiimino)-acetamido)-3-vinilcef-3-em-4-carboxílico
con tiourea, por ejemplo sin aislamiento de un compuesto de fórmula
V. Un compuesto de fórmula V puede producirse así en forma
altamente pura y con altos rendimientos en una reacción en un solo
recipiente partiendo de un compuesto de fórmula III.
Un compuesto de la invención puede convertirse
en un compuesto de fórmula V, por ejemplo mediante ajuste del pH de
una solución del mismo, por ejemplo una solución acuosa, por ejemplo
como es convencional, por ejemplo mediante adición de un ácido,
para obtener un compuesto de fórmula V en forma altamente pura (por
ejemplo, correspondiente a la pureza de un compuesto de la presente
invención, o aún mayor). Un compuesto de formula V puede
convertirse en ácido
7-[2-(aminotiazol-4-il)-2-(carboximetoxiimino)acetamido]-3-vinil-3-cef-3-em-4-carboxílico,
por ejemplo cefixima, por ejemplo en forma libre, por ejemplo en la
forma de un trihidrato, por ejemplo como es convencional, por
ejemplo mediante saponificación del grupo éster unido al grupo
carboniliminometoxi para obtener el ácido carboxílico libre, por
ejemplo mediante un método que es convencional.
Un compuesto de acuerdo con la presente
invención también puede convertirse directamente en ácido
7-[2-(amino-
tiazol-4-il)-2-(carboximetoxiimino)acetamido]-3-vinil-3-cef-3-em-4-carboxílico, por ejemplo cefixima, por ejemplo en forma libre, por ejemplo en la forma de un trihidrato, en una reacción en un solo recipiente mediante saponificación del grupo éster unido al grupo carboniliminometoxi para obtener el ácido carboxílico libre y ajuste del pH de la mezcla de reacción. La conversión puede llevarse a cabo como sigue:
tiazol-4-il)-2-(carboximetoxiimino)acetamido]-3-vinil-3-cef-3-em-4-carboxílico, por ejemplo cefixima, por ejemplo en forma libre, por ejemplo en la forma de un trihidrato, en una reacción en un solo recipiente mediante saponificación del grupo éster unido al grupo carboniliminometoxi para obtener el ácido carboxílico libre y ajuste del pH de la mezcla de reacción. La conversión puede llevarse a cabo como sigue:
Un compuesto de acuerdo con la presente
invención puede disolverse en agua. El pH de la solución obtenida
puede ajustarse hasta un valor máximo, por ejemplo mayor de 8, por
ejemplo mediante la adición de una base, por ejemplo hidróxido o
carbonato alcalino. La saponificación puede terminarse en un tiempo
corto. El pH de una solución obtenida puede ajustarse hasta
alrededor de 7, por ejemplo mediante la adición de un ácido, por
ejemplo un ácido orgánico o inorgánico, o ambos. El ácido
7-[2-(aminotiazol-4-il)-2-(carboximetoxiimino)-acetamido]-3-vinil-3-cef-3-em-4-carboxílico,
por ejemplo la cefixima, por ejemplo en forma libre, por ejemplo en
la forma de un trihidrato, puede cristalizarse, por ejemplo al
añadir un no disolvente, por ejemplo alcoholes tales como etanol, y
puede aislarse, por ejemplo como es convencional, por ejemplo
mediante filtración o centrifugación.
La pureza del ácido
7-[2-(aminotiazol-4-il)-2-(carboximetoxiimino)-acetamido]-3-vinil-3-cef-3-em-4-carboxílico
así obtenido puede corresponder a la de un compuesto de la presente
invención o incluso ser mayor, por ejemplo mayor de 98,9%, por
ejemplo entre 98,9 y 99,5%, por ejemplo 99,3%.
En otro aspecto la presente invención
proporciona un procedimiento para la producción de cefixima, que
comprende convertir un compuesto de fórmula V en la forma de una
sal con terc-octilamina en ácido
7-[2-(aminotiazol-4-il)-2-(Z)(carboximetoxiimino)acetamido]-3-vinil-3-cef-3-em-4-carboxílico,
por ejemplo un compuesto de fórmula II, por ejemplo cefixima, por
ejemplo en la forma de un hidrato, tal como un trihidrato, por
ejemplo en donde se prepara un compuesto de fórmula V como el
descrito en la presente memoria.
