PT99468B - Processo para a preparacao de compostos cefem 7-actil-3-(carbamoiloxi substituido) com propriedades antibacterianas - Google Patents

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS CEFEM-7-ACIL-3(CARBAMOILOXI SUBSTITUÍDO) COM PROPRIEDADES ANTIBACTERIANAS

ANTECEDENTES DO

INVENTO

Mod. 71 - 20.000 ex. - 5Ό|08

1) Campo do Invento presente invento refere-se a um processo para a preparação de derivados de 3-(carbamoiloxi substituído)-3-cef em, novas composições antibacterianas que têm um excelente efeito como medicamentos.

2) Descrição da Técnica com ele relacionada

Pedido de Patente Aberta Japonesa (Kokai) N².34794/1978 descreve derivados nao substituídos ou substituídos por alquilo inferior de 3-carbamoiloxi-3-cefem, incluindo os compostos representados pela seguinte fórmula:

COOH

em que Y significa um átomo de hidrogénio ou um resíduo com posto nucleófilo.

Além disso, o Pedido de Patente Japonesa N⁹. 44714/1989 descreve os compostos representados pela seguinte fórmula:

em que R^ significa um grupo amino ou um grupo acilamino, r7 indica um grupo carboxilo ou ura grupo carboxilo protegi64.093

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„ ^R⁸ do, o grupo representado pela formula -N< representa ^•r9 um grupo di(inferior alquilamino, um grupo (inferior alquilamino, um grupo saturado, com 5- ou 6- elementos, heterocíclico (inferior) alquilamino contendo 1-4 átomos de azoto, sendo o referido grupo alquilamino opcionalmente subq tituído por um ou mais grupos alquilo inferiores, ou um gru po saturado, com 5-ou 6-elementos, heterocíclico, contendo 2-4 átomos de azoto, sendo o referido grupo heterocíclico substituído opcionalmente por um ou mais grupos alquilo inferior ou hidroxi (inferior) alquilo, X¹ é -S- ou -á- e a linha tracejada indica um anel 2- ou 3-cefem.

A Publicação de Patente Japonesa N^s. 46474/ /1991 descreve ainda compostos cefem representados pela seguinte fórmula:

Mod. 71 - 20.000 ex. - 20/08

J em que R¹ é um grupo amino ou hidroxilo que pode opcionalmente ser protegido, R⁸ θ um átomo de hidrogénio, R⁸ θ um grupo hidroxilo ou um grupo alcoxilo substituído ou insubstituído, R⁸ é ura átomo de hidrogénio, Q indica um encadeamento carbono-carbono para a formação de um ácido 3-substituído-3-cefem-4-carboxílico e R representa um resíduo de és. ter.

Diversos tipos de cefalosporinas semi-sintéticas sao agora usados para o tratamento de diversas doenças infecciosas. Nenhum deles é, no entanto, satisfatório como agente antibacteriano com uma actividade antibacteriana forte e particularmente, que seja doseável oralmente.

RESUMO DO INVENTO

Um objecto do presente invento é, portanto, _4 _

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Mod. 71 - 20.000 ex. -90/08 proporcionar uma composição antibacteriana que tem actividades antimicrobianas fortes e, além disso, é oralmente doseável.

Em resultado de uma investigação extensiva, os inventores desta patente verificaram que determinados novos derivados de 3-substituído carbamoiloxi-3-cefem têm excelentes actividades antibacterianas contra diversos fungos patogénicos e que os seus derivados farmacolõgicamente protegidos são prontamente absorvidos através do intestino, formando derivados não ésteres imediatamente depois da sua absorção e são portanto úteis como composições antibacteria nas para administração oral, que levam ao completamento do presente invento.

presente invento fornece portanto um composto 7-acil-3-substituído carbamoiloxi-3-cefem representado pela seguinte fórmula (1), um seu sal farmaceuticamente aceitável, um processo para a sua preparação e uma composição antibacteriana e um intermediário que compreende a mesma :

em que A significa um grupo -CH= ou -N=; RÍ indica um grupo hídroxilo, um grupo alcoxilo inferior, um grupo alcoxilo inferior substituído por fluor ou um grupo hídroxilo protegido por um grupo protector; R² e R² são o mesmo ou diferente e individualmente representam um grupo alquilo inferior, um grupo alquilo inferior substituído por hidro-'. xil, um grupo alquilo inferior substituído por carbamoil ou um grupo alquilo inferior substituído por ciano, S² é um

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Mod. 71 -20.000 ex. - 90/08 átomo de hidrogénio e r3 é um grupo alcoxilo inferior ou um grupo alquilo inferior, que pode opcionalmente ser substituído por um ou mais átomos de halogénio, ou o grupo representado pela fórmula significa um grupo heterocíclico com 4-6 elementos,que^R3 contêm um átomo de azoto, ou um grupo morfolino, sendo o referido grupo heterocíclico ou grupo morfolino facultativamente substituído por um ou mais grupos alquilo inferior, substituído por hidroxilo e/ou hidroxilo, alquilo inferior; e R⁴ indica um grupo carboxilo ou grupo carboxilo protegido por um grupo protector, ou um seu sal farmacêuticamente aceitável; seu processo de preparação; uma composição antibacteriana compreendendo o composto ou sal; e um intermediário para o composto.

composto 7-acil-3-carbamoiloxi substituído-3-cefem (1) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis têm fortes actividades antibacterianas e são doseáveis oral, mente.

DESCRICÃO PORMENORIZADA DO INVENTO >

Na fórmula acima (1) os exemplos de grupo al. coxilo inferior ou grupo alcoxilo inferior substituído por fluor representados por R¹ incluiem grupos alcoxilo Cj_4 e grupos alcoxilo C|_4 substituídos por fluor, tais como meto xi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, monofluorometoxi, difluorometoxi, 2-monofluoroetoxi, 2,2-difluoroetoxi e 2,2, 2-trifluoroetoxi.

grupo protector no grupo hidroxilo protegido representado por RÍ é um grupo protector hidroxilo fácilmente removivel, que inclui, por exemplo, um grupo pro tector removivel sob condiçoes relativamente suaves, tal co mo formilo, acetilo, cloroacetilo, metoxiacetilo, fenoxiacetilo, benzoilo, etoxicarbonilo, p-nitrofenoxicarbonilo, tetra-hidropiranilo, tetrahidrotiofuranilo, tritilo, metoxi metilo, etoximetilo, trimetilsililo, t-butildimetilsililo ou t-butilo. Destes, acetilo e tritilo são preferidos.

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Ilustrativos de grupos alquilo inferior, alquilo inferior substituídos por hidroxilo, alquilo inferior substituídos por carbamoil e alquilo inferior substituído por ciano representados por r2 e r3 na fórmula (1) incluem metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxibutilo, carbamoilmetilo, 2-carbamoiletilo, 3-carbamoilpro pilo, 2-cianoetilo, 3-cianopropilo e 2-cianopropilo.O termo o grupo alquilo inferior conforme utilizado na definição para _era q_Ue é um átomo de hidrogénio e R3 é um grupo alcoxilo inferior ou um grupo alquilo inferior gue pode opcionalmente ser substituído por um ou mais átomos de halo génio inclui grupos alquilo conforme descritos acima, com um grupo metilo e um grupo etilo a serem preferidos. 0 grupo alcoxilo inferior é semelhante ao definido para R^·. Átomos de halogénio exemplares incluem fluor, cloro e iodo, sendo preferido o átomo de fluor. 0 número de átomos de halagénio como substituintes podem variar entre 1 e 3.

Por outro lado, exemplos do grupo heterocíclico com 4-6 elementos, que contem um átomo de azoto e um grupo morfolinilo - os referidos grupo heterocíclico e morfolinilo são representados pela fórmula -N-^3 ^e sendo facultativamente substituídos-incluem os seguintes grupos:

rIO N

RlO em que RÍO representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, alquilo inferior hidroxilo ou hidroxilo substituído. Exemplos de grupo alquilo inferior incluem metilo, etilo e propilo, enquanto os exemplos do grupo alquilo inferior substituído por hidroxilo incluem hidroximetilo e 2-hi64.093

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droxietilo. . ..

xR² / >

Como o grupo ' ^-NhCH3 e

-N(CH3)2 são preferidos, com o último grupo a ser mais preferido .

Ilustrativos do grupo protector para o grupo carboxilo representado por R⁴ incluem grupos alquilo inferiores tais como metilo, etilo e t-butilo; grupos alquilo inferior substituídos por um ou mais grupos fenilo substituídos ou não substituídos tais como p-metoxibenzilo, p-nitrobenzilo, 3,4-dimetoxibenzilo, difenilmetilo, tritilo ou fenetilo; grupos alquilo inferiores halogenados tais como

2,2,2-tricloroetilo e 2-iodoetilo; grupos alcanoiloxi-inferior-alquilo inferiores tais como pivaloiloximetilo, acetoximetilo, propioniloximetilo, butiriloximetilo, valeriloximetilo, 1-acetoxietilo, 2-acetoxietilo, 1-pivaloiloxietilo e 2-pivaloiloxietilo; grupos alcanoiloxi-superior-alquilo-inferior tais como palmitoiloxietilo, haptadecanoiloxiemetilo e 1-palmitoiloxietilo, grupos alcoxicarboniloxi-inferior-alquilo-inferior tais como metoxicarboniloximetilo, l-(butoxicarboniloxi)etilo, l-(t-butoxicarboniloxi)etilo, 1-(etoxicarboniloxi)etilo e l-(isopropoxicarboniloxi)etilo; grupos carboxi-inferior-alquilo tais como carboximetilo e 2-carboxietilo; grupos heterocíclicos tais como 3-ftalidi lo; grupos benzoiloxi-inferior-alquilo tais como 4-glicidiloxibenzoiloximetilo e 4-[N-(t-butoxicarbonil)gliciloxi] benzoiloximetilo, contendo os referidos grupos benzoiloxi-inferior-alquilo um ou mais grupos substituintes; grupos (dioxoleno substituído)-inferior-alquilo tais como (5-metil-2-oxo-l,3-dioxoleno-4-il)metilo; grupos cicloalquil-substituído alcanoiloxi-inferior-alquilo-inferiores tais como 1-ciclohexilacetiloxietilo; e grupos ci-cloalquiloxicar boniloxi-inferior-alquilo tais como l-ciclohexiloxicarboniloxietilo

Com efeito,pode ser utilizado qualquer grupo protector desde que possa ser removido por qualquer meio para formar um grupo carboxílico. Exemplos preferidos do

-3~

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Mod. 71 - 20.000 βχ. - 90/08 grupo protector incluem o grupo 1-(isopropiloxicarboniloxi) etilo, o grupo l-(etoxicarboniloxi)etilo, o grupo 1(ciclohexiloxicarboniloxi)etilo, o grupo pivaloiloximetilo e o grupo isopropiloxicarboniloximetilo, com o grupo l-(iso propiloxicarboniloxi)etilo a ser o mais preferido.

Quanto ao sal farmaceuticamente aceitável que inclui sais de metal alcalino, tais como os sais de potássio e sódio, o sal de amónio; sais de amónio quaternário tais como sais de tetraetilamónio e sais de betaína; sais de metais alcalino-terrosos tais como os sais de cálcio e magnésio; sais de ácido inorgânico tais como hidrocloreto, hidrobrometo, hidroiodeto, sulfato, carbonato e bicarbonato; carboxilatos orgânicos tais como os de acetato, maleato, lactato e tartrato; organosulfonatos tais como o metanosulfonato, hidroximetanosulfonato, hidroxietanosulfonato, sal de taurino, benzenosulfonato e toluenosulfonato; sais de amino ácidos tais como o sal de arginina, o sal de lisina, o sal de serina, aspartato, glutamato e sal de glicina; e sais de amina tais como o sal de trimetilamina, sal de trie tilamina, sal de piridina, sal de procaína, sal de picolina, sal de diciclohexilamina, sal de N,N'-dibenziletilenodiamina, sal de N-metilglucamina, sal de dietanolamina, sal de trietanolamina sal de tris(hidroxiemetilamino)metano e sal de fenetil-benzilamina.

composto do presente invento representado pela fórmula (1) pode ser preparado, por exemplo, pelos seguintes processos;

Processo de Preparaçao 1 composto representado pela fórmula (1) ou um seu sal pode ser obtido por meio da reacção de um compos to representado pela seguinte fórmula:

R2

(2.)

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em que R2,R3_ej^têm os mesmos significados como definidos aci_ ma ou um seu sal, com um composto representado pela seguinte fórmula (3):

R⁶

A.

-fi— C-COOH (3)

N

I

R¹

Mod. 71 20.000 ex. - 90/08 em que A e R¹ têm os mesmos significados como definidos aci. ma e R^ representa um grupo amino ou um grupo amino protegido por um grupo protector, ou um derivado de ácido reactivo ou um seu sal e, se necessário, removendo o grupo protector do grupo amino, carboxilo ou hidroxilo ou protegendo do grupo carboxilo com ura grupo protector.

Exemplos do grupo amino-protector representados por r6 incluiem grupos carbamoílo, grupos acilo alif£ ticos, grupos acilo contendo um anel aromático ou contendo um anel heterocíclico, grupos sulfonilo e grupos benzilideno.

Ilustrativos do grupo acilo e do grupo sulfonilo incluem grupos alcanoilo tais como formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, oxalilo, succinilo e pivaloilo; grupos alcoxicarbonilo tais como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, 1. -ciclopropiletoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, tero-butoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo, tero-pentiloxicarbonilo e hexiloxiearbonilo; grupos aralcoxicar bonilo tais como benziloxicarbonilo e fenetiloxicarbonilo; grupos alcanosulfonilo tais como mesilo, etanosulfonilo, propanosulfonilo_;isopropanosulfonilo e butanosulfonilo; gru pos arenosulfonilo tais como benzenosulfonilo e toluenosulfonilo; grupos aroilo tais como benzoil-o, toluoilo, naftoilo, ftaloilo e indanocarbonilo; grupos aralcanoilo tais como fenilacetilo e fenilpropionilo; grupos ariloxialcanoilo tais como fenoxiacetilo e fenoxipropionilo; grupos carbonilo heterocíclicos tais como furoilo, tenoilo e nicotinoilo;

Ί0

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J glioxiloilo heterocíclico tal como tienilglioxiloilo e tiazolilglioxiloilo; e grupos alcanoílo heterocíclicos tais como tienilo e tiazolilacetilo. Estes grupos podem conter um ou mais substituintes adequados, por exemplo, halogénios tais como cloro, bromo, iodo e fluor; grupos nitro; grupos amino; grupos alcanoilamino tais como grupos formilamino e acetilamino; grupos ciano; grupos alquilo tais como metilo, etilo, propilo, isopropilo e butilo; grupos alcenilo tais como vinilo e alilo; e grupos representados pela fórmula =N-0R5 em que R5 significa um átomo de hidrogénio; um grupo alquilo tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo pentilo ou hexilo; um grupo alcenilo tal como vinilo ou pro. penilo; ou um grupo alquinilo tal como etinilo ou propinilo.

Ilustrativo do grupo benzilideno inclui o grupo benzilideno, grupo p-nitrobenzilideno, grupo m-nitrobenzilideno, grupo 3,4-metilenodioxibenzilideno e grupo m-clorobenzilideno.

composto (3) pode ser reagido na presença de um agente condensador [uma carbodiimida (N,N¹-diciclohexilcarbodiimida ou semelhante), um composto carbonilo (carbonildiimidazola ou semelhante), um sal de isoxazólio, ou um composto acilamino (2-etoxi-l-etoxicarbonil-l,2-dihidroxiquinolina ou semelhante)]. Exemplos utilizáveis do seu de rivado de ácido reactivo incluem anidridos ácidos [anidridos ácidos simétricos, anidridos ácidos mistos (anidridos ácidos mistos de ácidos minerais (ácido fosfórico, ácido sulfúrico, meios ésteres de carbonato ou semelhantes) e áci. dos orgânicos (ácidos alcanóicos, ácidos aralcanóicos, ácidos sulfónicos ou semelhantes), etc.], haletos de ácido, és teres activos [ésteres com compostos N-hidroxi (ésteres com N-hidroxisuccinimida ou N-hidroftalamida)], ésteres de tiol (ésteres de aralquiltiol, ésteres de tiol heterocíclico, etc.) e ésteres de arilo (éster de fenilo, ésteres de halofenilo, ésteres de nitrofenilo, etc).

-1164.093

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A reacção acima pode ser levada a efeito a uma temperatura de reacção de entre cerca de ^-50°C num solvente inerte tal como diclorometano, clorofórmio, tetrahidrofurano, acetona, acetato de etilo, metanol, etanol, dimetilsulf óxido , Ν,Ν-dimetilformamida,benzeno, tolueno ou hexanoA remoção de cada um dos grupos protectores, a protecção de um grupo carboxilo com um grupo protector e a reacçao formadora de sal podem ser executadas por métodos que são conhecidos per se na técnica.

A desprotecção do grupo carboxilo protegido pode ser efectuada por hidrólise em presença de um ácido. Aqui os exemplos preferidos do ácido incluem ácidos inorgânicos tais como ácido hidroclorídrico, ácido hidrobrómico e ácido sulfúrico; ácidos orgânicos tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico e ácido p-toluenosulfónico; e ácidos de Lewis tais como trifluoreto de boro, tricloreto de alumínio, cloreto estânico, cloreto férrico, tetracloreto de titânio e cloreto de zinco. Prefere-se executar a reacção em presença de um catião de limpeza tal como a anisola, se necessário.

A hidrólise é geralmente efectuada num solvente inerte tal como água, metanol, etanol, propanol, te— trahidrofurano, Ν,Ν-dimetilformamida, dioxano ou cloreto de metileno, ou uma mistura de dois ou mais de tais solventes inertes. Os ácidos exemplificados acima podem ser usados co mo solvente. Embora a reacçao possa ser conduzida, geralraen te, de -78°C a -80°C, é preferível executá-la a uma temperatura que varia entre zero graus (congelação da água) e a temperatura ambiente.

Quando R⁴ representa um grupo carboxilo ou um seu sal, a protecção pode ser efectuada por um método conhecido de per se na técnica. Por exemplo, a esterificação pode ser efectuada por meio da reacção com um derivado reactivo do álcool, após a conversão facultativa num sal de

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I

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J metal alcalino ou um sal de amina orgânica.

A conversão em sal de metal alcalino é executada utilizando-se um sal de metal alcalino de um ácido orgânico tal como acetato de sódio, acetato de potássio, 2-etil-hexanonato de sódio, 2-hetil-hexanonato de potássio; um hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio; ou um carbonato de metal alcalinc tal como carbonato de sódio, carbonato de potássio ou hidrç genocarbonato de sódio; ou semelhantes. A conversão no sal de amina orgânica pode ser executada utilizando-se trimetilamina,trietilamina, diclorohexilamina ou piridina.

A reacção é geralmente levada a efeito num solvente inerte tal como água, metanol, etanol, propanol, tetrahidrofurano, Ν,Ν-dimetilformamida, dioxano, cloreto de metileno, acetato de etilo, acetato de metilo ou acetonitri lo ou numa mistura de dois ou mais desses solventes inertes.

A reacção com o derivado reactivo do álcool é geralmente executada num solvente inerte tal como água, metanol, etanol, propanol, Ν,Ν-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, acetona, tetrahidrofurano, dioxano, cloreto demetileno, acetato de etilo, acetato de metilo, acetonitri lo, benzeno e tolueno; ou numa mistura de dois ou mais de tais solventes inertes. A reacção pode ser conduzida, geral mente, de -78θ C a -80θΩ, mas preferivelmente a uma temperatura que varia entre zero graus congelação da água e a temperatura ambiente.

A remoção do grupo protector do grupo amino protegido pode ser efectuada em presença de um ácido de acordo com um processo vulgar. Exemplos preferidos do ácido incluem, ácidos inorgânicos tais como ácido hidroclõrí-drico, ácido hidrobrómico e ácido sulfúrico; e ácidos orgânicos tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico e ácido p-toluenosulfónico.

A reacção é geralmente conduzida num solvente

-1364.093

FA-9110/RT-Eisai íx y/ Í992 inerte como água, metanol, etanol, propanol, Ν,Ν-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, acetona, tetrahidrofurano, di_ oxano ou cloreto de metileno; ou numa mistura de dois ou ma is de tais solventes inertes. A reacção pode geralmente ser efectuada de -50θ0 a +50θ0, mas preferivelmente a uma tempe ratura que varia entre zero graus congelação da água a temperatura ambiente.

Processo de Preparação 2 composto representado pela seguinte fórmula (5) :

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H₂H S γ ₀ A^^N\jACH₂OCNX_R3 0H r4 em que R², R³, R⁴ e -N-<^R, têm o mesmo significado como R ^J acima definido ou um seu sal, podem ser obtidos reagindo o composto representado pela seguinte fórmula (4):

XCH₂CO(j-CONH

0 0H

x² 'CH₂0CN \_ης K ~ em que R², R³, R⁴ e -N-f\ têm os mesmos significados como R³ definidos acima e X representa um atomo halogenio ou um seu sal com tioureia e, se necessário, removendo o grupo proteç tor do grupo carboxilo ou protegendo o grupo carboxilo com

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A ¹ ^4«92' um grupo protector.

A reacçao é geralmente efectuada num solvente inerte como água, metanol, etanol, propanol, Ν,Ν-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, ácido fórmico, ácido acético, acetona, tetrahidrofurano, dioxano, cloreto de metileno, acetato de etilo, acetato de metilo, acetonitrilo, benzeno ou tolueno; ou numa mistura de dois ou mais desses solventes inertes. A reacção pode ser geralmente conduzida a sua temperatura de -78OC a -8C°C, mas preferivelmente a sua temperatura qua varia entre zero graus (congelação da água) e a temperatura ambiente.

Processo de Preparação 3

N,N*-carbonildiimidazola é reagida com um composto representado pela fórmula seguinte:

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J em que R¹·, R⁴ e R® têm os mesmos significados como definidos acima, ou um sal para converter os primeiros num derivado reactivo. 0 derivado reactivo é reagido a seguir com um com posto representado pela fórmula:

R²

HN

-R² em que R², R³ e -Ν-<ζ^ finidos acima, ou um seu pos protectores do grupo removidos por um métod-o 'R³

R³ têm os mesmos significados como de sal. Se necessário, quaisquer gruamino, hidroxilo e carboxilo são que é conhecido de per se na técnina e depois o grupo carboxilo é protegido por meio de um

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Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 grupo protector, obtendo-se assim um composto representado pela fórmula (1) ou um seu sal. A remoção de cada um dos grupos protectores pode ser conduzida por meio de um método conhecido de per se da técnica, método esse que foi descrito no Processo de Preparaçao 1.

Nos Processos de Preparação 1-3 acima, para os compostos do presente invento, os compostos alvo (1) e (5) podem ser obtidos, cada um deles, conduzindo-se a reacçao por meio da utilização do derivado sulfóxido do anel cefem correspondente em vez do composto de partida (2), (4) ou (11).

Seguidamente podem ser preparados intermediá rios úteis na preparação dos compostos do presente invento, por exemplo, por meio dos processos descritos abaixo, a) Processo de Preparação A

Um composto representado pela seguinte fórmu la:

em que R², R³, R⁴ e -N-^^R têm os mesmos significados co_ς\p3 mo definidos acima e R° representa um amino ou grupo amino protegido, ou um seu sal, pode ser preparado por meio da reacçao de um composto representado pela seguinte fórmula (9):

(3) em que Y é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior, um átomo de halogénio ou um grupo nitro, sendo o referi do Y facultativamente substituído por um a cinco destes gru pos que podem ser os mesmos ou diferentes e R⁵ tem os mes30

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mos significados como descritos acima ou um seu sal, com um composto representado pela seguinte fórmula:

HN·

R²

R³

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em que R², R³ e têm os mesmos significados como definidos acima, ou um seu sal, num solvente inerte e, se necessário, protegendo-se o grupo carboxilo.

A reacção é geralmente conduzida num solventE! inerte como água, metanol, etanol, propanol, acetona, metil etil cetona, tetrahidrofurano, dioxano, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, benzeno, cloreto de metileno ou clorofórmio; ou numa mistura solvente de dois ou mais desses solventes inertes.

Embora a reacção possa geralmente ser conduzida de entre -78°G e -8Q°G, é preferível efectuá-la a uma temperatura que varia entre zero graus (congelação da água) e a temperatura ambiente. Quanto ao tempo de reacção, é geralmente suficiente efectuar a reacção apenas durante entre 10 minutos e 1 hora.

Exemplos de grupo amino-protector representado por R³ sao semelhantes aos do grupo amino-protector representado por r6.

composto preparado por este processo pode ser utilizado como um intermediário para o composto do presente invento representado pela fórmula (1), removendo-se o grupo amino-protector ou protegendo-se o grupo carboxilo por meio de um grupo protector, conforme necessário. A remo ção do grupo amino-protector ou a protecção do grupo carboxilo podem ser levadas a efeito pelo método que é conhecido de per se na técnica, tendo o referido método sido d-escrito no Processo de Preparação 1.

b) Processo de Preparação B

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Um composto representado pela seguinte fórmu la (7):

(7) em que R^ _e p5 têm os mesmos significados com definidos aci_ ma, é preparado por meio da reacção de um composto represen tado pela seguinte fórmula (12):

R⁵

CH2OH (12.) em que R^ e R^ têm os mesmos significados como definidos acima ou um seu sal, com fosgénio ou um derivado de fosgénio em presença de uma base. 0 composto resultante é então reagido com um composto representado pela seguinte fórmula:

HN

R3 em que R^ e R^ têm os mesmos significados como definidos acima, ou um seu sal, obtendo-se assim um composto represen tado pela seguinte fórmula (8):

-18ζ64.093

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-R2 y π s -&R.W *

1/ ll em que r2, r3, r4, r5 _e como definidos acima.

