KR100223384B1

KR100223384B1 - 삼중수화된 세픽시미(cefixime)의 제조방법

Info

Publication number: KR100223384B1
Application number: KR1019960706881A
Authority: KR
Inventors: 카를로스 삐꼬르넬 다르데스
Original assignee: 마참 트레이딩 앤드 인베스트먼트 엘티디
Priority date: 1994-06-03
Filing date: 1995-05-10
Publication date: 1999-10-15
Also published as: AU2670295A; WO1995033753A1; ES2120911B1; CH688319A5; EP0763043B1; DE69504971D1; KR970703348A; ATE171454T1; ES2120911A1; EP0763043A1; PE13296A1; DE69504971T2

Abstract

본 발명은 N-보호 (Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(t-부톡시카르보닐메톡시이미노)아세트산의 기능성 유도체를 t-부틸의 3-아미노-3-비닐-3-세페미-4-카르복실레이트 또는 이들의 염과 반응시키고 수득된 생성물에서 보호기를 제거한 후에 반응생성물을 삼염화 알루미늄 및 아니졸로 처리함으로써 삼중 수화된 세픽시미 제조방법에 관계한다. 이 신규방법은 새로운 중간체 t-부틸의 7β-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(t-부톡시카르보닐메톡시이미노)아세트아미노]-3-비닐-3-세페미-4-카르복실레이트, 보조적으로 티아졸 아민상의 N-보호를 사용함으로써 수행된다.

Description

삼중수화된 세픽시미(cefixime)의 제조방법

세픽시미(cefixime)는 Journal of Antibiotics (1985, 38, 1738-1751)에 기술된 화학식 1의 경구활성 세팔로스포린(cephalosporin)항생물질의 국제 공통 명칭이다.

[화학식 1]

위에 언급한 간행물과 EP 30.630은 세픽시미(cefixime)의 제조를 위한 일련의 방법들을 발표하는데, 화학식에 존재하는 두 개의 카르복실기가 상이한 방식으로 보호되는 중간체를 생성한다.

특히, 세픽시미(cefixime)의 제조에 사용된 방법에 따르면, 세펨(cepheme) 환의 4번 위치에 있는 카르복실기가 벤즈히드릴 에스테르 형태로 보호되는 반면에 옥시이미노기에 연결된 초산의 카르복실기는 t-부틸 에스테르 형태로 보호된다. 위에 언급한 문헌에 따르면, t-부틸 및 벤즈히드릴기의 동시제거가 염산, 트리플루오르 초산으로 혹은 염산과 포름산의 혼합물과 같은 무기 또는 유기산을 사용한 가수분해에 의해 이루어진다.

위에 언급한 간행물은 또한 34.1%의 수율로 트리플루오르초산과 아니졸을 사용한 처리에 의한 이중제거를 기술한다.

EP 30.630은 염산/포름산 혼합물을 사용한 처리에 의한 보호기들의 제거를 기술한다. 이때 수율이 높음에도 불구하고, 가수분해후에 옥시아미노기에서 syn-과 anti- 구성을 갖는 생성물 혼합물이 얻어진다. 이 생성물은 서로 분리되지 않는다.

따라서, anti- 이성질체가 거의 포함되지 않는 세픽시미(cefixime)를 고수율로 얻게 하는 방법이 매우 필요하다.

본 발명은 세픽시미 3수화물 및 3-세펨(cephem) 중간체 제조방법에 관계한다.

N-보호된(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(t-부톡시카르보닐메톡시이미노)초산을 t-부틸-7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트와 반응시킴으로써 값어치 있는 새로운 중간물질이 획득됨이 발견되었다.

N-보호안된 중간물질을 염화알루미늄 및 아니졸로 처리함으로써 anti-이성질체가 거의 없는 세픽시미가 고수율로 수득됨이 또한 발견되었다.

마지막으로 적절하게 선택된 반응물로 부터 80% 이상, 심지어는 90%이상의 고수율로 순수한 세픽시미(cefixime)가 얻어질 수 있다.