La formación de un compuesto de la presente
invención, que puede ser cristalino, puede ser altamente útil, por
ejemplo puede tener un efecto de purificación alto sobre la pureza
de un compuesto de fórmula V. Un compuesto de fórmula V en la forma
de una sal con terc-octilamina puede prepararse
sorprendentemente en una reacción en un solo recipiente partiendo
de un compuesto de fórmula III, por ejemplo de acuerdo con un nuevo
método para la producción de un compuesto de fórmula V a través de
un nuevo compuesto de fórmula IV o de acuerdo con un procedimiento
conocido para la producción de un compuesto de fórmula V. Un
compuesto de fórmula V puede convertirse en cefixima que tiene una
pureza de hasta 99% y más.
En otro aspecto la presente invención
proporciona una sal de terc-octilamina de ácido
7-[2-(aminotiazol-4-il)-2-(metoxicarbonilmetoxiimino)-acet-amido]-3-vinil-3-cef-3-em-4-carboxílico
de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R indica
metilo.
En otro aspecto la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de la presente invención en la
producción de cefixima.
Los siguientes ejemplos están destinados a
ilustrar la invención. Todas las temperaturas se dan en grados
Celsius.
Ejemplo
1
2 g de ácido
7-{2-[(2-aminotiazol)-4-il]-2-[(Z)(metoxicarbonil)metoxiimino]acetamido}-3-vinilcef-3-em-4-carboxílico
y 0,7 g de terc-octilamina se disuelven en 50 ml de
metanol y la mezcla obtenida se trata con 0,2 g de carbono activado.
El carbono activado se separa por filtración. Se añaden al filtrado
obtenido 0,7 g de terc-octilamina y
200 ml de diclorometano. El disolvente se separa por evaporación de la mezcla obtenida. Al mismo tiempo se añaden 400 ml de diclorometano reciente a la mezcla de modo que el volumen de la mezcla se mantenga aproximadamente constante. Cristaliza ácido 7-{2-[(2-aminotiazol)-4-il]-2-[(Z)(metoxicarbonil)metoxiimino]acetamido}-3-vinilcef-3-em-4-carboxílico en la forma de una sal con terc-octilamina, se separa por filtración y se seca.
200 ml de diclorometano. El disolvente se separa por evaporación de la mezcla obtenida. Al mismo tiempo se añaden 400 ml de diclorometano reciente a la mezcla de modo que el volumen de la mezcla se mantenga aproximadamente constante. Cristaliza ácido 7-{2-[(2-aminotiazol)-4-il]-2-[(Z)(metoxicarbonil)metoxiimino]acetamido}-3-vinilcef-3-em-4-carboxílico en la forma de una sal con terc-octilamina, se separa por filtración y se seca.
- Rendimiento: 2 g
- Contenido (HPLC): 98,0% (como una sal)
- Contenido de agua (KF): 1,8%
- Punto de fusión: desde 160ºC (descomp.)
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-NMR: Bruker AC300 (300
MHz); 10 mg en 0,6 ml DMSO-d_{6} con 32 barridos a
una resolución digital de 0,2 Hz/punto:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
2.1.A. Se añaden a una mezcla de 32,2 g
de ácido
2-(2-amino-4-tiazolil)-(Z)-2-(metoxicarbonilmetoxiimino)acético
con 1250 ml de diclorometano, 39,5 g de trifenilfosfina y 50 g de
disulfuro de 2,2'-benzotiazolilo y la mezcla se
agita durante 5 minutos a 20ºC. Se añaden gota a gota a la mezcla
obtenida 25 g de trietilamina.
2.1.B. Se añaden a una mezcla obtenida en
la etapa 2.1.A. 22 g de ácido
7-amino-3-vinilcef-3-em-4-carboxílico,
12,5 ml de agua y 10 g de trietilamina y la mezcla obtenida se
agita durante alrededor de 2 horas a 30-35ºC.
Después de la terminación de la reacción (determinación por HPLC)
una solución de 25 g de terc-octilamina en 50 ml
de diclorometano se añade gota a gota a la mezcla obtenida. Se
obtiene una mezcla a partir de la cual cristaliza ácido
7-{2-[(2-aminotiazol)-4-il]-2-[(Z)(metoxicarbonil)metoxiimino]acetamido}-3-vinilcef-3-em-4-carboxílico
en forma de una sal con terc-octilamina, que se
separa por filtración y se seca.
