CN1134447C - 头孢克肟叔辛基铵盐、其制备方法和用于提纯头孢克肟的方法 - Google Patents

头孢克肟叔辛基铵盐、其制备方法和用于提纯头孢克肟的方法 Download PDF

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Abstract

通过新的头孢克肟叔辛基胺盐中间体纯化头孢克肟的方法，其中所述中间体可以结晶，并且可在一锅反应中由7-氨基-3-乙烯基-头孢-3-烯-4-甲酸制得。

Description

头孢克肟叔辛基铵盐、其制备方法和用于提纯头孢克肟的方法
本发明涉及纯化7-[2-[氨基噻唑-4-基]-2-[(羧基甲氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-乙烯基-3-头孢-3-烯-4-甲酸，例如式II所示头孢克肟(cefixime)的方法，
Figure C9980462000041
头孢克肟，例如头孢克肟三水合物是具有优良抗菌特性和高度β-内酰胺酶稳定性的头孢菌素类抗生素(参见：例如H.Yamanaka等人，《抗生素杂志》(J.Antibiotics)(1985)，38(12)1738-1751页)。
头孢克肟可经由7-{2-[(2-氨基噻唑)-4-基]-2-[((芳基或烷基)-氧羰基)甲氧基亚氨基]乙酰氨基}-3-乙烯基头孢-3-烯-4-甲酸制得，后一化合物可依据本发明新方法制得。
一方面，本发明提供了制备式V化合物的方法，其中R代表烷基或芳基，并且连在噻唑基环上的氨基是游离氨基或被保护的氨基，包括使游离、保护或盐形式的式III化合物
Figure C9980462000043
与式IV化合物反应，
Figure C9980462000044
其中R代表烷基或芳基，并且连在噻唑基环上的氨基是游离氨基或被保护的氨基，并且从反应混合物中分离出式V化合物，例如可任选在除去保护基之后进行分离和/或将盐形式的式V化合物转化成游离形式的式V化合物。
在式IV和V中，R代表烷基，例如(C1-8)烷基，如(C1-4)烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基；例如甲基；或芳基，例如苯基，优选烷基。烷基和芳基可未取代或被取代，例如被在将氨基酰化的适当反应条件下是惰性的基团取代。
其中R是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基、并且氨基是游离或被保护的式IV化合物是新化合物。
另一方面，本发明提供了式IV化合物，其中R是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基并且连在噻唑基环上的氨基是游离或被保护的。
可如下所述实施本发明方法：
例如可通过在膦，例如三苯基膦，或亚磷酸酯，例如亚磷酸三乙酯的存在下，在例如室温、于有机溶剂，例如二氯甲烷中使2-(2-氨基-4-噻唑基)-(Z)-2-((芳基或烷基)-氧羰基甲氧基亚氨基))乙酸与2，2’-苯并噻唑基二硫反应来制备式IV化合物。连在噻唑基环上的氨基的保护基包括在β-内酰胺化学中常用的保护基，例如在下文中描述连在式III化合物环结构7位上的氨基时所述的保护基。可例如通过常规方法将氨基保护。
可将式IV化合物，例如如上所述制备的、例如无需从反应混合物中分离的式IV化合物与式III化合物反应。式III化合物可呈游离形式、盐形式，例如碱金属盐，或与下述物质形成的盐：氨，胺，例如叔胺，例如三烷基胺，例如其中烷基分别独立地代表(C1-8)烷基、如(C1-4)烷基的胺，例如三乙胺或三丁胺，脒，例如DBN或DBU，或胍，例如四甲基胍，优选三乙胺；或者式III化合物可呈被保护的形式，例如用保护基将官能团例如在环结构7位上的氨基和/或在环结构4位上的羧基进行N-保护和/或O-保护，所述保护基有，例如β-内酰胺化学中常用的保护基，例如甲硅烷基，例如三烷基甲硅烷基、芳基二烷基甲硅烷基、二芳基烷基甲硅烷基，例如N，O-双甲硅烷基化的保护形式。所述烷基和芳基可相同或不同。烷基包括(C1-4)烷基，芳基包括(C5-18)芳基，例如(C6-12)芳基，例如苯基。优选的保护基是三烷基甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基。
