ES2268467T3 - Sales de intermediario de cefdinir. - Google Patents
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Abstract
Sales de **fórmula**, en las que: R1 es hidrógeno o un grupo amino-protector, seleccionado entre un grupo acilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de cloro o flúor, un grupo alquil- o aril-oxicarbonilo, o un grupo tritilo en el que cada anillo de benceno está opcionalmente sustituido con uno o más grupos metoxi y/o metilo; R2 es un grupo hidroxi-protector, seleccionado entre un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado, un grupo bencilo, benzhidrilo, o tritilo en el que cada anillo de benceno está opcionalmente sustituido con uno o más grupos metoxi, nitro y/o metilo; B es amoniaco o una base orgánica seleccionada entre aminas primarias, aminas secundarias, aminas terciarias, guanidina, amidinas; solvatos o aductos de las mismas.
Description
Sales de intermediario de cefdinir.
La presente invención se refiere a
cefalosporinas, en particular a intermediarios de cefdinir y a un
procedimiento para la preparación de dichos intermediarios.
La presente invención se refiere a sales de
fórmula general (I)
en los que R_{1}, R_{2} y B son
como se definen en la descripción. Estas sales son útiles como
intermediarios para la preparación de
cefdinir.
Los compuestos (I) pueden obtenerse a través de
un procedimiento que comprende la reacción de un compuesto de
fórmula (II)
en el que R_{1} y R_{2} son
como se definen en la
descripción,
con ácido
7-amino-3-vinil-3-cefen-carboxílico
de fórmula (III)
El ácido
[(-)-(6R,7R)]-7-((Z)-2-(2-Amino-4-tiazol)-2-hidroxiiminoacetamido)-8-oxo-3-vinil-5-tia-1-azabiciclo
[4.2.0]-oct-2-en-2-carboxílico (IV), conocido comúnmente como cefdinir,
[4.2.0]-oct-2-en-2-carboxílico (IV), conocido comúnmente como cefdinir,
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Es una cefalosporina semisintética de tercera
generación para uso oral, caracterizada por un amplio espectro
antibacteriano contra bacterias gram-positivas y
gram-negativas, siendo su actividad antibiótica más
alta que la de otros antibióticos para administración oral. En
particular, muestra excelente actividad antibacteriana contra
estafilococos y estreptococos.
Cefdinir se sintetiza normalmente a través de
intermediarios de fórmula (V) en los que se protege el grupo
hidroxiimino (y opcionalmente el grupo amino principal).
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Siendo R_{1} y R_{2} como se definen en la
descripción.
De acuerdo con la bibliografía, los
intermediarios (V) pueden obtenerse de diferentes maneras, pero su
recuperación es difícil y no es conveniente desde el punto de vista
industrial.
Por ejemplo, de acuerdo con el documento WO
97/24358, un intermediario de fórmula (V) en el que R_{1} es
hidrógeno y R_{2} es tritilo (Va), se recupera en forma de la sal
con ácido p-toluenosulfónico (VIa).
La desventaja de este procedimiento el que la
recuperación se realiza añadiendo a la mezcla de reacción
anti-disolventes tales como éteres, que son
peligrosos y por lo tanto no adecuados para uso industrial.
Otros procedimientos no prevén la recuperación
de los intermediarios (V); como consecuencia, la calidad del
producto final es mala y se requieren purificaciones adicionales
(documento WO 98/45299; Kamachi, H. y col., J. Antibiot.
1988 41(11), 1602-16).
Como alternativa, la cadena lateral puede unirse
al núcleo cefalosporánico por medio de posteriores etapas de
síntesis, con disminución en el rendimiento general y aumento en el
tiempo del procedimiento (Documentos US 4559334, EP 304019).
Los intermediarios (V) también pueden
recuperarse a partir de agua en forma de ácidos libres, pero la
filtración y el secado son muy difíciles.
Se ha descubierto ahora que los intermediarios
(V) pueden recuperarse con alto rendimiento y pureza en forma de
las sales con amoniaco o bases orgánicas, en disolventes orgánicos
inertes de uso industrial común, mejorando extraordinariamente de
este modo la fabricación de cefdinir en términos de tiempo, costes y
calidad del producto
final.
final.
