KR101058135B1 - 세프디니르 합성에 유용한 중간체 및 이를 이용하여세프디니르를 제조하는 방법 - Google Patents

세프디니르 합성에 유용한 중간체 및 이를 이용하여세프디니르를 제조하는 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 세프디니르를 제조하는데 유용하게 사용될 수 있는 신규 중간체 화합물, 및 이를 이용하여 효율적으로 세프디니르를 제조하는 방법에 관한 것이다.
세프디니르의 제조방법, 중간체

Description

세프디니르 합성에 유용한 중간체 및 이를 이용하여 세프디니르를 제조하는 방법 {Intermediates useful for synthesizing cefdinir, and process for preparing cefdinir using the same}
본 발명은 세프디니르 (cefdinir; (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노아세틸아미노]-8-옥소-3-비닐-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산)의 신규 중간체로서 유용한 하기 화학식 1 및 2의 화합물 및 그의 제조방법에 관한 것이다:
Figure 112008024746184-pat00001
Figure 112008024746184-pat00002
상기 식에서
R1은 C1 -C6-알킬카보닐 또는 테트라하이드로피라닐을 나타내고,
R2는 C1-C6-알킬 또는 페닐을 나타내며,
Base는 2차 또는 3차 아민을 나타낸다.
본 발명은 또한, 본 발명에 따른 신규 중간체를 사용하여 목적하는 세프디니르를 효율적으로 제조하는 방법에 관한 것이다.
세프디니르를 제조하는 방법으로서 US 4559334 및 US 4935507에서는 티오우레아를 사용하여 세펨환의 7-번 위치에 티아졸환을 형성한 후 트리플루오로아세트산을 사용하여 카복실산 보호기를 제거하는 방법에 대해 개시하고 있다 (반응식 1 참조).
Figure 112008024746184-pat00003
그러나 반응식 1의 방법은 티아졸환의 형성 반응수율이 낮으며, 반응물질로 티오우레아를 사용함에 따라 정제에 어려움이 있다. 또한 트리플루오로아세트산을 사용하여 탈보호시키는 반응 중에 불순물 [E-isomer가 기준(0.8%이하) 이상으로 과량 생성되며, unknown 불순물 2가지가 생성됨]이 과량 생성되기 때문에, 칼럼 및 레진 크로마토그래피를 추가로 실시해야만 하는 단점이 있어 대량 생산에 적합하지 않다.
또한, WO 2005/121154에서는 하기 화학식 3의 중간체를 사용하여 세프디니르를 제조하였다.
Figure 112008024746184-pat00004
상기 식에서
Z는 아세틸 또는 테트라하이드로피라닐을 나타낸다.
그러나 화학식 3의 중간체는 그 제조과정이 복잡하고 반응이 잘 완결되지 않을 뿐아니라 생성된 중간체 화합물 자체도 상당히 불안정하여 보관 중에 분해될 수 있다. 또한 화학식 3의 중간체로부터 하이드록시기가 보호된 세프디니르까지의 제조 수율이 약 50~60%에 불과하므로 수율 측면에 있어서도 화학식 3의 중간체를 사용하는 것이 상당히 불리하다.
이에 본 발명자들은 새로운 중간체를 사용함으로써 목적하는 세프디니르를 고수율로 제조할 수 있는 방법을 제공하고자 지속적인 연구를 수행하였다.
그 결과, 화학식 1 및 2의 신규 중간체를 개발하였으며, 이들 중간체를 이용하면 세프디니르를 효과적으로 제조할 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명은 화학식 1 및 2의 신규 중간체 화합물 및 이 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 화학식 1 및 2의 중간체 화합물을 사용함을 특징으로 하여 세프디니르를 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 하기 화학식 1 및 2의 중간체 화합물에 관한 것이다:
[화학식 1]
Figure 112008024746184-pat00005
[화학식 2]
Figure 112008024746184-pat00006
상기 식에서
R1은 C1-C6-알킬카보닐 또는 테트라하이드로피라닐을 나타내고,
R2는 C1-C6-알킬 또는 페닐을 나타내며,
Base는 2차 또는 3차 아민을 나타낸다.