Exemplos adequados da base, na reacção acima, incluem os hidróxidos ou carbonatos de metais alcalinos ou metais alcalino terrosos, tais como hidróxido de só dio, hidróxido de potássio, hidróxido de bário, hidróxido de magnésio, carbonato de sódio, hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de potássio; aminas terciárias tais como trietilamina, tributilamina, N-metilmorfolina, piridina, toluidina, lutidina e Ν,Ν-dimetilaminopiridina.

têm os mesmos significados ^R3

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Exemplos do derivado de fosgénio incluem tri clorometilcloroformato e bis(triclorometil) carbonato.

A reacção é geralmente conduzida num solvente inerte tal como Ν,Ν-dimetilformamida, acetona, acetonitrilo, tetrahidrofurano, diclorometano, clorofórmio ou acetato de etilo; ou numa mistura de dois ou mais desses solventes inertes. A reacção pode ser geralmente conduzida de entre -100°C e 30°C, mas preferivelmente a uma temperatura variando entre -78°C e 0°C.

Os compostos preparados por este processo podem ser utilizados como intermediários para os compostos

J do presente invento representados pela fórmula (1), por meio da remoção do grupo amino-protector ou protegendo o grupo carboxilo com um grupo protector, conforme necessário A sua remoção ou protecção pode ser efectuada por meio de um método conhecido de per se na técnica, tendo o referido método sido descrito no Processo de Preparação 1. c) Processo de Preparação C

N,Ν'-carbonildiimidazola é reagida com um composto representado pela seguinte fórmula (13)

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em que R^ tem o mesmo significado como definido acima e R^a representa um grupo amino protegido ou com um seu sal, para converter este último num derivado reactivo. 0 derivado activo é depois reagido com o composto representado pela fórmula :

<r2

HN''R³

-R2 em que r2, r3 _e têm os mesmos significados como definidos acima, ou um seu sal. Se necessário, o grupo amino pode ser desprotegido, obtendo-se assim um composto representado pela seguinte fórmula (8):

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x^~-€H₂0CN \ (θ')

R³

R ² ~ ...

-N-< tem os mesmos significados ^Xr3 em que R², r3, r4, r5 como acima descritos.

A reacção é geralmente conduzida num solvente inerte tal como água, metanol, etanol, propanol, acetona, metil etil cetona, tetrahidrofurano, dioxano, acetonitrilo, Ν,Ν-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, benzeno, cloreto de metileno ou clorofórmio; ou numa mistura de dois ou mais desses solventes inertes.

composto preparado por este processo pode ser utilizado como intermediário para os compostos do presente invento representados pela fórmula (1), por meio da remoção de qualquer grupo protector amino-e/ou carboxilo ou protegendo o grupo carboxilo com um grupo protector conforme necessário. A desprotecção pode ser levada a efeito pelo

64.093

FA-9110/RT-Eisai

método conhecido de per se na técnica, método esse que foi descrito no Processo de Preparação 1.

d) Processo de Preparação D

Um composto representado pela seguinte fórmula (14) :

.K² ch₂ocn^

R³

Mod. 71 · 20.000 ex. - 90/08 em que R^z, R³, R⁴ e -Nr-^ têm os mesmos significados co³ ' mo definidos acima e X representa um atomo de halogemo, pose ser preparado por meio da reacção do composto representado pela fórmula (2) ou um seu sal, com um composto representado pela seguinte fórmula:

xch₂coch₂cooh

J em que X tem o mesmo significado como definido acima, ou com um seu sal ou derivado carboxi1-reactivo.

Ilustrativos do derivado reactivo são os haletos ácidos tais como cloreto ácido e brometo ácido. Estes haletos ácidos podem, cada um deles, ser obtidos por reacção com os seus diceteno e halogénio correspondentes.

A reacção é geralmente conduzida num solvente inerte tal como água, metanol, etanol, propanol, N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, acetona, tetrahidrofurano, dioxano, cloreto de metileno, acetato de etilo, acetato de metilo, acetonitrilo, benzeno, tolueno ou piridina; ou numa mistura de dois ou mais desses solventes inertes. A reacção pode geralmente ser conduzida de entre -78°C e 80°C mas preferivelmente a uma temperatura variando entre zero graus (congelação de água) e a temperatura ambiente.

_21 _

64.093

FA-9110/RT-Eisai

composto representado pela fórmula seguinte (4):

r4

em que R², R³, R⁴, X e têm os mesmos significados como definidos acima ou um seu sal, pode ser preparado por meio da reacção de um agente nitrogenador com o composto representado pela fórmula (14) ou seu sal.

Exemplos de agente nitrogenador incluem ácido nitroso e os seus derivados, por exemplo nitritos de metal alcalino tais como nitrito de sódio e nitrito de potássio; e nitritos de alquilo tais como nitrito de butilo, nitrito de pentilo e nitrito de amilo. Quando um nitrito de metal alcalino, tal como nitrito de sódio ou nitrito de potássio, é usado, é preferível conduzir a nitrogenação em presença de um ácido inorgânico ou orgânico como sejam ácido hidro-clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fórmico ou ácido acético.

A reacção é geralmente executada num solvente inerte tal como água, metanol,etanol, propanol, N,N-dimetilformamida, acetona, tetrahidrofurano, dioxano ou cloreto de metileno; ou numa mistura de dois ou mais desses solventes inertes. A reacção pode geralmente ser conduzida de entre -78°C e 80°C, mas preferivelmente a uma temperatura que varia entre zero graus (congelação da água) e a temperatura ambiente.

e) Processo de Preparação E

Um composto representado pela fórmula (17);

- 2264.093

FA-9110/RT-Eisai

-< MAR. 1992 ,a MA

(ir) em que R⁴a representa um grupo carboxilo protegido, R⁵ e Y têm os mesmos significados como definidos acima, ou um seu sal, que pode ser obtido, com um rendimento elevado, fazendo reagir, em presença de uma base, um composto representado pela fórmula seguinte (15):

(15·)

R⁴a em que R⁴a e R^ têm os mesmos significados como definidos acima, ou um seu sal, com um composto representado pela seguinte fórmula (16):

xco fí em que X e Y têm os mesmos significados como definidos acima .

A seguir, o grupo protector carboxilo é removido do composto resultante, obtendo-se assim o composto representado pela seguinte fórmula (9):

-23 (6)

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FA-9110/RT-Eisai

Mod. 71 · 20.000 ex. - 90/08 em que R⁵ e Y têm os mesmos significados como acima definidos, ou ura seu sal. A remoção do grupo protector-carboxilo é levada a efeito por meio do método descrito no Processo de Preparaçao 1.

Exemplos do sal acima descrito do composto representado pela fórmula (15) incluem sais de metal alcali no (sal de sódio, sal de potássio, etc.), sais de metal alcalino terroso (sal de cálcio, sal de magnésio, etc.), sal de amónio, sais de amina orgânica (sal de trimetilamina, sal de trietilamina, etc.), sais de ácido orgânico (formato trifluroacetato, toluenosulfonato, etc.) e sais de ácido inorgânico (hidrocloreto, sulfato, etc).

Exemplos adequados da base incluem sais de metal alcalino e sais de metal alcalino terroso, tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de bário, hidróxido de magnésio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidrogenocarbonato de sódio, hidrogenocarbonato de potássio; sais de metal alcalino ou metal alcalino terroso de ácidos orgânicos, tais como acetato de sódio, acetato de potássio, acetato de bário e acetato de magnésio; e aminas terciárias tais como trietilamina, tributilamina, N-metilmorfolina, piridina, toluidina, lutidina e N,N-dimetilaminopiridina.

A reacção é geralmente conduzida num solvente inerte tal como Ν,Ν-dimetilformamida, acetona, acetonitrilo, tetrahidrofurano, dioxano, diclorometano, clorofórmio, acetato de etilo, acetato de metilo, benzeno, tolueno ou hexano, ou numa mistura de dois ou mais desses solventes inertes.

Embora a reacção possa ser geralmente conduzida de entre -78°C e 8O°C, efectua-ss de preferência a uma temperatura que varia entre zero graus (congelação da água) e a temperatura ambiente.

Nos Processos de Preparação A-E para os compostos intermediários, os compostos alvo (4), (8) e (9) '24

64.093

FA-9110/RT-Eisai podem também ser obtidos utilizando-se, em vez do composto de partida (9), (12), (13), (14) e (15), os seus derivados de sulfóxido e executados depois a redução depois das reacçoes.

Para além dos intermediários acima descritos os compostos representados pela seguinte fórmula (6):

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 em que r2_{3 e} r3_{3 sao} iguais ou diferentes e representam individualmente, um grupo alquilo inferior, um grupo alquilo inferior substituído por hidroxilo ou um grupo alquilo inferior substituído por ciano ou o grupo representado pela formula “^N-\_R3_a significa um grupo heterociclico com 4-6 -elementos, que contém um átomo de azoto, ou um grupo morfo lino, sendo o referido grupo heterociclico ou morfolino facultativamente substituído por um ou mais grupos alquilo in ferior, hidroxilo, alquilo inferior substituído por hidr-oxi_ lo R⁴ indica um grupo carboxilo ou um grupo carboxilo prote gido por um grupo protector e R^ representa um grupo amino ou amino protegido, os compostos representados pela fórmula (4) e os compostos representados pela fórmula (9) são todos compostos novos.

Para demonstrar a eficácia dos compostos de acordo com o presente invento, as concentrações inibitórias minímas (CIM) de determinados compostos representativos obtidos nos exemplos, que se seguirão, contra vários fungos e as suas taxas de excreção na urina aquando da administração oral foram medidas e levou-se a efeito urna experiência in vivo para o tratamento de ratos modelo infectados respiratoriamente, utilizando-se tais compostos representativos.

-2564.093

FA-9110/RT-Eisai

a) Os resultados da medição dos (CIM) em relação aos vários fungos são apresentados no Quadro 1.

~

MIC ( g/ml )	Haemophilus	influenzae	IID1638	0.1	0.1	0.012	0.012	0.1	i 0.1	0.2	0.2	0.2	0.2	0.4
Morganella	| morganii	| IID601 I	0.025	0.05	0.025	0.012	0.025	0.025	0.05	0.05	0.05	0.1	0.05
Serratia	I marcescens	1 IID620	1 0.05	0.2	0.025	0.025	0.05	0.05	1 0.05	| 0.05	rH o	ro	0.05
cd rH rH QJ •H cn rO Φ rH w	O cS Ή (3 O s. 0 <u Cl A	1 IID875	o • o	0.2	0.1	0.2	ΙΌ	0.05	0.025	0.025	LO o o	0.1	0.025
Escherichia	b 1 f 1 *rf rH O α	3 -1 3	0.1	0.4	0.2	0.2	0.1	O o	0.025	0.05	0.05	0.2	IC O O
Staphylococcus	f c < c « Φ μ 3 cd	l·, I T\ □	CM o	0.2	0.8	0.8	0.2	0.2	0.1	0.2	0.2	0.2	0.1
Composto de Ensaio	Exemplo 1	Exemplo 2	Exemplo 4	Exemplo 6	Exemplo 8	Exemplo 9	Exemplo 38	Exemplo 39	Exemplo 40	Exemplo 41	Exemplo A

Composto

27·

64.093

FA-9110/RT-Eisai

composto A no Quadro 1 é o composto seguin te.

Composto A:

Ácido 7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-hidroxiiminoacetamido]-3-carbamoiloximetil-3-cefem-4-carboxilico.

Conforme é visível no Quadro 1, os compostos de acordo com o presente invento têm excelente actividade antibacteriana e são especialmente úteis como possuidores de forte actividade antibacteriana contra o Haemophilus influenzae.

b) Biodisponibilidade

Determinados compostos representativos de acordo com o presente invento foram, cada um deles, suspensos numa solução CMC-Na.A suspensão resultante foi administrada oralmente a ratos numa dosagem de 20 mg/Kg. Foi recolhida a ureia excretada durante as 6 horas seguintes à administração. A taxa de excreção na ureia e a biodisponibili dade medida encontram-se representadas no Quadro 2.

Quadro 2: Biodispo n-ibilidade por administração oral

Composto	Biodisporvibilidade %	Recuperação na ureia %
Composto B	17	11.0
Composto C	7	4.5
Composto D	17	10.4
Exemplo 14	38	18.2
Exemplo 20	46	22.0
Exemplo 24	34	20.0

-2854.093

FA-9110/RT-Eisai

KMSÍ1992 _v '! .r fí *

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90(08

J

Os compostos B, C e D no Quadro 2 sao como segue:

Composto B:

Pivaloiloximetil 7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-hidroxiiminoacetamido]-3-carbamoiloximetil-3-cefem-4-carboxilato .

Composto C:

l-(Isopropiloxicarboniloxi)etil 7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-hidroxiiminoacetamido 1-3-carbamoiloximetil-3-cefem-4-carboxilato.

Composto D:

Pivaloiloximetil 7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-metoxiiminoacetamido ]-3-carbamoiloximetil-3-cefem-4-carboxilato.

c) Resultados do tratamento de ratos com infecções respiratórias .

Uma solução contendo bactérias foi inoculada na cavidade nasal de cada rato, seguida pela administração oral de uma suspensão de um dos compostos numa solução de CMC-Na, uma hora depois, onde a bactéria era Haemophilus influenzae, mas quatro horas mais tarde onde a bactéria era Klebsiella pneumoniae. 0 número de células intrapulmonares viáveis da bactéria, foi contado após ter decorrido um período de 24 horas após a infecçâo. 0 limite de medição é re preséntado pela fórmula seguinte.

Log UFC/pulmão = 1,48 em que UFC é a unidade de formação da colónia.

Quando não se observou qualquer colónia, a bactéria foi considerada como tendo sido erradicada e o Log UFC/Pulmão foi calculado como sendo 1. Os resultados estão representados nos Quadros 3 e 4.

_29_

64.093

FA-9110/RT-Eisai

Quadro 3: Klebsiella pneumoniae EO2O33, Tamanho do inoculado: 1.4 x 10² UFC/rato

Composto	MIC (yig/ml)	Dosagem (mg/Kg)	células interpulmonares (loq.UFC/pulmão	Taxa de eradlaçao(%)
Exemplo	0.1	10	1.66 ± 1.02	50
Composto E	0.2	10	4.26 ± 0.62	0
composto F	0.2	10	6.25 ± 0.74	0
Controlo			7.31 ± 0.73	0

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08

Os compostos E e F no Quadro 3 são como segue:

Composto E:

1—(Isopropiloxicarboniloxi)etil 7-[(Z)-2-(2aminotiazol-4-il)-2-metoxiiminoacetamido]-3-metoximetil-3cefem-4-carboxilato.

Composto F:

Ácido 7-[(Z)-2-(aminotiazol-4-il)-2-hidroxiimi noacetamido]-3-vinil-3-cefem-4-carboxilico.

Composto	MIC (ug/ml)	Dosagem (mg/Kg	Células viáveis Interpulmonares (loq.UFC/Pulmão
Exemplo 20	0.1	40	3.51 ± 0.37
Exemolo 43	0.2	40	4.86 ± 0.60
Comoosto C	0.8	40	5.50 ± 0.51
Composto F	0.8	40	5.16 ± 0.73
Controlo	-	-	5.73 ± 0.58

composto C do Quadro 4 é o mesmo que o do Quadro 2 e o Composto F do Quadro 4 é o mesmo que o do Quadro 3.

Conforme se pode ver pelos quadros acima, os

3G_

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FA-9110/RT-Eisai

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08

J compostos de acordo com o presente invento têm propriedades como excelentes agentes antibacterianos orais.

A toxicidade aguda, LDggírato p.o.), dos com postos de acordo com o presente invento foi em todos de 2g/ /Kg ou maior.

Para usar os compostos do presente invento como composições antibacterianas, podem ser administradas oral ou parentericamente em 1-4 porções, em geral, numa dosagem diária total de 100 mg a 5 g. A dosagem varia de acor do com a idade e as condições.

Formas de preparação doseável incluem compri, midos, grânulos, pós, cápsulas, xaropes, líquidos, etc. Cada uma destas preparações pode ser formulada de uma maneira conhecida de per si na técnica, por meio da adição de um excipiente conhecido.

Serão a seguir apresentados exemplos para descrever o presente invento em mais pormenor. Deve, no entanto, notar-se que o presente invento não é limitado pelos exemplos que se seguem.

Os materiais de partida empregues aquando da preparação dos compostos do presente invento serão descritos como exemplos de preparação.

Ao longo dos exemplos, Tr significa um gru po (CgHgJgC-, BH significa um grupo (05115)3011- e Me signi. fica um grupo metilo.

Exemplo de Preparação 1 óxido debenzidril 7-tienilacetamido-3-N,N-dimetilcarbamoiloximetil-3-cefem-4-carboxilato-l

-31 64.093

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Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08

J

Uma solução de benzidril 7-tienilacetamido-3-hidroximetil-3-cefem-4-carboxilato (30 g; 0,058 mol) em tetrahidrofurano (600 ml) foi agitada sob arrefecimento com gelo, sendo-lhe acrescentada N,N’-carbonildiimidazola (11, g; 0,069 mol), seguida de agitação sob arrefecimento com gêlo durante mais três horas. A mistura da reacção foi adicionada com acetato de etilo (1 1) e a mistura resultante foi lavada com água (400 ml). A camada orgânica foi agitada sob arrefecimento com gêlo, seguido pela adição de uma solução aquosa de dimetilamina a 50% (12 g; 0,075 mol). Foram reagidas durante uma hora. A mistura da reacção foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e depois concentrada, pelo que se obteve uma mistura de benzidril 7-tienilacetamido-3-N,N-dimetilcarbamoiloximetil-3-cefem-4-carhoxilato e benzidril 7-tienilacetamido-3-N,N-dimetilcarbamoiloximetil-2-cefem-4-carboxilato (24 g).

A uma solução da mistura resultante em tetra hidrofurano (400 ml), foi adicionada em porções uma solução de ácido m-cloroperbenzóico (20 g; 0,116 mol) em tetrahidro furano (100 ml), seguida por agitaçao durante hora e meia sob arrefecimento com gelo. A mistura da reacção foi concen trada sob pressão reduzida e o resíduo foi lavado com éter. Após mais concentração sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por meio de cromatografia numa coluna de gel de sílica, através da qual foi obtido o composto de título (7,5 g? rendimento: 21%).

NMR (CDC1₃, /)

2.84(3H,s), 2.92(3H,s), 3.23,3.88 (2H,ASq,

J=18Hz), 3.88(2H,s), 4.48(2H,d,J=4Hz), 4.78,

5.34 (2H, ABq, J=8Hz), 6.15(lH,dd,J=4Hz,8Hz)

6.90-7.10(2H,m), 6.97(lH,s), 7.2-7.6(1lH,m)

Exemplo de Preparação 2

Benzidril 7-tienilacetamido-3-M/M-diiaetilcarbamoiloximebil-3-cefeia-4-carboxilato

64.093

FA-9110/RT-Eisai

-OCN co₂bh

Z*3 'ch₃

Mod. 71 · 20.000 ex. - 90/08

J

Uma solução de óxido de benzidril 7-tienilacetamido-3-N,N-dimetilcarbamoiloximetil-3-cefem-4-carbaxilato-1 (5 g; 8,2 mmol), que tinha sido obtida no Exemplo de Preparação 1, em Ν,Ν-dimetilformamida (50 ml) foi agitada sob arrefecimento com gelo, seguido pela adição de tricloreto fosforoso (2,5 g; 18 mmol). A solução resultante foi agitada durante 30 minutos e adicionada a acetado de etilo (500 ml). A mistura resultante foi lavada com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e depois disso foi-lhe adicionada com sulfato de magnésio anidro. Depois de a camada orgânica ser concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi solidificado a partir de um solvente misto de acetona e éter isopropílico. 0 sólido resultante foi recolhido por filtração, através da qual se obteve o composto do título (3,8 g; rendimento:79%).

NMR (CDC1₃ , ) :

2.82(3H,s), 2.90(3H,s), 3.40,3.55(2H,ABq,J=18Hz), 3.84(2H,s), 4.81,5.06(2H,ABq,J=12Hz), 4.98 (lH,d, J=4Hz), 5.84(1H,dd,J=4Hz), 6.27(1H,d,J=8Hz), 6.94(lH,s), 6.98-7.02(2H,m), 7.25-7.43(1lH,m)

Exemplo da Preparaçao 3

Hidrocloreto de benzidril 7-amino-3-N/Ndimetilcarbamoiloximetil-3-cefem-4-carboxilato

HC1.H₂N

N co₂bn

CH₃ ch₃

-33—

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FA-9110/RT-Eisai

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08

Uma solução depentacloreto de fósforo (2,8 g; 13 mmol) e piridina (1,04 g; 13 mmol) em cloreto de meti, leno (80 ml) foi arrefecida até -10°C. A solução resultante foi adicionado benzidril 7-tienilacetamido-3-N,N-dimetil carbamoiloximetil-3-cefem-4-carboxilato (1,6 g; 2,7 mmol), que foi obtido no Exemplo de Preparação 2, seguido por agitação a -10°C durante uma hora. A solução resultante foi arrefecida até -20°C e depois foi-lhe adicionado 1,3-propanediol (1 ml). Foram agitados a -20°C durante uma hora. Adicionou-se então metanol à mistura de reacção (10 ml) e a mistura resultante foi aquecida até â temperatura ambiente e depois lavada com água (50 ml) que lhe foi acrescentada.

A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, Após concentração sob pressão reduzida, o residuo foi solidificado com éter e éter de isopropílo, através do que se obteve o composto do título (1,0 g; rendimento:74%).

NMR (CDC1(3, /) :

2.83(3H,s), 2.90 ( 3H, s ) ,₃ 3.43,3.58(2H,ABq,J=18Hz), 4.80,5.06(2H,ABq,J=12Hz), 4.8(lH,m), 4.97(lH,d, J=4Hz), 6.98(lH,s), 7.25-7.50/10H,m) '30

Foi dissolvido acetato de etilo no hidrocloreto (1,0 g) que tinha sido obtido no passo acima. A solução resultante foi acrescentada com uma solução aquosa de hidrocarbonato de sódio para neutralizar a solução. A camada orgânica foi lavada com água e depois com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seguida por secagem sobre sulfato de magnésio anidro e concentração sob pressão reduzida, através do que se obteve benzidril 7-amino-3-N,N-dimetilca-bamoiloximetil-3-cefem-4-carboxilato (0,9 g). Exemplo da Preparação 4

Benzidril 7-Ç(2)-2-(2-tritilaminotiazol-4-il)-2-tritiloxiiminoacetamido]-3-N,N-dimetilcarbamo iloximefc i1-3-cefem-4-carboxilato

64.093

FA-9110/RT-Eisai

TrN

N

C-CONH

S

ch₃

CO₂BH

Tr

Uma solução de ácido (z)-2-(2-tritilaminotiazol-4-il)-2-tritiloxiiminoacético (1,9 g; 2,8 mmol), 1-hidroxi-lH-benzitriazola (0,4 g; 2,9 mmol) e dicilohexilcarbodiimida (0,6 g; 2,9 mmol) em dimetilformamida (20 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A solução resultante foi adicionado benzidril 7-amino-3-N,Ndimetilcarbamoiloximetil-3-cefem-4-carboxilato (1,3 g; 2,8 mmol), que tinha sido obtido no segundo passo do Exemplo da Preparação 3, seguindo de agitação durante 3 horas. A mistura de reacção foi acrescentada com acetato de etilo (300 ml) e a mistura resultante foi lavada com água e uma solução aquosa saturada de cíloreto de sódio, seguida por secagem sobre sulfato de magnésio anidro. Após concentração sob pressão reduzida, o concentrado foi sujeito a cromatografia numa coluna de gel de sílica, através do que se obte ve o composto do título (1,4 g; rendimento: 45%).

NMR (CDC1₃, <£):

2.82(3H,s), 2.91(3H,s), 3.36,3.48(2H,ABq,J=18Hz), 4.81,5.14(2H,ABq,J=12Hz), 5.05(IH,d,J=4Hz),6.08 (lH,dd,J=4Hz,8Hz), 6.43(lH,s), 6.80(IH,s),6.97 (lH-,s), 7.18-7.50(42H,m)

Exemplo da Preparação 5

Benzidril 7-tienilacetamido~3-N-etil-N-metilcarbamoiloximetil-3-cefem-4-carboxilato-l-óxido

- 35FA-9110/RT-Eisai

C0₂BH composto do título foi obtido de uma forma semelhante à do Exemplo da Preparação 1 (rendimento: 9%).

NMR (CDCI3, /):

1.0-1.18(3H,m), 3.80(3/2H,s), 3.86(3/2H,s), 3.183.5(3H,m), 3.80-3.90(2H,m), 3.85(2H,s), 4.444.46(lH,m), 4.74(ÍH,d,J=13Hz), 5.24-5.38(lH,m),

6.07(1H,dd,J=5Hz,8Hz), 6.9-7.02(4H,m), 7.237.50(llH,m)

Exemplo da Preparação 6

Benzidril 7-tienilacetamido-3-N-etil-N-metilcarbamoiloximetil-3-cefem-4-carbo3:ilato

C0NH

co₂bh

II Z^H3 c₂h₅

Obteve-se o composto do título de uma forma semelhante à do Exemplo da Preparação 2 (rendimento: 66%).