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Por consiguiente, la presente invención se
refiere a sales de fórmula (I)
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En las que
R_{1} es hidrógeno o un grupo
amino-protector, por ejemplo un grupo acilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con uno o
más átomos de flúor o cloro, preferiblemente formilo, un grupo
alquil- o aril-oxicarbonilo, preferiblemente
terc-butoxicarbonilo y p-metoxibenciloxicarbonilo, o
un grupo tritilo en el que cada anillo de benceno está opcionalmente
sustituido con uno o más grupos metoxi y/o metilo, preferiblemente
tritilo:
R_{2} es un grupo
hidroxi-protector, por ejemplo un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, preferiblemente
terc-butilo, un grupo bencilo, benzhidrilo, o tritilo en el
que cada anillo de benceno está opcionalmente sustituido con uno o
más grupos metoxi, nitro y/o metilo, preferiblemente
p-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo,
benzhidrilo, bis(p-metoxifenil)metilo y
tritilo;
B es amoniaco o una base orgánica seleccionada
entre aminas primarias, preferiblemente ciclohexilamina,
2-etilhexilamina, bencilamina,
\alpha-metilbencilamina y terc-octilamina;
aminas secundarias, preferiblemente dietilamina, morfolina,
diciclohexilamina, N,N-metilbencilamina o
N,N'-dibenciletilendiamina; aminas
terciarias, preferiblemente trietilamina, tributilamina,
triisooctilamina, etildidisopropilamina, N-metilmorfolina,
piridina, 2,6-lutidina o quinolina; guanidina,
preferiblemente 1,1,3,3-tetrametilguanidina;
amidinas, preferiblemente
1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno
(DBN) o
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(DBU); hidratos, solvatos o aductos de los mismos.
Una sal preferida de acuerdo con la invención es
la sal de diciclohexilamina de la fórmula (Ia)
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Las sales de fórmula (I) se obtienen a través de
un procedimiento que prevé tres alternativas posibles, cuya
característica común es que los ácidos de la fórmula (V) no están
aislados. Las alternativas se ilustran en el siguiente esquema.
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Esquema
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En una primera realización de la invención
(procedimiento 1), un ácido
2-(aminotiazol-4-il)-2-(hidroxiimino)acético
activado derivado de fórmula (II)
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En el que R_{1} y R_{2} son como se ha
definido anteriormente y Z es un grupo
carboxil-activador seleccionado entre -Cl,
-S-mercaptobenzotiazolilo,
-O-P^{+}(Ph)_{3}Cl-,
-O-P(S)(OEt)_{2},
-O-P(O)(OEt)_{2},
-O-SO_{2}Me, -O-SO_{2}Ph,
-O-SO_{2}-pTol,
-O-COtBu, -O-C(O)OEt,
-O-benzotriazol-1-ilo,
-S-(2-metil-tiadiazol-5-ilo),
-O-CH=N^{+}(CH3)2Cl^{-} o
benzotriazol-1-il-3-óxido,
se hace reaccionar con ácido
7-amino-3-vinil-3-cefen-4-carboxílico
(III),
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en presencia de amoniaco o una base
orgánica seleccionada entre los enumerados anteriormente. Los
compuestos (II) y (III) comprenden también sus hidratos y solvatos.
La reacción se realiza en un disolvente orgánico seleccionado entre:
hidrocarburos halogenados, preferiblemente cloruro de metileno;
ésteres de ácido carboxílico, preferiblemente dimetilcarbonato,
acetato de etilo y acetato de butilo; cetonas, preferiblemente
acetona, metil etil cetona y metil isobutil cetona; nitrilos,
preferiblemente acetonitrilo o propionitrilo; amidas
preferiblemente N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona;
hidrocarburos aromáticos, preferiblemente tolueno y xileno; éteres,
preferiblemente tetrahidrofurano, dioxano o etilenglicol dimetil
éter; sulfóxidos o sulfotas, preferiblemente dimetilsulfóxido,
dimetilsulfona y sulfolano; alcoholes, preferiblemente metanol o
etanol, o mezclas de los mismos, opcionalmente en presencia de agua,
a una temperatura que varía entre -20ºC y +80ºC, preferiblemente de
0ºC a 40ºC. Disolventes preferidos de acuerdo con la invención son
N,N-dimetilformamida y N,N-dimetilacetamida. La
cantidad de base puede ser estequiométrica al compuesto de fórmula
(III) o en exceso molar hasta 3 veces, preferiblemente variando de 1
a 2
equivalentes.
Las sales de la fórmula (I) resultantes
precipitan mediante adición de un anti-disolvente
seleccionado entre los enumerados anteriormente. La temperatura de
cristalización puede variar de -20ºC a 50ºC, preferiblemente de
-10ºC a 30ºC.