본 발명의 한 측면에 따르면, 본 발명은 화학식 1의 세픽시미 3수화물의 제조방법에 관계하는데, 다음을 특징으로 한다.

(a) 화학식 2의 N-보호된(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(t-부톡시카르보닐메톡시이미노)초산 유도체가

[화학식 2]

화학식 3의 t-부틸-7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트 또는 그 염으로 처리되며,

[화학식 3]

화학식 2에서 R'는 N-보호기를 나타낸다.

(b) 수득된 화학식 4의 생성물로 부터 보호기를 제거한 이후에

[화학식 4]

수득되는 화학식 5의 화합물이 염화 알루미늄 및 아니졸로 처리된다.

[화학식 5]

화학식 4에서 R'는 위에서 정의된 것과 같으며 화학식 5에서 R은 수소 또는 N-보호기이다.

단계(a)에서, 화학식 2의 유도체는 디시클로헥실카르보디아미드, 1-히드록시벤조트리아졸 혹은 메르캅토벤조티아졸로 활성화되는 산 자체; 화학식 2의 염화물; 탄산의 에틸 모노에스테르 또는 술폰산과의 반응에 의해 형성된 혼성 무수물일 수 있다.

화학식 2의 염화물은 거의 동일한 물량의 옥시염화인과 N, N-디메틸포름아미드와의 빌스마이어(Vilsmeyer)반응에 의해 쉽게 제조되어 사용될 수 있다. 특히 유리한 혼성 무수물은 화학식 6의 술폰산과의 반응에 화학식 2의 산으로 부터 제조될 수 있다.

[화학식 6]

R－SO₂Cl

여기에서, R는 1 내지 4개의 탄소원자를 가지는 알킬기 혹은 메틸기로 치환될 수 있는 페닐기이다. 이후에 수득된 화학식 7의 혼성 무수물이 화학식 3의 t-부틸-7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트로 처리된다.

[화학식 7]

화학식 7에서 R'과 R은 위에서 정의된 것과 같다. 화학식 3의 화합물을 화학식 6의 화합물로 처리하여 혼성무수물을 형성하는 반응은 상온에서 테트라히드로퓨란, 디옥산, N, N-디메틸포름아미드, N, N-디메틸아세트아미드, 디클로로메탄, 또는 그 혼합물과 에테르, 비양성자성 극성 또는 할로겐화 형태의 유기용매에서 수행된다. 이 반응은 아주 빠르다.

수득된 화학식 7의 혼성무수물을 화학식 3의 화합물로 처리하는 반응은 유기 염기의 존재하에서 －10℃와 0℃ 사이의 온도에서 수행될 수 있다. 일반적으로 유기 염기는 위에 언급한 온도에서 혼성 무수물을 포함하는 반응 혼합물에 적가되며, 1∼3시간동안 교반한 이후에 화학식 3의 화합물이 술폰산과 염형태로 첨가된다. 반응은 항상 위에서 언급한 온도에서, 특히 -5℃와 0℃ 사이에서 1∼3시간동안 수행된다.

화학식 2의 유도체가 빌스마이어(Vilsmeyer)반응에 따라 수득되는 염화물일 경우에, 유리산은 테트라히드로푸란, 디옥산, 디클로메탄과 같은 용액에서 거의 동일 물량으로 옥시염화인 및 N, N-디메틸포름아미드로 처리된다.

이렇게 얻어진 새로운 중간체인 화학식 4는 탄산나트륨 또는 칼륨, 트리에틸아민과 같은 무기 또는 유기 염기와의 중화반응과 유기상으로 부터 용매의 증발에 의한 전통적인 방법에 따라서 분리된다.

출발물질로서 이용되는 화학식 2의 화합물은 티아졸 아민자리에 아미노기를 보호하는 작용을 하는 N-보호기를 가진다. 아미노티아졸기를 포함하는 세픽시미(cefixime)형 세팔로스포린의 화학에서 사용될 수 있는 보호기는 R'로 표시되는데, 그 예로는 포르밀, 트리클로로아세틸, 트리틸, 벤질옥시카르보닐 혹은 t-부톡시카르보닐기가 있다.