NMR (CDCI3, /):

1.0-1.15(3H,m), 2.8(3/2H,s), 2.87(3/2H,s), 3.183.35(2H,m), 3.40-3.55(2H,ABq,J=18Hz), 3.8õ(2H,s), 4.8(lH,d,J=14Hz), 4.97(1H,d,J=5Hz), 5.05-5.15 (lH,m), 5.87(ÍH,dd,J=5Hz,8Hz), 6.28(lH,d,J=8Hz), 6.93(lH,s), 6.95-7.02(2H,m), 7.2-7.5(1lH,m)

Exemplo da Preparação 7

Hidrocloreto de benzidril 7-amino-3-N-nietil

-3 b-

64.093

FA-9110/RT-Eisai carbamoiloximetil-3-cefem-4-carboxilato

HC1.H₂N

c₂h₅ co₂bh composto do título foi obtido de uma forma semelhante à do Exemplo da preparação 3 (rendimento: 81%). NMR (CDC13 , £) :

1.0-1.15(3H,m), 2.78(3/2H,s), 2.85(3/2H,s), 3.13.35(2H,m), 3.40-3.62(2H,ABq,J=18Hz), 4.87(lH,d, J=12Hz), 4.92(lH,d,J=5Hz), 4.98(lH,m), 5.175.23(lH,m), 6.93(lH,s), 7.15-7.40(10H,m)

Exemplo da Preparação 8

Benzidril 7-f 2-(2-bribilaminobiazol-4-il)-2-tritiloxiiminoacetamido]-3-N-etil-N-metilcarbamoiloximetil-3-cefem-4-carboxilabo

H

TrN

composto do título foi obtido de uma forma semelhante à do Exemplo de Preparação 4 (rendimento: 72%).

NMR (CDCI3, /):

l.l-1.2(3H,m), 2.79(3/2H,s), 2.87(3/2H,s ), 3.183.35(3H,m), 3.48(lH,d,J=18Hz), 4.82(IH,d,J=12Hz), 5.06(IH,d,J=5Hz), 5.07-5.15 (lH,m), 6.07(lH,dd, J=5Hz,8Hz), 6.43(lH,s), 6.83(lH,s), 6.95 (lH,s),

7.1-7.4(40H,m), 7.47(IH,d,J=8Hz)

Exemplo da Preparação 9

64.093

FA-9110/RT-Eisai

Benzidril 7-tienilacetamido-3-(l-morfolinil)carboniloximetil-3-cefem-4-carboxilato-l-óxido .CONH

co₂bh composto do título foi obtido de uma forma semelhante à do Exemplo de Preparação 1(rendimento: 53%) :

NMR (DMSO-dg,/)

3.3-3.4(4H,m), 3.5-3.6(4H,m), 3.64,4.03(2H,ABq,J=19Hz), 4.62,5.17(2H,ABq,J=12Hz),4.95-5.00(lH,m), 5.95-6.00(lH,m), 6.98-7.05(3H,m), 7-17.6( llH,m) 8.47(lH,d,J=8Hz)

Exemplo de Preparação 10

Benzidril 7-tlenilacetamido-3-( 1-morfoli.nil)carboniloximetil-3-cefem-4-carboxilato li £0NH

co₂bh composto do título foi obtido de forma semelhante à do Exemplo de Preparaçao 2 (rendimento: 52%):

NMR (CDC1₃, <f> :

3.3-3.5(4h;m), 3.55-3.70(4H,m), 3.40,3.58{2H,ABq,J=19Hz), 3.87/2H,s), 4.82,5.09(2H,ABq,J=13Hz),4.97(lH,d,J=5Hz),

5.87(lH,d,J=5Hz,8Hz),6.25(lH,d,J=8Hz), 6.94(lH,s),6,957.05(2H,m) ,7.25-7.45(llH,m)

Exemplo de Preparação 11

Hidrocloreto de benzidril 7-amino-3-(l-morfo1ini1)-carboniloximeti1-3-cefem-4-carboxilato

-33 64.093

FA-9110/RT-Eísai

composto do título foi obtido de forma semelhante à do Exemplo de Preparação 3 (rendimento: 62%).

NMR (CDCI3,

3.3-3.5(5H,m), 3.5-3.8(5H,m), 4.98,5.24(2H,ABq,J=12Hz),5.05.(lH,m), 5.14-5.17(lH,m),6.94(lH,s),7.2-7.5(10H,m)

Exemplo de Preparação 12

Benzidril 7[(Z)-2-(2-tritilaminotiazol-4-il)-2-tritiloxiiininoacefcainido]-3-(l--morFoljinil)-carbciPÍlaxi.inetil--3-cefem-4-carbcBPÍlato

composto do título foi obtido de uma forma semelhante à do Exemplo de Preparação 4 (rendimento: 59%):

NMR (CDCI3, :

3.26,3.50(2H,ABq,J=19Hz), 3.3-3.7{8H,m),4.82,5.11(2H,ABq,J013Hz), 5.05(lH,d,J=5Hz),6.2(lH,dd,J=5Hz), 6.44(lH,s),6.85(lH,br.s),

6.96 (lH,s), 7.15-7.5(4lH,m)

Exemplo de Preparação 13

Benzidril 7-[ (Z)-2-(2-tritilaminotiazol-4-il)—-2-^Etaxiiininoacetamido]-3-N,N-dimetilcarbamoiloxínietil-3-cefeci-4-carbaxilato

H

TrN

lí

OCN _xch₃ ^x ch₃

A uma solução de pentacloreto de fórforo (3,4 g) e^piridina (1,3 g) em diclorometano (100 ml), foi adicionada uma solução de carboxilato de benzidril 7-tienilacetamido-3-N,N-dimetilcarbamoiloxime-33 -

64.093

FA-9110/RT-Eisai til-3-cefem-4 (2 g) em Ν,Ν-dimetilformamida (6 ml) e diclorometano (100 ml), sob arrefecimento com gelo e a solução resultante foi agitada à mesma temperatura durante 30 minutos.À mistura de reacção foi então adicionado 1,3-butanediol (4ml) sob arrefecimento num banho de metanol -gelo seco (-50°C),seguida por agitaçao à mesma temperatura duranrante 50 minutos.Depois de se ter adicionado metanol (4ml) à mistura de reacçao, à mesma temperatura,o banho de gelo seco-metanol foi removido s a mistura foi deixada repousar até a sua temperatura atingir a temperatura ambiente.A mistura de reacção foi acrescen tada com água e diclorometano,seguindo-se a recolha da camada de diclorometano e depois ainda, a extracção da camada aquosa com diclorometano. Ambas as camadas de diclorometano foram combinadas uma com a outra e foram sucessivamente lavadas com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seguida de secagem sobre sulfato de magnésio. 0 solvente foi então retirado por destilação sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e a solução resultante foi lavada com uma solução aquosa diluída de hidrogenocarbonato de sódio (contendo o equivalente a 1.1. de hidrogenocarbonato de sódio, com base na matéria prima), seguindo-se a secagem sobre sulfato de magnésio. 0 solvente foi então retirado por destilação sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em Ν,Ν-dimetilformamida (15 ml). À solução resultante foram acrescentados ácido (Z)-2-(2-tritilaminotiazol-4-il)-2-metoxiiminoacético (1,53 g), 1-hidroxi-IH-benzotriazola (0,55 g) e diciclohexilcarbodiimida (0,78 g), seguindo-se a agitação à temperatura ambiente durante 2 horas e 40 minutos. A mistura de reacção foi acrescentada com acetato de etilo e água. Após a recolha da camada de acetato de etilo, a camada aquosa foi extraída com acetato de etilo. Combinaram-se ambas as camadas de acetato de etilo, lavaram-se, sucessivamente, com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secaram-se sobre sulfato de magnésio. 0 solvente foi então retirado por destilação sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por meio de

-4064.093

FA-9110/RT-Eisai

cromatografia em coluna de gel de sílica, através da qual se obteve benzidril 7-[(Z)-2-(2-tritilaminotiazol-4-il)-2-metoxiiminoacetamido]-3-N,N-dimetilcarbamoiloximetil-3-cefem-4-carboxilato (1,46 g, 48,2 %).

NMR (CDC1₃, <£) :

2.83(3H,s), 2.89(3H,s), 3.36-3.50(2H,ABq,J = 18.8Hz), 4.04(3H,s), 4.84,5.10(2H,ABq,J=13.7Hz), 5.04(lH,d, J=4.9Hz), 5.92-5.96 (lH,m), 6.76(lH,s), 6.94(lH,s),

7.20-7.45(25H,m)

Exemplo de Preparaçao 14

Benzidril 7-[(Z)-2-(5-tritilamino-l,2,4-tiazol-3-il)-2-metoxiiminoacetamido] -3—(Ν,Ν-dimetilcarbamo iloximeti1-3-cefem-4-carboxilato

C-CONH

co₂bh ch₃

O composto do título foi obtido de uma forma semelhante à do Exemplo de Preparação 13 (rendimento: 71%):

NMR (CD₃OD,j:):

2.65-2.87(6H,m), 3.47,3.72(2H,ABq,J=18.5Hz), 4.07(3H,s), 5.18(lH,d,J=5.1Hz), 5.94(lH,d, J=5.1Hz), 6.93(lH,s), 7.25-7.45(25H,m)

Exemplo de Preparação 15

Benzidril 7-((Z)-2-(2-tritilaminotiazol-4-il)-2-monoflnQrometoxiiininoacetainido]-3-{N,N-dimetilcarbamoiloximetil-3-cefem-4-carboxilato

-4164.093

FA-9110/RT-EÍsai

Mod. 71 - 20.000 ex. · 90/03 composto do título foi obtido de uma forma semelhante à do Exemplo de Preparação 13 (rendimento: 64%) : NMR (CDCI3,/):

2.82(3H,s), 2.86(3H,s), 3.43,3.56(2H,ABq,J=18.7Hz),

4.82,5.09(2H,ABq,J=13.9Hz), 5.05(IH,d,J=4.9Hz),

5.72,5.86(2H,ABq,d,J=3.6Hz), 5.94(lH,dd, J=4.9Hz,8.4Hz), 6.81(lH,s), 6.93(lH,s), 7.03(lH,d,J=8.4Hz),7.28-7.45(25H,m)

Exemplo de Preparação 16

Benzidril 7-formamido-3-(1-piperidinil)carboniloximetil-2-cefem—4-carboxilato

Adicionou-se a uma solução de benzidril 7-formamido-3-hidroximetil-3-cefem-4-carboxilato (4,24 g) em tetrahidrofurano (80 ml), N,N'-carbonildiimidazola (1,26 g), sob arrefecimento com gelo, seguindo-se agitação à mesma temperatura durante 1 hora e 25 minutos. A solução resultan te foi então acrescentada com uma solução de piperidina (0,85 g) em tetrahidrofurano (10 ml) e agitada à mesma temperatura durante 1 hora e 20 minutos. Manteve-se a agitação durante mais uma hora à temperatura ambiente. A mistura foi

64.093

FA-9110/RT-Eisai acrescentada com piperidina (0,17 g), seguindo-se agitação à temperatura ambiente durante 11 horas e 10 minutos e depois a mistura de reacção resultante foi concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em acetato de etilo. A solução resultante foi lavada sucessivamente com ácido IN clorídrico, água e uma solução aquosa saturada de cloreto, seguindo-se a secagem sobre sulfato de magnésio.0 solvente foi então retirado por destilação sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia numa coluna de gel de sílica, atráves de benzidril 7-formamido-3-(1-piperidiniol)carboniloximetil-2-cefem-4-carboxilato (2,3 g, 43,0%).

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08

NMR (CDC1₃,

1.20-1.40(6H,m),3.30-3.40(4H,m), 4.57,4.66(2H, ABq,J=l2.8Hz), 5.13(lH,s), 5.22(1H,d,J=4.=Hz), 5.70-5.75(lH,m), 6.44(lH,s), 6.89(lH,s), 7.257.40(10H,m), 8.23(lH,s)

Exemplo de Preparação 17

Benzidril 7-formamido-3-{1-piperidinil)carboniloximetil-l-3-cefem-4-carboxilato-l-óxido

Adicionou-se, a uma solução de benzidril Ί-formamido-3-(1-piperidinil)carboniloximetil-2-cefem-4-carboxilato (3,4 g) em acetato de etilo (20 ml), ácido m-cloroperbenzóico (1,53 g) sob arrefecimento com gelo, seguido de agitaçao à mesma temperatura durante 55 minutos. À mistura de reacção foi acrescentado com o á-cido m-cloroperben30

64.093

FA-9110/RT-Eisai )

Mod. 71 · 20.000 ex. - 90/08 zóico (0,15 g), seguindo-se agitação sob arrefecimento com gelo durante 35 minutos. Os cristais precipitados foram recolhidos por filtração. 0 filtrado foi concentrado sob pres. são reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia nu ma coluna de gel de sílica, através da qual se obteve benzi dril 7-formamido-3-(1-piperidinil)carboniloxietil-3-cefem -4-carboxilato-l-óxido (1,53 g, 43,7 %), juntamente com os cristais precipitados.

NMR (DMSO-dg, Jf) :

1.35-1.55(6H,m), 3.23-3.30(4H,m), 3.65,4.01(2H,ABq, J=18.7Hz), 4.58,5.11(2H,ABq,J=13.6Hz), 4.98(1H, d,J-3.7Hz), 6.05(lH,m), 6.93(lH,s), 7.257.55(10H,m), 8.15(lH,s), 8.43(IH,d,J=9.5Hz)

Exemplo de Preparação 18

Benzidril 7-formamido-3-(1-piperidinil)carboniloximetil-3-cefein-4-carboxilato

»s-\

0CN\_j

A uma solução de óxido de benzidril 7-formamido-3-(1-piperidinil)carboniloximetil-3-cefem-4-carboxilato-l-(2,07 g) em Ν,Ν-dimetilformamida (25 ml), foi acrescen tado tricloreto de sódio (1 ml) sob arrefecimento num banho de gelo seco-etanol (-60°C), seguido de agitação durante 35 minutos. A mistura de reacção foi sucessivamente acrescentada com acetato de etilo e água sob arrefecimento num banho de gelo seco-etanol e depois aumentou-se a temperatura da mistura resultante até à temperatura ambiente. A cama da de acetato de etilo foi recolhido e a camada aquosa foi extraída também com acetato de etilo. Ambas as camadas de

-44 64.093

FA-9110/RT-Eisai

acetato de etilo foram combinadas, lavadas sucessivamente com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e depois secas sobre sulfato de magnésio. 0 solvente foi então retirado por destilação sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia numa coluna de gel de sílica, através da qual se obteve benzidril 7-formamido-3-(1-piperidinil)-carboniloximeti 1-3-cefem-4-carboxilato (1,87 g, 93,0 %).

NMR (CDCI3, :

1.35-1.55(6H,m), 3.20-3.35(4H,m), 3.35, 3.46(2H,

ABq,J=18.7Hz), 4.76,5.03(2H,ABq,J=13.9Hz),

4.90(1H,d,J=3.5Hz), 5.80-5.85(lH,m), 6.86(lH,s),

7.14-7.40(110H,m), 7.84(lH,d,J=9.2Hz), 8.15(lH,s)

Exemplo de Preparação 19

Benzidril 7-1(Z)-2-(2-tritilaminotiazol-4-il)2-tritiloxiiminoacetamfdo]-3-(1-piperidinil)-carboniloximetil-3-cefem—4-carboxilato

Mod. 71 - 20.0« ex. - 90(08

TrNH

TR

J

Acrescentou-se a uma solução de benzidril 7-formamido-3-(1-piperidini1)carboniloximetil-3-cefem-4-carboxilato (1,87 g) em tetrahidrofurano-metanol (1:1, 20 ml), 36% de ácido hidro-clorídrico {2 ml) e a solução resul tante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e 10 minutos. 0 solvente foi então retirado por destilação sob pressão reduzida. 0 resíduo foi acrescentado com acetato de etilo e água. A camada de acetato de etilo foi recolhida e a camada aquosa foi extraída posteriormente com acetato de etilo. Ambas as camadas de acetato de etilo forair combinadas, lavadas com solução aquosa saturada de cloreto

-4564.093

FA-9110/RT-Eisai

de sódio e depois, secas sobre sulfato de magnésio. 0 solvente foi a seguir extraído por destilação sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em Ν,Ν-dimetilformamida (18 ml). À solução resultante acrescentaram-se ácido (Z)—2— -(2-tritilaminotiazol-4-il)-2-tritiloxiiminoacético (2,35g) 1-hidroxi-lH-benzotriazola (0,56 g) e diciclohexilcarbodiimida (0,79 g), seguindo-se agitação à temperatura ambiente durante 1 hora e 5 minutos. A mistura de reacção foi acrescentada com acetato de etilo e água. A camada de acetato de etilo foi recolhida e a camada aquosa foi posteriormente extraída com acetato de etilo. Ambas as camadas de acetato de etilo foram combinadas, lavadas sucessivaraente com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e depois foram secas sobre sulfato de magnésio. 0 solvente foi a seguir extraído por destilação sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia numa coluna de gel de sílica, através de benzidril 7-[(Z)-2-(2-tritilamino tiazol-4-il)-2-tritiloxiiminoacetamido]-3(1-piperidinil)car boniloximetil-3-cefem-4-carboxilato (1,4 g, 33,7%).

NMR (CDCI3, /):

1.42-1.64(6H,m), 3.25-3.43(4H,m), 3.26,3.48 (2H,ABq,J=18.6Hz), 4.82,5.12(2H,ABq,J=13.9Hz),

5.05(1H,d,J=4.9Hz), 6.05-6.12(lH,m),6.44(lH,s), 6.96(1H,S), 7.15-7.43(40H,m)

Exemplo de Preparação 20

Benzidril 7-formamido-3-(l-azetidinil)-carboniloximetil-3-cefem-4-carboxilabo

co₂bh

- 46.

64.093

FA-9110/RT-Eisai composto do título foi obtido de uma forma

semelhante à do Exemplo de Preparação 16 (rendimento: 58%); NMR (CDC1₃,

2.15-2.25(2H,m), 3.90-4.00(4H,m), 4.55,4.61 (2H,ABq,J=12.7Hz), 5.13(lH,s), 5.21 (1H,d,J=4.0Hz),

5.69(lH,dd,J=4.0Hz,9.2Hz), 6.44(lH,s), 6.82(lH,d, J=9.2Hz), 6.90{lH,s), 7.28-7.40(10H,m), 8.22(lH,sj

Exemplo de Preparação 21

Benzidril 7-formamido—3-( 1—azetidinil)— carboniloximeti1-3-cefem-4-carboxilato-1-óxido

OHCNH

C0₂BH composto do título foi obtido de uma forma semelhante à do Exemplo de Preparação 17 (rendimento: 44%): NMR (CDCI3, :

2.15-2.25(2H,m), 3.20,3.82(2H,ABq,J=18.9Hz),

3.90-4.05(4H,m), 4.45(lH,d,J=4.8Hz); 4.72,5.24 (2H,ABq,J=14.3Hz), 6.07(lH,m), 6.93(lH,s), 7.207.50(10H,m), 8.21(lH,s)

Exemplo de Preparação 22

Benzidril 7-formamido-3-(1-azetidinil) carboniloximetil-3-cefem-4-carboxilato

OHCNH

S co₂bh

64.093

FA-9110/RT-Eisai composto do título foi obtido de uma forma semelhante à do Exemplo de Preparação 18 (rendimento:97%): NMR (CDC1₃, /):

2.15-2.25(2H,m), 3.44,3.57(2H,ABq,J=18.7Hz), 3.854.10(4H,m), 4.83,5.06(2H,ABq,J=13.9Hz),

4.99(lH,d,J=4.9Hz), 5.93(lH,dd,J=4.9Hz,9.2Hz), 6.39(lH,d,J=9.2Hz), 6.95(lH,s), 7.25-7.45 (10H,m) 8.25(lH,s)

Exemplo de Preparação 23

Benzidril 7-f (2)-2- (2-tritilaminotiazol-4-il)

-2-tritiloxiigiinoacetamido]-3-{ 1-azetidinil) carboniloximetil-3-cefem-4-carboxilato

TrNH

N -n—

XJT

II

0CN

composto do título foi obtido de uma forma semelhante à do Exemplo de Preparação 19 (rendimento:94%): NMR (CDCI3, /):

2.15-2.27(2H,m), 3.26,3.50(2H,ABq,J=18.5Hz), 3.854.10(4H,m), 4.82,5.08(2H,ABq,J=13.8Hz),

5.05(IH,d,J=4.9Hz), 6.11(IH,dd,J=4.9Hz,8.8Hz), 6.47(lH,s), 6.99(lH,s), 7.15-7.53(40H,m)

Exemplo de Preparação 24

Mistura de benzidril 7-formamido-3-fN-{2-hidroxieti1)-N-metilcarbamoiloximetil]-2-cefem

- 4-carboxilato e benzidril 7-formamido-3-IN-(2-hi droxi etil)-N-metilcarbamoiloximeti11-2-cefem-4-carboxilato

C02BH composto do título foi obtido de forma semelhante ao Exemplo de Preparação 16 (rendimento: 51%) :

NMR (CDC1₃, /):

2.90-2.97(3H,m), 3.24-3.35(2H,m), 3.49,3.59(10/12H, ABq,J=19Hz), 3.61-3.70(2H,m), 4.57-4.76(14/12H,m),

4.86-4.90,5.09-5.18(10/12H,ra), 4.99(5/12H,d,J=5Hz), 5.18(7/12H,s), 5.24(7/12,d,J=5Hz), 5.65-5.68 (7/12H,m), 5.93(5/12H,dd,J=5Hz,9Hz), 6.47-6.50 (7/12H,m), 6.91(7/12H,s), 6.99(5/12H,s), 7.15-7.20 (10H,m), 8.22(lH,s)

Exemplo de Preparaçao 25

Benzidril 7-formamido-3-(N-(2-hidroxietil)-Nmetilcarbainoiloxjnebil-3-cefein-4-carboxilato-l-óxido

0H composto do título foi obtido de forma semelhante ao do Exemplo de Preparação 17 (rendimento: 49%): NMR (CDCI3, <f<):

2.87(3/2H,s), 2.90(3/2H,s), 3.22-3.29(lH,m),3.363.41(lH,m), 3.59-3.62(lH,m), 3.69,3.71(1H,m),

3.94,4.09(2H,ABq,J=20Hz), 4.46-4.56(lH,m), 4.774.81(lH,m), 5.23-5.29(lH,m), 6.08-6.10(lH,m),

-4954.093

FA-9110/RT-Eisai

6.94(lH,s), 8.22(lH,s)

Exemplo de Preparação 26

Benzidril 7-l2-tritiloxiimino-2-(2-tritilaminotiazol-4-il)acetamido]-3-£N-(2-hidroxietil)-N-metilcarbamoiloximetil]-3-cefem-4-carboxilato

TrNH

¹¹

OCN^^Me

OH composto do título foi obtido de forma semelhante à do Exemplo de Preparação 19 (rendimento:12%):

NMR (CDC1₃, J“) :

2.94-2.97(3H,m), 3.24-3.30(3H,m), 3.43-3.52(3H,m),

4.80-4.83(lH,m), 5.06(lH,d,J=5Hz),5.10-5.15(lH,m),

6.11(1H,dd,J=5Hz,9Hz), 6.44(lH,s), 6.96(lH,s), 7.27.4(40H,m)

Exemplo de Preparação 27

Benzidril 7-formamido-3-N-carbamoilmetil-N-metilcarbamoiloximetÍÍl-3-cefein-4-carboxilato-l-óxido

conh₂

A uma mistura da solução de benzidril 7-formamido-3-(1-imidazoril)carboniloximetil-2-cefem-4-carboxilato-l-óxido (5,4 g) numa mistura de tetrahidrofurano (90 ml) e água (18 ml), foram adicionados hidrocloreto de sarcosina- 5064.093

FA-9110/RT-Eisai

mida (1,9 g) e piridina (1,23 ml), seguindo-se agitação à temperatura ambiente durante 15 horas e a uma temperatura de 45°C durante 12 horas. Depois da mistura da reacção ter sido concentrada, o resíduo foi acrescentado com água e acetato de etilo. A camada de acetato de etilo foi sucessivamente lavada com ácido clorídrico IN, água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésic e depois concentrada. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia numa coluna de gel de sílica, através da qual se obteve o composto do título (rendimento: 750 mg; 15,0%) NMR (CDC1₃, £):

2.78(3H,m), 3.78(2H,m), 3.5-4.1(2H,m), 4.95(lH,m),

4.5-5.1(2H,m), 6.03(lH,m), 6.9(lH,m), 7.27.5(10H,m), 8.14(lH,s), 8.42(1H,d,J=8Hz)

Exemplo de Preparação 28

Benzidril 7-formamido-3-N-cianometi1-N-meti1carbamoiloximetil-3-cefem-4-carboxilato

OHCNH

S

OCN

COOBH

CN composto do título foi obtido de uma forma semelhante à do Exemplo de Preparação 18 (rendimento: 66%)

NMR (CDCI3, /) :

2.94(3H,s), 3.4-4.3(4H,m), 4.87,5.15(2H,ABq,J=18Hz), 5.08(1H,d,J=4Hz), 5.96(lH,dd,J=4Hz,8Hz), 6.45(lH,br.s), 6.94(lH,s),

7.2-7.45(10H,m), 8.26(lH,s)

Exemplo de Preparação 29

Benzidril 7-f(Z)-2-fcritiloxiimino-2-(2-tritilamino- 5164.093

FA-9110/RT-Eisai

tiazol-4-ii)acetamido1 -3-N-cianometil-N-metilcarbamoiloximetil-3-cefem-4-caboxilato

TrNH

N -_n-Ç-CONH

CN

COOBH

OTr

A uma solução de benzidril 7-formamido-3-N-cianometil-N-metilcarbamoiloximeti1-3-cefem-4-carboxilato (430 mg) numa mistura de metanol (6 ml) e tetrahidrofurano (6 ml), foi adicionado gota a gota ácido hidro-clorídrico concentrado (0,8 ml) sob arrefecimento com gelo, seguindo-se agitação à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reacção foi concentrada, acrescentada com acetato de etilo, sucessivamente lavada com água, uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e uma solução saturada aquosa de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e depois concentrada.