式III化合物可优选呈其保护形式或盐形式，例如盐形式。
盐形式的式III化合物可这样制得：例如采用β-内酰胺化学中的常用方法，例如向式III化合物在有机溶剂内的混合物中加入成盐剂，或者在式IV化合物和式III化合物的混合物中原位形成盐，例如向式III化合物、式IV化合物和有机溶剂的混合物中加入成盐剂例如胺或氨。保护形式，例如N，O-双甲硅烷基化的式III化合物可通过，例如常规方法，如类似于β-内酰胺化学中的常规方法制得。式III化合物和式IV化合物的反应可在惰性有机溶剂中进行。所述惰性有机溶剂包括卤代烃，例如二氯甲烷，羧酸酯例如乙酸乙酯、乙酸丁酯，或酮例如甲基异丁基酮，优选卤代烃；和惰性有机溶剂的混合物，例如上述溶剂的混合物；任选在共溶剂存在下进行反应，所述共溶剂有例如乙醇或甲醇、水、或酰胺例如二甲基甲酰胺，或共溶剂混合物，例如上述共溶剂的混合物。适当的反应温度包括-40℃-60℃，例如-15℃-室温，例如室温。相对于每当量式III化合物，通常可使用1-1.5当量式IV化合物。可分离出所获得的式V化合物，可除去任选存在的保护基，例如采用与β-内酰胺化学中的常规方法相似的方法除去保护基，和/或可将盐形式的式V化合物转化成游离形式的式V化合物，例如依据常规方法将盐形式的式V化合物转化成游离形式的式V化合物。可以以不纯的形式获得式V化合物。
式V化合物，例如游离形式或水合物形式、例如倍半水合物形式的式V化合物还可例如依据常规方法制得。例如用4-卤代-3-氧代-2-(芳基或烷基)-氧羰基-甲氧基亚氨基丁酸将式III化合物，例如游离形式、保护形式或盐形式的式III化合物酰化，其中所述芳基和烷基可具有上述式IV或V中R的含义，卤素代表卤素原子，优选溴、氯，例如氯；4-卤代-3-氧代-2-(芳基或烷基)-氧羰基-甲氧基亚氨基丁酸可以以例如活化形式使用，例如通过Vilsmeier反应活化，或者活化成酰卤，例如酰溴、酰氯，例如酰氯，例如通过将4-卤代-3-氧代-2-((芳基或烷基)-氧羰基-甲氧基亚氨基丁酸与羧酸酰卤形成剂，例如磷酰氯反应，例如无需从反应混合物中分离4-卤代-3-氧代-2-(芳基或烷基)氧羰基-甲氧基亚氨基丁酰卤，从而获得7-(2-(氯甲基羰基)-2-(Z)((芳基或烷基)氧羰基)甲氧基亚氨基)乙酰氨基)-3-乙烯基头孢-3-烯-4-甲酸，其中环系4位上的羧基是游离、或保护、或盐形式；使该化合物与硫脲反应、例如无需从反应混合物中分离而直接与硫脲反应，以获得式V化合物，其中环系4位上的羧基是游离、或保护、或盐形式，任选除去保护基以获得式V化合物和/或将式V化合物的盐转化成游离形式的式V化合物，例如根据常规或类似的方法进行脱保护和转化。可以以不纯的形式获得式V化合物。
式V化合物难以纯化，这是因为例如其在一般的有机溶剂例如卤代烃、酮或酯中溶解性很差。
我们现在惊奇地发现了通过形成特殊新盐来纯化式V化合物的简单且有效的方法。
另一方面，本发明提供了与下式所示叔辛基胺成盐形式的7-[2-(氨基噻唑-4-基)-2-((芳基或烷基)氧羰基甲氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-乙烯基-3-头孢-3-烯-4-甲酸，例如式V化合物：
Figure C9980462000071
本发明化合物，即叔辛基胺盐形式的7-[2-(氨基噻唑-4-基)-2-((芳基或烷基)氧羰基-甲氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-乙烯基-3-头孢-3-烯-4-甲酸，例如式V化合物可如下所述制得：
将式V化合物与叔辛基胺反应，例如可在叔辛基胺存在下将式IV化合物溶于有机溶剂，例如醇，如甲醇，例如溶于溶剂与共溶剂的混合物，例如溶于在醇的存在下式III化合物和式IV化合物的反应中使用的溶剂。有机溶剂，例如醇的用量应当为足以获得溶液的量。可将非溶剂，例如酯如乙酸乙酯或乙酸丁酯，酮例如甲基异丁基酮，或卤代烃例如二氯甲烷，或非溶剂的混合物例如上述非溶剂的混合物加到所得溶液中，本发明化合物可结晶。可通过蒸馏除去(部分)先前加入的醇来促进结晶。叔辛基胺的量不是关键。相对于每当量式V化合物，可优选使用1-2当量的叔辛基胺。可依据例如常规方法、例如通过过滤、离心来分离本发明化合物。非溶剂是指加到溶剂系统中来降低化合物溶解度的溶剂(系统)。