중간체로서 화학식 4의 화합물을 사용하기 위해서 N-보호기 R'은 문헌에서 알려진 방법들에 따라 제거될 수 있다. 따라서, 예컨대 포르밀기는 산 가수분해에 의해 제거될 수 있으며 트리클로로아세틸, 트리틸, 벤질옥시카르보닐 그리고 t-부톡시카르보닐도 마찬가지이지만 t-부틸기는 나중 단계에서 제거되도록 보존된다. 이렇게 해서 화학식 5의 화합물을 얻는다. 화학식 5에서 R은 수소이다.

(b)단계에서 화학식 5의 화합물을 얻기 위해서 화학식 4의 화합물로 부터 N-보호기 R'가 제거된다. 화학식 5에서 R은 수소이고 이후에 염화알루미늄과 아니졸로 처리된다.

N-보호기의 제거는 위에 지시된 것처럼 실행된다. 특히 포르밀기는 알콜을 함유한 용액에서 산 가수분해에 의해 제거되고 N-보호안된 생성물(화학식 5, R＝H)이 염기를 사용한 중화와 물을 사용한 침전에 의해 분리된다.

선호되는 구체예에 따르면 단계(b)에서: (b₁) R'이 포르밀인 화학식 4의 화합물이 알콜에 용해된 산(특히 메탄올에 용해된 염산)을 사용한 가수분해에 의해 N-보호기가 제거되어 R이 수소인 화학식 5의 화합물이 수득되며; (b₂) 염화알루미늄 및 아니졸의 작용을 받아 세픽시미 3 수화물이 수득된다.

만일 티아졸의 아미노기가 벤질옥시카르보닐기로 보호되는 경우에, 염화알루미늄과 아니졸로 처리함으로써 보호기가 제거된다. 이 경우, N-보호기 제거와 화학식 5의 화합물의 카르복실을 에스테르화하는 t-부틸기의 이중제거가 동시에 일어날 수 있고 세픽시미(cefixime)가 직접 분리될 수 있다.

염화 알루미늄과 아니졸과의 반응은 화학식 2의 화합물의 1몰당 AlCl₃3 내지 6몰과 용매로서 아니졸을 사용함으로서 수행된다. 또한 염화 메틸렌 혹은 1, 1, 1-트리클로로에탄과 같은 할로겐화 용매를 사용함으로서 염화알루미늄과 거의 동일한 몰량으로 아니졸을 사용할 수도 있다. 반응은 30-120분 동안 5∼15℃ 온도에서 수행되며, 수득된 세픽시미는 통상의 방법으로 분리된다. 세픽시미 3수화물의 수율은 아주 높은데 일반적으로 90% 이상이다.

화학식 2와 화학식 3에 해당하는 출발 화합물들은 문헌에서 잘 알려져 있다. 특히, 화학식 2의 화합물은 2-아미노티아졸-4-일글리옥실산 에스테르로부터 시작하여 R'로 아미노기를 보호하고 에스테르를 비누화하고 수득된 N-보호된 2-아미노티아졸-4-일글리옥실산을 0-t-부톡시카르보닐메톡시아민으로 처리하여 제조될 수 있다. (Z)-2-(2-포름아미도티아졸-4-일)-2-(t-부톡시카르보닐메톡시이미노)초산(화학식 2, R'＝포르밀)은 Journal of Antibiotics(1983, 36, 846-853)에 기술되어 있다. 화학식 3에 해당하는 출발화합물은 US 4,107,431에 기술된 방법에 따라 제조되며 염형태, 예를 들어 염화수소, 메탄 설포네이트 혹은 p-톨루엔설포네이트 형태로 화학식 5의 화합물과의 반응에 사용된다.

화학식 5의 신규한 화합물들은 본 방법의 주 중간물질이다. 또다른 측면에 따르면 본 발명은 위에 언급한 화학식 5의 화합물에 관계하는데 R은 위에서 정의된 것과 같다. R이 수소, 포르밀기 혹은 벤질옥시카르보닐인 화학식 5의 화합물들이 특히 선호된다. 다음 실시예들은 본 발명을 제한하지 않으면서 본 발명을 설명한다.

