KR820000143B1 - 7-아미노 세팔로스포린류의 제조방법 - Google Patents

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Description

7-아미노 세팔로스포린류의 제조방법

본 발명은 7-아미노 세팔로스포린류의 제조방법에 관한 것으로 다음 구조식(II) 또는 그의 염으로서 표시되는 화합물을 제조하기 위해서 다음 구조식(I) 또는 그의 염으로서 표시되는 화합물의 제 7 위에 있는 아미드 구룹을 분리시킴을 포함하는 전술한 7-아미노세팔로스 포린류의 제조방법에 관한 것이다.

상기(I)식에서 R¹은 보호될 수 있는 아미노 그룹을 나타내며 R²는 3-옥소부티릴옥시그룹, 1-메틸-1H-레트라졸-5-일티오 그룹, 또는 1-(2-티메틸-아미노메틸)-1H-테트라졸-5-일티오 그룹을 나타낸다. 상기 (II)식에서의 R²는 상기 (I)식에서 정의한 바와 같다.

상기 (II)식에서의 R²가 1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오 그룹인 경우에는 화합물(II)는 7β-아미노-3-[[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오]메틸]세프-3-엠-4-카르복실산(이하 7-ATC의 약자로 표시됨)이다. 한편 R²가 1-(2-디메틸아미노메틸)-1H-레트라졸-5-일티오 그룹 일때는 화합물(II)는 7β-아미노-3-[[[1-(2-디메틸아미노에틸)-1H-테트라졸-5-일)티오]메틸]세프-3-엠-4-카르복실산(이하 7-AMTC인 약자로 표시됨)이다. 또한 R²가 3-옥소부티릴옥시 그룹 일때는 화합물(II)는 7β-아미노-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)세프-3-엠-4-카르복실산(이하 7-AOC인 약자로 표시됨)이다.

세팔로스포린류의 제 7 위에서의 아실아미노 그룹의 분리를 위한 기술에 있어서 가장 통상적인 방법은 일본 특허공고번호 제 13862/1966호(영국특허 제 1041985호, 미국특허 제 3875151호 및 화란특허 제 640142호에 해당)에 공개되어 있다. 즉 아미드 결합을 아미노 할라이드로 전환한 다음 이를 더욱 아미노 에테르로 전환하고 생성된 이미노 에테르를 가수분해하여 아미노 그룹을 형성시키는 것이다.

그러나 이 방법은 제 4 위에서의 카르복실 그룹에 대한 사전보호 없이는 실시될 수가 없는 것이다. 전술한 특허에 있어서 기술된 보호그룹으로서는 벤질 그룹 및 벤지드릴 그룹이 있다. 이러한 보호그룹은 카르복실 그룹의 복귀를 위해서 제거되어야 한다. 이러한 그룹의 제거는 트리플루오로초산 및 아니솔 또는 촉매환원의 이용과 같은 강한 조건하에서 실시되어야 한다. 따라서 β-락탐환의 분할은 목적화합물의 수율을 저하시킨다.

광범한 연구의 결과로서 전술한 화합물(I)의 제 4 위에서의 카르복실 그룹을 아세틸클로라 이드 또는 프로 피오닐클로라이드와 같은 아세틸 또는 프로피오닐 할라이드로서 보호할때 양호한 수율로서 전술한 화합물(I)로 부터 전술한 화합물(II)를 제조할 수 있다는 사실을 발견하게 되었다. 본 발명은 그러한 발견을 토대로 하여 성취된 것이다.