另一方面，本发明提供了制备叔辛基胺盐形式的7-[2-(氨基噻唑-4-基)-2-((芳基或烷基)-氧羰基甲氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-乙烯基-3-头孢-3-烯-4-甲酸，例如式V化合物的方法，包括使7-[2-(氨基噻唑-4-基)-2-((芳基或烷基)-氧羰基甲氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-乙烯基-3-头孢-3-烯-4-甲酸与叔辛基胺反应，并分离出叔辛基胺盐形式的7-[2-(氨基噻唑-4-基)-2-((芳基或烷基)-氧羰基甲氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-乙烯基-3-头孢-3-烯-4-甲酸，例如式V化合物，例如分离出结晶形式的该叔辛基胺盐。
可在不将式V化合物从其制备反应混合物中分离出来的情况下制备叔辛基胺盐形式的式V化合物，例如以一锅法反应(one potreaction)进行制备。
在通过，例如如上所述的使式III化合物和式IV化合物反应来制备式V化合物的过程中，可通过2-(2-氨基-4-噻唑基)-(Z)-2-((芳基或烷基)-氧羰基)甲氧基亚氨基)乙酸的不同于上述酯的活化酯或酰胺，例如下式所示酯替代式IV化合物，其中R1是-O-P+(Ph)3Cl-、-O-P(S)(OR4)2、-O-苯并三唑-1-基、-S-(2-甲基-噻二唑-5-基)、-S-O-CH＝N+(CH3)2Cl-或苯并三唑-1-基-3-氧化物。
这些酯是已知的，或者可通过常规方法或与常规方法类似的方法制得。
另一方面，本发明提供了制备叔辛基胺盐形式的式V化合物的方法，其中包括下述步骤：(i)使游离形式、保护形式或盐形式的式III化合物与2-(2-氨基-4-噻唑基)-(Z)-2-((芳基或烷基)-氧羰基)甲氧基亚氨基)乙酸的活化酯反应，例如任选除去保护基，并任选将盐形式的式V化合物转化成游离形式的式V化合物，和(ii)将在步骤(i)中获得的游离形式的式V化合物与叔辛基胺反应；例如其中在步骤(i)中，2-(2-氨基-4-噻唑基)-(Z)-2-((芳基或烷基)氧羰基)甲氧基亚氨基)乙酸的活化酯是在不把它从其制备过程中分离出来的情况下使用的，例如其中步骤(i)和(ii)是在一锅反应中进行的。
另一方面，本发明提供了制备叔辛基胺盐形式的式V化合物的方法，其中包括下述步骤：(i)用活化形式的4-卤代-3-氧代-2-(芳基或烷基)-氧羰基-甲氧基亚氨基丁酸将式III化合物，例如游离形式、保护形式或盐形式的式III化合物酰化，其中卤素代表卤素原子，以获得例如游离形式或盐形式的7-(2-(氯甲基羰基)-2-((Z)(芳基或烷基)-氧羰基)甲氧基亚氨基)-乙酰氨基)-3-乙烯基-头孢-3-烯-4-甲酸，其中环系4位上的羧基是保护或未保护形式，(ii)使在步骤(i)中获得的7-(2-(氯甲基羰基)-2-((Z)(芳基-或烷基)-氧羰基)甲氧基亚氨基)乙酰氨基)-3-乙烯基-头孢-3-烯-4-甲酸与硫脲反应，并例如任选除去保护基以获得例如游离形式或盐形式的式V化合物，并任选将盐形式的式V化合物转化成游离形式的式V化合物，和(iii)使在步骤(ii)中获得的游离形式的式V化合物与叔辛基胺反应；例如其中在步骤(i)中，4-卤代-3-氧代-2-(芳基或烷基)-氧羰基甲氧基亚氨基丁酸是在不把它从其活化制备过程中分离出来的情况下使用的，例如其中步骤(i)、(ii)和(iii)是在一锅反应中进行的。
本发明化合物可以以高纯度获得，例如纯度为98.9％以上，例如98.9％-99.5％和更高，例如99.3％和更高，例如可直接从式III化合物和式IV化合物的反应混合物中获得，或者直接从7-(2-(氯甲基羰基)-2-(Z)(芳基或烷基)-氧羰基)甲氧基亚氨基)-乙酰氨基)-3-乙烯基-头孢-3-烯-4-甲酸和硫脲的反应混合物中获得，例如不用分离式V化合物。因此可以用式III化合物作为原料在一锅反应中以高纯度和高产率制得式V化合物。