A uma solução do resíduo assim obtido (410mg) em Ν,Ν-dimetilformamida (8 ml) foram acrescentados ácido (Zj -2-(2-tritilaminotiazol-4-il)-2-tritiloxiiminoacético (610 mg), dicilohexilcarbodiimida (197 mg) e 1-hidroxibenzotriazola (123 mg), seguindo-se agitação à temperatura ambiente durante 10 horas. A mistura de reacção foi acrescentada com água e acetato de etilo. A camada de acetato de etilo foi sucessivamente lavada com água, ácido clorídrico IN, uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e depois concentrada. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia numa coluna de gel de sílica, através da qual se obteve o composto do título (rendimento: 460 mg;

44,5%).

NMR (CDC1₃,

-5264.093

FA-9110/RT-Eisai

2.87(0.6H,br.s), 2.96(0.4H,br.s), 3.08-3.48(2H,m),

3.8-4.3(2H,m), 4.7-5.2(2H,m), 5.04(lH,d,J=5Hz), 6.10(lH,dd,J=5Hz,8Hz), 6.45(lH,s), 6.96(lH,s), 7.17.5(40H,m)

Exemplo de Preparação 30

Benzidril 7-formamido-3-(3-hidroxi-l-pirrolidinil) carboniloximetil-3-cefem-4-carboxilato e o seu derivado 2-cefem

OH

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 composto do título foi obtido de uma forma semelhante à do Exemplo de Preparação 16 (rendimento: 28%). NMR (CDCI3,

1.9(2H,m), 3.2-3.6(4H,m), 4.4-4.8(3H,m),

5.01(0.3H,d,J=5Hz), 5.17(0.7H,s), 5.23(Q.7H,S), 5.70(0.7H,m), 5.94(0.3H,m), 6.48(lH,m),

6.91(0.7H,s), 6.95(0.95(0.3H,s), 7.25-7.45(10H,m), 8.25(lH,m)

Exemplo de Preparação 31

Benzidril 7-formamido-3-(3-hidroxi-l-pirrolidinil) carbpniloximetil-3-cefem-4-carboxxlato-l-óxido

0H composto do título foi obtido de uma forma semelhante à do Exemplo de Preparação 17 (rendimento: 68%).

-53 64.093

FA-9110/RT-Eisai

NMR (DMS=-d₆,<f) :

1.6-1.95(2H,m), 3.1-3.4(4H,m), 3.84(2H,m),

4.86(2H,m), 4.98(2H,m), 6.05(lH,dd,J=9.8Hz,5Hz).

6.93(lH,s),7.24-7.53(10H,m), 8.15(lH,s),

8.42(lH,d,J=9.8Hz)

Exemplo de Preparação 32

Benzidril 7-formamido-3-(3-hidroxi-l-pirrolidinil) carboniloximetil-3-cefem-4-carboxilato

Mod. 71 -20.000 ex.-90/03 composto do título foi obtido de forma se melhante à do Exemplo de Preparação 18 (rendimento: 78%). NMR (CDCl₃,,f):

2.16(2H,m), 3.3-3.7(6H,m), 4.99(IH,d,J=5HZ), 4.85.2(2H,m), 5.48(lH,br,s), 5.93(lH,dd,J=9Hz,5Hz) 6.48(lH,d,J=9Hz), 6.95(lH,s), 7.2-7.4(IH,s),

8.24(1H,S)

Exemplo de Preparação 33

Benzidril 7-t (Z)-2-tritiloxiimino-2-(2-tritilaininotiazol-4-il)acetaiaido]-3-(3-hidroxi-l-pirroíidinil) carboniloximetil-3-cefem-4-carboxilato

co₂bh composto do título foi obtido de uma forma semelhante à do Exemplo de Prepraração 19 (rendiemnto: 6%).

_ 5464.093

FA-9110/RT-Eisai

NMR (CDCI3, :

1.97(2H,m), 3.1-3.5(6H,m), 4.26(lH,b),

4.98(IH,d,J=5Hz), 4.7-5.2(2H,m), 6.05(lH,dd, J=9Hz,5Hz), 6,46(lH,s), 6.94(lH,s), 7.1-7.5(40H,m)

Exemplo de Preparação 34

Benzidril 7-formamido-3-[((S)-(+)-2-hidroximetil-lpirrolidinil)carboniloximetil]-3-cefem-4-carboxilato e senderivado 2-cefem

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08

J composto do título foi obtido de forma semelhante à do Exemplo de Preparação 16 (rendimento: 16%). NMR (CDC1₃, /):

1.7-2.1(4H,m), 3.2-4.o(4.4H,m), 4.65(lH,m), 4.65.3{1.2H,m), 4.86,5.15(0.8H,ABq,J=14Hz),

5.01(0.4H,d,J=5Hz), 5.18(0.6H,s), 5.25(0.6H,m), 5.72(0.6H,m), 5.94(0.4H,dd,J=0Hz,5Hz),

6.45(0.6H,m), 6.91(lH,s), 7.2-7.5(10H,m),

8.25(lH,s)

Exemplo de Preparação 35

Benzidril 7-formamido-3-[((S)-(+)-2—hidroximetil-lpirrolidinil)carboniloximetil]-3-cefem-4-carboxilato-1-óxido

-5³64.093

FA-9110/RT-Eisai

composto do título foi obtido de forma semelhante à do Exemplo de Preparação 17 (rendimento:59%)

NMR (CDCI3, :

1.5-2.1(4H,m), 3.2-4.0(6H,m), 4.53(lH,m), 4.80,5.34(2H,ABq,J=14Hz), 5.25(lH,m), 6.15 (lH,dd, J=9Hz,15Hz), 7.97(lH,s), 7.2-7.5(10H,m), 8.27(lH,s)

Exemplo de Preparação 36

Benzidril 7-formamido-3-Ç (ÍS)-(+)-2-hidroxiinetil-lpirrolidinil)carboniloximetilT-3-cefem-4-carboxilato

composto do título melhante à do Exemplo de Preparação foi obtido de forma se18 (rendimento: 74%).

NMR(CDC1₃, /):

1.80-2.10(4H,m), 3.27-3.56(5H,m), 3.90(lH,m), 4.97(lH,d,J=4.8Hz), 5.01(2H,ABq,J=14Hz),

5.90(IH,dd,J=4.8Hz,8.9Hz), 6.94(lH,s), 7.237.44(10H,m), 8.18(lH,s)

Exemplo de Preparação 37

Benzidril 7~[(Z)-2-{2-tritilamino-tiazol-4—il)-2tritiloxiiminoacetamido]-3-[{S)-(+)-2-hidroximetilpirrolídino ]carboniloximetil-3-cefem-4carboxilato

0H

TrNH

OCN composto do título foi obtido de forma se- 5664.093

FA-9110/RT-Eisai

/? -·? /)/ | χζχ // -«1992 melhante à do Exemplo de Preparação 19 (rendimento: 6%). NMR (CDCI3, J):

1.80-2.00(4H,m), 3.21-3.60(6H,m), 3.9O(lH,m),

5.02(1H,d,J=4.8Hz), 5.08(2H,ABq,J=14Hz), 6.07(lff,dd,J=4.8Hz,8.8Hz), 6.45(lH,s), 6.95(lH,s),

7.20-7.40(40H,m)

Exemplo de Preparação 38

Mistura de benzidril 7-[(z)-2-tritiloxiimino-2-(2tritilaminotiazol-4-il)acetamido]-3-(1-pirrolidinil) carboniloximetil-3-cefem-4-carboxilato e benzidril

7-[2-tritiloxiimino-2-(2-tritilaminotiazol-4-il)acetamido]-3-(1-pirrolidinil)carboniloximetil-2-cefem-4-carboxilato

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08

H

TrN

)

Os ácidos 2-(2-(tritilaminotiazol-4-il)-2tritiloxiiminoacético (20 g), 1-hidroxibenzotriazola (6 g) e diciclohexilcarboxidiimida (9,2 g) foram dissolvidos em tetrahidrofurano (200 ml). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e 15 minutos (Líquido A).

Por outro lado, o ácido 7-amino-3-hidroximetil-3-cefem-4-carboxílico (10,3 g) foi suspenso em acetonitrilo (500 ml), seguido da adição de N-metil-N-(trimetilsilil)trifluoroacetamido (24,8 ml) à temperatura ambiente. A suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos (Líquido B).

Após filtração do Líquido A, o solvente foi retirado por destilação sob pressão reduzida. 0 resíduo assim obtido foi recristalizado a partir de um solvente misto de n-hexano e éter de isopropilo de forma a formarem-se

64.093

FA-9110/RT-Eisai cristais pulverulentos. Estes foram dissolvidos em tetrahidrofurano (50 ml) e a solução resultante foi adicionada ao Líquido B à temperatura ambiente, seguindo-se agitaçao durante uma hora e 15 minutos.

A mistura de reacção foi a seguir filtrada e o filtrado foi acrescentado com difenildiazometano (11,6 g) e metanol (8,6 g), seguindo-se agitação à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reacção foi retirada por destilação sob pressão reduzida. 0 resíduo assim obtido foi dissolvido em tetrahidrofurano (120 ml) e a solução resultante foi acrescentada com N,N'-carbonildiimidazola (4,9 g) à temperatura ambiente, seguindo-se agitação à mesma tem peratura durante 2 horas.

No passo seguinte, a mistura de reacção foi acrescentada com pirrolidina (3,49 g), seguida por agitação durante 2 horas e 20 minutos. A mistura de reacção foi reti. rada por destilação sob pressão reduzida. 0 resíduo assim obtido foi purificado por meio de cromatografia em coluna (Sio₂ 250 g; benzeno: acetato de etilo=8:l), através da qual se obteve o composto do título (rendimento: 6,94 g; 20%).

NMR (CDCI3, /):

1.80-1.95(4H,m), 3.25-3.30(4H,m), 4.60(6/5H,s),

4.82,5.10(2H,ABq,J=13Hz), 5.05(2/5H,d,J=5Hz), 5.18(3/5H,s), 5.25(3/5H,d,J=5Hz), 5.85(3/5H,dd, J=5Hz,9Hz), 6.15(2/5H,dd,J-5Hz,9Hz), 6.22(3/5H,s), 6.42(3/5H,s), 6.44(2/5H,s), 7.01,7.03(ÍH,s), 7.257.40(40H,m)

Exemplo de Preparação 39

Benzidril 7-Ç(Z)-2-tritiloxiimino-2-(2-tritilaminobiazol-4-il)acetamido]-3-{1-pirrolidinil) carboniloximetÍl-3-cefem-4-carboxilato-l-óxido •58 64.093

FA-9110/RT-Eisai

T

OTr CO₂BH

Mod. 71 -20.000 ex. - 20/08

J

A uma solução da mistura (3,7 g) que tinha sido obtida no Exemplo de Preparação 38, em tetrahidrofurano (40 ml), foi adicionado ácido m-clorobenzóico (834 ml) sob arrefecimento com gelo. A solução resultante foi agitada à mesma temperatura durante 1,5 horas. A mistura de reac çao foi retirada por destilação sob pressão reduzida. 0 resíduo assim obtido foi purificado por meio de cromatografia em coluna (Sio₂ 50 g: benzeno: acetato de etilo=6:l), através da qual se obteve o composto do título (rendimento:

1,44 g; 38%)

NMR (CDCI3,

1.83-1.90(4H,m), 3.00-3.62(2H,ABq,J=18Hz), 3.213.25(2H,m), 3.35-3.39(2H,m), 4.41-4.43(IH,m),

4.72,5.32(2H,ABq,J=13Hz), 6.30(IH,dd,J=5Hz,9Hz), 6.42(lH,s), 6.93(lH,s), 7.35-7.40(40H,m)

Exemplo de Preparação 40

Benzidril 7-[(Z)-2-tritiloxiimino-2-(2-tritilaminotioazol-4-il)acetamido]-3-(l-pirrolidinil)carboniloximetil-3-cefem-4-carboxilato

OTr C0₂BH

A uma solução do composto (1,44 g), que tinha sido obtido no Exemplo de Preparação 39, em N,N-dimetil formamida (15 ml), foi adicionado tricloreto de fósforo (0,34 ml) a -30°C. A solução resultante foi agitada à mes-53 64.093

FA-9110/RT-Eisai ma temperatura durante 30 minutos.

A mistura de reacção foi despejada em acetato de etilo, que havia sido previamente arrefecido até -78°6 seguindo-se a adição de água. A camada de acetato de etilo foi recolhida, lavada com água e solução saturada de cloreto de sódio e depois seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi então retirado por destilação sob pressão reduzida. 0 resíduo assim obtido foi dissolvido em acetato de etilo e a solução resultante foi acrescentada ao éter de isopropilo. 0 precipitado resultante foi recolhido por filtração e lavado com éter de isopropilo, através do que se obteve o composto do título (rendimento: 895 mg, 63%).

NMR (CDC1₃, £.) :

1.84-1.87(4H,m), 3.28-3.50(2H,ABq,J=18Hz), 3.203.24(24H,m), 3.35-3.38(2H,m), 4.82,5.10(2H,ABq, J=13Hz), 5.05(lH,d,J=5Hz), 6.09(lH,dd,J=5Hz,9Hz), 6.42(lH,s), 6.94(lH,s), 7.35-7.40(40H,m)

Exemplo 1

Sódio 7-((Z)-2- (2-aminotiazol-4-il)-2-hidroxiiminoacetamido]-3-N,N-dimetilcarbamoiloximetil-3-cefem-carboxilato

À mistura líquida de ácido trifluoroacético (3 ml) e anisola (2 ml), foi adicionado benzidril 2-[(Z)-2-tritilaminotiazol-4-il)-2-tritiloxiiminoacetamido]'-3-N,N-dimetilcarbamoiloximetil-3-cefem-4-carboxilato (1,4 g; 1,3 ramol), que havia sido obtido no Exemplo de Preparação 4. A solução resultante foi agitada durante uma hora. A mistura de reacção foi acrescentada com éter de isopropilo (100 ml) '60 ~

64.093

FA-9110/RT-Eisai e o precipitado resultante foi recolhido por filtraçao. 0 filtrado foi adicionado a ácido fórmico (10 ml), seguindo-se a reacção à temperatura ambiente durante 2 horas. 0 áci do fórmico foi retirado por destilação sob pressão reduzida seguida pela adição de éter de etil. 0 precipitado resultan te foi recolhido por filtração. 0 filtrado foi purificado por cromatografia em coluna de fase invertida, através do que se obteve o composto do título (rendimento: 240 mg,39%) NMR (D₂0, <f) :

2.7(6H,br.s), 3.42,3.69(2H,ASq,J=19Hz),

4.67,4.91(2H,ABq,J=12.6Hz), 5.22(ÍH,d,J=4.8Hz),

5.85(lH,d,J=4.8Hz), 7.00(lH,s)

Exemplo 2

Sódio 7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-hidroxiiminoacetamido]-3-N-etil-N-metilcarbamoiloximetil-3-cef em-4-carboxilato

composto, que tinha sido obtido no Exemplo de Preparação 8, foi tratado de uma forma semelhante à do Exemplo 1, através do que se obteve o composto do título (rendimento: 15%)

NMR (D₂0, £):

1.05-1.15(27/10H,m), 1.25-1.35(3/10H,m),

2.72(3/10H,br,s), 2.90(27/10H,br.s), 3.053.15(2/10H,m), 3.25-3.40(18/10H,m),3.4-3.5(lH,m),

3.7-3.78(lH,m), 4.70-4.78(lH,m), 4.90-5.00 (lH,m),

5.24 - 5.27(lH,ra), 5.85-5.90(lH,m), 7.02(lH,s)

-61 _

64.093

FA-9110/RT-Eisai

Exemplo 3

Sódio 7-f <Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-hidroxiiminoacetamido 3—3—1-morfoli1)-carboniloximeti1-3-cefem-4-carboxilato

composto que havia sido obtido no Exemplo de Preparação 12, foi tratado de forma semelhante à do Exem pio 1, através do que se obteve o composto do título (rendimento : 15%).

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08

NMR (D₂©z £) :

3.42,3.72(2H,ABq,J=18Hz), 3.45-3.50(4H,m), 3.703.80(4H,m), 4.75,4.95(2H,ABq,J=13Hz),

5.23(1H,d,J=4.5Hz), 5.86 (1H,d,J=4.5Hz), 7.01

Exemplo 4 >

sódio 7-f(Z)-2-{2-aminotiazol-4-il)-2-metoxiiminoacetamido]-3-N,N-dimetilcarbamoiloximetil-3-cefem-4-carboxilato

A uma solução de benzidril 7-((Z)-2-tritilaminotiazol-4-il)-2-metoxi iminoacetamido]-3-N,N-dimetilcarbamoiloximetil-3-cefem-4-carboxilato (1,46 g), que tinha sido obtido no Exemplo de Preparação 13, em anisola (10 ml) foi adicionado gota a gota ácido trifluoroacético (20 ml)

-6264.093

FA-9110/RT-Eisai

sob arrefecimento com gelo. À mesma temperatura, a solução resultante foi agitada durante duas horas e vinte minutos. A mistura de reacção foi concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em metanol. A s-olução resultante foi acrescentada com diisopropil éter para precipitar cristais.

Os cristais precipitados foram recolhidos por filtração e dissolvidos em metanol, seguindo-se a dissolução de acetato de sódio (600 mg). A solução resultante foi acrescentada coir mais diisopropil éter para precipitar cristais. Os cristais assim precipitados foram recolhidos por filtração, lavados com diisopropil éter e depois secos ao ar. Os cristais assim obtidos foram purificados por meio de cromatografia em coluna de fase invertida, através do que se obteve sódio 7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-metoxiiminoacetamido-3-Ν,N-dimetilcarbamoiloximetil-3-cefem-4-carboxilato (71 mg, 8,5%) NMR (D₂0, <f):

2.65-2.80(6H,m), 3.26,3.52(2H,ABq,J=18.1Hz),

3.83(3H,s), 4.52,4.75(2H,ABq,J=12.6Hz),

5.05(lH,d,J=4.8Hz), 5.66(1H,d,J=4.8Hz), 6.85(lH,s)

Exemplo 5 sódio 7-[{Z)-2-(5-amino-l,2/4-tiazol-3-il)-2-metoxiiminoacetamido]-3-N,N-dimetilcarbamoiloximebil-3-cefem-4-carboxilato

composto que tinha sido obtido no Exemplo de Preparação 14, foi tratado de forma semelhante à do Exem pio 4, através do que se obteve o composto do título (rendi mento: 27%).

NMR (D₂O, J):

64.093

FA-9110/RT-Eisai

2.68(6H,s), 3.21,3.46(2H,ABq,J=18.0Hz), 3.89(3H,s), 4.50,4.72(2H,ABq,J=12.3Hz), 5.01(lH,d,J=4.7Hz), 5.67(lH,d,J=4.7Hz)

Exemplo 6

Sódio 7-f(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-monofluorometoxi iminoacetamido]-3-N,N-dimetilcarbamoiloximeti1-3-cefem-4-carboxilato

ch₃ ch₃ composto, que tinha sido obtido no Exemplo de Preparação 15, foi tratado de forma semelhante à do Exem pio 4, através do que se obteve o composto do título (rendimento: 10%).

NMR (D₂0, JJ:

2.62-2.73(6H,m), 3.22,3,48(2H,ABq,J=18.0Hz),

4.49,4.72(2H,ABq,d,J=12.8Hz,1.6Hz), 5.025.04(lH,m), 5.63-5.66(lH,m), 5.61(2H,d,J=55.2Hz), 6.95(1H,S)

Exemplo 7 sódio 7-f(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-hidroxiiminoacetami do]-3-(1-piperi dini1)-carboniloximet i1-3-cefem-4-carboxilato

composto, que tinha sido obtido no Exemplo de Preparação 19, foi tratado de uma forma semelhante à do Exemplo 1, através do que se obteve o composto do título

64.093

FA-9110/RT-Eisai

(rendimento: 28%) : NMR (D₂0, /):

1.25-1.47(6H,m), 3.17-3.29(4H,m),

3.25,3.51(2H,ABq,J=17.9Hz), 4.55,4.78(2H,ABq, J=12.5Hz), 5.07(1H,d,J=4.6Hz), 5.70(lH,d,J=4.6Hz), 6.82(lH,s)

Exemplo 8

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08

J

Sódio 7-[{Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-hidroxiiminoacetamido]-3-(1-azetidinil)-carboniloximetil-3-cefem-4-carboxilato

composto que tinha sido obtido no Exemplo de Preparação 23, foi tratado de forma semelhante à do Exem pio 1, através do que se obteve o composto do título (rendimento: 25%).

NMR (D₂0, /=) :

2.00-2.10(2H,m), 3.21,3.47(2H,ABq,J=17.9Hz),

3.75-3.87(4H,m), 4.51,4.70(2H,ABq,J=17.6Hz),

5.05(lH,d,J=4.8Hz), 5.68(1H,d,J=4.8Hz), 6.78(lH,s)

Exemplo 9 sódio 7-[(2)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-hidroxiiminoa— cetamido]-3-ÇN-(2-hidroxietil)-N-metilcarbamoiloximetil1-3—cefem-4-carboxilato

“65 *

64.093

FA-9110/RT-Eisai composto que tinha sido obtido no Exemplo de Preparação 26, foi tratado de forma semelhante à do Exem pio 1, através do que se obteve o composto do título (rendimento : 8,8%).

NMR (D2O, J):

2.79-2.82(3H,m), 3.28-3.30(3H,m), 3.56-3.58 (3H,m), 4.57,4.75(2H,m), 5.09(1H,d,J=5Hz),

5.73(1H,d,J=5Hz), 6.84(lH,s)

Exemplo 10

Sódio 7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-hidroxiiminoacetamido]3-N-cianometil-N-metilcarbamoiloximetil-3-cefem-4-carboxilato

C-CONH

S·

OCN

OH

COONa composto que tinha sido obtido no Exemplo de Preparação 29, foi tratado de forma semelhante à do Exem pio 1, através do que se obteve o composto do título (rendimento: 21%).

NMR (D₂0, <£):

2.85(3H,br.s), 3.28,3.55(2H,ABq,J=18Hz),

4.l-4.25(2H,m), 4.5-4.9(2H,m), 5.06(lH d,J=5Hz), 5.70(lH,d,J=5Hz), 6.77(lH,s)

Exemplo 11

Sódio 7-f(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-hidroxiiminoacetamido]-3-Í3-hidroxi-l-pírrolidinil)carboniloximetil-3-cefem-4-carboxilato

64.093

FA-9110/RT-Eisai

composto que tinha sido obtido no Exemplo de Preparaçao 33, foi tratado de forma semelhante à do Exem pio 1, através do que se obteve o composto do título (rendimento : 17%) 10

NMR (D₂, /) :

2.05(2H,m), 3.25-3.8(6H,m), 4.4-4.5(IH,m), 4.6-4.95(2H,m), 5.20(lH,d,J=5Hz),

5.83(lH,d,J=5Hz), 6.96(lH,s)

Exemplo 12

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90(08

Sódio 7-f {Z )-2-( 2-aminotiazol-4-il)-2-hidroxiiminoa cetamido]-3-((S)-{+)-2-hidroximetil-l-pirrolidinil) carboniloximetil-3-cefem-4-carboxila^:fco

0H C0₂Na composto que tinha sido obtido no Exemplo de Preparação 37, foi tratado de forma semelhante à do Exem pio 1, através do que se obteve o composto do título-.

NMR (D₂0, :

1.70-1.84(4H,m),3.19-3.82(7H,m),4.67 (2H,ABq,J=13Hz), 5.08(IH,d,J=4.8Hz), 5.70 (lH,d,J=4.8Hz), 6.83(lH,s)

Exemplo 13

Sódio 7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-hidroxiiminoacetamido]-3-(1-pirrolidinil)-carboniloximetil-3-cefem-4-carboxilato

- 67_

64.093

FA-9110/RT-Eisai

OH

CO₂Na composto que tinha sido obtido no Exemplo de Preparação 40, foi tratado de forma semelhante à do Exem pio 1, através do que se obteve composto do título (17%).

NMR (D₂0,£):

1.68-1.73(4H,m), 3.15-3.23(4H,m), 3.25,

3.52(2H,ABq,J=18Hz), 4.52,4.75(2H,ABq,J=

12Hz), 5.15(lH,d,J=4Hz), 5.68(lH,d,J=4Hz), 6.81(lH,s)

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08

Exemplo 14

PivaloiÍoxiinetil-7-(Z )-2-(2-aminõfciazoí4-il) -2-hidroxiiminoacetamido ]-3-N.N-inetilcarbamoiloximetil-3-cefein-4-carboxilato

Pivalato de iodometil (37 mg; 0,16 mmol) foi acrescentado a uma solução de sódio 7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-hidroxiiminoacetamido]-3-N,N-dimetiIcarbamoiloximetil-3-cefem-4-carboxilato (80 mg; 0,162 mmol), que tinha sido obtido no Exemplo 1, em dimetilformamida (2 ml), seguida de agitação durante uma hora. Depois da mistuta de reacção ter sido acrescentada com acetato de etilo (100 ml), a mistura resultante foi lavada com água e depois com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seguindo-se secagem sobre sulfato de magnésio anidro e depois por concentração sob pressão reduzida. Ao resíduo acrescentou-se isopropil éter e foi solidificado, através do que se obteve

-6864.093

FA-9110/RT-Eisai

-ΛΜΜ92 o composto do título (21 mg; rendimento: 23%).