En una segunda realización de la invención
(procedimiento 2) la reacción se realiza como se ha descrito
anteriormente, pero las sales (I) no precipitan inmediatamente, en
su lugar se convierten en un ácido de la fórmula (V), que se extrae
de la mezcla de reacción y precipitan a partir del disolvente de
extracción mediante tratamiento con amoniaco o una amina
seleccionada entre las enumeradas anteriormente, que pueden ser las
mismas o diferentes de las usadas en la etapa anterior. La sal se
precipita usando una cantidad de base estequiométrica al ácido de
la fórmula (V) o en exceso molar de hasta dos veces, preferiblemente
variando de 1 a 1,5 equivalentes. También en este caso la
temperatura de cristalización puede variar de -20ºC a 50ºC,
preferiblemente de -10ºC a 30ºC. De acuerdo con una realización
preferida de este procedimiento, los compuestos (II) y (III) se
hacen reaccionar con 1,1,3,3-tetrametilguanidina o
trietilamina. Preferiblemente, el compuesto de fórmula (II) es el
S-mercaptobenzotiazolil tioéster (IIa)
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y el compuesto de fórmula (III) es
ácido
7-amino-3-vinil-3-cefen-4-carboxílico
(III)
En una tercera realización de la invención
(procedimiento 3), la reacción entre los compuestos (II) y (III) se
realiza en presencia de un agente sibilante, preferiblemente
N,O-bis-trimetilsililacetamida. El ácido de
fórmula (V) obtenido después de la hidrólisis se extrae y precipita
como una sal de fórmula (I) mediante tratamiento con amoniaco o con
una amina seleccionada entre las enumeradas anteriormente. También
en este caso, se hará uso de una cantidad de base estequiométrica al
ácido de fórmula (V) o en un exceso molar de hasta dos veces,
preferiblemente variando de 1 a 1,5 equivalentes. De acuerdo con una
realización preferida de este procedimiento, el éster (IIa) se hace
reaccionar con el ácido (IIIa) en presencia de
N,O-bis-trimetilsililacetamida, para dar,
después de la hidrólisis, el ácido (Va)
Entre los tres procedimientos descritos
anteriormente, el segundo y el tercero son particularmente
preferidos, puesto que permiten obtener las sales de fórmula (I)
con mayor pureza.
Las sales (I) precipitan en forma de cristales
de la mezcla de reacción y pueden recuperarse fácilmente por
filtración o centrifugado. A través de la cristalización de las
sales (I), se retiran los intermediarios (V) del medio de reacción;
de este modo se reduce extraordinariamente la degradación, mientras
que el rendimiento y la calidad de los intermediarios aumentan. Las
sales (I) pueden obtenerse en forma de anhidros, o como hidratos, o
también pueden recuperarse como solvatos. El agua de hidratado o el
disolvente de solvatado pueden algunas veces retirarse en parte o
casi totalmente secando a presión reducida, lo que aumenta la
estabilidad del producto. Típicamente, puede obtenerse una sal que
tiene un contenido de agua del 0,5% o menos y un contenido de
disolvente del 3% o menos después del secado. Las sales de fórmula
(I) también pueden recuperarse en forma de aductos con derivados de
fórmula H-Z, en los que Z es como se ha definido
anteriormente. Los derivados de fórmula H-Z pueden
estar presentes en una proporción molar de 1:1 o inferior.
La conversión de las sales (I) a cefdinir (IV)
mediante la retirada de los grupos protectores puede realizarse de
acuerdo con procedimientos ya conocidos en la bibliografía
(documentos WO 0179211, WO 9724358, Kamachi, H y col., J.
Antibiot. 1988 41(11),
1602-16).
Los siguientes ejemplos ilustran la invención en
mayor detalle.
Se añade
1,1,3,3-tetrametilguanidina (35,8 ml) en 15 min a
una suspensión de ácido
7-amino-3-vinil-3-cefen-4-carboxílico
(65,0 g) en N,N-dimetilformamida (0,78 l) enfriada
previamente a 10ºC y la mezcla se agita a esta temperatura hasta la
completa disolución. A ello se añade
S-mercaptobenzotiazolico éster de ácido
2-(aminotiazol-4-il)-2-(tritiloxiimino)acético
(172,7 g) en 15 min la mezcla se agita a esta temperatura hasta la
completa conversión del ácido
7-amino-3-vinil-3-cefen-4-carboxílico
(análisis por HPLC). Después de la conclusión de la reacción se
añaden agua (1,7 l) y acetato de etilo (2,2 l) y el pH se ajusta a
3,0 con ácido clorhídrico diluido. Las fases se separan, y la
orgánica se lava con una solución de cloruro sódico al 20% en agua
(0,86 l). Las fases se separan y se añade diciclohexilamina (54,1
ml) en 30 min a la orgánica. Se observa la formación de cristales.