[실시예]

다음에 나오는 제조와 실시예에서 반응은 다음과 같은 조건하에서 HPLC에 의해 모니터링 된다: 칼럼:Hypersil^R100 C-18(Shandon)(5μ, 250×4.6㎜); 이동상:인산염 버퍼 0.05M(pH＝4.5)/물에 용해된 10% 아세토니트릴(그래디언트 시스템)-2㎖/분; λ＝254㎚.

300㎒에서 NMR 스펙트럼이 측정된다.

Amberlite 수지^RXAD 1180은 회사 Rohm and Haas Co.(미국)에서 제조된다. Dicalite^R408과 Diafioc^R40은 회사 Dicalite Europa Sud(이탈리아)에 의해 공급되는 여과 보조제이다.

(Z)-2-(벤질옥시카르보닐아미노티아졸-4-일)-2(t-부톡시카르보닐메톡시이미노) 아세트산 단일수화물 제조

N, N-디메틸아세트아미드 60㎖에 2-(벤질옥시카르보닐아미노티아졸-4-일)글리옥실산 5.7g(0.018m)의 용액에 t-부틸 아미노옥시아세테이트 3.6g(0.024M)을 20℃에서 첨가한다. 25℃에서 90분동안 혼합물을 교반한다(HPLC에 의해 출발 생성물의 완전소모를 모니터링 할 수 있다). 이후에 반응 혼합물을 천천히 60㎖의 물에 붓는다. 20-25℃에서 1시간동안 교반하고 5℃로 냉각시키고 이 혼합물을 30분동안 같은 온도에 그대로 둔다. 혼합물을 여과하고, 그 생성물을 물로 세척하고 40℃의 진공에서 건조된다. 이렇게 해서 제목에서 정의된 화합물 7.2g (85%)를 얻게 된다. M.P.: 134∼135℃. IR:_νmax: 3200, 2980, 2934, 1740, 1715, 1560㎝^－1.¹H-RMN(DMSO-d₆): δ(p.p.m.) 1.45(9H, s, －CMe₃), 4.66(2H, s, －OCH₂CO), 5.30(2H, s, －O－CH₂－C₆H₅), 7.43(5H, s, 방향족 양성자들), 7.5(1H, s, 티아졸 양성자).

[실시예 1]

-5℃로 냉각된 테트라히드로푸란 12㎖와 N, N-디메틸포름아미드 1.15㎖(0.0149M)의 혼합물에 천천히 옥시염화인 1.27㎖(0.0139M)을 첨가한다. 첨가가 끝나자 마자, 테트라히드로푸란 0.6㎖를 가지고 세척한다. -5℃에서 15분동안 교반하고 이 혼합물에 30분동안, 테트라히드로푸란 50㎖에든 (Z)-2-(2-벤질옥시카르보닐아미노티아졸-4-일)-2-(t-부톡시카르복실메톡시이미노)아세트산 단일수화물 5g(0.011m)의 용액을 첨가한다. 이 혼합물을 -5℃에서 15분동안 그대로 유지하고 10분동안 t-부틸-7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트 p-톨루엔설포네이트 4.7g(0.0103M)를 첨가한다. 이 혼합물을 -5∼0℃에서 90분동안 교반하고, HPLC에 의한 모니터링 이후에 반응물을 중탄산나트륨 4.5g, 물 280㎖과 디클로로메탄 145㎖의 혼합물에 붓는다. 15분동안 교반하고 두상을 분리한다. 수성상을 제거하고 유기상은 물 50㎖로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 오일이 수득될때까지 증발한다. 잔류물을 에틸에스테르 125㎖에 취하고, 30분후 여과하고, 석유 에테르로 세척하고 30℃의 진공에서 건조한다. 이렇게 해서 t-부틸-7β-[(Z)-2-(2-벤질옥시카르보닐아미노티아졸-4-일)-2-(t-부톡시카르보닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트 6.56g(91%)를 얻는다. M.P.: 74∼76℃. IR:_νmax(KBr): 3266, 2978, 2933, 1786, 1686, 1559㎝^－1.¹H-RMN(CDCl₃): δ(p.p.m.) 1.41(9H, s, －CMe₃), 1.53(9H, s, －CMe₃), 3.56(2H, ABq, J＝17.8㎐, CH₂-S), 4.69(2H, m, OCH₂), 5.25(2H, s, O-CH₂-C₆H₅), 5.31(1H, d, J＝11.4㎐, ＝CH₂비닐), 5.44(1H, dd, J＝4.9, 8.6㎐, C₇-H), 7.08(1H, dd, J＝17.5, 11.4㎐, ＝CH 비닐), 7.33 ÷7.37(6H, 방향족 및 티아졸의 양성자).