NMR (CDC1₃,J):

1.24(9H,s), 2.92(6H,br,s), 3.50,3,61(2H,ABq,J=19Hz), 4.89,5.17(2H,ABq,J=13Hz), 5.07(IH,d,J-5Hz), 5.85,

5.97(IH,ABq,J=5.5Hz), 5.93(IH,dd,J=5Hz,8Hz), 7.08 (lH,s), 7.2õ(2H,s)

Exemplo 15

2-Etilbutanoiloximetil 7-Ç(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-hidroxiiminoacetamido]-3-N,N-dimetilcarbamoiloximetil-3-cefem-4-carboxilato

Mod. 71 -20.000 ex. - 90/08 h₂n

Ό composto obtido no Exemplo 1 e iodometil 2-etilbutirato foram reagidos, através do que o composto do título foi obtido (rendimento: 63%).

NMR (CDCl₃,cf):

0.9(6H,t,J=7.4Hz), 1.5-1.7(4H,m), 2.25-2.35(lH,m), 2.93(6H,br.s), 3.49,3.60(2H,ABq,J=18Hz), 4.91,5.15 (2H,ABq,J=14Hz), 5.07(IH,d,J=5.0Hz), 5.84-5.95 (3H,m), 7.07(lH,s)

Exemplo 16 l-(Isobutiloiloxi)etil 7-[(Z)-2-{2-aminotiazol~4~il)-2-hidroxiiminoacetamido]-3-N/N-dimetilcarbamoiloximetil-3-cefem-4-carboxilato

64.093

FA-9110/RT-Eisai

H₂N

Njon

C-CONH

N f

OH

CHMod. 71 - 20.000 ex. · 90/08

CH₃ >₂fH-O-CCH(CH₃)₂ CH₃ 0 composto obtido no Exemplo 1 e 1-iodo-etil isobutirato foram reagidas, através do que se obteve o composto do título (rendimento: 10%).

NMR (CDC1₃,J·):

1.18(6H,d,J=7Hz), 1.56(3H,d,J=5.Hz), 2.552.65(lH,m), 2.92(6H,s), 3.50,3.51(together, lH,d,J=18Hz), 3.61,3.62(together, lH,d,J=18Hz),

4.90,4.95(together, lH,d,J=14Hz), 5.05,5.07 (together, lH,d,J=5Hz), 5.12,5.18(together,

IH,d,J=14Hz), 5.88-5.95(lH,m), 7.00,7.10(together, lH,q,J=5.5Hz), 7.09(lH,s)

Exemplo 17 l-(2-EtilbutanoÍloxi)etil 7-f(Z)-2-(2-aminotiazol—4-il)

-2-hidroxiiminoacetamido]-3-N,N-dimetilcarbamoiloximet i1-3-cefem-4-carboxilato

H₂N

composto obtido no Exemplo 1 e 1-iodoetil 2-etilbutirato foram reagidos, através do que se obteve o composto do título (rendimento: 15%).

NMR(CDC13,^):

0.90(3H,t,J=Hz), 0.91(3H,t,J=7Hz), 1.5-1.75 (7H,m), 2.2-2.3(lH,m), 2.92(6H,s), 3.38,3.53 (lH,d,J=18Hz), 3.60,3.61(lH,d,J=18Hz), 4.90,

- 7064.093

FA-9110/RT-Eisai

4.97(lH,d,J=14Hz), 5.07(d,J=5Hz), 5.14,5.15 (lH,d,J=14Hz), 5.88-5.95(lH,m), 7.00-7.10(lH,m), 7.08(lH,s)

Exemplo 18 l-.(tero-BTrfcilacetoxi )etíl 7-f (Z)-2-(2-aminotíazol-4-il)-2-hidroxiiminoacetamido]-3-N,N-dimetilcarbamoiloximetil-3-cefem-4-carboxilato

C-CONH

OH composto obtido no Exemplo 1 e 1-iodoetil tero-butilacetato foram reagidos, através do que se obteve o composto do título (rendimento: 4,5%).

NMR (CDCI3,/):

1.04(9H,s), 1.56(3H,d,J=5.5Hz), 2.2-2.3 (2H,m), 2.93(6H,s), 3.48,3.50(together, lH,d,

J=18Hz), 3.60,3.61(together, lH,d,J=18Hz)

4.91,4.98(together, lH,d,J=12Hz), 5.03-5.10 (lH,m), 5.12,5.17(together, lH,d,J=12Hz), 5.86-5.93(lH,m), 6.97-7.12(lH,m), 7.12 (lH,s)

Exemplo 19 l-(Etoxicarboniloxi)etil 7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-i1)-2-hidroxi iminoacetamido]-3-N,N-dimetilcarbamoiloximetil-3-cefem-4-carboxilato

0H

CH3 O

- 7164.093

FA-9110/RT-Eisai

composto obtido no Exemplo 1 e 1-iodoetil etilcarbonato foram reagidos, através do que se obteve o composto do título.

NMR (CDC1₃,^*):

1.33(3H,t,J=7Hz), 1.58-1.63(3H,m), 2.93(3H,br.s),

3.51(1H,d,J=18Hz), 3.61,3.62(together, lH,d,

J=18Hz), 4.2-4.32(2H,m), 4.91,5.17(1H,ABq,J=14Hz),

4.99,5.22(1H,ABq,J=14Hz), 5.05(0.5H,d,J=4.5Hz),

5.10(0.5H,d,J=4.5Hz), 5.9-5.98(lH,m), 6.92(0.5H,q, J=5.5Hz), 7.04(0.5H,q,J=5.5Hz), 7.08(lH,s)

Exemplo 20 l-(Isopropiloxicarboniloxi)etil 7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-hidroxiiminoacetamido]-3-N,N-dimetilcarbamoiloximetil-3-cefem-4-carboxilato

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08

H₂N

CO2CH0-C-OCH(CH3 ch₃ o >2 composto obtido no Exemplo 1 e 1-iodo-etil isopropilcarbonato foram reagidos, através do que o composto do título foi obtido (rendimento: 30%).

NMR (CDCI3,/):

1.26-1.37(6H,m), 1.58-1.62(3H,m), 2.93(6H,s),

3.50(1H,d,J=19Hz), 3.60,3.61(together, lH,d,J=19Hz), 4.9-5.24(3H,m), 5.04,5.07(together, lH,d,J=5Hz),

5.93(lH,dd,J=5Hz,8Hz), 6.92,7.02(together, lH,q, J=5.5Hz), 7.08(lH,s)

Exemplo 21 l-(Ciclohexilcarboniloxijetil 7-r{Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-hidroxi iminoacetamido]-3-N,N-dimetil-7264.093

FA-9110/RT-Eisai

carbamoiloximeti1-3-cefem-4-carboxilatp h₂n

NC-CONH íl

N l 0 OH

-£»992' ' > II A

Ns.^k^OCN co₂cho-c-o\ h

Mod. 71 · 20.000 ex. - 90/08 ch₃ o composto obtido no Exemplo 1 e 1-iodoetil ciclohexilcarbonato foram reagidos, através do que se obteve o composto do título (rendimento: 19%).

NMR (CDC1₃,£):

1.1-1.6(6H,m), 1.58-1.63(3H,m), 1.66-2.00(4H,m),

2.93(6H,s), 3.52,3.40(2H,ABq,J=18Hz), 4.6-4.7 (lH,m), 4.89,4.97(together,lH,d,J=12Hz), 5.055.l0(lH,m), 5.12, 5.17(together, lH,d,J=12Hz),

6.83-6.94(lH,m), 6.89,6.98(together, 1H,q,J=5.5Hz),

7.15(lH,s)

Exemplo 22

Pivaloiloximetil 7-[ (Z)-2-(2-aminotiázol-4-il)2-hldroxiiminoacetamidol]-3-N-etii. -N-metilcarbamoiloximetil -3-cefem -4-carboxilate

A 3

H₂N IjT

C-CONH

H /Η₃ ^^0CA₂h₅

CO₂CH₂OCC(CH₃)3

O

OH

-7364.093

FA-9110/RT-Eisai

0 composto obtido no Exemplo 2 e iodometil pivalato foram reagidos, através do que se obteve o composto do título (rendimento: 34%):

NMR (CDC1₃,/):

1.12(3H,t,J=7Hz), 1.24(9H,s), 2.89(6/3H,s),2.90 (3/3H,s), 3.25-3.35.35(2H,m), 3.47,3.48(together, lH,d,J=18Hz), 3.61(lH,d,J-18Hz), 4.89(lH,d,J=13Hz),

5.06(1H,d,J=5Hz), 5.15.2(lH,m), 5.82,5.97 ° (1H, ABq,J=5Hz), 5.92(1H,dd,J=5Hz,8Hz), 7.07(lH,s)

Exemplo 23

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08

Pivaloiloximetil 7-f(Z)-2-(2—aminotiazol—4-il)~2hidroxiiminoacetamido1-3-(l-morfolonil)caiboniloximetil-3-cefem-4-carboxilato o

H₂N

S-CONH

CO₂CH₂OCC(CH₃)3 composto obtido no Exemplo 3 e iodometil pivalato foram reagidos, através do que se obteve o composto do título (rendimento: 24%).

NMR (CDCI3,/):

3.45-3.50(5H,m), 3.58-3.70(5H,m),4.89,5.18 (2H,ABq,J=12hz), 5.07(1H,d,J=5Hz), 5.84,5.97 (2H,ABq,J=5Hz), 5.93(1H,dd,J-5Hz,8Hz), 7.08(lH,s)

Exemplo 24

Pivaloiloximetil 7-f(Z).2.(2-aminotiazol-4-il)-2metoxiiminoacetamido1-3-N,N-dimetilcarbamoiloximetil-3-cefem-4-carboxilato

-7464.093

FA-9110/RT-Eisai h₂n

N---C

C-CONH och₃

S

τ ^ch₃

00₂ΟΗ₂000(ΟΗ₃)3 composto obtido no Exemplo 4 e iodometil pivalato foram reagidos, através do que se obteve o compostc do título (rendimento: 65%) :

NMR (CDCI3,/):

1.23(9H,s), 2.92(6H,s), 3.50,3.60(2H,ASq,J=18.7Hz), 4.09(3H,s), 4.84,5.16(2H,ABq,J=14Hz), 5.09(lH,d, J=4.8Hz), 5.85-5.95(2H,m), 5.99-6.03(IH,m),

6.92(lH,s), 7.49(IH.d,J=7.5Hz)

Exemplo 25

Pivaloiloximetil 7-{(Z)-2-(5-amino-l/2,4/-tiãzol-3-il)-2-metoxiiminoacetamido]-3—N,N-dimetilcarbamoiloximetilí-3-cefem-4-carboxilato

η—C-CONH

OCH3

CO₂CH₂OCC(CH₃)3

O composto obtido no Exemplo 5 e iodometil pivalato foram reagidos, através do que se obteve o composto do título (rendimento: 70%).

NMR (CDCI3,/):

1.13(9H,s), 2.92(6H,s), 3.50,3.59(2H,ABq,J=18.6Hz), 4,12(3H,s), 4.84,5.19(2H,ABq,J=13.7Hz), 5.10(lH,d, J=4.8Hz), 5.85-5.94(2H,m), 6.12-6.16(lH,m), “75“

64.093

FA-9110/RT-Eisai

6.42(lH,s)

Exemplo 26

Pivaloiloximetil 7-[{Z)-2-{2-aminotiazol-4-il)-2monofluorometoxiaminoacetamid]-3-N,N-dimetilcarbarmoiloximetil-3-cefem-4-carboxilato

OCH₂F CO₂CH₂OCC(CH₃)3

Mod. 71 -20.000 ex.-90/08

J composto obtido no Exemplo 6 e iodometil pivalato foram reagidos, através do gue se obteve o composto do título (rendimento: 70%).

NMR (CDC1₃,/):

1.14(9H,s), 2.91(6H,s), 3.50,3.60(2H,ABq,J=18.4Hz),

4.85,5.16(2H,ABq,J=14.2Hz), 5.10(1H,d,J=4.8HZ),

5.65-6.00(3H,m), 5.86,5.93(2H,ABq,J=5.5Hz),

6.98(lH,s)

Exemplo 27

Pivaloiloximetil 7-[{Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2hidroxiiminoacetamido]-3-(1-piperidinil)-carboniloximetil-3-cefem-4-garboxilato.

H₂N

-composto obtido no Exemplo 7 e iodometil pivalato foram reagidos, através do que se obteve o compos30 '76'

64.093

FA-9110/RT-Eisai

to do título (rendimento: 59%).

NMR (CD₃0D,^):

1.13(9H,s), 1.48-1.66(6H,m), 3.37-3.46(4H,m),

3.54,3.69(2H,ABq,J=18.4Hz), 4.77,5.13(2H,ABq, J=13.4HZ), 5.20(lH,d,J=4.9Hz), 5.84,5.93(2H,ABq, J=6Hz, 5.92(lH,d,J=4.9Hz), 6.76(lH,s)

Exemplo 28

Pivaloiloximetil 7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2hidroxiiminoacetamido]-3-(l-azetidinil)-carboniloximetil-3-cefem-4-carboxilato

II

C-CONH

OH

C0₂CH₂OCC(CH3)₃ composto obtido no Exemplo 8 e iodometil pivalato foram reagidos, através do que se obteve o composto do título (rendimento: 54%).

NMR (CDCI3,/):

2.24-2.30(2H,ra), 3.47,3.60(2H,ABq,J=18.4Hz), 3.954.10(4H,m), 4.87, 5.12(2H,ABq,J=14.1Hz), 5.0δ(1Η, d,J=5.1Hz), 5.91(2H,ABq,J=5.6Hz), 5.90-5.93(lH,m), 7.07(lH,s)

Exemplo 29 l-(lsopropiloxicarboniloxi)etil 7-1(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-hidroxiiminoacetami do .1-3-( 1-azetidinil)carboniloximetil-3-cefem-4-carboxilato

64.093

FA-9110/RT-Eisai

h₂n'

C0₂^H0-(|0CH(CH₃) 3 CH₃ 0

Θ composto obtido no Exemplo 8 e iodoetil isopropilcarbonato foram reagidos, através do que se obteve o composto do título (rendimento: 27%).

Mod. 71 - 20.060 ex. - 90/08

NMR (CDC1₃,/):

1.30-1.35(6H,m), 2.22-2.31(2H,m), 3.45-3.65(2H,m), 4.00-4.06(4H,m), 4.89-5.20(4H,m), 5.90-5.93(lH,m), 6.92(1/2H,q,J=5.5Hz), 7.03(1(2H,q,J=5.5Hz), 7.08 (lH,s)

Exemplo 30

Pivaloiloximetil 7-f (Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2hidroxiiminoacetamidoW-3-N-(2-hidroxietil)-N-metilcarbamoiloximetil-3-cefem-4-carboxilato )

composto obtido no Exemplo 9 e iodometil pivalato foram reagidos, através do que se obteve o compostc do título (rendimento: 57%).

NMR (CDC^Z):

1.21-1.25(9H,m), 2.97(3H,s), 3.41-3.45(2H,m), 3.463.60(2H,m), 3.71-3.77(2H,m), 4.82-4.95(2H,m), 5.055.08(lH,m),5.86,5.95(2H,ABQ,J=6Hz), 5.88-5.91(1H,

-78 64.093

FA-9110/RT-Eisai

-<fe.!992

m), 7.00(lH,s)

Exemplo 31

1-Ciclohexiloxicarboniloxietil 7-f(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-hidroxiiminoacetamido1-3-N-(2-hidroxietil )-N-metilcarbamoiloximetil-3-cefem-4-carboxilato

N η—C-CONH S 0

... ΛΓI XAA·

I 0 γ —^OH

C0₇CHO-CO-Z h

ch₃ o

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 composto obtido no ciclohexilcarbonato foram· reagidos, ve o composto do título (rendimento

NMR (CDC!₃, ):

)

Exemplo 9 e 1-iodoetil através do que se obte28%).

1.4-1.6(6H,m),1.62-1.72(3H,m), 1.83-1.92(4H,m), 2.93(3H,s), 3.38-3.41(2H,m), 3.42-3.50(2H,m), 3.703.75(2H,m), 4.57-4.61(IH,m), 4.99(lH,q,J=5Hz),

5.05-5.14(2H,m), 5.82-5.86(lH,m), 6.85,6.96(IH,ABq, J=5Hz), 6.99(lH,s)

Exemplo 32

Pivaloiloximetil 7-.[{Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2hidroxiiminoacetamido]-3-N-cianometil-N-metilcarbamoiloximetil-3-cefem-4-carboxilato

-79 64.093

FA-9110/RT-Eisai composto obtido no Exemplo 10 e iodometil

pivalato foram reagidos, através do que se obteve o composto do título (rendimento: 70%).

NMR (CDCl₃,<f):

1.1-1.25(9H,m),3.01(3H,s), 3.4-3.65(2H,m), 4.2 4.3(2H,m), 4.8-5.25(3H,m),5.8-6.0(3H,m),6.90(ÍH, br.s), 7.30(2H,s)

Exemplo 33

Pivaloiloximetil 7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2hidroxiiminoacetamido]-3-[(S)-(-t)-2-hidroximetil-lpirrolidinil]carboniloximetil-3-cefem-4-carboxilato

C-CON li

S.

0H ¹ ^OH

00₂ΟΗ₂000(ΟΗ₃)3 |i composto obtido no Exemplo 12 e iodometil pivalato foram reagidos, através do que se obteve o composto do título NMR (CD3OD,/):

1.83-2.00(4H,m), 3.30-3.87(7H,m), 5.01(2H,ABq,

J=14Hz), 5.20(1H,d,J=4.8Hz), 5.84 (1H,d,J=4.8Hz),

5.91-5.94(2H,m), 6.76(lH,s)

Exemplo 34

Pivaloiloximetil 7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2hidroxiiminoacetamido]-3-(l-pirrolidinil)-caiboniloximetil-3-cefem-4-carboxilato

-3064.093

FA-9110/RT-Eisai

η₂ν

composto obtido no Exemplo 13 e iodometil pivalatato foram reagidos, através do que se obteve o compos to do título (rendimento: 28%)

NMR (CDCl₃,f):

1.16-1.21(9H,m), 1.80-1.85(4H,m), 3.30-3.39(4H,m), 3.50-3.60(2H,m), 4.80-4.90,5.05,5.13(2H,m), 5.025.04(lH,m),5.75-5.80(2H,m), 5.85-5.91(lH,m), 6.98 (lH,s)

Exemplo 35

1-Acetoxietil 7-£(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2hidroxiiminoacetamido]-3-N,N-dimetilaminocarboniloximeti1-3-cefem-4-carboxilato

G-CONH

N

co₂-c.h-o-c-ch₃ ch₃ 0

0H composto obtido no Exemplo 1 e 1-bromoetil acetato foram reagidos, através do que se obteve o composto do título (rendimento: 14%).

NMR (0ϋ01₃,^):

1.55-1.58(3H,m), 2.11 ( 3H, d , J=4 .-6Hz) , 2.92-2.95 (3H,s), 3.47-3.65(2H,m), 4.83-5.24(3H,m), 5.835.94{lH,m), 6.98-7.15(2H,m)

64.093

FA-9110/RT-Eisai

Exemplo 36 l-(Ciclohexiloxicarboníloxi)etil 7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-i1)-2-hidroxi iminoacetamido]-3-(1-azetidini 1,) carboni loximet i 1-3-cef em-4-carboxi lato

II

C-CONH

OH

CH₃ 0 composto obtido no Exemplo 8 e 1-iodo-etil ciclohexilcarbonato foram reagidos, através do que se obteve o composto do título (rendimento: 27%).

NMR (CDC1₃,Í):

1.24(3H,d,J=7.2Hz), 1.75-1.80(10H,m),2.252.32(2H,m), 3.45-3.65(2H,m), 4.00-4.06(4H,m),

4.91,4.98(1H,ABq,J=13.8Hz), 5 .03-5.07( 1H,Kl) , 5.105.13(lH,m) 5.09,5.18(1H,ABq,J=13.8Hz), 5.905.93(lH,m), 6.93(l/2H,q,J=5.5Hz), 7.03(l/2H,q,J=5.5 Hz), 7.08(lH,s)

Exemplo 37

1-Acetoxietil 7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2hidroxiiminoacetamido1-3-(1-azetidinil)carboni loximet il-3-cefem-4-carboxiiato

CONH

OH

CO₂CHO-CCH₃

CH3 0 composto obtido no Exemplo 8 e 1-bromoetil acetato foram reagidos, através do que se obteve o compos~ 82

FA-9110/RT-Eisai

to do título

NMR (CDC1₃^):

1.54-1.56(3H,m), 2.10-2.21(3H,m), 2.20-2.35(2H,m), 3.45-3.65(2H,m), 3.95-4.08(4H,m), 4.85-4.95(lH,m), 5.05-5.1(2H,m), 5.87-5.95(lH,m), 6.97-7.17(2H,m)

Exemplo de Preparação 41

Benzidril 7-fenilacetamido-3-p-PÍtr;Ofenoxicarbonxloxímetil-3-cefem-4-carboxilabo

Mod. 71 -20.000 ex.-90/08

>

A uma suspensão de benzidril 7-fenilacetamida-3-hidroximetil-3-cefem-4-carboxilato (15,8 g; 0/031 mol) e p-nitofeniloloroformato (6,19 g; 0,31 mol) em tetrahidrofurano (160 ml), piridina (2,43 g; 0,031 mol),adicionou-se, gota a gota sob arrefecimento com gelo, seguindo-se agitação à mesma temperatura durante 25 minutos.

A mistura de reacção foi vertida numa, mistura solvente de acetato de etilo e água e a camada de acetato de etilo foi recolhida. A camada de acetato de etilo resultante foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio. Depois o solvente foi retirado por destilação sob pressão reduzida.

resíduo foi acrescentado com diisopropil éter e triturado. A mistura resultante foi filtrada de forma a recolher-se um sólido. 0 sólido foi seco ao ar, através do que se “83

64.093

FA-9110/RT-Eisai

obteve benzidril 7-fenilacetamido-3-p-nitrofenoxicarboniloximetil-3-cefem-4-carboxilato (rendimento: 18,8 g; 90,2%) NMR (CDC1₃,#):

3.40,3.60(2H,ABq,J=18.5Hz), 3.61,3.66(2H,ABq, =13.6Hz), 4.97(1H,d,J=8.8Hz), 4.97,5.24 (2H,ABq,J=13.2Hz), 5.88(1H,dd,J=4.9Hz,8.8Hz),

6.30(1H,d,J=8.8Hz), 6.92(lH,s), 7.24-7.42(17H,m),

8.23-8.28(2H,m)

Exemplo de Preparação 42

Ácido 7-Fenilacetamido-3-p-nitrofenoxicarboniloximet i1-3-cefem-4-carboxílico

Mod. 71 · 20.000 ex. · 90/08

J

A uma solução de benzidril 7-fenilacetamido-3-p-nitrofenoxicarboniloximeti1-3-cefem-4-carboxilato (6, 79 g, 0,01 mol) em diclorometano (14 ml), foi acrescentado ácido trifluoroacético (17 ml), gota a gota sob arrefecimento com gelo, seguindo-se agitação durante 50 minutos. A mistura de reacção foi vertida em diisopropil éter. 0 precipitado assim obtido foi recolhido por filtração, lavado com diisopropil éter e seco ao ar, através do que se obteve ácido 7-fenilacetamido-3-p-nitrofenoxicarboniloximetil-3-cefem-4-carboxílico (rendimento: 4,50 g; 87,7%)

NMR (DMSO,,?):

3.49,3.57(2H,ABq,J=14.0Hz), 3.60,3.71(2HABq, =18.1Hz), 4.95,5.24 (2H,ABq,J=12.5Hz), 5.12(lH,d, J=4.9Hz), 5.72(1H,dd,J=4.9,8.6Hz), 7.19-7.28(5H,m), 7.53-7.58(2H,m), 8.28-8.35(2H,m),

9.12(lH,d,J=8.6Hz) ~ 84'

64.093

FA-9110/RT-Eisai

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08

IZ

Exemplo de Preparação 43

Sódio 7-fenilacetamido-3-N,N-dimetilcarbamoiloximetil-3-cefem-4-carboxilato

J

A uma solução de benzidril 7-fenilacetamido-3-p-nitrofenoxicarboniloximetil~3-cefem-4-carboxilato (5, 13 g, 0,01 mol) em tetrahidrofurano (36 ml) e água (4 ml), adicionou-se gota a gota sob arrefecimento com gelo, uma solução aquosa de dimetilamina (1,8 g; 0,02 mol). À mesma temperatura, a solução resultante foi agitada durante 10 minutos. A mistura de reacção foi vertida numa mistura de acetato de etilo e ácido hidro clorídrico IN e foi recolhida uma camada orgânica. A camada orgânica foi lavada, suces sivamente, com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seguindo-se secagem sobre sulfato de magnésio. 0 solvente foi retirado por destilação sob pressão reduzida. 0 resíduo foi suspenso em metanol e a suspensão resultante foi acrescentada com uma solução de acetato de sódio (984 g; 0,012 mol) em metanol. A primeira solução assim obtida foi concentrada sob pressão reduzida. Parou-se a concentração quando apareceu o precipitado. Após a adição de 2-propanol, o precipitado foi recolhido por filtração e seco ao ar, através do que se obteve 7-fenilacetamido-3-N, N-dimetilcarbamoiloximetil-3-cefem-4-carboxilato (rendimento: 2,25 g; 51,0%).