상기 화학식 1의 화합물 중에서도 바람직한 화합물은 R1이 아세틸 또는 테트라하이드로피라닐이고, R2가 에틸 또는 페닐인 화합물이다. 또한 화학식 2의 화합물 중에서도 바람직한 화합물은 R1이 아세틸 또는 테트라하이드로피라닐이고, Base가 디이소프로필아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘 및 디사이클로헥실아민으로 구성된 그룹으로부터 선택된 것인 화합물이다. 특히 바람직한 화학식 1의 화합물은 R1이 아세틸이고, R2가 에틸인 하기 구조식의 화합물이며:
Figure 112008024746184-pat00007
특히 바람직한 화학식 2의 화합물은 R1이 아세틸이고, Base가 디이소프로필아민인 하기 구조식의 화합물이다:
Figure 112008024746184-pat00008
화학식 1의 화합물은 하기 화학식 4의 화합물을 하기 화학식 5의 활성화제 (activating reagent)와 반응시킴을 특징으로 하여 제조할 수 있다.
Figure 112008024746184-pat00009
Figure 112008024746184-pat00010
상기 식에서
R1 및 R2는 앞에서 정의한 바와 같고,
R3 및 R4는 각각 독립적으로 C1-C6-알킬 또는 C3-C6-사이클로알킬을 나타낸다.
화학식 1의 화합물을 제조하기 위한 상기 방법은 구체적으로 화학식 4의 화합물을 일반적으로 활성화 반응에 사용되는 용매에 녹이거나 현탁시켜 반응을 진행한다. 적절한 용매는 에틸 아세테이트, 염화 메틸렌, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드이며, 특히 적합한 용매는 N,N-디메틸아세트아미드이다. 화학식 4의 화합물에 대해 활성화제인 화학식 5의 화합물, 예를 들어, 디에틸클로로티오포스페이트를 1~3 당량 사용했을 때 반응이 완결되며, 반응 완결을 위한 필수 촉매인 Dabco는 화학식 4의 화합물 무게 대비 1% 만 첨가하여도 반응이 완결된다. 활성화 반응은 10℃ 이하의 온도에서 진행하는 것이 바람직하며 적합한 온도는 0~5℃ 이다. 활성화 반응은 1 시간 이내에 완결된다
출발물질로 사용되는 화학식 4 및 5의 화합물은 상업적으로 구입가능하거나 당업계에 범용화된 방법에 의해 제조할 수 있다. 특히, 화학식 4의 화합물은 알칼리 수용액 중에서 하이드록시이미노기에 R1 보호기를 도입한 다음 2차 아민을 첨가하는 방법에 따라 간편하게 제조할 수 있다. 화학식 5의 화합물 중에서도 바람직한 화합물은 O,O-디에틸 포스포로클로리도티오에이트 또는 O,O-디페닐 포스포로클로리도티오에이트이다.
화학식 2의 화합물은 앞에서 제조된 화학식 1의 화합물을 하기 화학식 6의 화합물과 커플링 반응시킨 후 염기 (Base)로서 2차 또는 3차 아민을 첨가함을 특징으로 하여 제조할 수 있다.
Figure 112008024746184-pat00011
화학식 2의 화합물을 제조하기 위한 상기 방법은 구체적으로 화학식 6의 화합물을 녹일 수 있는 용매를 사용하여 반응을 진행한다. 일반적으로 탄소수 1 내지 6의 알코올을 사용하고 염기를 첨가하면 화학식 6의 화합물이 용해된다. 바람직한 용매는 메탄올이며, 염기로는 무기염기 또는 유기염기가 다 사용가능하나 적합한 염기는 트리에틸아민 또는 디이소프로필아민이다. 화학식 6의 화합물을 기준으로 하여 화학식 1의 화합물을 1~2 당량 첨가해야 반응이 완결되며 과량으로 첨가된 화학식 1의 화합물은 work-up 과정에서 제거가능하다. 반응 후 염기염 상태의 화합물을 얻기 위한 2차 아민 또는 3차 아민의 첨가는 일반적으로 10℃ 이하의 온도에서 진행하는 것이 적합하며 바람직한 온도는 0~5℃이다. 반응 시간은 화학식 6의 화합물이 완전히 소모되도록 길게 잡는 것이 좋으며, 바람직한 반응시간은 3~4시간이다.
커플링 반응 후 첨가되는 염기(Base)로서 바람직한 것은 화학식 2의 화합물에 대해 설명된 바와 동일한 것을 언급할 수 있다. 바람직하게는 2차 또는 3차 아민 염기를 화학식 6의 화합물을 기준으로 하여 0.8 내지 1.2 당량 사용한다.