可例如通过下述方法将本发明化合物转化成式V化合物：调节本发明化合物的溶液例如水溶液的pH，例如按常规方法调节，例如通过加入酸，来以高纯度形式获得式V化合物(例如相当于本发明化合物的纯度，或甚至更高)。可将式V化合物转化成7-[2-(氨基噻唑-4-基)-2-(羧基甲氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-乙烯基-3-头孢-3-烯-4-甲酸，例如头孢克肟，例如游离形式、例如三水合物形式的所述化合物，所述转化可采用例如常规方法，例如通过将连在羰基亚氨基甲氧基上的酯基皂化来进行转化，皂化可按照例如常规方法进行。
还可通过下述方法将本发明化合物直接转化成7-[2-(氨基噻唑-4-基)-2-(羧基甲氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-乙烯基-3-头孢-3-烯-4-甲酸，例如头孢克肟，例如游离形式、例如三水合物形式的所述化合物：在一锅反应中，将连在羰基亚氨基甲氧基上的酯基皂化以获得游离羧酸，并调节该反应混合物的pH。转化可如下所述进行：
可将本发明化合物溶于水中。可通过例如加入碱，例如碱性氢氧化物、碳酸盐将所得溶液的pH调节至碱性值，例如调节至pH为8以上。皂化可在短时间内结束。可通过例如加入酸、例如无机酸或有机酸或二者来将所得溶液的pH调节至7左右。通过例如加入非溶剂、例如醇如乙醇，7-[2-(氨基噻唑-4-基)-2-(羧基甲氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-乙烯基-3-头孢-3-烯-4-甲酸，例如头孢克肟，例如游离形式、例如三水合物形式的所述化合物可发生结晶，并可通过例如常规方法、例如通过过滤、离心将其分离出来。由此获得的7-[2-(氨基噻唑-4-基)-2-(羧基甲氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-乙烯基-3-头孢-3-烯-4-甲酸的纯度可相当于本发明化合物的纯度或者甚至更高，例如为98.9％以上，例如98.9-99.5％，例如99.3％。
另一方面，本发明提供了制备头孢克肟的方法，包括将叔辛基胺盐形式的式V化合物转化成7-[2-(氨基噻唑-4-基)-2-(Z)(羧基甲氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-乙烯基-3-头孢-3-烯-4-甲酸，例如式II化合物，例如头孢克肟，例如水合物形式的所述化合物，例如三水合物形式的所述化合物，例如其中式V化合物是如本说明书所述制得的。
形成可以是结晶的本发明化合物非常有用，例如对于式V化合物的纯度来说具有高度纯化作用。令人惊奇的是，依据例如通过式IV新化合物制备式V化合物的新方法，或依据制备式V化合物的已知方法，可在一锅反应中由式III化合物制得叔辛基胺盐形式的式V化合物。可将式V化合物转化成纯度高达99％和更高的头孢克肟。
另一方面，本发明提供了下式所示7-[2-(氨基噻唑-4-基)-2-((芳基或烷基)-氧羰基甲氧基亚氨基)-乙酰氨基]-3-乙烯基-3-头孢-3-烯-4-甲酸的叔辛基胺盐，
Figure C9980462000111
另一方面，本发明提供了本发明化合物在制备头孢克肟中的应用。
下述实施例用以举例说明本发明，但不是对本发明范围的限制。所有温度都是指摄氏度。
                          实施例1
将2g 7-{2-[(2-氨基噻唑)-4-基]-2-[(Z)(甲氧羰基)甲氧基亚氨基]乙酰氨基}-3-乙烯基-头孢-3-烯-4-甲酸和0.7g叔辛基胺溶于50ml甲醇中，并将所得混合物用0.2g活性炭处理。滤除活性炭。向所得滤液中加入0.7g叔辛基胺和200ml二氯甲烷。将溶剂从所得混合物中蒸发出。同时向该混合物中加入400ml新鲜二氯甲烷，使得该混合物的体积大体未变。叔辛基胺盐形式的7-{2-[(2-氨基噻唑)-4-基]-2-[(Z)(甲氧羰基)甲氧基亚氨基]乙酰氨基}-3-乙烯基-头孢-3-烯-4-甲酸结晶出来，将其滤出并干燥。产量：2g含量(HPLC)：98.0％(盐)水含量(KF)：1.8％熔点：160℃(分解)1H-NMR：Bruker AC300(300MHz)；10mg样品溶在0.6ml DMSO-d6中，以0.2Hz/点的数位分辨率进行32次扫描：
    No.     δ[ppm]   数目   多重度     J[Hz]     归属