NMR (D₂0,/):

2.74(6H,s), 3.21,3.47(2H,ABq,J=17.9Hz), 3.51,3.57 _85 _

64.093

FA-9110/RT-Eisai

(2H,ABq,J=14.8Hz), 4.51,4.74 (2H,ABq,J=12.6Hz), 4.92(lH,d,J=4.6Hz), 5.48(IH,d,J=4.6Hz), 7.187.28(5H,m)

Exemplo de Preparaçao 44 l-(Isopropoxicarboniloxi)etil 7-fenilacetamido-3-N,N-dimetilcarbamoiloximetil-3-cefem-4-carboxilato

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/03

J

A uma solução de sódio 7-fenilacetamido-3-N,N-dimetilcarbamoiloximetil-3-cefem-4-carboxilato (2,2g;

mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida (20 ml), foi acrescentado isopropil-l-iodoetilcarbonato (1,29 g; 5 mmol) sob arrefecimento com gelo, seguindo-se agitação à mesma temperatura durante 30 minutos. A mistura de reacção foi vertida numa mistura de acetato de etilo e água e a camada de acetato de etilo foi recolhida. A camada de acetato de etilo foi suces sivamente lavada com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seguindo-se secagem sobre sulfato de magnésio. Depois o solvente foi retirado por destilação sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia numa coluna de gel de sílica, através do que se obteve 1—(isopropoxicarboniloxi)etil 7-fenilacetamido-3-N,N-dimetilcarbamoiloximetil-3-cefem-4-carboxilato (rendimento:

1,43 g; 52,1%).

NMR (CDCl3,^‘):

V

Ϊ.Ι292

FA-9110/RT-Eisai

1.22-1 29(6H,m), 1.26(3H,d,J=5.5Hz), 2.85(6H,s),

3.35,3.48(1H,ABq,J=18.4Hz), 3.36,3.49(1H,ABq, J=18.4Hz), 3.55(2H,s),4.75-4.88(3H,m), 5.04,5.10 (2H,ABq,J=13.9Hz), 5.71-5.76(lH,m), 6.77-6.82 (lH,m), 6.91(0.5H,q,J=5.5Hz), 6.94(0.5H,d,J=8.9Hz),

7.19-7.29(5H,m)

Exemplo 38

Benzidril 7-formamido-3-N,N-dimetilcarbamoiloximetil-3-cefem-4-carboxilabo

C0₂BH

Mod. 71 - 20.000 ex. · 90/0β )

A uma solução de triclorometilcloroformato (0,3 ml; 2,5 mmol) em tetrahidrofurano (10 ml), adicionou-se uma solução de benzidril 7-formamido-3-hidroximetil-3-cefem-4-carboxilato (2,12 g; 5 mmol) e piridina (0,395 g;

mmol) em tetrahidrofurano (15 ml), sob arrefecimento com gelo. Passados 70 minutos, a solução resultante foi adicionada gota a gota a uma solução de tetrahidrofurano (1 ml) contendo dimetilamina (0,45 g; 5 mmol) nela dissolvida, seguindo-se agitação durante 25 minutos. A mistura de reacção foi acrescentada com acetato de etilo (50 ml). A camada orgânica foi lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia numa colunadegel de sílica, através do que se obteve o composto desejado (rendimento: 1,1 g; 44%).

NMR (CDC13,<f):

2.82(3H,s), 2.88)3H,s), 3.42,3.57(2H,ABq,J=18.4Hz),

4.82,5.09(2H,ABq,J=13.9Hz), 4.97(1H,d,J=4.8Hz),

64.093

FA-9110/RT-Eisai

5.91( lH,dd,J=4.8Hz,9.3Hz), 6.66(lH,d,J=9.3Hz), 6.94(lH,s), 7.25,7.45(10H,m), 8.20(lH,s)

Exemplo 39

Ãcido 7-amino-3-N/N-dimetilcarbamoiloxigietil-3-cefem

-4-carboxílico

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 >

sódio 7-formamido-3-N,N-dimetilcarbamoiloximetil-3-cefem-4-carboxilato (5,0 g; 14,25 mmol) foi dissolvido em metanol (45 ml). A solução resultante foi adicionado uma solução de metanol (30 ml) contendo ácido hidro-clorídrico concentrado (10 ml) nela dissolvido, à temperatura ambiente. Após a agitação durante três horas, a mistura de reacção foi concentrada sob pressão reduzida. 0 concentrado foi acrescentado com água (50 ml). Sob arrefecimento com gelo, a solução resultante foi controlada para pH 2,8 com uma solução de soda cáustica IN. Um precipitado que se formou assim foi recolhido por filtração, através do que se ob teve o composto do título (rendimento: 1,82 g; 42%).

NMR (DMS0-d6,/):

2.81(3H,s), 2.82(3H,s), 3.45,3.58(2H,ABq,J=18,1Hz),

4.60,4.98(2H,ABq,J=13.0Hz), 4.77-4.80(lH,m), 4.975.00(lH,m)

Exemplo 40 30

Hidrocloreto de l-(Iso,propoxicarboniloxi)etil

7/?-f 2-(2-aminotiazol-4-ilJ-2-(Z)-acetoxiiminoacetamido3-3-N,N-dimetilcarbamoiloximetil-3-cefem-carboxilato 35

- 8864.093

FA-9110/RT-Eisai

Dissolveu-se em tetrahidrofurano (440 ml), hidrocloreto de l-(isopropoxicarboniloxi)etil 7-amino-3-N, N-dimetilcarbamoiloximetil-3-cefem-carboxilato (22 g; 47 mmol), a que se adicionou N,O-bistrimetilsililacetamida (35 ml).

À solução resultante, foi gradualmente acres centado hidrocloreto de 2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(Z)-acetoxiiminoacético (15,8 g), sob arrefecimento com gelo.

A mistura de reacção foi aquecida até voltar à temperatura ambiente, à qual foi agitada durante 30 minutos. A mistura de reacção foi acrescentada com acetato de etilo (600 ml), água (40 ml) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (25 ml) e a camada orgânica foi recolhida.

A camada orgânica foi então lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio.

solvente foi retirado por destilação sob pressão reduzida, através do que se obteve o composto do título (rendimento:

31,5 g; 99%).

NMR (CD3OD,/):

1.27-1.29(6H,m), 1.54(3H,d,J=5-5Hz), 2.23(3H,s),

2.92(6H,d,J=8.4Hz), 3.60(lH,d,J=18Hz), 3.74(1H, dd,J=9Hz, 18Hz), 4.81-5.16(3H,m), 5.22(lH,dd, J=5Hz,12Hz), 5.97(IH,dd,5Hz,15Hz), 6.85(0.5H,dd, J=5Hz,10Hz), 6.94(0.5Hz,dd,J=5Hz,10Hz), 7.19(lH,s)

Exemplo 41

Hidrocloreto de l-(lsopropoxicarboniloxi)etil 7>9[2-8964.093

FA-9110/RT-Eisai

fi A '^<.^992 (2-aminot i azol-4-il)-2-(Z)-hidroxi iminoacetamido]-3-N,N-dimetilcarbamoiloximetil-3-cefem-carboxilato

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 )

Dissolveu-se em metanol (108 1) l-(isopropoxicarboniloxi)-etil 7β-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(Z)-acetoxiiminoacetamido]-3-N,N-dimetilcarbamoiloximeti1-3-cefem-carboxilato (10,8 g; 15,9 mmol), que tinha sido obtido no Exemplo 40 ao qual se acrescentou ácido hidro-clorídrico concentrado (8,6 ml) qota a gota sob arrefecimento com gelo. Depois da adição gota a gota ter terminado, a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reacção foi acrescentada com acetato de etilo (540 ml). A camada orgânica foi lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio e depois concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi acrescentado com éter de isopro pilo e o sólido resultante foi recolhido por filtração, através do que se obteve o composto do título (rendimento:

g; 80%).

composto obtido neste Exemplo identificava-se, nos dados de HPLC e TLC, com o composto obtido no Exemplo 20.

NMR (CD₃0D,/):

1.27 1.29(6H,m), 1.54(3H,d,J=5.5Hz), 2.91(3H,s), 2.93(3H,s), 3.57,3.67(ÍH,ABq,J=14.7Hz), 3.57,3.69 (ÍH,ABq,J=14.7Hz), 4.78 4.9(2H,m), 5.06(0.5H,d, J=13.6Hz), 5.17(0.5Hz,d,J=13.4Hz), 5.19(0.5H,d, J=5Hz), 5.22(0.5H,d,J=5Hz), 5.91(0.5H,d,J=5Hz), 5.95(0.5H,d,J=5Hz), 6.85(O.5H,q,J=5.5Hz),

64.093

FA-9110/RT-Eisai

6.94(0.5H,q,J=5.5Hz), 6.97(lH,s)

Exemplo 42

Ácido 7j6^l-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(Z)-acetoxiiminoa cetamido]-3-N,N-dimetilcarbamoiloximetil-3-cefem-carboxilico

ácido 7-amino-3-N,N-dimetilcarbamoiloximetil-3-cefem-4-carboxilico (0,2 g; 0,66 mmol) foi suspenso em acetato de etilo (4 ml). Acrescentou-se N,O-bistrimetilsililacetamido (0,49 ml) à suspensão e dissolveu-se.

À solução resultante foi acrescentado, gradualmente e sob arrefecimento com gelo, hidrocloreto de cio reto de ácido 2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(Z)-acetoxiiminoacético (0,189 g; 0,664 mmol).

A mistura da reacção foi reaquecida até à temperatura ambiente, à qual foi agitada durante 30 minutos, Acrescentou-se metanol (0,2 ml) à solução resultante, seguindo-se a concentração sob pressão reduzida. 0 resíduo assim obtido foi purificado por meio de cromatografia em co luna de fase invertida, através do que se obteve o composto do título (rendimento: 138 mg; 41%).

Exemplo 43 l-(Isopropoxicarboniloxi)etil 7^-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(Z)-acetoxiiminoacetamido1-3-N,N-dimetilcarbamoiloximetil-3-cefem-carboxilato.

-91 64.093

FA-9110/RT-Eisai

Η₂Ν

ch₃

Dissolveu-se ácido 7X-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(Z)-acetoxiiminoacetamido]-3-N,N-dimetilcarbamoiloximetil-3-cefem-carboxílico (2,17 g; 4,24 mmol), que tinha sido obtido acima, em acetato de etilo. À solução resultante adicionou-se diciclohexilamina (1,35 ml) e o precipitado resultante foi recolhido por filtração. 0 sal de diciclc hexilamina assim obtido (1,7 g; 2,45 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilacetamida (10 ml). À solução resultante foi acrescentado carbonato de 1-iodoetilisopropilo (758 mg; 2, 94 mmol) sob arrefecimento com gelo, seguindo-se agitação durante uma hora. A mistura da reacção foi acrescentada coic acetato de etilo, lavada com água e depois seca sobre sulfato de magnésio. Após concentração sob pressão reduzida, o concentrado foi acrescentado com éter de isopropilo e o sólido resultante foi recolhido por filtração, através do que se obteve o composto do título. 0 composto obtido neste Exemplo correspondia, nos dados de HPLC e TLC, com o composto obtido no Exemplo 40.

Exemplo 44

Sódio Ίβ-\_ 2-2-aminotiazol-4-il)-2-(z)-hidroxiiminoacetamido]-3-N,W-dimetilcarbamoiloximetii-3-cefem-carboxilato

OH

•OCN

C0₂Na

64.093

FA-9110/RT-Eisai

Mod. 71 - 20.000 βχ. - 90/08

J ácido 7-amino-3-N,N-dimetilcarbamoiloximetil-3-cefem-4-carboxilico (0,5 g; 1,66 mmol), foi suspenso em acetato de etilo (10 ml). À suspensão acrescentou-se N, O-bistrimetilsililacetamida (1,23 ml) e dissolveu-se.

À solução resultante foi gradualmente acrescentado hidrocloreto de cloreto de ácido 2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(Z)-acetoxiiminoacético (0,52 g; 1,83 mmol), sob arrefecimento com gelo.

A mistura de reacção foi reaquecida até à temperatura ambiente, à qual foi agitada durante 30 minutos Depois acrescentaram-se metanol (0,5 ml) e acetato de etilo (10 ml) à mistura de reacção e o precipitado assim obtido foi recolhido por filtraçao. 0 precipitado resultante foi dissolvido em metanol (5 ml), seguindo-se a adição de ácido hidro-clorídrico concentrado (0,5 ml) e depois agitação durante 30 minutos. Após concentração, a mistura da reacção foi controlada para pH'7com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e depois purificada por cromatografia em coluna de fase invertida, através do que se obteve o composto do título (rendimento: 349 mg; 50%).

composto neste exemplo correspondeu ao com posto obtido no Exemplo 1, nas suas propriedades físico-quí. micas tais como espectro N.M.R., HPLC e TLC.

Exemplo de Preparação 45

Benzidril 7—[(Z)-2-(2-tritilaminotiazol-4-il)-2tritiloxiiminoacetamido]-3-N-nietilcarbamoiloxÍBietil-3-cefem-4-carboxilato

CH2OCONHCH3

Adicionaram-se a benzidrilo 7-formamido-3-monometilcarbamoiloximetil-3-cafem-4-carboxilato (3,54 g),

- 9364.093

FA-9110/RT-Eisai

tetrahidrofurano (40 ml) e metanol (40 ml). Depois, à solução resultante foi adicionado ácido hidro-clorídrico concen trado (3,5 ml) à temperatura ambiente, seguindo-se agitação à mesma temperatura durante 3 horas. A mistura da reacção foi concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi diluido com acetato de etilo, seguindo por lavagem com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e depois por secagem sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi retira do por destilação.

À temperatura ambiente, o resíduo assim obti do foi acrescentado com uma solução que tinha sido obtida separadamente por meio da adição de ácido acético 2-tritilo xiimino-2-(2-tritilaminotiazol-4-il (4,9 g), diciclohexilcarbodiimida (1,52 g) e 1-hidroxi-lH-benztriazola (1,0 g) á tetrahidrofurano (30 ml) e sua agitação à temperatura ambiente durante 30 minutos. Depois da solução resultante ser agitada, de um dia para o outro, à temperatura ambiente, a mistura de reacção foi filtrada. 0 filtrado foi diluido com uma solução aquosa de acetato de etilo. 0 filtrado diluido foi ainda lavado com ácido hidro-clorídrico IN, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seguindo-se a secagem sobre sul fato de magnésio anidro. 0 solvente foi então retirado por destilação. 0 resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna (SÍO2; benzeno:acetato de etilo=6:l), através do que se obteve o composto do título (rendimento: 5,39 g; 66%).

NMR (CDC1³,Z):

2.75(3H,d,J=5Hz), 3.25,3.52(2H,ABq,J=18Hz),

4.40(IH,d,J=5Hz), 4.77,5.07(2H,ABq,J=14Hz),

5.05(IH,d,J=5Hz), 6.10(IH,dd,J=5Hz,9Hz),

6.43(lH,s), 6.97(lH,s), 7.21-7.39(40H,m)

Exemplo de Preparação 46

-9464.093

FA-9110/RT-Eisai

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08

Benzidril 7[(Z)-2-(2-tritilaminotiazol-4-il)-2-tritiloxiiminoacetamido]-3-N-(2-metoxietil)carbamoiloximetil-3-cefem-4-carboxilato

TrN

H

COOBH

CH₂OCONHCH₂CH₂OCH₃ composto do título foi obtido de uma forma semelhante à do Exemplo de Preparação 45 (rendimento: 53%). NMR (CDCI3,/):

3.32-3.38(5H,m), 3.42(2H,t,J=5Hz), 3.25,3.49 (2H,ABq,J=18Hz), 4.78,5.05(2H,ABq,J=12Hz),

5.08(1H,d,J=5Hz), 6.1(1H,dd,J=5Hz,9Hz), 6.42(lH,s), 6.94(lH,s), 7.3-7.4(40H,ra)

J

Exemplo de Preparação 47

Benzidril 7-f(Z)-2-(2-tritilaminotiazol-4-il)-2-tritiloxi acetami do]-3-N-{2-monofluoroeti1)-carbamo iloximetil-3-cefem-4^earbõxilato

CH₂OCONHCH2CH₂F composto do título foi obtido de forma semelhante à do Exemplo de Preparação 45 NMR (CDC13 ,^-f·) :

3.1-3.4(4H,m), 4.2-4.4(2H,m), 4.85(2H,ABq,J=14Hz),

4.92(lH,d,J=4.9Hz), 6.04(1H,dd,J=4.9Hz,8.9Hz),

-95 ~

64.093

FA-9110/RT-Eisai

6.44(lH,s), 6.95(lH,s), 7.1-7.5(40H,m)

Exemplo de Preparação 48

Benzidril 7-f(Z)-2-(2-tritilaminotiazol-4-il)-2-tritiloxiacetamido]-3-N-( 2,2,2-trifluoroetil)-carbamoiloximetil-3-cefem-4-carboxilato

H

TfN

-C-CONH

COOBH

composto do título foi obtido de forma semelhante à do Exemplo de Preparação 45.

NMR (CDCI3):

3.21(2H,ABq,J=19Hz), 3.52-3.58(2H,m), 4.88(2H,ABq, J=14Hz), 4.91(1H,d,J=4.9Hz), 6.03(1H,dd,J=4.9Hz, 8.8Hz, 6.45(lH,s), 6.95(lH,s), 7.13-7.47(40H,m)

Exemplo 45

Sódio 7-f(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-hidroxiiminoace-bamido ] -3-N-met ilcarbamoiloximetil-3-cef em-carboxilato

CH2OCONHCH3

COONa

A uma solução do composto (5,35 g) que tinha sido obtido no Exemplo de Preparação 45, em anisola (25 ml).

foi acrescentado ácido trifluoroacético (20 ml) sob arrefecimento com gelo, seguindo-se agitação à mesma temperatura ~96’

64.093

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durante uma hora. Acrescentou-se éter de isopropilo à mistura de reacção e o precipitado foi recolhido por filtração» 0 sólido em pó assim obtido foi acrescentado com ácido fórmico (35 ml), seguindo-se agitação à temperatura ambiente durante uma hora. 0 solvente foi retirado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com metanol. A solução resultante foi acrescentada com acetato de sódio (l,o g) e retirou-se metanol por destilação. O resíduo assim obtido foi diluído com acetato de etilo e transformado em pó no éter de isopropilo. 0 pó assim obtido foi purificado por meio de cromatografia liquida, através do que se obteve o composto do título (rendimento: 326 mg; 14%).

NMR (D₂O,/):

2.54(3H,s), 3.21,3.51(2H,ABq,J=18Hz), 4.60,4.70 (2H,ABq,J=18Hz), 5.06(1H,d,J=4.8Hz), 5.69(lH,d, J=4.8Hz), 6.83(lH,s)

Exemplo 46

Sódio 7-Γ(Z.)-2-(2-aminotxazol-4-il)-2-hidroxiiminoacetamxdo1-3-N-(2-metoxietil)-carbamoiloximetil-3-cefem-4-carboxilato

CH2OCONHCH2CH2OCH3 composto que tinha sido obtido pelo Exemplo de Preparação 46 foi tratado de forma semelhante à do Exemplo 45, através do que se obteve o composto do título (rendimento: 46%).

NMR (D₂0,/):

3.17(2H,t,J=5Hz), 3.2O(3H,s), 3.26,3.53(2H

64.093

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.. fí

ABq,J=18Hz), 3.40(2Η,t,J=5Hz), 4.55,4.76(2Η, ABq,J=12Hz), 5.09(1Η,d,J=5Hz), 5.71(lH,d,J=5Hz),

Exemplo 47

Sódio 7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-1iidroxiiminoacetamido]-3-Ν-(2-monoflaoroetil)-carbamoiloximetil-3-cefem-4-carboxilato

CH2OCONHCH2CH2F composto obtido no Exemplo de Preparação 47 foi tratado de forma semelhante à do Exemplo 45, através do que se obteve o composto do título.

NMR (D₂0,/):

3.2-3.5(4H,m), 4.2-4.4.(2H,m), 4.65(2H,ABq,J=12Hz),

5.05(1H,d,J=4.8Hz ), 5.68(1H,d,J=4.8Hz), 6.80(lH,s)

Exemplo 48

Sódio 7-[{Z)-2-{2-aminotiazol-4-il)-2-hidroxiiminoacetamido]-3-N-(2/2,2-triflnoroetil)carbamoiloximetil-3-cefem-4-carboxilato

composto obtido no Exemplo de Preparaçao 48 foi tratado de forma semelhante à do Exemplo 45, através do que se obteve o composto do título.

-3.8 64.093

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NMR (D₂0,ef):

3.39(2H,ABq,J=18Hz), 3.66-3.73(2H,m), 4.71(2H, ABq,J=13Hz), 5.08(lH,d,J=4.8Hz), 5.70(lH,d, J=4.8Hz), 6.81(lH,s)

Exemplo 49

Pivaloiloximetil 7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2hidroxiiminoacetamido]-3-N-metilcarbamoiloximetil-3-cefem-4-carboxilato

COOCH₂OCOC(CH₃)3

A uma solução do composto (106 mg) que tinha sido obtido no Exemplo 45 em N,N-dimetilacetamida (2 ml), adicionou-se. iodometil pivalato (51 mg), seguindo-se agitação à mesma temperatura durante uma hora. A mistura de reaç ção foi acrescentada com acetato de etilo e água. Depois,a camada de acetato de etilo foi recolhida e lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seguindo-se secagem sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi retirado por destilação sob pressão reduzida. 0 resíduo assim obtido foi dissolvido em acetato de etilo e a solução resul tante foi acrescentada com éter de isopropilo. Um precipita, do assim formado foi recolhido por filtração e lavado com éter de isopropilo , através do que se obteve o composto do título (rendimento: 44 mg; 35%)

NMR (CDC13,^):

1.13-1.15(9H,m), 2.7O(3H,s), 3.42-3.59(2H,m), 4.724.76(lH,m), 4.95-5.05(2H,m), 5.78-5.81(lH,m), 5.815.89(2H,m), 6.93(lH,s)

-99 64.093

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Exemplo 50 l-(Isopropoxicarboniloxi)etil 7-f{Z)-2-<2-aiiinotiazol-4-il)-2-hidroxiiminoacetaaido3-3-N-metilcarbamoiloximetil-3-cefem-4-carboxilato

COOCH(CH₃)OCOOCH(CH₃)₂ composto do título foi obtido de forma semelhante à do Exemplo 49 (rendimento: 55%) NMR (CD₃0D,/):

1.25-1.35(9H,m), 1.51-1.57(3H,m), 2.7O(3H,s), 3.483.70(2H,m), 4.75-4.90(lH,m), 5.02-5.09(1H,ABq, J=14Hz), 5.16-5.21(lH,m), 5.90-5.95(lH,m), 6.75(lH,s), 6.84-6.95(lH,m)

Exemplo 51

Pivaloiloximetíl 7-[(Z)—2-(2-aminotiazol-4-il)-2hídroxiiminoacetamidol-3-N-(2-metoxietll)-carbamoiloximetil-3-cefem-4-carboxilato

-C-C0NH

ΟΗ₂Ο€ΟΝΗΟΗ₂ΟΗ2ΟΟΗ₃

C00CH20C0C(CH₃)₃ composto obtido no Exemplo de Preparação foi tratado de forma semelhante ao Exemplo 49, através d-o que se obteve o composto do título»

NMR (CDCl_3/<f):

40064.093

FA-9110/RT-Eisai

1.26-1.28(9H,m), 3.36-3.40(5H,m), 3.47-3.50(3H,m), 3.62(1H,d,J=18Hz), 4.84,5.10(2H,ABq,J=13Hz),

5.04(1H,d,J=3.5Hz), 5.86,5.96(2H,ABq,J=5Hz), 5.915.94(lH,m), 7.05(lH,s)

Exemplo 52

Pivaloiloximetil 7-[ (Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2— hidroxiiminoacetamido]-3-N-(2-monofluoroetil)carbamoiloximetil-3-cefem-4-carboxilato

N h₂n

CH2OCONHCH2CH2?

COOCH2OCOC(CH3)3 θ' composto obtido no Exemplo de Preparação foi tratado de forma semelhante à do Exemplo 49, através do que se obteve 0 composto do título.

NMR (CD3OD,/):

1.22(9H,s), 3.3-3.4(2H,m), 3.63(2H,ABq,J=18Hz),

4.35-4.50(2H,m), 4.96(2H,ABq,J=13Hz),

5·. 20 (1H, d, J=4.8Hz) , 5.83-5.94( 3H,m), 6.76(lH,s)

Exemplo 53

Pivaloiloximetil 7-[{Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-hidroxiiminoacetamido]-3-N-(2,2,2-triflnoroetil) carbamoiloximetil-3-cefem-4-carboxilato

H₂N

ch₂oconhch₂cf₃

COOCH₂OCOC(CH₃)3

-10164.093

FA-9110/RT-Eisai

composto obtido no Exemplo de Preparação 48 foi tratado de forma semelhante à do Exemplo 49, através •do que se obteve o composto do título.

NMR (σΏβΟΏ,^):

1.21(9H,s), 3.61(2H,ABq,J=18Hz), 3.74-3.81(2H,m),

5.00(2H,ABq,J=14Hz), 5.19(1H,d,J=4.9Hz), 5.835.94(3H,m), 6.76(lH,s).