마지막으로, 상기 제조된 화학식 2의 화합물을 약염기 (mild base) 조건하에 반응시키면 하기 화학식 7의 목적하는 세프디니르가 얻어진다:
Figure 112008024746184-pat00012
이때, 약염기로는 염화암모늄, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 수산화암모늄 및 수산화칼슘 중에서 선택된 것을 사용할 수 있고, 바람직하게는 염화암모늄을 사용한다. 하이드록시 보호기를 제거함에 있어 산을 사용할 필요없이 약염기와 같은 온화한 조건을 사용할 수 있다는 것은 본원 발명에 따른 방법의 추가적인 이점이며, 이에 따라 산업적 적용성이 증대된다.
화학식 7의 세프디니르를 제조하기 위한 상기 방법에서는 화학식 2의 화합물을 녹일 수 있는 용매인 증류수 및 탄소수 1 내지 3의 알코올 혼합용매를 사용하며, 바람직하게는 증류수 및 메탄올 혼합용매를 사용한다. 증류수는 화학식 2의 화합물 뿐 아니라 염화암모늄을 녹일 수 있기 때문에 바람직하다. 반응 온도는 10℃ 이하가 적절하며 특히 0~5℃가 바람직하다. 반응은 1시간 이내 완료된다.
화학식 4의 화합물로부터 화학식 1 및 2의 중간체를 경유하여 목적하는 화학식 7의 세프디니르를 제조하는 과정을 반응식으로 나타내면 다음과 같다.
Figure 112008024746184-pat00013
상기 식에서 R1, R2, R3, R4 및 Base는 앞에서 정의한 바와 같다.
따라서, 본 발명은 궁극적으로
(a) 화학식 4의 화합물을 화학식 5의 활성화제 (activating reagent)와 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하고,
(b) 단계 (a)에서 제조된 화학식 1의 화합물을 화학식 6의 화합물과 커플링 반응시킨 후 Base로서 2차 또는 3차 아민을 첨가하여 화학식 2의 화합물을 제조하며,
(c) 단계 (b)에서 제조된 화학식 2의 화합물을 약염기 (mild base) 조건하에 반응시킴을 특징으로 하여 화학식 7의 세프디니르를 제조하는 방법을 제공한다.
이하, 본 발명을 하기 실시예를 통해 보다 구체적으로 설명한다. 그러나 이 들 실시예는 본 발명에 대한 이해를 돕기위한 것일 뿐, 어떤 의미로든 본 발명의 범위가 이들 실시예로 제한되는 것은 아니다.
실시예 1
( Z )-2-(2- 아미노티아졸 -4-일)-2- 메틸카보닐옥시이미노아세트산 디이소프로필암모늄염의 제조
(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노아세트산 175.3g을 증류수 877㎖에 현탁시켰다. 5N-NaOH 수용액 228㎖를 반응기에 첨가하여 용액을 완전히 녹였다. 20~25℃에서 5N-NaOH 수용액을 사용하여 pH 7.0~7.5 정도를 유지하면서, 아세트산 무수물 239g을 서서히 첨가하였다. 20~25℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 5~10℃로 냉각시켰다. c-HCl을 사용하여 pH 2.8~3.2로 조절하였다. 생성된 결정을 여과하고, 차가운 증류수 789㎖로 세척하였다. 여과한 결정을 디메틸아세트아미드(DMAc) 1753㎖에 완전히 용해시켰다. 디이소프로필아민 175㎖를 첨가하였다. 10분 교반 후 아세톤 1753㎖를 첨가하고, 10~15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 결정을 여과한 후 에틸아세테이트 877㎖로 세척하였다. 25~30℃에서 진공 건조하여 표제화합물 232.1g을 얻었다 (수율 75.0%).
H2O : 0.36%
1H-NMR (300MHz,DMSO-d6): δ(ppm) 1.11(12H, d, J=6.36Hz), 1.85(3H, s), 3.13(2H, s), 6.81(1H, s)
실시예 2
( Z )-2-(2- 아미노티아졸 -4-일)-2- 메틸카보닐옥시이미노아세틱 -( O,O - 디에틸포스포로티오익 ) 안하이드라이드의 제조
반응기에 디메틸아세트아미드(DMAc) 2321㎖를 넣고, 0~5℃로 냉각시켰다. (Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메틸카보닐옥시이미노아세트산 디이소프로필암모늄염 232.1g을 넣어 현탁시키고, Dabco 2.3g을 넣었다. 디에틸클로로티오포스페이트 159g을 30분 동안 서서히 첨가하였다. 0~5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 증류수 2321.0㎖와 에틸아세테이트 2321㎖를 넣고 층분리하여 유기층을 분리하고 수층을 폐기하였다. 5%-NaCl 수용액 2321㎖로 유기층을 세척하고, 감압농축하였다. 감압 농축 중 결정이 생성되면 디이소프로필알콜 232㎖을 넣고, n-헥산 1393㎖을 서서히 첨가하였다. 첨가 완료 후 15~20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 결정을 여과하고 n-헥산 464㎖로 세척하였다. 25~30℃에서 진공 건조하여 표제화합물 214.33g을 얻었다 (수율 80.0 %).