- Rendimiento: 36 g
- Contenido (HPLC): 98,6%
- \Sigma de subproductos (HPLC): 1,2% del área
2.2. 5 g de ácido
7-{2-[(2-aminotiazol)-4-il]-2-[(Z)(metoxicarbonil)metoxiimino]acetamido}-3-vinilcef-3-em-4-carboxílico
en la forma de una sal con terc-octilamina se
disuelven en 100 ml de agua y se enfrían hasta 0ºC. Se añaden a la
solución turbia 7,7 ml de solución de hidróxido sódico 5 M. La
solución transparente resultante se neutraliza con ácido
clorhídrico concentrado y se añaden bajo agitación 0,08 g de ácido
ascórbico y 1,75 g de carbono activado. El carbono activado se
separa por filtración, se añaden 50 ml de agua y 100 ml de etanol al
filtrado obtenido y el pH se ajusta hasta 3,0 con ácido clorhídrico
6 N. Cristaliza ácido
7-{2-[(2-aminotiazol)-4-il]-2-[(Z)(metoxicarbonil)metoxiimino]acetamido}-3-vinilcef-3-em-4-carboxílico,
el pH de la suspensión obtenida se ajusta hasta 3,5 y la suspensión
se refrigera durante una hora adicional en un baño de hielo.
Cristaliza ácido
7-{2-[(2-aminotiazol)-4-il]-2-[(Z)(metoxicarbonil)metoxiimino]acetamido}-3-vinilcef-3-em-4-carboxílico
en forma de un trihidrato, se separa por filtración y se seca.
- Rendimiento: 3,59 g en forma de un polvo cristalino blanco
- Contenido (HPLC) (anhidro): 98,2%
- Pureza por HPLC: 98,9% del área
Ejemplo
3
3.1.A. 3,44 g de oxicloruro de fósforo se
añaden agota a gota a -10ºC a una solución de 3,28 g de
dimetilformamida en 16 ml de tetrahidrofurano y la mezcla obtenida
se agita durante alrededor de 30 minutos. Se añaden a la mezcla
obtenida 5,32 g de ácido
4-cloro-2-(metoxicarbonil)metoxiimino]-3-oxobutírico
y la mezcla obtenida se agita durante alrededor de una hora a
-10ºC.
3.1.B. Se añaden a una mezcla de 4,40 g
de ácido
7-amino-3-vinilcef-3-em-4-carboxílico
en 40 ml de diclorometano 8,0 g de
N,O-bistrimetilsililacetamida y la mezcla obtenida
se agita a 20ºC durante alrededor de 4 horas y se enfría hasta
-10ºC. La mezcla preparada de acuerdo con 3.1.A. se añade gota a
gota a -10ºC y la mezcla obtenida se agita durante alrededor de 90
minutos a -10ºC. La mezcla obtenida se añade a una solución de 5,92
g de tiourea en 30 ml de agua y el pH se ajusta hasta 5,5 con
hidrogenocarbonato sódico sólido. La mezcla obtenida se agita
durante alrededor de 2 horas a 20ºC manteniendo un pH de 5,5
mediante la adición de hidrogenocarbonato sódico sólido y se trata
con 100 ml de agua. Se obtiene un sistema bifásico y las fases se
separan. La fase acuosa se mezcla con 200 ml de diclorometano y 160
ml de metanol y el pH de la mezcla se ajusta hasta 2,5 con ácido
clorhídrico 6 N. Se obtiene un sistema bifásico y las fases se
separan. La fase acuosa se extrae con diclorometano. La fase
orgánica se concentra a vacío y una solución de 3,2 g de
terc-octilamina en 10 ml de diclorometano se añade
gota a gota al residuo obtenido. Se añaden 200 ml de diclorometano a
la mezcla obtenida. Cristaliza ácido
7-{2-[(2-aminotiazol)-4-il]-2-[(Z)(metoxicarbonil)metoxiimino]acetamido}-3-vinilcef-3-em-4-carboxílico
en la forma de una sal con terc-octilamina, se
separa por filtración y se seca.