[실시예 2]

(a) -5℃로 냉각된 테트라히드로푸란 95.6㎖과 N, N-디메틸포름아미드 9㎖(0.117M)의 혼합물에 30분동안 테트라히드로퓨란 5㎖에든 옥시염화인 10㎖(0.109M)의 용액을 첨가한다. 그리고 -5℃에서 15분 동안 교반하고 30분동안 테트라히드로푸란 63㎖에든 (Z)-2-(2-포름아미도티아졸-4-일)-2-(t-부톡시카르복실메톡시이미노)아세트산 30g(0.091m)의 용액을 첨가한다. -5℃에서 25분동안 교반한 후, 이 혼합물에 10분동안 -5∼0℃에서 t-부틸-7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트 p-톨루엔설포네이트 37.5g(0.0825m)을 첨가한다. 이 반응물을 -5∼0℃에서 90분간 교반한 후 HPLC에 의한 반응완료를 검사한 후 중탄산나트륨 3g, 물 800㎖과 디클로로메탄 650㎖의 혼합물에 붓는다. 온도는 약 20∼22℃이고 pH는 1.7∼1.8이다. 15분간 교반후 두 층이 잘 분리되게 내버려두고, 유기상을 회수하고 수성상은 제거한다. 유기상은 물 300㎖로 세척하고 그리고 용해된 생성물을 분리시켜 세픽시미 3수화물로 전환시키는데 사용한다.

(b) 단계(a)에서 얻어진 유기상은 오일이 얻어질때까지 진공하에서 농축하고 이소프로필 에테르에 취한다. 여과하고 30℃에서 진공하에서 건조시킨다. 이렇게 해서 t-부틸-7β-[(Z)-2-(2-포름아미노티아졸-4-일)-2-(t-부톡시카르보닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트 47.0g(96%)가 얻어진다. M.P.: 132∼133℃. IR:_νmax(KBr): 3268, 2977, 2933, 1786, 1695, 1544, 1368㎝^-1.¹H-RMN(CDCl₃): δ(p.p.m.): 1.42(9H, s, －CMe₃), 1.53(9H, s, －CMe₃), 3.54(2H, ABq, J＝17.6㎐, CH₂S), 4.66(2H, s, O-CH₂), 5.08(1H, d, J＝18.1㎐, ＝CH₂비닐), 5.91(1H, dd, J＝8.5, 4.9㎐, C₇-H), 7.06(1H, dd, J＝18.1, 11㎐, ＝CH 비닐), 7.47(1H, s, 티아졸 양성자), 8.58(1H, s, OHC-).

[실시예 3]