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.38(6H, t, J=6.33Hz), 2.21(3H, s), 4.33(4H, m), 6.95(1H, s), 7.40(2H, br)
실시예 2-1
( Z )-2-(2- 아미노티아졸 -4-일)-2- 메틸카보닐옥시이미노아세틱 -( O,O - 디페닐포 스포로티오익 ) 안하이드라이드의 제조
반응기에 디메틸아세트아미드(DMAc) 1000㎖를 넣고, 0~5℃로 냉각시켰다. (Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메틸카보닐옥시이미노아세트산 디이소프로필암모늄염 100.0g을 넣어 현탁시키고, Dabco 1.0g을 넣었다. 디페닐클로로티오포스페이트 103.4g을 30분 동안 서서히 첨가하였다. 0~5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 증류수 1000㎖와 에틸아세테이트 1000㎖를 넣고 층분리하여 유기층을 분리하고 수층을 폐기하였다. 5%-NaCl 수용액 1000㎖로 유기층을 세척하고, 감압농축하였다. 감압 농축 중에 결정이 생성되면 디이소프로필알콜 100㎖을 넣고, n-헥산 600㎖를 서서히 첨가하였다. 첨가 완료 후 15~20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 결정을 여과하고 n-헥산 200㎖로 세척하였다. 25~30℃에서 진공건조하여 표제화합물 102.60g을 얻었다 (수율 72.0%).
실시예 3
(6 R ,7 R )-7-[( Z )-2-(2- 아미노티아졸 -4-일)-2- 메틸카보닐옥시이미노아세틸아미노 ]-8-옥소-3-비닐-5- 티아 -1- 아자비사이클로[4.2.0]옥트 -2-엔-2- 카복실산 디이소프로필암모늄염의 제조
반응기에 메탄올 1356㎖를 넣고, 0~5℃로 냉각시켰다. (6R,7R)-7-아미노-8-옥소-3-비닐-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 79.5g을 첨가하였다. 트리에틸아민 71g을 첨가하여 반응물을 완전히 용해시켰다. (Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메틸카보닐옥시이미노아세틱-(O,O-디에틸포스포로티오익)안하이 드라이드 214.3g을 서서히 첨가하고, 0~5℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 에틸아세테이트 (EA) 795㎖와 증류수 795㎖를 넣어 수층을 분리하고 유기층을 폐기하였다. EA 397㎖을 분리한 수층에 넣고, 교반한 후 층분리하여 유기층을 폐기하였다. 수층에 EA 760㎖를 넣고 6N-HCl을 이용하여 pH 2.9~3.1로 조절하였다. 교반 후 층분리하여 유기층을 분리하고 수층을 폐기하였다. MgSO4 20g을 넣고 10분간 교반한 다음 여과하였다. 0~5℃에서 디이소프로필아민 (DIPA) 33.8g을 첨가하였다. 결정 생성 후 4시간동안 교반하였다. 결정을 여과하고 EA 304㎖로 세척하였다. 25~30℃에서 진공건조하여 표제화합물 151.3g을 얻었다 (수율 80.0%).