- Rendimiento: 5,38 g
- Contenido: 90,8%
- Pureza por HPLC: 95,3% del área
3.2. A partir de 2,0 g de ácido
7-{2-[(2-aminotiazol)-4-il]-2-[(Z)(metoxicarbonil)metoxiimino]-acetamido}-3-vinilcef-3-em-4-carboxílico
en la forma de una sal con terc-octilamina obtenida
como se describe bajo 3.1.B., se obtienen 1,24 g de ácido
7-{2-[(2-aminotiazol)-4-il]-2-[(Z)(metoxicarbonil)-metoxiimino]acetamido}-3-vinilcef-3-em-4-carboxílico
en la forma de un trihidrato análogamente a como se describe en el
Ejemplo 2.2.
Contenido (HPLC) anhidro: 96,5% en la forma de
un polvo cristalino blanco. Pureza por HPLC: 99,34% del área.
Claims (9)
1. Un compuesto que es ácido
7-[2-(aminotiazol-4-il)-2-(metoxicarbonilmetoxiimino)acetamido]-3-vinil-3-cef-3-em-4-carboxílico
en la forma de una sal con terc-octilamina.
2. Un compuesto de fórmula
en la que R indica metilo y en la
que el grupo amino unido al anillo de tiazolilo está libre o
protegido, en la forma de una sal con
terc-octilamina.
3. Un procedimiento para la producción de un
compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es ácido
7-[2-(aminotiazol-4-il)-2-(metoxicarbonilmetoxiimino)acetamido]-3-vinil-3-cef-3-em-4-carboxílico
en la forma de una sal con terc-octilamina, que
comprende hacer reaccionar ácido
7-[2-(aminotiazol-4-il)-2-(metoxicarbonilmetoxiimino)acetamido]-3-vinil-3-cef-3-em-4-carboxílico
con terc-octilamina y aislar un ácido
7-[2-(aminotiazol-4-il)-2-(metoxi-
carbonilmetoxiimino)acetamido]-3-vinil-3-cef-3-em-4-carboxílico en la forma de una sal con terc-octilamina.
carbonilmetoxiimino)acetamido]-3-vinil-3-cef-3-em-4-carboxílico en la forma de una sal con terc-octilamina.
4. Un procedimiento para la producción de un
compuesto de fórmula V de acuerdo con la reivindicación 2, en la
forma de una sal con terc-octilamina, que comprende
las etapas
- (i)
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula III
- en forma libre, en forma protegida o en la forma de una sal con un éster activado de ácido 2-(2-amino-4-tiazolil)-(Z)-2-(metoxicarbonil)-metoxiimino)acético para obtener un compuesto de fórmula V en forma libre, y
- (ii)
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula V en forma libre obtenido en la etapa (i) con terc-octilamina.
5. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 4, en el que se usa un éster activado de ácido
2-(2-amino-4-tiazolil)-(Z)-2-(metoxicarbonil)-metoxiimino)acético
sin aislamiento de su procedimiento de producción.
6. Un procedimiento para la producción de un
compuesto de fórmula V de acuerdo con la reivindicación 2, en la
forma de una sal con terc-octilamina, que comprende
las etapas
- (i)
- acilar un compuesto de fórmula III en forma activada, para obtener un ácido 7-(2-(clorometilcarbonil)-2-((Z)(metoxicarbonil)metoxiimino)-acetamido)-3-vinil-3-cef-3-em-4-carboxílico, en el que el grupo ácido carboxílico en la posición 4 del sistema anular está protegido o desprotegido,
- (ii)
- hacer reaccionar un ácido 7-(2-(clorometilcarbonil)-2-((Z)(metoxicarbonil)metoxiimino)-acetamido)-3-vinilcef-3-em-4-carboxílico obtenido en la etapa (i) con tiourea para obtener un compuesto de fórmula V en forma libre, y
- (iii)
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula V obtenido en la etapa (ii) con terc-octilamina.
7. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 6, en el que en la etapa (i) se usa ácido
4-halo-3-oxo-2-metoxicarbonilmetoxiiminobutírico
en una forma activada sin aislamiento de su procedimiento de
producción con activación.
\newpage
8. Un procedimiento para la producción de
cefixima, que comprende convertir en cefixima un compuesto de
fórmula V de acuerdo con la reivindicación 2 en la forma de una sal
con terc-octilamina.
9. Sal de terc-octilamina de
ácido
7-[2-(aminotiazol-4-il)-2-(metoxicarbonilmetoxiimino)-acetamido]-3-vinil-3-cef-3-em-carboxílico
de fórmula
en la que R indica
metilo.
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