본 반응에 있어서 사용될 출발 화합물(I)은 독일 공개 명세서 번호 제 2607064호에 기술된 방법 또는 그와 유사한 방법에 따라서 얻을 수 있다. 화합물(I)은 유리형 또는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 리튬등과 같은 알칼리 또는 알칼리토류 금속과의 염의 형태로 사용될 수 있으며 또한 리진, 아르기닌, 오르니틴, 히스티딘등과 같은 염기성 아미노산 : 피리딘, 피콜린, N-메틸모르폴린 퀴놀린, 이소퀴놀린, N, N-디메틸아닐린, 트리에틸아민등과 같은 유기아민 : N-메틸굴카민, 디-에탄올아민, 트리스-에탄올아민, 트리스-하이드록시 메틸 아미노메탄등과 같은 폴리하이드록시 알킬아민 : 또는 염산 황산 트리플로오로 초산 등과 같은 산과의 염으로 사용될 수 있다. 상술한 화합물(I)에 있어서 R¹은 제 4 위에서의 카르복실 그룹을 보호하기 전에 보호가능한 아미노 그룹을 표시한다. 보호 그룹으로서는 펩타이드 화학에서 통상적으로 사용되는 보호 그룹을 사용할 수 있으며 또한 페니실린이나 세팔로스포린의 6 또는 7-아실 그룹에서의 아미노 그룹을 위한 모든 보호그룹을 여기서 적용할 수 있다.

본 발명의 공정에 있어서는 보호그룹을 제거할 필요가 없기 때문에 제거가 어렵거나 또는 불가능한 그룹을 역시 채택할 수 있다. 예를들면 아크릴아미노 그룹을 들수 있다.

빈번히 사용된 전술한 아실아미노 그룹에 있어서의 아실그룹은 프탈로일 벤조일 p-니트로벤조일 톨루오일 나프토일 p-제 3-부틸벤조일 등을 포함할 수 있다. 이와같이 제조된 출발 화합물(I)은 특별한 분리 또는 정제를 함이 없이 그대로 화합물(II)를 제조하기 위한 반응에 있어서 역시 사용될수 있다. 화합물(II)는 다음과 같은 방법에 따라서 화합물(I)로부터 제조할 수 있다.

우선 화합물(I)을 아세틸클로라이드 또는 프로피오닐 클로라이드와 같은 아세틸 또는 프로피오닐 할라이드와 반응시켜 제 4 위에서의 카르복실 그룹을 보호한다.

본 반응은 트리메틸아민, 트리에틸아민, 퀴놀린, 피리딘, N, N-디메틸아닐린 N, N-디에틸아닐린 N-메틸 모르폴린과 같은 제 3 아민의 존재하에 무수 조건하에서 디클로로메탄, 클로로포름, 1, 2-디클로로에탄 또는 테트라히드로 푸란과 같은 불활성용매 중에서 유리하게 실시될 수 있다. 화합물(I)은 이들 아민과 더불어 염을 형성한 다음에 상기 용매중에서 용해된다. 본 보호반응은 -50℃ 또는 그 이상의 높은 온도에서 실시될 수 있다. 그러나 실온 부근에서는 무반응이 발생하여 고순도의 목적물을 얻을 수 없게될 것이다. 따라서 -50℃에서 0℃, 특히 -10℃에서 -50℃의 온도에서 반응을 진행시키는 것이 바람직하다. 제 7 위에서의 아실아미노 그룹에 있는 카르복실 그룹은 제 4 위에서의 카르복실은 물론 아세틸할라이드에 의해서 보호되기 때문에 보호제를 적어도 2회량을 가해야 하며 바람직하게는 좋은 성적을 얻기 위해서 보호하려는 화합물의 몰수의 8-12배를 가하는 것이 좋다.

그 다음 상기와 같이 제조된 반응물을 이미노 할라이드 형성제 예로서 포스포러스 펜타클로라이드등과 반응시켜 이미노 할라이드로 전환시킨다. 본 반응은 N, N-디메틸아닐린, N, N-디에틸아닐린등과 같은 제 3 아민의 존재하에 상술한 불활성 유기 용매중에서 바람직하게 실시될 수 있다. 반응 온도는 특별히 제한되어 있지 않으나 -55℃ -0℃의 온도 영역이 바람직하다. 이와같이 제조된 이미노할라이드에 메탄올 n-프로파놀 n-부타놀 이소-부타놀등과 같은 저급알카놀을 가하여 이미노 에레르로 전환시킨다. 이러한 반응은 통상적인 기술에 의해 실시될 수 있다.