실시예 2의 단계(a)의 결과 수득된 유기상을 약 80㎖까지 농축한다. 잔류용액에 메탄올 200㎖를 첨가한다. 그리고 그후 15℃에서 10분동안 35%의 염산 22.5㎖를 첨가한다. 90분후 HPLC에 의해 반응의 종결을 검사하고 물 800㎖에 반응 혼합물을 붓는다. 15%의 가성소다 47㎖의 첨가에 의해 pH를 6.5로 조절한다. 20℃에서 한시간 교반하고, 여과하고, 물 200㎖로 3번 세척하고 35℃의 진공에서 건조시킨다. 이렇게 해서 t-부틸-7β-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(t-부톡시카르보닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트 43.2g(92%)가 얻어진다. M.P.:120∼121℃. IR:_νmax: 3282, 2977, 2933, 1786, 1720, 1685, 1610, 1539㎝^-1.¹H-RMN(CDCl₃): δ(p.p.m.) 1.41(9H, s, －CMe₃), 1.52(9H, s, －CMe₃), 3.54(2H, ABq, J＝17.6㎐, CH₂S), 4.68(2H, ABq, J＝16.9㎐, O-CH₂), 5.06(1H, d, J＝4.9㎐, C₆-H), 5.29(1H, d, J＝11.1㎐, =CH₂비닐), 5.42(1H, d, J＝17.5㎐, ＝CH₂비닐), 5.93(1H, dd, J＝8.6, 4.9㎐, C₇-H), 6.93(1H, s, 티아졸 양성자), 7.06(1H, dd, J＝17.5, 11.1㎐, =CH 비닐).

[실시예 4]

디클로로메탄 120㎖에든 (Z)-2-(2-포름아미도티아졸-4-일)-2-(t-부톡시카르보닐메톡시이미노)아세트산 9.55g(0.029m)의 현탁액에 트리메틸아민 7.5㎖(0.054M)을 0℃에서 5분간 첨가하면 투명한 용액이 수득된다. －10℃로 냉각후에, 디클로로메탄 5㎖에든 염화메탄설포닐 3.4㎖(0.044M) 용액을 한방울씩 첨가한다. －10℃에서 15분 교반후, t-부틸-7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트 p-톨루엔설포네이트 12.72g(0.029m)을 첨가한다. -5℃ 내지 －10℃의 온도에서 4시간 정도 교반한다. HPLC에 의해 반응의 종결을 검사하고 반응 혼합물을 5%의 중탄산나트륨 수용액에 붓는다. 20℃에서 15분동안 교반후, 두 개의 상이 분리되게 놔두고, 유기상을 회수하고, 25㎖의 물로 세척하고 오일이 얻어질때까지 진공에서 농축시킨다. 오일을 이소프로필 에테르 50㎖로 취하고 여과하고, 30℃의 진공에서 건조시킨다. 이렇게 해서 실시예 2(b)의 생성물과 동일한 t-부틸-7 β-[(Z)-2-(2-포름아미도티아졸-4-일)-2-(t-부톡시카르보닐메톡시아미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르보닐레이트 13.3g(80%)가 얻어진다.

[실시예 5]

N, N-디메틸아세트아미드 132㎖에든 (Z)-2-(2-포름아미도티아졸-4-일)-2-(t-부톡시카르보닐메톡시아미노)초산 13.83g(0.042m)의 현탁액에 염화 p-톨루엔설포닐 8.0g(0.042M)를 20℃에서 첨가하고 트리에틸아민 11.7㎖(0.084M)을 첨가한다. 0℃에서 2시간 교반후 얻어진 투명용액에 t-부틸-7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트 p-톨루엔설포네이트 19.08g(0.042M)과 4-디메틸아미노피리딘 0.3g을 첨가한다. HPLC에 의해 반응의 전개를 검사하면서 5시간동안 반응 혼합물을 교반한다. 반응이 끝날때, 이 혼합물을 5%의 중탄산 나트륨의 수용액 160㎖에 붓는다. 디클로로메탄 150㎖로 추출공정을 수행하고 물로 세척한다. 오일이 얻어질때까지 용매를 증발시키면 실시예 2(b)의 생성물과 동일한 t-부틸-7 β-[(Z)-2-(2-포름아미도티아졸-4-일)-2-(t-부톡시카르보닐메톡시아미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르보닐레이트 21.6g(86%)를 분리시키기 위해 실시예 4에서 기술된 절차가 수행된다.