Después de 15 min más, la mezcla se enfría a 0ºC, se agita a esta
temperatura durante 1 hora, a partir de entonces el precipitado se
filtra, se lava con acetato de etilo (1,7 l) y se seca. Se obtienen
226,0 g del compuesto del título.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz): 9,86 (1 H, d, J =
8,3 Hz, -CONH-), 7,34-7,20 (15 H, m,
Ph_{3}), 7,01 (1 H, J = 17,9 y 11,6 Hz,
-CH=CH_{2}), 6,59 (1 H, s H-heteroarilo), 5,78 (1
H, dd, J = 8,3 y 5,0 Hz, -CONH-CH-), 5,24 (1
H, d, J = 17,9 Hz, -CH=CHH trans), 5,15 (1 H, d,
J = 5,0 Hz, -CON-CH-), 5,00 (1 H, d, J
= 11,6 Hz, -CH=CHH cis), 3,62 (1 H, sistema AB,
J_{AB} = 17,0 Hz, -SCH_{2}), 3,46 (1 H, sistema AB,
J_{AB} = 17,0 Hz, SCH_{2}), 3,06-3,00 (2
H, m, 2 x HN-CH diciclohexilamina),
1,99-1,06 (20 H, m, 10 x CH_{2}
diciclohexilamina).
Se añade trietilamina (9,1 ml) en 20 min a una
suspensión del ácido
7-amino-3-vinil-3-cefen-4-carboxílico
(7,5 g) en N,N-dimetilformamida (90 ml) previamente enfriada
a 15ºC. A ello se añade S-mercaptobenzotiazolico
éster de ácido
2-(aminotiazol-4-il)-2-(tritiloxiimino)acético
(19,7 g) en 15 min y la mezcla se agita a esta temperatura hasta la
completa conversión del ácido
7-amino-3-vinil-3-cefen-4-carboxílico
(análisis por HPLC). Después de la conclusión de la reacción se
añaden agua (200 ml) y acetato de etilo (250 ml) y el pH se ajusta
a 3,0 con ácido clorhídrico diluido. Las fases se separan, y la
orgánica se lava con una solución de cloruro sódico al 20% en agua
(200 ml). Las fases se separan y se añade diciclohexilamina (7,2 ml)
en 30 min a la orgánica. Se observa la formación de cristales.
Después de 15 min más, la mezcla se enfría a 0ºC, se agita a esta
temperatura durante 1 hora, a partir de entonces el precipitado se
filtra, se lava con acetato de etilo (100 ml) y se seca. Se obtienen
26,4 g del compuesto del título.
Se añade
N,O-bistrimetilsililacetamida (8,0 ml) en 15 min a
una suspensión del ácido
7-amino-3-vinil-3-cefen-4-carboxílico
(7,5 g) en N,N-dimetilformamida (50 ml) a 25ºC. después de
20 min más, se añade S-mercaptobenzotiazolico éster
de ácido
2-(aminotiazol-4-il)-2-(tritiloxiimino)acético
(19,8 g) en 15 min y la mezcla se agita a esta temperatura hasta la
completa conversión del ácido
7-amino-3-vinil-3-cefen-4-carboxílico
(análisis por HPLC). Después de la conclusión de la reacción se
añaden acetato de etilo (250 ml) y metanol (3 ml) y la mezcla se
agita durante 15 minutos. Después se añade agua (200 ml) y se
continúa la agitación durante 15 min más.
Las fases se separan, y la orgánica se lava con
una solución de cloruro sódico al 20% en agua (200 ml). Las fases
se separan y se añade diciclohexilamina (7,2 ml) en 15 min a la
orgánica. Se observa la formación de cristales. Se permite reposar
a la mezcla durante 15 min más, se enfría a 0ºC y se agita a esta
temperatura durante 1 hora. El precipitado se filtra, se lava con
catato de etilo (100 ml) y se seca. Se obtienen 25,8 g del compuesto
del título.
Se sigue inicialmente el mismo procedimiento que
en el ejemplo 3. Después de lavar la fase orgánica con cloruro
sódico acuoso, se añade
(R)-(+)-\alpha-metilbencilamina
(4,6 ml) en 15 minutos. Se observa la formación de cristales. Se
permite reposar a la mezcla durante 15 min más, se enfría a 0ºC y se
agita a esta temperatura durante 1 hora. El precipitado se filtra,
se lava con catato de etilo (100 ml) y se seca. Se obtienen 20,4 g
del compuesto del título.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz): 9,84 (1 H, d, J =
8,0 Hz, -CONH-), 7,49-7,18 (20 H, m, 4xPh),
7,01 (1 H, dd,
J = 17,6 y 11,0 Hz, -CH=CH_{2}), 6,59 (1 H, s, H-heteroarilo), 5,77 (1 H, dd, J = 8,0 y 5,0 Hz, -CONH-CH), 5,20 (1 H, d, J = 17,6 Hz, -CH=CHH trans), 5,13 (1 H, d, J = 5,0 Hz, -CON-CH-), 4,97 (1 H, d, J = 11,6 Hz, -CH=CHH cis), 4,34 (1 H, q, J = 6,9 Hz, CHMe bencilamina), 3,58 (1 H, sistema AB, J_{AB} = 17,1 Hz, -SCH_{2}), 3,45 (sistema AB, J_{AB} =
17,1 Hz, -SCH_{2}), 1,47 (3 H, d, J = 6,9 Hz, Me).