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ(ppm) 1.22(12H, s), 2.15(3H, s), 3.27(2H, m), 3.51(2H, dd, J1=42.03Hz, J2=17.01Hz), 4.96(1H, d, J=11.52Hz), 5.10(1H, d, J=4.86Hz), 5.18(1H, d, J=17.76Hz), 7.00(1H, dd, J1=7.95Hz, J2=4.83Hz), 7.07(1H, s), 7.36(2H, s), 9.04(2H, br), 9.84(1H, d, J=8.01Hz)
실시예 3-1
(6 R ,7 R )-7-[( Z )-2-(2- 아미노티아졸 -4-일)-2- 메틸카보닐옥시이미노아세틸아미노 ]-8-옥소-3-비닐-5- 티아 -1- 아자비사이클로[4.2.0]옥트 -2-엔-2- 카복실산 피리딘염의 제조
반응기에 메탄올 850㎖를 넣고, 0~5℃로 냉각시켰다. (6R,7R)-7-아미노-8-옥 소-3-비닐-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 50.0g을 첨가하였다. 트리에틸아민 44.7g을 첨가하여 반응물을 완전히 용해시켰다. (Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메틸카보닐옥시이미노아세틱-(O,O-디에틸포스포로티오익)안하이드라이드 134.85g을 서서히 첨가하고, 0~5℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 에틸아세테이트 (EA) 500㎖와 증류수 500㎖를 넣어 수층을 분리하고 유기층을 폐기하였다. EA 250㎖를 분리한 수층에 넣고, 교반한 후 층분리하여 유기층을 폐기하였다. 수층에 EA 480㎖를 넣고 6N-HCl을 이용하여 pH 2.9~3.1로 조절하였다. 교반 후 층분리하여 유기층을 분리하고 수층을 폐기하였다. MgSO4 14g을 넣고 10분간 교반한 다음 여과하였다. 0~5℃에서 피리딘 16.6g을 첨가하였다. 결정 생성 후 4시간동안 교반하였다. 결정을 여과하고 EA 200㎖로 세척하였다. 25~30℃에서 진공건조하여 표제화합물 69.6g을 얻었다 (수율 61.0%).
실시예 3-2
(6 R ,7 R )-7-[( Z )-2-(2- 아미노티아졸 -4-일)-2- 메틸카보닐옥시이미노아세틸아미노 ]-8-옥소-3-비닐-5- 티아 -1- 아자비사이클로[4.2.0]옥트 -2-엔-2- 카복실산 트리부틸암모늄염의 제조
반응기에 메탄올 850㎖를 넣고, 0~5℃로 냉각시켰다. (6R,7R)-7-아미노-8-옥소-3-비닐-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 50.0g을 첨가하였다. 트리에틸아민 44.7g을 첨가하여 반응물을 완전히 용해시켰다. (Z)-2-(2-아미 노티아졸-4-일)-2-메틸카보닐옥시이미노아세틱-(O,O-디에틸포스포로티오익)안하이드라이드 134.85g을 서서히 첨가하고, 0~5℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 에틸아세테이트 (EA) 500㎖와 증류수 500㎖를 넣어 수층을 분리하고 유기층을 폐기하였다. EA 250㎖을 분리한 수층에 넣고, 교반한 후 층분리하여 유기층을 폐기하였다. 수층에 EA 480㎖를 넣고 6N-HCl을 이용하여 pH 2.9~3.1로 조절하였다. 교반 후 층분리하여 유기층을 분리하고 수층을 폐기하였다. MgSO4 14g을 넣고 10분간 교반한 다음 여과하였다. 0~5℃에서 트리부틸아민 39.11g을 첨가하였다. 결정 생성 후 4시간동안 교반하였다. 결정을 여과하고 EA 200㎖로 세척하였다. 25~30℃에서 진공건조하여 표제화합물 100.47g을 얻었다 (수율 73.0%).
실시예 3-3
(6 R ,7 R )-7-[( Z )-2-(2- 아미노티아졸 -4-일)-2- 메틸카보닐옥시이미노아세틸아미노 ]-8-옥소-3-비닐-5- 티아 -1- 아자비사이클로[4.2.0]옥트 -2-엔-2- 카복실산 디에틸암모늄염의 제조
반응기에 메탄올 850㎖를 넣고, 0~5℃로 냉각시켰다. (6R,7R)-7-아미노-8-옥소-3-비닐-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 50.0g을 첨가하였다. 트리에틸아민 44.7g을 첨가하여 반응물을 완전히 용해시켰다. (Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메틸카보닐옥시이미노아세틱-(O,O-디에틸포스포로티오익)안하이드라이드 134.85g을 서서히 첨가하고, 0~5℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 에틸아세테이트 (EA) 500㎖와 증류수 500㎖를 넣어 수층을 분리하고 유기층을 폐기하였다. EA 250㎖을 분리한 수층에 넣고, 교반한 후 층분리하여 유기층을 폐기하였다. 수층에 EA 480㎖를 넣고 6N-HCl을 이용하여 pH 2.9~3.1로 조절하였다. 교반 후 층분리하여 유기층을 분리하고 수층을 폐기하였다. MgSO4 14g을 넣고 10분간 교반한 다음 여과하였다. 0~5℃에서 디에틸아민 15.35g을 첨가하였다. 결정 생성 후 4시간동안 교반하였다. 결정을 여과하고 EA 200㎖로 세척하였다. 25~30℃에서 진공건조하여 표제화합물 80.11g을 얻었다 (수율 71.0%).