[실시예 6]

아니졸 75㎖에 30분동안 25∼30℃에서 무수 삼염화 알루미늄 23g(0.172m)를 첨가한다. 이 혼합물을 35℃에서 15분 교반한다. 이렇게 얻어진 용액에 디클로로메탄 120㎖를 첨가하고 앞서 말한 혼합물을 10℃로 냉각하고 그리고 거기에 60분동안 디클로로메탄 140㎖에든 실시예 3에서 수득된 t-부틸-7β-[(Z)-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(t-부톡시카르보닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트 33g(0.058m)의 용액을 첨가한다. 이 혼합물을 10℃에서 30분동안 교반하고 반응물은 35%의 염산 41.5㎖과 물 400㎖의 혼합물에 붓는다. 결정화반응을 개시시키고 60분동안 10℃에서 교반을 한다. 생성물을 여과하고, 그것을 디클로로메탄으로 세척한다. 그리고 그것을 300㎖의물에 현탁시킨다. 15%의 가성소다 약 36㎖의 첨가로 혼합물의 pH를 6.5로 조절하고, Dicalite^R408을 첨가하고, Diafioc^R40의 층에서 여과시키고 물 60㎖로 세척한다. 이렇게 여과된 용액에 에틸아세테이트 150㎖를 첨가하고 15%의 염산 6㎖를 첨가하여 pH를 3.2로 조절하고 세픽시미 3 수화물 샘플 첨가로 결정화 공정을 개시시킨다. 15%의 염산 6㎖를 첨가하여 ph를 2.5로 조절하고 한시간동안 교반하고 10∼15℃에서 15시간 이 혼합물을 가만히 놓아둔다. 이 기간후에 생성물은 여과되고, 물 50㎖에 세척되고 그리고 pH 6.0∼6.2의 가성소다 용액의 첨가에 의해 물에 용해된다. 이렇게 얻어진 용액을 앰버라이트수지^RXAD 1180칼럼에 도입한다. 용출액을 회수하고 거기에 에틸아세테이트가 첨가된다. 그리고 용액의 pH는 15%의 염산의 추가에 의해 3.0∼3.2로 조절된다. 30분동안 결정화 공정을 개시시키고 혼합물의 pH를 15%의 HCl을 써서 2.4∼2.5로 조절한다. 5℃에서 한시간 교반후, 수득된 세픽시미(cefixime) 3수화물이 여과되고 35-40℃의 진공에서 건조된다. 이렇게 해서 본래의 샘플과 동일한 세픽시미(cefixime) 3수화물 25.9g (88%)가 얻어진다.

[실시예 7]

25-30℃에서 아니졸 70㎖에 무수 삼염화알루미늄 17.5g(0.131m)을 첨가하고 완전히 용해될때까지 105분동안 교반한다. 디클로로메탄 60㎖을 첨가하고 10℃로 이 혼합물 냉각하고 거기에 실시예 1에서 수득된 t-부틸-7β-[(Z)-2-(2-벤질옥시카르보닐아미노티아졸-4-일)-2-(t-부톡시카르보닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르보닐레이트 20.4g(0.0291m)의 용액을 첨가한다. 10℃에서 약 75분동안 이 혼합물을 그냥 내버려두고, 경우에 따라 반응의 종결 여부를 HPLC로 검사하고, 반응물을 35%의 염산 20.8㎖를 포함하는 물 200㎖에 붓는다. 결정화공정이 개시되고 10℃에서 한시간 교반한다. 이렇게 얻어진 결정성 염화수소가 여과되고 디클로로메탄 30㎖으로 세척된다. 이 습한 생성물을 물 500㎖에 현탁하고, 15%의 가성소다 18㎖를 추가하여 pH를 6.5로 조절한다. 그리고 Dicalite^R408이 첨가되고, Diafio^R40의 층에서 여과된다. 그리고 30㎖ 물로 세척된다. 이렇게 얻어진 투명용액에 에틸아세테이트 80㎖를 첨가한다. 15%의 염산으로 pH는 3.2로 조절되고 세픽시미(cefixime) 3수화물 샘플의 첨가에 의해 결정화 공정이 개시된다. 30분동안 교반하고, 15%의 염산으로 pH는 2.5로 조절된다. 이 혼합물을 5℃에서 15시간 가만히 두고 그리고 여과시키고 차가운 물로 세척하고 pH 6.0∼6.2의 15% 가성소다 첨가에 의해 생성물을 물에 용해시킨다. 앰버라이트 수지^RXAD 1180칼럼상에 수득된 용액을 도입하고 용출시키고 풍부한 유분을 회수한다. 에틸 아세테이트를 첨가하고 이렇게 얻어진 용액의 pH를 15%의 염산을 첨가하여 3.0∼3.2로 조절한다. 30분동안 결정화 공정을 개시시키고 이 혼합물의 pH를 15%의 염산으로 2.4∼2.5로 조절한다. 5℃에서 한시간 교반후에 결정화된 생성물이 여과되고 35℃ 진공에서 건조한다. 본래 샘플과 동일한 세픽시미(cefixime) 3수화물 13.27g(90.2%)이 이렇게 해서 얻어진다.