    1     9.50     1     br(d)     NH
    2     8.20     3     br     NH3
    3     7.28     2     s     NH2
    4     7.10     1     dd     11，18     -CH＝CH2
    5     6.77     1     s     S-CH＝
    6     5.60     1     br m     H(7)
    7     5.16     1     d     17     -CH＝CH2
    8     5.07     1     d     5     H(6)
    9     4.93     1     d     11     -CH＝CH2
    10     4.67     2     s     O-CH2
    11     3.66     3     s     CH3
    12     3.54     1     AB d     17     H(2)
    13     3.47     1     AB d     17     H(2)
    14     1.60     2     s     CH2
    15     1.30     6     s     CH3
    16     0.96     9     s     t-Bu
                          实施例22.1.A向32.3g 2-(2-氨基-4-噻唑基)-(Z)-2-(甲氧羰基甲氧基亚氨基)乙酸与1250ml二氯甲烷的混合物中加入39.5g三苯基膦和50g2，2’-苯并噻唑基二硫，将该混合物在20℃下搅拌5分钟。向所得混合物中滴加25g三乙胺。2.1.B向步骤2.1.A所得混合物中加入22g 7-氨基-3-乙烯基-头孢-3-烯-4-甲酸、12.5ml水和10g三乙胺，将所得混合物在30-35℃搅拌约2小时。反应完全(HPLC确定)后，向所得混合物中滴加25g叔辛基胺在50ml二氯甲烷中的溶液。叔辛基胺盐形式的7-{2-[(2-氨基噻唑)-4-基]-2-[(Z)(甲氧基-羰基)甲氧基亚氨基]乙酰氨基}-3-乙烯基-头孢-3-烯-4-甲酸从所得溶液中结晶出来，将其滤出并干燥。产量：36g含量(HPLC)：98.6％(盐)∑副产物(HPLC)：1.2％面积2.2将5g叔辛基胺盐形式的7-{2-[(2-氨基噻唑)-4-基]-2-[(Z)(甲氧羰基)甲氧基亚氨基]乙酰氨基}-3-乙烯基-头孢-3-烯-4-甲酸溶于100ml水中并冷却至0℃。向该浑浊溶液中加入7.7ml 5M氢氧化钠溶液。用浓盐酸将所得澄清溶液中和，在搅拌下加入0.08g抗坏血酸和1.75g活性炭。滤除活性炭，向所得滤液中加入50ml水和100ml乙醇，用6N盐酸将所得滤液的pH调节至3.0。7-{2-[(2-氨基噻唑)-4-基]-2-[(Z)(甲氧羰基)甲氧基亚氨基]乙酰氨基}-3-乙烯基-头孢-3-烯-4-甲酸发生结晶，将所得悬浮液的pH调节至3.5，把该悬浮液在冰浴中再冷却1小时。滤出三水合物形式的7-{2-[(2-氨基噻唑)-4-基]-2-[(Z)(甲氧羰基)甲氧基亚氨基]乙酰氨基}-3-乙烯基-头孢-3-烯-4-甲酸结晶并干燥。产量：3.59g白色结晶粉末含量HPLC(无水)：98.2％HPLC纯度：98.9％面积
                         实施例33.1.A在-10℃，将3.44g磷酰氯滴加到3.28g二甲基甲酰胺在16ml四氢呋喃内的溶液中，将所得混合物搅拌约30分钟。向所得混合物中加入5.32g 4-氯-2-(甲氧羰基)甲氧基亚氨基]-3-氧代丁酸，把所得混合物在-10℃搅拌约1小时。3.1.B向4.40g 7-氨基-3-乙烯基-头孢-3-烯-4-甲酸在40ml二氯甲烷中的混合物内加入8.0g N，O-双三甲基甲硅烷基乙酰胺，把所得混合物在20℃搅拌约4小时，并冷却至-10℃。在-10℃，滴加依据3.1.A.制得的混合物，把所得混合物在-10℃搅拌约90分钟。把所得混合物加到5.92g硫脲在30ml水中的溶液内，用固体碳酸氢钠将pH调节至5.5。