이와같이 제조된 이미노 에레르를 물, 상술한 저급 알카놀 또는 다른 것으로 가용매 분해시킨다. 예를들면 가수 분해시키기 위해서 반응 혼합물에 물을 가하고 반응 혼합물의 pH를 화합물(II)의 등전점 가까이 조절하거나 용매를 제거하므로서 목적 화합물의 침전을 생성시키는 통상적인 방법에 따라 분리 정제한다.

화합물(I)과 관련하여 설명한바 있는 유리 화합물(II) 및 그의 염은 항균물질을 제조하기 위한 중요한 중간체이다.

예를들면 미국 특허 제 4080498호(영국 특허 1491081호, 벨지움 특허 제 823861호 및 남아프리카 특허 제 7418050호에 해당함), 일본 특허공고 번호 제 37374/1976호(독일 공개 명세서 번호 제 2714419호에 해당함) 및 일본 특허 공고번호 제 104583/1976호(독일 공개명세서 번호 제 2738711호에 해당함)에 공개된 바와같이 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[[[1-(2-디메틸 아미노에틸)-1H-테트라졸-5-일]티오]메틸]세프-3엠-4-카르복실산과 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오]메틸]세프]3엠-4-카르복실산은 7-AMTC 및 7-ATC를 각각 7β-(4-할로게노-3-옥소부티릴 아미노)유도체로 전환될 4-할로게노-3-옥소부티릴-할로게나이드로서 반응시킨 다음 그들을 티오뇨소로서 반응 시키므로서 제조되는데 이들은 무수한 항균작용을 발휘하는 것으로 알려져 있다. 더구나 7-AOC를 D-

-설포페닐아세틸 클로라이드로서 반응시킨 다음 이소-니코틴산아미드로서 반응시켜 얻는 3-(4-카르바모일-1-피리디니오메틸)-7

-(D-

-설포페닐아세트아미도)-세프-3-엠-4-카르복실레이트 모노소듐염은 일본 특허 공고번호 제 83869/1977호(독일 공개 명세서 번호 제 2607064호에 해당함)에 의해서 공개된 바와 같이 수도모나스균(Pseudomonas)에 대해서 강한 항균작용을 가진 화합물이다.

[실시예 1]

7β-(D-5-카르복시-5-프탈이미도 발레르아미도)-3-히드록시 메틸세프-3-엠-4카르복실산디-트리에틸아민염(8.25g)을 디클로로 메탄(120ml)중에 용해시킨다. 이렇게 용해된 용액에 트리에틸 아민(2.3ml) 및 디케텐(3.0ml)을 가하고 혼합물을 20℃에서 1시간 교반한다. 반응 혼합물을 -20℃로 냉각하고 아세틸클로라이드(11.5ml)를 혼합한 다음 -10℃∼-0℃에서 20분간 교반한다. 형성된 반응혼합물에다 N,N-디메틸아닐린(19ml)을 가하고 혼합물을 -50℃로 냉각한 후 포스포러스 펜타클로라이드(12.0g)를 가하면서 20분간 교반한다. 반응 혼합물에다 메탄올(50ml)을 -30℃ 보다 높지 않은 온도에서 가하고 20분간 -20℃∼-15℃의 온도에서 교반한 다음 혼합물을 더욱 강하게 물(100ml)을 가하면서 5분간 교반한다. 혼합물을 정치(靜置)한 다음 수층을 분리한다. 수용액을 메탄올(55ml)과 혼합하고 실온에서 포화탄산 칼륨수용액으로 교반하여 pH 3, 4까지 조절한다. 용액을 빙냉하에 30분간 교반한 다음 침전된 결정을 여과하여 모으고 물과 아세톤으로 계속 세척한 다음 건조하니 7β-아미노-3-(3-옥소부틸릴 옥시메틸)세프-3엠-4-카르복실산을 얻었다.