Exemplo 54

Sódio 7-formamido-3-N/N-dimetilcarbamoiloximetil-3-cefem-4-carboxilato

Mod. 71 - 20.000 ex. · 90/08

II

CN(CH

3)

Benzidril 7-formamido-3-N,N-dimetilcarbamoiloximeti1-3-cefem-4-carboxilato (139 g) foi- dissolvido em cloreto de metileno (1,4 1). A solução resultante foi acres centada com anisola (69,5 ml) e ácido trifluoroacêtico (348 ml), seguindo-se agitaçao durante 30 minutos. Depois da reacção, o solvente foi retirado por destilação sob pres são reduzida. Depois de o resíduo ter sido dissolvido numa pequena quantidade de acetato de etilo, aplicou-se trituração num solvente misto de éter diisopropílico e éter dietílico. Os cristais precipitados foram recolhidos por filtração. Depois, os cristais foram dissolvidos em metanol (500 ml), seguindo-se a adição de acatato de sódio (34,5 g) e álcool de isopropilo (500 ml). Os cristais resultantes foram recolhidos por filtração. Depois dos cristais terem sido lavados com éter diisopropílico, foram secos ao ar, através do que se obteve o composto do título (rendimento: 80,2 g; 82%)

-.10264.093

FA-9110/RT-Eisai

NMR (D₂O,j/):

2.75(6H,s), 3.30,3.53(2H,ABq,J=18.1Hz),

4.53,4.81(2H,ABq,J=12.8Hz), 5.00(1H,d,J=4.8Hz), 5.61 (lH,d,J=4.8Hz), 8.08(lH,s)

Exemplo 55 l-(Isopropoxicarboniloxi)etil 7-fomnamido-3-N,Nd i met ilcarbamoiloximeti1-3-cefem-4-carboxilato

CO₂C^H(^CH₃)OCOOCH(CH₃)2

Mod. 71 -20.000 ex. - 90/08

Depois do composto (84 g) que tinha sido obtido no Exemplo 54 ter sido dissolvido em dimetil formamida (420 ml), a solução resultante foi acrescentada com iodo-1-isopropoxicarboniloxietano (61,7 g) sob arrefecimento com gelo, seguindo-se agitação durante 2 horas. Depois da reacção, a mistura de reacção foi vertida num solvente misto de água e acetato de etilo. A mistura resultante foi deixada repousar e a camada orgânica foi recolhida. A camada orgânica resultante foi lavada com água, uma solução aquosa a 10% de tiosulfato de sódio e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seguindo-se secagem sobre sulfato de magnésio. 0 solvente foi retirado por destilação sob pressão reduzida. Depois o resíduo foi sujeito a cromatografia em coluna, através do que se obteve o composto do título (rendimento: 44,7 g; 40%).

NMR (€ΏΟ1₃,^):

1.29-1.34(6H,m), 1.57-1.59(3H,m), 2.91(6H,s), 3.463.62(2H,m), 4.86-5.22(4H,m), 5.88-5.95(lH,m),

-103 64.093

FA-9110/RT-Eisai

6.39(0.5H,d,J=9.3Hz), 6.47(0.5H,d,J=9.2Hz), 6.886.92(0.5H,m), 6.98-7.02(0.5H,m), 8.27(0.5H,s), 8.28(0.5H,s)

Exemplo 56

Hidrocloreto de l-(isopropoxicarboniloxi)etil

7-amino-3-N,N-dimetilcarbamoiloximetil-3-cefem-4-carboxxlato

ocn(ch₃)₂

CO₂CH(CH₃)0C00CH(CH3)₂

Depois do composto (44,2 g),que tinha sido obtido no Exemplo 55, ter sido dissolvido num solvente misto de metanol (440 ml) e tetrahidrofurano (220 ml), a solução resultante foi acrescentada com ácido clorídrico conceii trado (45 ml), seguindo-se agitação à temperatura ambiente durante 5 horas. Depois da reacção o solvente foi retirado por destilação sob pressão reduzida. 0 resíduo foi vertido num solvente misto de água e acetato de etilo e a solução resultante foi ajustada para pH 6,5 com solução aquosa de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi recolhida e depois lavada com solução saturada de cloreto de sódio. Depois da camada orgânica ter sido seca sobre sulfato de sódio, acrescentou-se uma solução de ácido hidroclorídrico em acetato de etilo. 0 solvente foi retirado por destilação sob pressão reduzida, através do que se obteve o composto do título (rendimento: 47 g; 100%)

NMR (CDC1₃,^):

1.23-1.30(6H,m), 1.54-1.57(3H,m), 2.90(6H,s),

-104 64.093

FA-9110/RT-Eisai

3.49,3.81(1H,ABq,J=17.=Hz), 3.50,3.80(1H,ABq, J=17.2Hz), 4.86-5.29(5H,m), 6.83-6.86(lH,m)

Exemplo 57 l-(Isopropoxicarboniloxi.)etil 7-(4-bromo-3-oxobutirilamino)-3-N,N-dimetilcarbamoiloximetil-3-cefem-4-carboxilato

CO₂CH(CH₃)OCOOCH{CH3)₂

Mod. 71 -20.000 ex. - 90/08

Após ter sido dissolvido diceteno (0,92 ml) era cloreto de metileno (10 ml), a solução resultante foi arrefecida até -30°C e agitada. A mistura de reacção foi acrescentada gota a gota a uma solução de cloreto de metileno (3 ml) contendo bromo (0,66 ml) para se preparar brometo de ácido 4-bromo-3-oxibutírico.

Por outro lado, l-(isopropiloxicarboniloxi) etil 7-amino-3-N,N-dimetilcarbamoiloximeti1-3-cefem-4-carbo xilato (5,05 g) foi dissolvido em cloreto de metileno (60 ml) juntamente com bistrimetilsililacetamida (5,8 ml). A so lução resultante foi acrescentada gota a gota com uma solução de brometo de ácido 4-bromo-3-oxobutírico, que tinha sido obtida acima, a -30°C, seguindo-se agitação durante uma hora sob arrefecimento com gelo. A mistura de reacção foi sucessivamente lavada com água e solução saturada de cloreto de sódio seguida de secagem sobre sulfato de magnésio anidro e depois de concentração sob pressão reduzida. 0 concentrado foi submetido a cromatografia numa coluna cheia com 150 g de gel de silíca, através do que o composto do tí tulo foi obtido (rendimento: 4,8 g; 68,9%).

NMR (CDC^,^):

-105-

FA-9110/RT-Eisai

1.28-1.34(6H,m), 1.59(3H,d,J=5Hz), 2.92(6H,s),

3.49,3.88(2H,ABq,J=19Hz), 3.51-3.75(2H,m), 4.034.07(2H,m), 4.85-5.27(4H,m), 5.80-5.90(lH,m), 6.91(0.5Hq,J=5Hz), 7.00(0.5H,q,J=5Hz)

Exemplo 58 l-(Isopropoxicarboniloxi)etil 7-(4-bromo-oxo-2hidr oxi iminobutirilamino)-3-N,N-dimetilcarbamoiloximetil-3-cefem-4-carboxilato

C02CH(CH₃)OCOOCH(CH₃) composto (4^5 g) que tinha sido obtido no Exemplo 57, foi dissolvido em ácido acético (45 ml) e a solução resultante foi acrescentada com nitrito de sódio (0,58 g) sob arrefecimento com gelo, seguindo-se agitação à temperatura ambiente durante uma hora. A mistura de reaç ção foi acrescentada com acetato de etilo. A mistura resultante foi lavada com água e uma solução saturada de cloreto de sódio, seguindo-se secagem sobre sulfato de magnésio anidro e depois por concentração sob pressão reduzida. 0 con centrado foi sujeito a cromatografia numa coluna cheia com 100 g de gel de sílica, através do que se obteve o composto do título (rendimento: 3,76 g; 79,6%)

NMR (CDCI3,/):

1.30-1.34(6H,m), 1.56-1.61(3H.m), 2.93(6H,s), 3.503.68(3H,m), 4.54(2H,s), 4.87-5.30(4H,m), 5.845.90(lH,m), 6.92(0.5H,q,J-5.5Hz), 7.01(0.5H,q,

J=5.5Hz), 9.40-9.45(lH,m)

- 106FA-9110/RT-Eisai

Exemplo 59 l-(isopropiloxicarboniloxi)etil 7-f(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-hidroxiiminoacetamida]-3-N,N-dimetilcarbamoiloximetil-3-cefem-4-carboxilato h₉n

N-jr

ÀJ

-C-CONH ^N\ y 0H 0

I

CN(CH₃)₂

C0₂CH(CH₃)OCOOCH(CH₃)2

Mod. 71 - 20.0« βχ. - 90/08 composto (1,0 g) que tinha sido obtido no Exemplo 58, foi dissolvido em dimetilacetamida (15 ml) e a solução resultante foi acrescentada com tioureia (0,244 g), seguindo-se a agitação a 5°C durante 12 horas. A mistura de reacção foi acrescentada com acetato de etilo (200 ml). A mistura resultante foi lavada com água e solução saturada de cloreto de sódio, seguindo-se secagem sobre sulfato de magnésio anidro e depois concentração sob pressão reduzida. 0 concentrado foi dissolvido em acetato de etilo (10 ml).

A solução resultante foi adicionada gota a gota a éter de isopropilo (150 ml) sob agitação. 0 precipitado resultante foi recolhido por filtração e depois seco, através do que se obteve o composto do título (rendimento: 0,6 g; 62,3%).

NMR (CDC13,/):

1.25-1.37(6H,m), 1.58-1.62(3H,m),2.93(6H,s), 3.50(lH,d,J=19Hz), 3.60,3.61(together, lH,d, J=19Hz), 4.9-5.24(3H,m), 5.04,5.07(together, lH.,d, J=5Hz) , 5.93(IH,dd,J=5Hz,8Hz), 6 .92,7.02 (together, lH,q,J=5.5Hz), 7.08(lH,s)

Exemplo 60

-107 FA-9110/RT-Eisai

%

Mod. 71-20.000 ex. - 90/08

1—(Isopropoxicarboniloxi)etil 7-f4-cloro-3-oxobutirilamíno)-3-N,N-dimetilcarbamoiloximetil-3-cefem-4-carboxilato

J

Diceteno (21 ml) foi dissolvido em cloreto de metileno (60 ml), seguindo-se arrefecimento até -30°C.

Gás de cloro foi feito passar através da solução resultante, até esta última se ter tornado amarelo clara. 0 excesso de cloro foi purgado com gás de azoto e além disso, retirou-se cloreto de metileno por destilação sob pressão reduzida. 0 resíduo foi destilado, através do que se obteve cio. reto de ácido 4-cloro-3-oxobutírico com um ponyo de ebulição de 75-85°C (8 mm/Hg) (7,1 g).

Por outro lado, ester de l-(isopropiloxicarboniloxi )etil 7-amino-3-Ν,Ν-dimetiIcarbamoiloximetil-3-cefem-4-carboxilato (3 g) foi dissolvido em cloreto de metileno (45 ml). A solução resultante foi acrescentada com N, N-dimetilanilina (0,98 ml) sob arrefecimento com gelo, seguido de agitação. A mistura de reacção foi acrescentada gota a gota com uma solução de cloreto de ácido 4-cloro-3-oxibutírico (1,2 g), obtido acima, em cloreto de metileno (15 ml) a -30°c. Depois da solução resultante ter sido agitada durante uma hora sob arrefecimento com gelo, a mistura de reacção foi sucessivamente lavada com água e solução saturada de cloreto de sódio, seguindo-se secagem sobre sulfato de magnésio anidro e depois concentração sob pressão reduzida. 0 concentrado foi submetido a cromatografia numa coluna cheia com 70 g de gel de sílica, através do que se obteve o composto do título (rendimento; 0,59 g; 25,1%)

- 108FA-9110/RT-Eisai

NMR (CDC1₃,J):

1.29-1.33(6H,m), 1.58(3H,d,J=5Hz), 1.58(1.5H,s), 1.59(1.5H,s), 2.92(6H,s), 3.46-4.26(6H,m), 4.855.35(4H,m), 5.80-5.87(IH,m), 6.90(0.5H,q,J = 5Hz), 6.. 99 ( 0.5H,q , J=5Hz ) , 7.53(0.5H,q,J=9Hz) ,

7.61(0.5H,q,J=9Hz)

Exemplo 61

1-(Isopropoxicarboniloxi)etil 7-(4-cloro-3-oxo-2hidroxiiminobutirilainino)-3-N,N-dinietilcarbamoiloximetil-3-cefes-4-carboxilato

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 )

ClCH₂COjj:CONH

N.

OH

OCN (CH₃ ) ₂ θ I

CO₂CH(CH3)OCOOCH(CH₃)2

O composto (0.5 g), que tinha sido obtido no Exemplo 60 foi dissolvido em cloreto de metileno (5 ml) e depois, acrescentaram-se cloreto de acetilo (0,092 ml) e nitrito da isoamilo (0,167 ml) à solução resultante, à temperatura ambiente. À mesma temperatura, a solução resultante foi agitada durante 5,5 horas. A mistura de reacçao foi lavada com água e solução saturada de cloreto de sódio, seguindo-se secagem sobre sulfato de magnésio anidro e depois concentração sob pressão reduzida. 0 concentrado assim obtido foi sujeito a cromatografia numa coluna de gel de sílica, através do que se obteve o composto do título (rendimento: 0,48 g; 77,3%)

NMR (CDC1₃,/):

1.29-1.34(6H,m), 1.59(3H,d,J=5.5Hz), 2.93(3H,s), 3.51-3.66(2H,m), 4.78(2H,s), 4.82-4.98(1.5H,m),

- 109FA-9110/RT-Eisai

5.14-5.31(1.5ff,m), 5.05-5.08(lH,m), 5.845.90(lH,m), 6.91(0.5H,q,J=5.5Hz),

7.00(0.5H,q,J=5.5Hz), 9.35-9.40(IH,m)

Exemplo 62 l-(lsopropoxicarboniloxi)etjl 7—[(Z)-2—(2-aminotiazol-4-i1)-2-hidroxi iminoacetamido)-3-N,N-dimetilcarbamo i1oximeti1-3-cefem-4-carboxilato

composto (0.48 g), que tinha sido obtido no Exemplo 61, foi dissolvido em dimetilacetamida (7 ml).

A solução resultante foi acrescentada com tioureia (0,126g), seguíndo-se agitação a 5°c durante 16 horas. A mistura de reacção foi acrescentada com acetato de etilo (80 ml). A mistura resultante foi lavada com água e uma solução aquosa de cloreto de sódio, seguindo—se secagem sobre sulfato de magnésio anidro e depois concentração sob pressão reduzida. 0 precipitado foi dissolvido em acetato de etilo (5 ml) e a solução resultante foi acrescentada gota a gota a éter de isopropilo (70 ml) sob agitação. 0 precipitado foi recolhido por filtração e seco, através do que se obteve o composto do título (rendimento: 0,252 g; 50,6%). Os dados de NMR e HPLC do composto obtido neste exemplo foram equivalentes aos do composto obtido no Exemplo 59.

Exemplo 63

Ester de benzidril 7-formamido-3-p-nitrofenoxicarboniloximetil-3-cefem-4-carboxilato

-110 FA-9110/RT-Eisai

HCONH

S

CO₂BH

Éster de benzidril 7-formamido-3-hidroximetil -3-cefem-4-carboxilato (106 g) e cloroformato de p-nitrofenilo (50,4 g) foram agitados em tetrahidrofurano (700 ml) sob arrefecimento com gelo. À suspensão resultante acrescentou-se, gota a gota, piridina (19,8 g) ao longo de 5 minutos. Passados 35 minutos, a mistura foi vertida num solvente misto de acetato de etilo (1 l) e água (1 l). A camada orgânica foi lavada duas vezes com água (0,5 ml) e uma vez com solução saturada de cloreto de sódio, seguindo-se secagem sobre sulfato de magnésio. 0 solvente foi retirado por destilação sob pressão reduzida até o seu volume ter diminuído até cerca de 400 ml. 0 resíduo foi gradualmen te vertido em éter de isopropilo (2 1) e os cristais resultantes foram recolhidos por filtração, através do que se ob teve o composto do título (rendimento: 133 g; 90%)

NMR (DMSO-dg:

3.67,3.77(2H,ABq,J=18Hz), 4.91,5.11(2H,ABq,J=12Hz), 5.2Κ1Η, J=4.8Hz), 5.91 ( 1H ,dd , J=4.8Hz , 8.5Hz), 6.91(lH,s), 7.2-7.5(12H,m), 8.14(2H,d,J=9Hz),

8.31(2H,d,J=9Hz), 9.11(lH,d,J=8.5Hz)

Exemplo 64

Ácido 7-formamido-3-p-nitrofenoxicarboniloximetil-3-cefem-4-carboxílico

HCONH

C0₂H

-111 64.093

FA-9110/RT-Eisai

composto (133 g) que tinha sido obtido no Exemplo 63 foi suspenso em diclorometano (265 ml) sob agita, ção. Adicionou-se à suspensão, gota a gota, ácido trifluoro cético (200 ml), ao longo de 25 minutos sob arrefecimento com gelo. Dez minutos mais tarde, a suspensão resultante foi vertida em éter de isopropilo (2,5 l). Os cristais resultantes foram recolhidos por filtração e depois lavados com éter de isopropilo, através do que obteve o composto do título (rendimento 103 g; 97,4%).

NMR (DMS0-d₆,/):

- 62,3.72(2H,ABq,J=18Hz), 4.94,5.23(2H,ABq,

J=12.6Hz), 5.15(1H,J=4.9Hz), 5.81(lH,dd,

J=4.9Hz,8.8Hz), 7.56(2H,d,J=9Hz), 8.13(lH,s),

8.30(2H,d,J=9Hz), 9.07(lH,d,J=8.8Hz)

Exemplo 65

Éster de benzidril 7-tienilacetamido—3-p-nitrofenoxicarboniloximeti1-3-cefem-4-carboxilato

S \^

Benzidril 7-tienilacetamido-3-hidroximetil-3-cefem-4-carboxilato (1,6 g) e cloroformato de p-nitrofenil (0,5 g) foram tratados de forma semelhante ao Exemplo 63, através do que se obteve o composto do título [rendimento: 2,3 g (estoiquiométricos)3·

NMR (ÇDC1₃,J>):

3.43,3.62(2H,ABq,J=19Hz), 4.85(2H,s), 4.97,5.24 (2H,ABq,J=13Hz), 5.01(IH,d,J=4.5Hz), 5.91(lH,dd, J=4.5Hz,9Hz), 6.93(lH,s), 6.97-7.02(2H,m), 7.24112

FA-9110/RT-Eisai

7.38(llH,m), 7.42(2H,d,J=8Hz), 8.26(2H,d,J=8Hz) Exemplo 66

Ácido 7-tienilacetamido-3-p-nitrofenóxicarboniloximetil-3-cefem-4-carboxílico

CONH

CO₂H composto (1,4 g) que tinha sido obtido no Exemplo 65, ácido trifluoroacético (1 ml) e anisola (2 ml) foram agitados durante 30 minutos sob arrefecimento com ge lo. A mistura de reacção foi acrescentada com éter de isopropílo (50 ml) e o precipitado resultante foi recolhido por filtração, através do que se obteve o composto do títu lo (rendimento: 900 mg; 85%).

NMR (CD₃0D,/):

3.57,3.73(2H,ABq,J=19Hz) , 3.8O(2H,s), 5.06,5.33 (2H,ABq,J=12Hz), 5.09(lH,d,J=5Hz), 5.77(lH,d,

J=4.5Hz), 6.9-7.0(2H,m), 7.23-7.28(lH,m),

7.46(2H,d,J=8Hz), 8.29(2H,d,J=8Hz)

Exemplo 67

Benzidril 7-formamido-3-fenóxicarboniloximetil-3-cefem-4-carboxilato

HCONH

C0₂BH

-113 64.093

FA-9110/RT-Eisai

r.

composto do título foi obtido de uma forma semelhante à do Exemplo 63, com a excepção de o cloroformat de p-nitrofenilo ser substituído por cloroformato de fenilo (rendiemnto 90%).

NMR (DMSO-dg,/):

3.66,3.75(2H,ABq,J=19Hz), 4.85,5.05(2H,ABq,J=14Hz),

5.21(1H,d,J=4.5Hz), 5.91(lH,dd,J=4.8Hz,8Hz),

6.90 (lH,s), 7.17-7.50(15H,m), 8.14(lH,s),

9.11(lH,d,J=8Hz)

Exemplo 68

Ácido 7-formamido-3-fenoxicarboniloximetil-3-cefem—

-4-carboxilico co₂h composto obtido no Exemplo 67 foi tratado de forma semelhante à do Exemplo 64, através do que se obteve o composto do título (rendimento 90%)·.

NMR (DMS0-d₅,/) :

3.61,3.72(2H,ABq,J=18Hz), 4.89,5.19(2H,ABq,J=12Hz),

5.14(1H,d,J=4.5Hz,8Hz), 7.20-7.45(5H,m),

8.12(1H,S), 9.06(1H,d,J=8Hz)

Exemplo 69

Sódio 7-formamido-3-N,N-dimetilcarbamoiloximetil-3-cefem-4-carboxilato

-114

FA-9110/RT-Eisai )

Mod. 71 - 20.000 ex. -90/08

J

composto (103 g) obtido no Exemplo 64 foi dissolvido em metanol (600 ml). Tetrahidrofurano (44 ml) contendo 22 g de dimetilamina foi adicionado gota a gota à solução resultante,ao longo de 5 minutos sob arrefecimento com gelo. Uma hora mais tarde, a solução resultante foi acrescentada com acetato de sódio (24 g), seguindo-se concentração sob pressão reduzida. Ao resíduo, foram adicionados, respectivamente, álcool isopropílico (0,8 1) e depois eter isopropílico (1,5 1). 0 precipitado resultante foi recolhido por filtração. Ό sólido então obtido foi dissolvido em metanol (0,5 1). Depois dos cristais se terem formado, adicionou-se éter de isopropilo (1,5 1) e depois a solução resultante foi filtrada, através do que se obteve o composto do título (rendimento: 72 g; 84%).

NMR (DMSO-dg, ):

2.79(6H,s), 3.22,3.46(2H,ABq,J=17.2Hz), 4.68,4.94 (2H,ABq,J=12.0Hz), 4.96(1H,d,J=4.8Hz), 5.55(lH,dd,;

J=4.8Hz,9Hz), 8.10(lH,s), 8.93(1H,d,J=9Hz)

Exemplo 70

Ácido 7-tienilacetamido-3-N,N-dimetilcarbamoiloximetil-3-cefem—4-carboxílieo

-.11564.093

FA-9110/RT-Eisai

composto (100 mg) obtido no Exemplo 66 foi dissolvido em Ν,Ν-dimetilformamida (1 ml). A solução resultante foi acrescentada com uma solução aquosa a 50% de dime tilamina (50 mg) sob arrefecimento com gelo, seguindo-se reacção durante 15 minutos. A mistura de reacção foi acrescentada com acetato de etilo (50 ml) e água (30 ml). Depois a camada orgânica foi recolhida, lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi acrescentado com éter de isopropilo. 0 sólido resultante foi recolhido por filtração, através do que se obteve o com posto do título (rendimento·. 60 mg; 75%).

Mod. 71 -20.000 ex. - 90/08

NMR (DMSO-d₆,</j 2.82(3H,s), 3.78(2H,s), d,J=4.5Hz), 7.00(2H,m),

Exemplo 71

2.84(3H,s), 3.48,3.60(2H,ABqJ=19Hz), 4.48,4.99(2H,ABqJ=l1Hz), 5.09(1H,

5.64(1H,dd,J=4.5Hz,8Hz), 6.927.38(1H,d,J=3Hz), 9.12(lH,d,J=8Hz)

Sódio 7-formamido-3-N,N-dimetilcarbamoiloximetil-3-cefem-4-carboxilato

OCN ch₃ composto obtido no Exemplo 68 foi tratado de forma semelhante à do Exemplo 69, através do que se obte ve o composto do título (rendimento: 35%).

composto obtido neste exemplo correspondeu ao composto obtido no Exemplo 69, em todas as propriedades fisico-químicas tais como HPLC (cromatografia líquida de alto rendimento), TLC (cromatografia de camada fina) e espectro NMR.

-116 _

FA-9110/RT-Eisai

Exemplo de Preparação 49

Terc-butil- 7-fenilacetamido-3-hidroximetil-3-cefem-4-carboxilato-l-óxido

o

Mod. 71 · 20.000 ex. - 90/08

A uma solução de terc-butil 7-fenilacetamido -3-bromometil-3-cefem-4-carboxilato-l-óxido (76,1 g; 0,158 mol) em N,N-dimetilformamida (350 ml), foram adicionados trifluoroacetato de amónio (41,3 g; 0,316 mol) e iodeto de sódio (23, 6 G; 0,158 mol), seguindo-se agitação à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi acrescentada com trifluoroacetato de amónio (10,3 g; 0,079 mol) até ter decorrido ura período de tempo de 4 horas e 35 minutos a partir do início da agitação e depois com iodeto de sódio (11,8 g, 0,079 mol) até se ter passado um período de tempo de 8 horas e 5 minutos após a iniciaçao da agitação. A agitação continuou à temperatura ambiente durante um total de 24 horas e 25 minutos. A mistura de reacção foi vertida numa mistura de acetato de etilo e água e a camada de acetato de etilo foram recolhidas. A camada de água foi extraída duas vezes com acetato de etilo. As camadas de acetato de etilo foram combinadas entre si, lavadas sucessivamente com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e depois secas sobre sulfato de magnésio. 0 solvente foi depois retirado por destilação sob pressão reduzida, através do que se obteve terc-butil 7-fenilacetamido-3-hidroximetil-3-cefem-4-carboxilato-l-óxido (rendimento: 63,5; 96,1%).