J = 17,6 y 11,0 Hz, -CH=CH_{2}), 6,59 (1 H, s, H-heteroarilo), 5,77 (1 H, dd, J = 8,0 y 5,0 Hz, -CONH-CH), 5,20 (1 H, d, J = 17,6 Hz, -CH=CHH trans), 5,13 (1 H, d, J = 5,0 Hz, -CON-CH-), 4,97 (1 H, d, J = 11,6 Hz, -CH=CHH cis), 4,34 (1 H, q, J = 6,9 Hz, CHMe bencilamina), 3,58 (1 H, sistema AB, J_{AB} = 17,1 Hz, -SCH_{2}), 3,45 (sistema AB, J_{AB} =
17,1 Hz, -SCH_{2}), 1,47 (3 H, d, J = 6,9 Hz, Me).
Claims (12)
1. Sales de fórmula (I)
en las
que
R_{1} es hidrógeno o un grupo
amino-protector, seleccionado entre un grupo acilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con uno o
más átomos de cloro o flúor, un grupo alquil- o
aril-oxicarbonilo, o un grupo tritilo en el que
cada anillo de benceno está opcionalmente sustituido con uno o más
grupos metoxi y/o metilo;
R_{2} es un grupo
hidroxi-protector, seleccionado entre un grupo
alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, un
grupo bencilo, benzhidrilo, o tritilo en el que cada anillo de
benceno está opcionalmente sustituido con uno o más grupos metoxi,
nitro y/o metilo;
B es amoniaco o una base orgánica seleccionada
entre aminas primarias, aminas secundarias, aminas terciarias,
guanidina, amidinas; solvatos o aductos de las mismas.
2. Sales de acuerdo con la
reivindicación 1, en las que R_{1} es un grupo formilo,
terc-butoxicarbonilo, p-metoxi-
benciloxicarbonilo, o tritilo.
benciloxicarbonilo, o tritilo.
3. Sales de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2, en las que R_{2} es un grupo
terc-butilo, p-metoxibencilo,
3,4-dimetoxibencilo, benzhidrilo,
bis(p-metoxifenil)metilo y tritilo.
4. Sales de acuerdo con la
reivindicación 1, en las que R_{1} es hidrógeno y R_{2} es
tritilo.
5. Sales de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1-4, en las que B es una
amina primaria seleccionada entre ciclohexilamina,
2-etilhexilamina, bencilamina,
\alpha-metilbencilamina y
terc-octilamina.
6. Sales de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1-4, en las que B es una
amina secundaria seleccionada entre dietilamina, morfolina,
diciclohexilamina, N,N-metilbencilamina o
N,N'-dibenciletilendiamina.
7. Sales de acuerdo con la
reivindicación 6, en las que B es diciclohexilamina.
8. Sales de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1-4, en las que B es una
amina terciaria seleccionada entre trietilamina, tributilamina,
triisooctilamina, etildiisopropilamina, N-metilmorfolina,
piridina, 2,6-lutidina o quinolina.
9. Sales de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1-4, en las que B es
1,1,3,3-tetrametilguanidina.
10. Sales de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1-4, en las que B es
1,5-diazabibiclo[4.3.0]non-5-eno
(DBN) o
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(DBU).
11. Sal de la fórmula (Ia)
12. Uso de las sales de acuerdo con la
reivindicación 1 para la preparación de cefdinir.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT002076A ITMI20022076A1 (it) | 2002-10-01 | 2002-10-01 | Sali di intermedi del cefdinir. |
| ITMI02A2076 | 2002-10-01 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2268467T3 true ES2268467T3 (es) | 2007-03-16 |
Family
ID=32104767
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES03788921T Expired - Lifetime ES2268467T3 (es) | 2002-10-01 | 2003-09-26 | Sales de intermediario de cefdinir. |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7405294B2 (es) |
| EP (1) | EP1546155B1 (es) |
| JP (1) | JP2006501305A (es) |
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