수량(收量) : 4.46

IR(KBr) : ㎝^-13200, 1800, 1745, 1720, 1622

NMR(D₂O + NAOD)

: 2.27(3H, s), 3.48(2H, ABq, 18Hz), 4.6-5.6(4H, m)

[실시예 2]

7β-[D-5(p-t-부틸벤즈 아미도)-5-카르복시발레르 아미도]-3-하이드록시 메틸세프-3-엠-4-카르복실산 디트리에틸 아민염(6.55g)을 디클로로메탄(60ml)중에 현탁시킨다. 이렇게 형성된 현탁액을 트리에틸아민(1.1ml)과 디케텐(1.5ml)으로 혼합하고 60분간 교반한다. 그다음 반응 혼합물을 -50℃로 냉각하고 아세틸클로라이드(7.6ml) 및 N,N-디메틸 아닐린(9.5)을 계속해서 가한 후 혼합물을 30분간 -45℃∼-40℃의 온도에서 교반한다. 반응 혼합물을 -50℃에서 포스포러스 펜타클로라이드(6.0g)와 계속혼합한 다음 -45℃∼-40℃의 온도에서 25분간 교반한다. 그후 메탄올(25ml)을 서서히 점적한다. 메탄을 가하는 동안 내부 온도는 -30℃보다 높지 않은 온도로 유지한다.

그다음 물(50ml)은 본 반응 혼합물에다 가하고 혼합물을 -5℃∼0℃에서 5분간 강하게 교반한 후 수층을 분리한다. 유기층을 더욱 물(5ml)로서 추출한다. 수층을 합치고 메탄올(25ml)을 혼합한 후 교반하면서 40%의 탄산 칼륨 용액으로 pH를 3.4까지 조절한다. 혼합물을 0℃∼5℃의 온도에서 30분간 냉각한 다음 침전을 여과하여 모으고 물과 아세톤으로 계속해서 세척하고 건조하면 7β-아미노-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)세프-3-엠-4-카르복실산을 얻는다. 수량 : 2.21g 본 생성물의 IR 스펙트럼은 실시예 1에서 얻은 생성물의 IR 스펙트럼과 본질적으로 동일하다.

[실시예 3]

실시예 1에 기술된 반응을 반복하는데 있어서 아세틸 클로라이드 대신 프로피오닐 클로라이드(14ml)를 사용하여 반복하면 7β-아미노-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)세프-3-엠-4-카르복실산을 얻는다.

수량 : 4.31g 본 생성물의 IR 스펙트럼은 실시예 1에서 얻은 생성물의 IR 스펙트럼과 본질적으로 동일하다.

[실시예 4]

7β-(D-5-키르복시-5-프탈이미도 발레르아미도)-3-[[[1-(2-디메틸아미노에틸)-1H-테트라졸-5-일]티오]메틸]세프-3-엠-4-카르복실산 하이드로 클로라이드(34.8g)(순도=75%)를 디클로로메탄(700ml)중에 현탁시킨다. 그리고 트리에틸아민(17.9ml)을 가하여 5℃보다 높지 않은 온도에서 용해시킨다.