将所得混合物在20℃搅拌约2小时，同时通过加入固体碳酸氢钠将pH维持在5.5，并用100ml水处理。获得了双相系统，分离各相。将水相与200ml二氯甲烷和160ml甲醇混合，并用6N盐酸将该混合物的pH调节至2.5。获得了双相系统，分离各相。用二氯甲烷萃取水相。将有机相真空浓缩，把3.2g叔辛基胺在10ml二氯甲烷中的溶液滴加到所得残余物中。向所得混合物中加入200ml二氯甲烷。叔辛基胺盐形式的7-{2-[(2-氨基噻唑)-4-基]-2-[(Z)(甲氧羰基)甲氧基亚氨基]乙酰氨基}-3-乙烯基-头孢-3-烯-4-甲酸从所得溶液中结晶出来，将其滤出并干燥。产量：5.38g含量：90.8％HPLC纯度：95.3％面积3.2.类似于实施例2.2所述，由如3.1.B所述制得的2.0g叔辛基胺盐形式的7-{2-[(2-氨基噻唑)-4-基]-2-[(Z)(甲氧羰基)甲氧基亚氨基]乙酰氨基}-3-乙烯基-头孢-3-烯-4-甲酸制得1.24g三水合物形式的7-{2-[(2-氨基噻唑)-4-基]-2-[(Z)(甲氧羰基)甲氧基亚氨基]乙酰氨基}-3-乙烯基-头孢-3-烯-4-甲酸。含量(HPLC)无水：96.5％白色结晶粉末HPLC纯度：99.34％面积

Claims (7)

1.叔辛基胺盐形式的式V化合物，
Figure C9980462000021
其中R代表甲基，并且连在噻唑基环上的氨基是游离氨基或被保护的氨基。
2.制备叔辛基胺盐形式的7-[2-(氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧羰基甲氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-乙烯基-3-头孢-3-烯-4-甲酸的方法，包括使7-[2-(氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧羰基甲氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-乙烯基-3-头孢-3-烯-4-甲酸与叔辛基胺反应，并分离出叔辛基胺盐形式的7-[2-(氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧羰基甲氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-乙烯基-3-头孢-3-烯-4-甲酸。
3.制备叔辛基胺盐形式的式V化合物的方法，
Figure C9980462000022
包括下述步骤：(i)使游离形式、保护形式或盐形式的式III化合物
Figure C9980462000023
与2-(2-氨基-4-噻唑基)-(Z)-2-(甲氧羰基)-甲氧基亚氨基)乙酸的活化酯反应，得到游离的式V化合物，和
(ii)使在步骤(i)中获得的游离形式的式V化合物与叔辛基胺反应。
4.权利要求3的方法，其中所述2-(2-氨基-4-噻唑基)-(Z)-2-(甲氧羰基)-甲氧基亚氨基)乙酸的活化酯是在不把它从其制备过程中分离出来的情况下使用的。
5.制备叔辛基胺盐形式的如权利要求1所述的式V化合物的方法，包括下述步骤：
(i)用活化形式的4-氯-3-氧代-2-甲氧羰基-甲氧基亚氨基丁酸酰化式III化合物，
Figure C9980462000031
以获得7-(2-(氯甲基羰基)-2-((Z)(甲氧羰基)甲氧基亚氨基)-乙酰氨基)-3-乙烯基-头孢-3-烯-4-甲酸，其中环系4位上的羧基是被保护或未被保护的，
(ii)将在步骤(i)中获得的7-(2-(氯甲基羰基)-2-((Z)(甲氧羰基)甲氧基亚氨基)-乙酰氨基)-3-乙烯基-头孢-3-烯-4-甲酸与硫脲反应，获得游离形式的式V化合物，和
(iii)使在步骤(ii)中获得的式V化合物与叔辛基胺反应。
6.权利要求5的方法，其中在步骤(i)中所述活化形式的4-氯代-3-氧代-2-甲氧羰基-甲氧基亚氨基丁酸是在不把它从其活化制备过程中分离出来的情况下使用的。
7.将叔辛基胺盐形式的如权利要求1所述的式V化合物转化成头孢克肟的制备头孢克肟的方法，包括将连接在羰基亚氨基甲氧基上的酯基皂化、和调节pH从而获得头孢克肟的步骤。
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