실시예 4
(6 R ,7 R )-7-[( Z )-2-(2- 아미노티아졸 -4-일)-2- 하이드록시이미노아세틸아미노 ]-8-옥소-3-비닐-5- 티아 -1- 아자비사이클로[4.2.0]옥트 -2-엔-2- 카복실산의 제조
반응기에 증류수 756.80L와 메탄올 756.80L을 넣고, 0~5℃로 냉각시켰다. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메틸카보닐옥시이미노아세틸아미노]-8-옥소-3-비닐-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 디이소프로필암모늄염 151.3g을 넣어 용해시켰다. NH4Cl 78.01g을 넣고 0~5℃에서 1시간동안 교반하였다. 3N-HCl을 이용하여 pH 2.5~3.0으로 조절하였다. 생성된 결정을 여과한 다음 0~5℃ 증류수 1164㎖로 결정을 세척하였다. 28~32℃에서 진공 건조하여 표제화합물 98g을 얻었다 (수율 88.0 %).
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ(ppm) 3.81(2H, dd, J1=85.68Hz J2=17.7Hz), 5.18(1H, d, J=7.44Hz), 5.31(1H, d, J=11.43Hz), 5.58(1H, d, J=17.46Hz), 5.78(1H, dd, J1=8.13Hz, J2=2.4Hz), 6.66(1H, s), 6.90(1H, dd, J1=17.52Hz, J2=11.10Hz), 7.14(2H, s), 9.49(1H, d, J=8.13Hz), 11.32(1H, s)

Claims (11)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 화학식 2의 화합물:
    [화학식 2]
    Figure 112008024746184-pat00016
    상기 식에서
    R1은 C1-C6-알킬카보닐 또는 테트라하이드로피라닐을 나타내고,
    Base는 2차 또는 3차 아민을 나타낸다.
  5. 제4항에 있어서, R1이 아세틸 또는 테트라하이드로피라닐이고, Base가 디이소프로필아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘 및 디사이클로헥실아민으로 구성된 그룹으로부터 선택된 것인 화합물.
  6. 제4항에 있어서, 하기 구조식의 화합물:
    Figure 112008024746184-pat00017
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 하기 화학식 1의 화합물을 하기 화학식 6의 화합물과 커플링 반응시킨 후 염기(Base)로서 2차 또는 3차 아민을 첨가함을 특징으로 하여 제4항에 따른 화학식 2의 화합물을 제조하는 방법:
    [화학식 1]
    Figure 112011008916314-pat00025
    [화학식 6]
    Figure 112011008916314-pat00020
    상기 식에서
    R1은 C1-C6-알킬카보닐 또는 테트라하이드로피라닐을 나타내고,
    R2는 C1-C6-알킬 또는 페닐을 나타낸다.
  10. 제9항에 있어서, 2차 또는 3차 아민을 화학식 6의 화합물을 기준으로 하여 0.8 내지 1.2 당량 사용하는 방법.
  11. (a) 화학식 4의 화합물을 화학식 5의 활성화제와 반응시켜 하기 화학식 1의 화합물을 제조하고,
    (b) 단계 (a)에서 제조된 화학식 1의 화합물을 화학식 6의 화합물과 커플링 반응시킨 후 염기(Base)로서 2차 또는 3차 아민을 첨가하여 제4항에 따른 화학식 2의 화합물을 제조하며,
    (c) 단계 (b)에서 제조된 화학식 2의 화합물을 약염기 (mild base) 조건하에 반응시킴을 특징으로 하여 화학식 7의 세프디니르를 제조하는 방법:
    [화학식 1]
    Figure 112011008916314-pat00026
    [화학식 4]
    Figure 112011008916314-pat00021
    [화학식 5]
    Figure 112011008916314-pat00022
    [화학식 6]
    Figure 112011008916314-pat00023
    [화학식 7]
    Figure 112011008916314-pat00024
    상기 식에서
    R1은 C1-C6-알킬카보닐 또는 테트라하이드로피라닐을 나타내고,
    R2는 C1-C6-알킬 또는 페닐을 나타내며,
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 C1-C6-알킬 또는 C3-C6-사이클로알킬을 나타낸다.
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