본 반응 혼합물을 -45℃로 냉각하고 N, N-디메틸아닐린(66g)을 혼합한 다음 아세틸클로라이드(44g)을 혼합하고 -45℃∼-40℃에서 30분간 교반한다.그 다음 혼합물에 포스포러스펜타클로라이드(42g)를 가한 후 -45℃∼-40℃에서 30분간 반응이 실시된다. 반응 후 이소-부타놀(170ml)을 -30℃보다 높지 않은 온도에서 반응 혼합물에 적가한다. 혼합물을 -35℃∼-30℃에서 60분간 교반한 후 물(300ml)을 가한 다음 5℃에서 5분간 더욱 교반한다. 수층을 분리하고 디클로로메탄(100ml)으로 세척한 후 교반하여 에틸 아세테이트(100ml)를 혼합하고 트리에틸아민 pH를 6.0로 조절한다. 수층을 분리하고 4N-HCl으로 pH를 3.2로 조절한 후 감압하에 농축한 다음 에탄올(1릿터)에다 주입한다. 침전을 5℃보다 높지 않은 온도에서 30분간 교반한 후 침전을 여과하여 모으고 에탄올과 아세톤으로 계속 세척한 다음 감압하에 건조하면 7β-아미노-3-[[[1-(2-디메틸아미노에틸)-1H-테트라졸-5-일]티오]메틸]세프-3엠-4-카르복실산(7-AMTC)모노- 하이드로클로라이드를 얻는다. 수량 : 16.6g, 순도=81.5%, 수율 : 85%,

IR(KBr) : Cm^-11780, 1615

NMR(D₂O) : 3.11(6H, s) 3.83(2H, ABq, J=18Hz) 3.90(2H, t, J=6Hz) 4.27(2H, ABq, J=18Hz) 4.97(2H, t, J=6Hz) 5.16(1H, d, J=5Hz) 5.33(1H, d, J=5Hz)

(※ 1) 출발물질의 순도 측정 : 그속 액체 크로마토 그라피에 의함

장 치 : 히타치 634-B 모델 :

컬 럼 : 히타치 2614-양이온 교환수지 50cm,

온 도 : 50℃, 용리제 : 완충 구연산염 pH 600,

컬럼압력 : 33kg/㎠

(※ 2) 7-AMTC의 순도 측정

고체 액체 크로마토그라피에 의함

장 치 : 히타치 634-B 모델,

컬 럼 : 히타치 2614-양이온 교환수지 50cm,

온 도 : 50℃, 용리제 : 완충구연산염 pH : 5.00,

용리속도 : 0.32ml/분

[실시예 5]

아세틸크로라이드 대신 프로피오닐 클로라이드(51g)를 사용하는 것 이외의 실시예 4에서 기술된 방법에 따라 7-AMTC-모노 하이드로클로라이드를 제조한다. 본 품의IR 및 NMR 스펙트럼은 실시예 4에서 얻은 생성물의 IR 및 NMR 스펙트럼과 본질적으로 동일하다. 수량 : 16.6g, 순도 : 89.0%

수 율 : 86%

[실시예 6]

첨가하는 아세틸클로라이드의 양을 44g에서 34g으로 변경하고 계속해서 -10℃∼-5℃에서 20분간 교반하는 것 이외의 실시예 4에서 기술한 방법에 따라 7-AMTC-모노 하이드로클로라이드를 제조한다.

수 량 : 16.2g

순 도 : 80.2% 수 율 :82%

[실시예 7]

7β-(D-5-카르복시-5-프탈이미도 발레르아미도)-3-[[1-(2-디메틸아미노에틸)-1H-테트라졸일]티오]메틸세프-3-엠-4-카르복실산 하이드로클로라이드(34.8g)(순도=75%)를 디클로로메탄(700ml)중에 현탁시키고 5℃보다 높지 않은 온도에서 트리에틸아민(17.9ml)을 가하여 용해시킨다. 본 반응 혼합물을 -30℃로 냉각하고 N, N'-디메틸아닐린(68g)을 혼합한 다음 또한 아세틸 클로라이드(45g)을 혼합하고 곧이어 -20℃~-15℃에서 10분간 교반한다. 그 다음 반응 혼합물을 -55℃로 냉각하고 여기에다 포스포러스펜타 클로라이드(34g)를 가한다.

본 반응은 -55℃~-50℃에서 45분간 실시된다. 반응 후 반응 혼합물에 이소부타놀(170ml)을 적가하고 냉각 중지한 다음 반응 혼합물을 실온으로 가온한다.