NMR (CDC13 , ) :

-117 64.093

FA-9110/RT-Eisai

1.58(9H,s), 3.00(lH,br.s), 3.17,3.94(2H,ABq, J=18.7Hz), 3.62(2H,s), 4.13,4.47 (2H,ABq,J=13.2Hz), 4.42(lH,d,J=-4.8Hz), 6.02(1H,dd,J=4.8Hz,9.7Hz),

6.90(1H,d,J=9.7Hz), 7.24-7.30(5Hz,m)

Exemplo de Preparação 50

Terc-butil 7-fenilacetamido-3-N,N-dimetxlcarbanioiloximeti1-3-cefem-4-carboxilato-1-óxi do

Mod. 71 20.000 βχ. - 90/08

J

A uma solução de terc-butil 7-fenilacetamido -3-hidroximetil-3-cefem-4-carboxilato-l-óxido (63,5 g; mol) em tetrahidrofurano (500 ml), foi adicionada N,N'-carbonildiimidazola (24,5 g; 0,151 mol) sob arrefecimento com gelo, seguido por agitação à mesma temperatura durante 50 minutos, A mistura de reacção foi vertida numa mistura de acetato de etilo e água e a camada de acetato de etilo foi recolhida.

A camada de acetato de etilo foi sucessivamente lavada com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e de pois seca sobre sulfato de magnésio. 0 agente secante foi retirado por filtração e o filtrado foi acrescentado com uma solução aquosa a 50% de dimetilamina (13,6 g; 0,151mol) sob arrefecimento com gelo. Sèm modificação da temperatura, a agitação foi continuada durante 3 horas e 45 minutos. A mistura de reacção foi vertida numa mistura de acetato de etilo e ácido hidro clorídrico IN, seguindo-se a recolha da camada de acetato de etilo. A camada de água foi extraída ainda com acetato de etilo. Ambas as camadas de acetato de _118 _

64.093

FA-9110/RT-Eisai

etilo foram combinadas e lavadas sucessivamente com água e uma solução saturada de cloreto de sódio, seguindo-se a secagem sobre sulfato de magnésio. Depois o solvente foi reti. rado por destilação sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, atra vés do que se obteve terc-butil 7-fenilacetamido-3-N,N-dimetilcarbamoiloximetil-3-cefem-4-carboxilato-l-óxido (rendi mento: 15,8 g; 21, 2%).

NMR ( , CDC13):

1.13(9H,s), 2-88(3H,s), 2.89(3H,s), 3.17,3.80 (2H,ABq,J=19.0Hz), 3.62(2H,s), 4.42(1H,d,J=4.8Hz), 4.70,5.31(2H,ABq,J=14.1Hz), 6.03(lH,dd,J=4.8Hz,

9.9Hz), 6.77(lH,d,J=9.9Hz), 7.25-7.36(5H,m)

Exemplo de Preparação 51

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08

Terc-butil 7-fenilacetamido-3-N,N-dimetilcarbamoilo20

J ximetil-3-cefem-4-carboxilato

A uma solução de terc-butil 7-fenilacetamido-3-Ν,N-dimetilcarbamoiloximeti1-3-cefem-4-carboxilato-1-óxido (15,8 g; 0,0322 mol) em Ν,Ν-dimetilformamida (120ml) foi adicionado gota a gota triticloreto de fósforo (8,4 ml) 0,0963 mol) ao longo de 5 minutos, sob arrefecimento cora metanol-gelo seco, de modo que a temperatura da solução não subisse acima de -15^OC. Depois, continuou-se a agitação durante 20 minutos sob arrefecimento com metanol-gelo seco. Depois da mistura de reacção ter sido diluida com acetato de etilo, acrescentou-se, gradualmente, água à mistura de

-•119FA-9110/RT-Eisai

-X >99_t

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 reacçao sob arrefecimento com metanol-gelo seco.de modo que a temperatura do líquido não se elevasse acima dos -10°C-A camada de acetato de etilo foi recolhida e a camada de água foi extraída ainda com acetato de etilo. Ambas as camadas de acetato de etilo foram combinadas e lavadas sucessivamen te com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seguindo-se secagem sobre sulfato de magnésio. Depois o solvente foi retirado por destilação sob pressão reduzida.

resíduo foi purificado por cromatografia numa coluna de gel de sílica, através do que se obteve terc-butil 7-fenilacetami do-3-N,N-dimetilcarbamoi loximet il-3-.cef em-4-carboxilato (9,3 g; 60,8%).

NMR ( , CDCI3):

1.48(9H,s), 2.88(3H,s) 2.89(3H,s), 3.34,3.50 (2H,ABq,J=18.5Hz), 3.63(2H,ABq,J=13.6Hz),

4.92(1H,d,J=4.9Hz), 4.77,5.09(2H,ABq,J=13.6Hz), 5.81(lH,dd,J=4.9Hz, 9.2Hz), 6.19(1H,d,J=9.2Hz),

7.24-7.36(5H,m)

Exemplo de Preparação 52

Sódio 7-fenilacetamido-3-W,M-dimetilcarbamoiloxigietil-3-cefem-4-carboxilato

A uma solução de terc-butil 7-fenilacetamido-3-N,N-dimetilcarbamoiloximetil-3-cefem-4-carboxilato (9,2 g) em anisola (4,5 ml) e diclorometano (50 ml), foi adicionado ácido trifluoroacético (9 ml), gota a gota e sob

- 120FA-9110/RT-Eisai

arrefecimento com gelo. Quatro horas e meia mais tarde, adicionou-se mais ácido trifluoroacêtico (18 ml), gota a gota, à mesma temperatura. Sem se alterar a temperatura, continuou-se a agitação durante 6 horas e 20 minutos, no totaly desde o início da primeira adiçao gota a gota. A mistura de reacção foi concentrada sob pressão reduzida, seguindo-se a adição de éter de isopropilo. 0 sobrenadante foi removido por decantação. 0 resíduo foi dissolvido em metanol. A solução resultante foi acrescentado de acetato sódio (1,05 g^ seguindo-se agitação até a solução resultante se tornar um sistema homogéneo. A mistura de reacção foi acrescentada com éter do diisopropílo. 0 precipitado foi recolhido por filtração e, depois da lavagem com éter de isopropilo, foi seco sob pressão reduzida. 0 precipitado foi purificado por meio de ODS, através do que se obteve sódio 7-fenilacetamido-3-N,N-dimetilcarbamoiloximeti1-3-cefem-4-carboxilato (rendimento: 2,2 g; 25,8%).

NMR ( , D₂0):

2.74(6H,br.s), 3.21,3.47(2H,ABq,J=17.9Hz), 3.51,3.57(2H,ABq,J=14.8Hz), 4.51,4.74(2H,ABq,

J=12.6Hz), 4.92(lH,d,J=4.6Hz), 5.48(1H,d,J=4.6Hz), 7.18-7.28(5H,m)

Exemplo de Preparação 53 l-(Isopropoxicarboniloxi)etil 7-fenilacetamido-3-(l-dimetilamino)carboniloximetil-3-cefem-4-carboxilato

NI

CO₂CHÓCOCH(CH3)₂

-121 FA-9110/RT-Eisai

ν

A uma solução de sódio 7-fenilacetamido-3-N, N-dimetilcarbamoiloximetil-3-cefem-4-carboxilato (2,2 g; 0,005 mol) em N,N-diraetilformamida (20 ml), acrescentou-se carbonato de isopropil-l-iodoetilo (1,29 g; 0,005 mol), de uma só vez, sob arrefecimento com gelo, seguindo-se agitação à mesma temperatura durante 30 minutos. A mistura de reacção foi vertida numa mistura de acetato de etilo e água, e a camada de acetato de etilo foi recolhida. A camada de acetato de etilo foi lavada sucessivamente com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seguindo-se secagem sobre sulfato de magnésio. Depois, o solvente foi retirado por destilação sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia numa coluna de gel de sílica, através do que se obteve 1-(isopropoxicarboniloxi)etil 7-fenilacetamido-3-Ν,Ν-dimetiIcarbamoiloximetil-3-cefem-4-carboxilato (rendimento: 1,43 g; 52,1%).

NMR ( , CDC13):

1.22-1.29(6H,m), 1.26(3H,d,J=4.9Hz), 2.85(6H,br.s),

3.35,3.48(1H,ABq,J=18.4Hz), 3.36,3.49(ÍH,ABq, J=18.4Hz), 3.55(2H,s), 4.75-4.88(3H,m),

5.04,5.10(ÍH,ABq,J=13.9Hz), 5.71-5.76(ÍH,m), 6.776.82(lH,m), 6.91(0.5Hq,J=5.5Hz),

6.94(0.5H,d,J=8.9Hz), 7.19-7.29(5H,m)

Exemplo 72

Hidrocloreto de (isopropoxicarboniloxi)metil 7-j£-C2-(2-aminotiazol-4-il)-2-( Z)-hidroxiiminoacetami do ]-3-N,N-dimetilcarbamoiloximetil-3-cefem-car-boxilato

C-CONH·

co₂ch₂ococh(ch₃)2

0H _ 122 .

64.093

FA-9110/RT-Eisai

composto obtido no Exemplo 63 foi reagido com carbonato de iodometilisopropilo, através do que se obteve o composto acima (rendimento: 51%)

NMR (CD3OD, ):

1.29(6H,m), 2.90(3H,s), 2.92(3H,s), 3.55,3.71 (2,ABq,J=18Hz), 4.78,5.13(2H,ABq,J=14Hz),

5.20(lH,d,J=5Hz), 5.80(1H,d,J = 5Hz), 5.905.97(lH,m), 6.84(lH,s)

Exemplo 73

Hidrocloreto de (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il)metil 7 -[2-(2-amlnotiazol-4-il)-2—(Z)—hidroxiiminoacetamidol-3- N,Ν-dimetilcarbamoiloximeti1-3-cefem-carboxilato

0H

-CONH \ 0

composto obtido no Exemplo 63 foi reagido com iodeto de (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il)metil, através do que se obteve 0 composto do título (rendimento: 49%) NMR (CD3OD, ):

2.2(3H,s), 2.87(3H,s), 2.92(3H,s), 3.52,3.69 (2H,ABq,J=18Hz), 4.8-5.18(4H,m), 5.20(lH,d,J=5Hz)

Exemplo 74 l-(Isopropoxicarboniloxi)etil 7-amino-3-N,N-dimetilcarbamoiloximet i1-3-cefem-4-carboxi1ato jhi drocloreto) ~ 123“

64.093

FA-9110/RT-Eisai

CO₂CHOCOCH(CH₃)₂ ch₃

A uma solução de pentacloreto de fósforo (625 mg; 3 mmol) em diclorometano (10 ml), foi acrescentada piridina (237 mg; 3 mmol) à temperatura ambiente, seguida de agitação durante 20 minutos à mesma temperatura. A mistura de reacção foi sujeita a arrefecimento com gelo, a que se acrescentou uma solução de 1-(isopropoxicarboniloxi) etil 7-fenilacetamido-3-N,N-dimetilcarbamoiloximetil-3-cefem-4-carboxilato (549 mg, 1 mmol) em diclorometano (10 ml) sem alteração da temperatura. A agitação foi continuada durante uma hora e 10 minutos. A mistura de reacção foi arrefecida num banho de gelo seco-metanol e acrescentada com

1,4-butanediol (1 ml) e metanol (1 ml), seguido de agitação durante 30 minutos. Depois, adicionou-se água à mistura de reacção, à mesma temperatura. A mistura de reacção foi então diluida com água e extraída com acetato de etilo. A camada de água foi controlada para pH 6,5 com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extraída com acetato de etilo. A ultima camada de acetato de etilo foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seguindo-se secagem sobre sulfato de magnésio.0 agen te secante foi retirado por filtração e o filtrado assim obtido foi acrescentado com HCl-acetato de etilo saturado.

solvente foi retirado por destilação sob pressão reduzida através do que se obteve hidrocloreto de 1-(isopropoxicarboniloxi )-etil 7-amino-3-N,N-dimetilcarbamoiloximeti1-3-csfem-4-carbocilato (rendimento: 90 mg; 19,3%).

NMR ( , CD₃0D):

1.21-1.3O(6H,m), 1.52-1.55(3H,m), 2.86-3.02(6H,m)

3.70,3.78(1H,ABq,J=18.1Hz), 3.77,3.82(1H,ABq,

12464.093

FA-9110/RT-Eisai

J=13.7Hz), 4.81-4.92(lH,m), 4.90,510(2H,ABq, J=12.8Hz), 5.11-5.23(=.5,m), 5.28-5.33(0.5,m), 6.82-6.88(0.5,m), 6.91-6.97(0.5,m)

Claims (14)

1§. - Processo para a preparação de derivados 3-(carbamoiloxi substituído)-3-cefem, de fórmula (1)

H₂N

C-CONH

R¹

d) na qual A representa um grupo -CH- ou -N-; R¹ indica um gru po hidroxilo um grupo alcoxilo inferior, um grupo alcoxilo inferior substituído por fluor ou um grupo hidroxilo protegido por um grupo protector; R² e R³ são os mesmos ou diferentes e individualmente representam um grupo alquilo inferior, um grupo alquilo inferior substituído por hidroxilo, um grupo alquilo inferior substituído por carbamoilo, um grupo alquilo inferior substituído por ciano, R² é um átomo de hidrogénio e R³ é um grupo alcoxilo inferior ou um grupo alquilo inferior que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogénio, ou um grupo representado pela fórmula

N '

R³ representa um grupo heterocíclico com 4-6 membros, o qual contém um átomo de azoto, ou um grupo morfolino, sendo os referidos grupos heterocíclico ou morfolino facultativamente substituídos por ura ou mais grupos alquilo inferior, hidroxilo e/ou alquilo inferior substituído por hidroxilo; e R⁴ representa um grupo carboxilo ou um grupo carboxilo protegido por um grupo protector; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado por compreender a reacção de um composto representado pela seguinte fórmula (2)

-12664.093

FA-9110/RT-Eisai

Mod. 71 - 20.000 βχ. - 90/08

J e R⁴ têm o mesmo significado com um composto representado definido acima pela seguinte na qual R², R³ ou um seu sal, fórmula (3):

(3) _Λ ^r1 · na qual R° representa um grupo amino ou um grupo amino protegido por um grupo protector, A e R^ têm o mesmo significado definido acima, ou um seu derivado de ácido reactivo ou um seu sal; e, se necessário, remoção do grupo protector do grupo amino, carboxilo ou hidroxilo ou protecção do grupo carboxilo com um grupo protector.

2-. ção 1, caracterizado representar um grupo -n(ch₃)₂.

Processo de acordo com a pelo facto de a fórmula νΛ , -NHCH₃ ou reivindica-M—-R²

N_s3

3^. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto: de R⁴ ser um grupo carboxilo ou um grupo carboxilo protegido por um grupo l-(isopropiloxicarboniloxi)etilo.

4^. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de R⁵· ser um grupo hidroxi lo ou hidroxilo protegido; R² e R³ serem ambos grupos meti lo; e R⁴ representar um grupo carboxilo, um seu sal ou um grupo carboxilo protegido por pelo menos um grupo seleccionado da classe constituída pelos grupos l-(isopropiloxicar boniloxi)etilo, grupo l-(etoxicarboniloxi)etilo, grupo 1(ciclohexiloxicarboniloxi)etilo, grupo pivaloiloximetilo e

-12764.093

FA-9110/RT-Eisai grupo isopropiloxicarboniloximetilo.

5^â. - Processo de acordo com a reivindicação

1, correspondendo à fórmula (5)

Ç-CONH ι

N

OH

CH₂OCN^^xX (5) na qual R² e R² são os mesmos ou’ diferentes e representam individualmente um grupo alquilo inferior, um grupo alquilo inferior substituído por hidroxilo, um grupo alquilo inferior substituído por carbamoílo ou um grupo alquilo inferior substituído por ciano, ou R² q um átomo de hidrogénio e R² é um grupo alcoxilo inferior ou um grupo alquilo inferioror que pode opcionalmente ser substituído por um ou mais átomos de halogéneo, ou o grupo representado pela fórmula -Ν<^·^ε2 representa um grupo heterocíclico com 4-6 membros o qual^R contém um átomo de azoto, ou ura grupo morfolino, sendo os referidos grupos heterocíclico ou morfolino, facul_ tativamente substituídos por um ou mais grupos alquilo inferior, hidroxilo, alquilo inferior hidroxil substituído; e R⁴ representa um grupo carboxilo ou um grupo carboxilo protegido por um grupo protector ou um seu sal, caracterizado por compreender a reacçao de um composto representado pela seguinte fórmula (4):

xch₂coc-conh

0Η

CH2OCN

R²

R(4) na qual R², R² e R⁴ têm os mesmos significados definidos

-12R64.093

FA-9110/RT-Eisai

A acima e X representa um átomo de halogéneo ou um seu sal com tioureia e, se necessário, remoção do grupo protector do grupo carboxilo ou protecção do grupo carboxilo com um grupo protector.

6§. - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de R² e R³ serem ambos grupos metilo e R⁴ representar um grupo carboxilo ou um grupo carboxilo protegido por pelo menos um grupo seleccionado da classe constituída pelos grupos 1-(isopropiloxicarboniloxi) etilo, grupo l-(etoxicarboniloxi)etilo, grupo l-(ciclohexiloxicarboniloxi)etilo, grupo pivaloiloximetilo e grupo isopropiloxicarboniloximetilo.

7â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, correspondendo a um composto de fórmula seguinte (6):

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08

R5 ’Nσ

II.

ch₂ocn

R²c

R3.

R⁴ caracterizado pelo facto de R²a e R³a serem os mesmos ou diferentes e representarem individualmente um grupo alquilo inferior, um grupo alquilo inferior substituído por hidroxilo, ou um grupo alquilo inferior substituído por carbamoilo ou um grupo alquilo inferior substituído por ciano, ou o grupo representado pela fórmula -N^^R2a representar um grupo heterocíclico de 4-6 membros, o <iual contem um átomo de azoto, ou um grupo morfolino, sendo os referidos grupos heterocíclico ou morfolino opcionalmente substituídos por um ou mais grupos alquilo inferior, hidroxilo, alquilo inferior substituído por hidroxilo, R⁴ representar um grupo carboxilo ou um grupo carboxilo protegido por um grupo protector, e R⁵ representar um grupo amino ou amino protegido; ou um seu sal.

-12964.093

FA-9110/RT-Eisai

8^ã. - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo facto de R²a e R²a serem ambos grupos metilo e R⁴ representar um grupo carboxilo ou um grupo carboxilo protegido por pelo menos um grupo seleccionado da classe constituída pelos grupos l-(isopropiloxicarboniloxi) etilo, grupo 1-(etoxicarboniloxi)etilo, grupo l-(ciclohexiloxicarboniloxi)etilo, grupo pivaloiloximetilo e grupo isopropiloxicarboniloximetilo.

9^. - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de no composto de fórmula seguir, te (4):

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 )

ch₂ocn

0H ⁰

R²

R³ (4)

R⁴

R² _e r3 _{serem os} mesmos ou diferentes e representarem individualmente um grupo alquilo inferior, ura grupo alquilo inferior substituído por hidroxilo, um grupo alquilo inferior substituído por carbamoilo ou um grupo alquilo inferior subsi. tituído por ciano, e R² ser um átomo de hidrogénio e R³ ser um grupo alcoxilo inferior ou um grupo alquilo inferior que pode ser, opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogéneo, ou o grupo representado pela fórmula representar um grupo heterociclico de 4-6 membros, o qual^K contém um átomo de azoto, ou um grupo morfolino, sendo o re ferido grupo heterociclico ou morfolino opcionalmente substituído por um ou mais grupos alquilo inferior, hidroxilo e/ou alquilo inferior substituído por hidroxilo; R⁴ representar um grupo carboxilo ou um grupo carboxilo protegido por um grupo protector; e X representar um átomo de halogéneo ou um seu sal.

-13064.093

FA-9110/RT-Eisai yíâ?9₂ (Z

10^â. - Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo facto de R² e R³ serem ambos grupos metilo e R⁴ representar um grupo carboxilo ou um grupo carboxilo protegido por pelo menos um grupo seleccionado da classe constituída pelos grupos 1-(isopropiloxicarboniloxi) etilo, grupo l-(etoxicarboniloxi)etilo, grupo l-(ciclohexiloxicarboniloxi)etilo, grupo pivaloiloximetilo e grupo isopropiloxicarboniloximetilo.

ll^â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, correspondendo à fórmula seguinte:

1S

Mod. 71 -20.000 ex. -90(08 ^E\_

ÇH2-OCN.

R(8) na qual R² e R³ são os mesmos ou diferentes e representam individualmente um grupo alquilo inferior, um grupo alquilo inferior substituído por hídroxilo, um grupo alquilo inferi or substituído por carbamoilo ou um grupo alquilo inferior substituído por ciano, R² é um átomo de hidrogénio e R³ é um grupo alcoxilo inferior ou um grupo alquilo inferior que pode opcionalmente ser substituído por um ou mais átomos de halogéneo, ou o grupo representado pela fórmula Νζ^² siq , \p3 nifica um grupo heterocíclico com 4-6 membros, que contém um átomo de azoto ou um grupo morfolino, sendo o referido grupo heterocíclico ou morfolino facultativamente substituí, do por um ou mais grupos alquilo inferior, hídroxilo e/ou alquilo inferior substituído por hídroxilo, R⁴ representa um grupo carboxilo ou um grupo carboxilo protegido por um grupo protector ou um seu sal e R³ representa um grupo amino ou amino protegido, caracterizado por compreender a reae ção de um composto representado pela seguinte fórmula (7):

-13164.093

FA-9110/RT-Eisai

1992 (7) na qual R⁴ e R^ têm os mesmos significados, conforme definidos acima, com um composto representado pela seguinte fórmula:

-R²

HN'

R³ na qual R² e R³ têm os mesmos significados conforme definido acima ou um seu sal.

12^. - Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo facto de R² e R³ serem ambos grupos metilo e R⁴ representar um grupo carboxilo ou um grupo carboxilo protegido por pelo menos um grupo seleccionado da classe constituída pelos grupos l-(isopropiloxicarboniloxi) etilo, grupo l-(etoxicarboniloxi)etilo, grupo l-(ciclohexiloxicarboniloxi)etilo, grupo pivaloiloximetilo e grupo isopropiloxicarboniloximetilo.

13?. - Processo de acordo com a reivindicaçãc 1, correspondendo à fórmula (10):

COOH na qual R² e R³ são os mesmos ou diferentes e individualmen te representam um grupo alquilo inferior, um grupo alquilo inferior substituído por hidroxilo, um grupo alquilo infe-13264.093

FA-9110/RT-Eisai rior substituído por carbamoilo ou um grupo alquilo inferioi substituído por ciano R² é um átomo de hidrogénio e R² é um grupo alcoxilo inferior ou um grupo alquilo inferior, que pode opcionalmente ser substituído por um ou mais átomos de

-R² \?3 halogéneo, ou um grupo representado pela fórmula -N significa um grupo heterocíclico de 4-6 membros, o qua? contém um átomo de azoto, ou um grupo morfolino, sendo os referidos grupos heterocíclico ou morfolino facultativamente substituídos por um ou mais grupos alquilo inferior, hidroxilo e/ou alquilo inferior substituído por hidroxilo R⁵ representa um grupo amino ou amino protegido, caracterizado por compreender a reacção de um composto representado pela seguinte fórmula (9):

N -CH₂OCO (9:

COOH na qual Y representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior, um átomo de halogéneo ou um grupo nitro e R^ tem o mesmo significado que o definido acima, ou um seu sal com um composto representado pela seguinte fórmula:

\r3 na qual R² e R² têm os mesmos significados definidos acima ou um seu sal.

143. _ Processo de acordo com a reivindicaçãc 13, caracterizado pelo facto de R² e R² serem ambos grupos metilo.

-13364.093

FA-9110/RT-Eisai

15^?. - Processo de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo facto de no composto de fórmula (9)

COOH

R⁵ representar um grupo amino ou amino protegido e Y representar um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior, um átomo de halogéneo ou um grupo nitro, ou um seu sal.

16⁹. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de compreender os compostos indicados abaixo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável!

(1) 1-(Isopropiloxicarboniloxi)etil 7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-hidroxiiminoacetamido]-3-N,N-dimetilcarbamoiloxinetil-3-cef em-4-carboxilato (2) 1-Etoxicarboniloxi)etil 7-[(Z)-2-(2-aminotia zol-4-il)-2-hidroxiiminoacetamido ]-3-N,Ν-dimetilcarbamoilo ximetil-3-cefem-4-carboxilato (3) 1-(Ciclohexicarboniloxi )etil 7-[ (Z)-2-(2-ami_ notiazol-4-il)-2-hidroxiiminoacetamido]-3-N,N-dimetilcarbamoiloximetil-3-cefem-4-carboxilato (4) Pivaloiloximetil 7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-hidroxiiminoacetamido]-3-N,N-dimetilcarbamoiloximetil-3-cefem-4-carboxilato (5) (Isopropoxicarboniloxi)metil 7[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-hidroxiiminoacetamido]-3-N,N-dimetilcarbamoiloximetil-3-cefem-4-carboxilato (6) l-(Isopropiloxicarboniloxi)etil 7-[(Z)-2-(2-amin-otiazol-4-il) - 2-hidroxiiminoacetamido ]-3-(1-azetídinil) carboniloximetil-3-cefem-4-carboxilato

-13464.093

FA-9110/RT-Eisai (7) Pivaloiloximetil 7-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-hidroxiiminoacetamido]-3-(1-azetidinil)carboniloximetil-3-cefem-4-carboxilato (8) l-(Isopropoxicarboniloxi)etil 7-({Z)-2-(2-aminotiazol-4-il) -2-hidroxiiminoacetamido]-3-N-metilcarbamoiloximeti1-3-cefem-4-carboxilato (9) Pivaloiloximetil 7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-hidroxiiminoacetamido]-3-N-metilcarbamoiloximeti1-3-cefem-4-carboxilato.

173. _ Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterízado pelo facto do derivado ser l-(isopropiloxicarboniloxi)etil 7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-hidroxiiminoacetamido]-3-N,N-dimetilcarbamoiloximeti1-3-cefem -4-carboxilato.