Claims

다음 단계로 이루어진 화학식 1의 삼중수화된 세픽시미(cefixime)의 제조방법:

[화학식 1]

(a) 화학식 2의 N-보호된 (Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(t-부톡시카르보닐메톡시이미노)아세트산 유도체를

[화학식 2]

여기서, R'는 N-보호기이다.

화학식 3의 t-부틸-7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카르보닐레이트 및 그 염으로 처리하고;

[화학식 3]

(b) 수득된 화학식 4 생성물로 부터 N-보호기를 제거하고; (화학식 4에서 R'은 위에 언급된 것과 같다).

[화학식 4]

수득되는 화학식 5의 생성물을

[화학식 5]

(화학식 5에서 R은 수소나 R'이다), 삼염화 알루미늄과 아니졸로 처리하는 단계.
제1항에 있어서, 출발 물질로서 R'가 포르밀, 트리클로로아세틸, 트리틸, 벤질옥시카르보닐 또는 t-부톡시카르보닐인 화학식 2의 화합물이 사용됨을 특징으로 하는 방법.
제2항에 있어서, 출발 물질로서 R'가 포르밀기인 화학식 2의 화합물이 사용됨을 특징으로 하는 방법.
제3항에 있어서, (b) 단계에서 (b₁) R'가 포르밀기인 화학식 4의 화합물이 메탄올에서 염산을 사용한 가수분해에 의해 N-보호기가 제거되어서 R이 수소인 화학식 5의 화합물이 수득되고; (b₂) 수득된 물질이 삼염화 알루미늄과 아니졸 처리됨을 특징으로 하는 방법.
제2항에 있어서, 출발 물질로서 R'이 벤질옥시카르보닐인 화학식 2의 화합물이 사용됨을 특징으로 하는 방법.
제5항에 있어서, 단계(b)에서 R'이 벤질옥시카르보닐인 화학식 4의 화합물이 직접 삼염화알루미늄과 아니졸로 처리됨을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 화학식 3의 화합물이 p-톨루엔설포네이트 형태로 이용되는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 7항에 있어서, 화학식 2인 산의 유도체로서 설폰산과 반응에 의해 형성된 혼성 무수물이 사용됨을 특징으로 하는 방법.
제8항에 있어서, 상기 설폰산이 메탄 설폰산 또는 p-톨루엔 설폰산임을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 7항에 있어서, 화학식 2인 산의 유도체로서 염화물이 사용됨을 특징으로 하는 방법.
제10항에 있어서, 상기 염화물이 화학식 2의 산이 옥시염화인 및 N, N-디메틸포름아미드과 반응함으로써 제조됨을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 단계(b)에서 화학식 5의 화합물의 N-보호기가 제거됨을 특징으로 하는 방법.
다음 화학식 5의 화합물: 여기서 R은 수소이거나 포르밀기, 트리클로로아세틸기, 트리틸기, 벤질옥시카르보닐기, 또는 t-부톡시카르보닐기에서 선택되는 N-보호기이다.

[화학식 5]
t-부틸-7 β-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(t-부톡시카르보닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트.
t-부틸-7 β-[(Z)-2-(2-포름아미도티아졸-4-일)-2-(t-부톡시카르보닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트.
t-부틸-7 β-[(Z)-2-(2-벤질옥시카르보닐아미노티아졸-4-일)-2-(t-부톡시카르보닐메톡시아미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트.