실온에서 20분간 교반을 계속한 다음 0℃에서 30분간 교반을 계속한다. 침전된 결정을 여과하여 모으고 소량의 디클로로 메탄으로 세척한 다음 감압하에 건조하면 7β-아미노-3-[[[1-(2-디메틸아미노에틸)-1H-테트라졸-5-일]티오]메틸]세프-3-엠-4-카르복실산(7-AMTC)디히드로 클로라이드(24.1g)로 얻는다.

IR(KBr) : cm^-11780, 1715, 1625

NMR(D₂0) : δ3.11(6H, s) 3.89(2H, t, J=6Hz) 3.90(2H, ABq, J=18Hz) 4.38(2H, ABq, J=13Hz) 5.00(2H, t, J=6Hz) 5.21(1H, d, J=5Hz) 5.38(1H, d, J=5Hz).

이와같이 제조된 7-AMTC 디히드로클로라이드를 물(15ml) 및 메탄올(45ml)중에 용해하고 아세토니트릴(75ml)을 혼합한 다음 트리에틸아민으로 pH를 3.4로 조정하고 아세토니트릴(750ml)을 가한다. 혼합물을 0℃로 냉각한 후 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 침전을 여과하여 모으로 아세토니트릴로서 세척하면 7-AMTC-모노-하이드로클로라이드를 얻는다. 본 품의 IR 및 NMR 스펙트럼은 실시예 4에서 얻은 생성물의 IR 및 NMR 스펙트럼과 본질적으로 동일하다. 수량 : 16.5g, 순도 : 82.5%, 수율 : 86%

[실시예 8]

실시예 7에 있어서 아세틸크로라이드를 가하고 혼합물을 -20℃~-15℃에서 10분간 교반하는 대신 프로피오닐클로라이드(56g)를 가하고 혼합물을 -20℃~-15℃에서 10분간 교반하는 것 외에는 실시예 7에 있어서와 같은 방법으로 실시하여 7-AMTC 모노 하이드로클로라이드를 얻는다. 수량 : 15.6g :

순도 : 80% : 수율 84% 본 품의 IR(KBr) 스펙트럼과 NMR(D₂O) 스펙트럼은 실시예 4에서의 생성물의 IR(KBr) 스펙트럼과 NMR(D₂O) 스펙트럼의 흡수스펙트럼과 본질적으로 동일하다.

[실시예 9]

7β-(D-5-카르복시-5-프탈이미도발레르아미도)-3-[[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일]티오]메틸]세프-3-엠-4-카르복실산(순도=8%3)(6.0g)을 디클로로메탄(160ml)중에 현탁시킨 다음 교반하면서 빙냉하에 트리에틸아민(3.0ml)을 가하여 용해시킨다. 본 용액을 -45℃로 냉각하고 N, N-디메틸 아닐린(16ml) 및 아세틸 클로라이드(9.2ml)를 가하여 20분간 교반한다. 반응 혼합물을 -55℃로 냉각하고 포스포러스 펜타클로라이드(7.9g)를 가하여 45분간 교반한다. 그다음 반응 혼합물의 온도가 -30℃를 초과하지 않도록 조절하면서 메탄올(30ml)을 혼합물에 적가한다. 곧이어 물(50ml)을 가한다. 혼합물을 탄산나트륨 용액을 가하여 pH 3.3으로 조절하고 빈냉하에 30분간 교반한다. 침전된 결정을 여과하여 모으고 물 아세톤 및 디클로로메탄으로 계속 세척한 다음 건조하면 7β-아미노-3-[[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오]메틸]세프-3-엠-4-카르복실산(7-ATC)를 얻는다.

수량 : 2.66g : 순도 : 86% : 수율 : 84%

IR(KBr) : cm^-11795

NMR(D₂O+NaHCO₃) : 3.61 및 39.8(2H, ABq, J=18Hz) 4.21(3H, s) 5.21(1H, d, J=4.5Hz) 5.60(1H, d, J=4.5Hz)

(※ 3) 출발물질의 순도 측정 :

박층 크로마토 그라피에 의함

박 층 : 키셀겔(Keiselgel) GF 254 0.25mm 실리콘 함침처리된 것.

용리제 : 0.001M 소듐 아세테이트-에탄올 혼합물(10 : 1V/V)

(※ 4) 7-ATC의 순도 측정

고속 액체 크로마토 그라피에 의함

컬 럼 : 히타치 2614-양이온 교환 수지 50cm,

온 도 : 30℃

용리제 : 완충 구연산염, pH; 5.0, 용리속도 : 0.1m/분

[실시예 10]

7β-(D-5(p-t-부틸벤즈아미도)-5-카르복시 발레르아미도]-3-[[[1-(2-디메틸아미노에틸)-1H-테트라졸-5-일)티오]메틸]세프-3-엠-4-카르복실산(17.5g)(순도=78%)을 디클로로메탄(350ml)중에 현탁시키고 5℃보다 높지않은 온도에서 트리에틸아민(8.9ml)을 혼합한 다음 0℃ 5℃에서 30분간 교반을 계속한다.

반응 혼합물을 30℃로 냉각하고 여기에 아세틸클로라이드를 적가한 다음 혼합물을 -25℃~-20℃에서 20분간 교반한다.

반응 혼합물을 -60℃로 냉각한 후 여기에 N, N-디메틸아닐린(33g)과 포스포러스 펜타클로라이드(21g)를 가하고 -55℃~-50℃에서 40분간 교반한다. -30℃보다 높지 않은 온도에서 혼합물에다 이소-부타놀(85ml)을 적가하고 -35℃~-30℃에서 1시간 동안 반응을 진행시킨다. 최후에 물(150ml)을 반응혼합물에다 가하고 형성된 혼합물을 -5℃~0℃에서 5분간 강하게 진탕한다. 수층을 분리하고 유기층을 더욱 물(50ml)로서 추출한다. 수층을 합치고 디클로로메탄(50ml)으로 세척한 다음 트리에틸아민으로 pH를 6.0으로 조정하고 메틸아세테이트(100ml)를 가하여 교반한다. 형성된 수층을 분리하고 유기층을 더욱 물(25ml)로서 추출한다. 수층을 합치고 4N-HCI로서 pH3.2로 조정한 다음 감압하에 농축한다. 농축물을 에탄올(500ml)중에 주입하고 혼합물을 0℃~5℃에서 30분간 교반한 다음 침전을 여과하여 모으고 에탄올과 아세톤으로 세척한 후 감압하에 건조하면 7β-아미노-3-[[[1-(2-디메틸 아미노에틸)-1H-테트라졸-5-일]티오]메틸]세프-3-엠-4-카르북실산 모노하이드로 클로라이드를 얻는다. 본품의 IR 및 NMR 스펙트럼은 실시예 4에서 얻는 생성물의 IR 및 NMR 스펙트럼과 본질적으로 동일하다.

수량 : 8.2g, 순도 : 81.8%, 수율 : 84%

Claims (1)

1. 하기 구조식(I)의 화합물을 -10℃~-50℃의 반응온도 조건하에서 아세틸 또는 프로피오닐 할라이드와 반응시킨 다음 이미노 할라이드로 전환되는 이미노할라이드 형성체와 반응시키고 더욱 이미노에테르로 전환되는 저급 알카놀과 반응시킨 다음 본 이미노에테르를 가용매 분해시켜 하기 구조식(II)의 화합물의 제조방법.

   

   상기 구조식에서 R¹은 보호될 수 있는 아미노 그룹이며, R²는 3-옥소부티릴옥시그룹, 1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오 그룹, 또는 1-(2-디메틸아미노에틸)-1H-테트라졸-5-일티오 그룹이다.