HU221429B - 7-acyl-3-(substituted carbamoyloxy)-methyl-cef-3-em-4-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising such compounds - Google Patents

Abstract

A találmány 7-acil-3-(helyettesített karbamoil-oxi)-metil-cef-3-em-4-karbonsav-származékokra, ezeknek a cefem-kar- bonsav-származékoknak aszakirodalomból jól ismert módszerekkel való előállítására, továbbáilyen vegyületeket tar- talmazó, antibakteriális hatású gyógyászatikészítményekre vonatkozik. A találmány szerinti vegyületek (1)általános képletében A jelentése –CH? vagy –N? csoport, R1 jelentésehidroxilcsoport, alkoxicsoport, fluoratommal szubsztituáltalkoxicsoport vagy trifenil-metil-(tritil-) vagy ace- tilcsoporttalvédett hidroxilcsoport, R2 és R3 egymástól függetlenül alkilcsoportot,hidroxilcsoporttal szubsztituált alkilcsoportot vagy cianocsoporttalszubsztituált alkilcsoportot jelentenek, vagy R2 hidrogénatomot és R3adott esetben egy vagy több halogénatommal vagy alkoxicso- porttalhelyettesített alkilcsoportot jelent, vagy a –NR2R3 általános képletűcsoport 4–6 tagú, egy nitrogénatomot tar- talmazó heterociklusoscsoportot vagy morfolinocsoportot jelent, és ez a heterociklusoscsoport vagy morfolinocso- port adott esetben helyettesítve lehetalkil-, hidroxi- vagy hidroxi-szubsztituált alkilcsoporttal, és R4jelentése karboxilcsoport vagy alkoxi-karbonil-oxi-alkil-, alkanoil-oxi-alkil-, cikloalkoxi-karbonil-oxi-alkil- vagy (5-- metil-2-oxo-1,3-dioxolén-4-il)-metil-csoporttal észterezett karboxilcsoport. ŕ

Description

A találmány új 7-acil-3-(helyettesített karbamoil-oxi)metil-cef-3-em-karbonsav-származékokra, ilyen vegyületeket tartalmazó, antibakteriális hatású gyógyászati készítményekre, illetve az új cef-3-em-karbonsav-származékok előállítására vonatkozik.

A 34794/1978 számú japán közrebocsátási iratban helyettesítetlen vagy rövid szénláncú alkilcsoporttal helyettesített 3-(karbamoil-oxi)-cef-3-em-karbonsav-származékokat, többek között a (18) általános képletű vegyületeket - a képletben Y jelentése hidrogénatom vagy nukleofil vegyületből leszármaztatható csoport ismertetik.

A 44714/1989 számú japán közrebocsátási iratban a (19) általános képletű vegyületeket ismertetik. Ebben a képletben R⁶ jelentése amino- vagy acil-amino-csoport, R⁷ jelentése karboxilcsoport vagy védett karboxilcsoport, a -NR⁸R⁹ általános képletű csoport jelentése di(rövid szénláncú)alkil-amino-csoport, (rövid szénláncú)alkil-amino-csoport, 1-4 nitrogénatomot tartalmazó, telített, 5 vagy 6 tagú heterociklusos csoporttal helyettesített (rövid szénláncú)alkil-amino-csoport, amelynek alkil-amino része adott esetben egy vagy több rövid szénláncú alkilcsoporttal helyettesített lehet, vagy pedig 2-4 nitrogénatomot tartalmazó, telített, 5 vagy 6 tagú heterociklusos csoport, amely adott esetben helyettesítve lehet egy vagy több rövid szénláncú alkil- vagy hidroxi-(rövid szénláncú)alkilcsoporttal, X¹ jelentése -S- vagy -S(O)-, és a szaggatott vonal 2vagy 3-cefem-gyűrűre utal.

A 46474/1991 számú japán közrebocsátási iratból a (20) általános képletű cefemszármazékok váltak ismertté. Ebben a képletben R¹ jelentése adott esetben védett amino- vagy hidroxilcsoport, R³ jelentése hidrogénatom, R⁵ jelentése hidroxilcsoport, vagy adott esetben helyettesített alkoxiesoport, R⁸ jelentése hidrogénatom, Q jelentése a 3-szubsztituált cef-3-em-4-karbonsav képződéséhez szükséges szén-szén kötés, és R jelentése észtermaradék.

Különböző fertőzéses megbetegedések kezelésére napjainkban számos különböző típusú félszintetikus cef-3-em-4-karbonsav-származékot hasznosítanak. Egyikük sem kielégítő azonban mint antibakteriális ágens, mert orális beadás esetén nem kielégítően erős antibakteriális hatásuk. így például a 0 266 060 A2 számú európai közrebocsátási iratban a következőkben ismertetésre kerülő találmány szerinti vegyületekkel rokon szerkezetű, a 3-helyzetben azonban helyettesítetlen vagy 1-3 halogénatommal adott esetben szubsztituált alkilcsoporttal helyettesített karbamoil-oxi-metil-csoportot hordozó vegyületeket írnak le. A 0 254 495 A2 számú európai közrebocsátási iratban ugyancsak a következőkben ismertetésre kerülő találmány szerinti vegyületekkel rokon szerkezetű vegyületeket ismertetnek, ezek azonban a találmány szerinti vegyületek R¹ helyettesítőjének megfelelő helyen gyűrűs csoportot is tartalmazó, hosszú szénláncú, iminocsoportokkal megszakított helyettesítőt hordoznak. A2210 876A számú nagy-britanniai közrebocsátási iratban a következőkben ismertetésre kerülő találmány szerinti vegyületekkel rokon szerkezetű, a 3-helyzetben azonban helyettesítetlen vagy 1-3 halogénatommal adott esetben szubsztituált alkilcsoporttal helyettesített karbamoil-oxi-metil-csoportot, továbbá a találmány szerinti vegyületek R¹ helyettesítőjének megfelelő helyen szubsztituált benziloxicsoportot hordozó vegyületeket írnak le.

Célul tűztük ki olyan új cef-3-em-4-karbonsav-származékok kidolgozását, amelyek erős antimikrobiális aktivitásúak, ugyanakkor orálisan beadhatók.

Felismertük, hogy a következőkben ismertetésre kerülő új 3-(szubsztituált karbamoil-oxi)-cef-3-em-4-karbonsav-származékok kiváló antibakteriális hatásúak különböző patogén gombákkal szemben, ugyanakkor megfelelően védett származékaikat az emésztőrendszerben a szervezet azonnal abszorbeálja, az abszorpció után rögtön nem észter típusú származékok képződnek, amelyek azután gyógyászatilag hatásosak. így tehát ezek a vegyületek kiváló eredménnyel hasznosíthatók orális beadásra alkalmas gyógyászati készítmények hatóanyagaiként.

A találmány szerinti új 7-acil-3-(helyettesített karbamoil-oxi)-cef-3-em-4-karbonsav-származékok az (1) általános képlettel jellemezhetők. A találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük az (1) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóit is. Az (1) általános képletben

A jelentése -CH= vagy -N= csoport,

R¹ jelentése hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxiesoport, fluoratommal szubsztituált 1-6 szénatomos alkoxiesoport vagy trifenil-metil-(tritil-) vagy acetilcsoporttal védett hidroxilcsoport,

R² és R³ egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoportot, hidroxilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoportot vagy cianocsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelentenek, vagy R² hidrogénatomot és R³ adott esetben egy vagy több halogénatommal vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy a -NR²R³ általános képletű csoport 4-6 tagú, egy nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoportot vagy morfolinocsoportot jelent, és ez a heterociklusos csoport vagy morfolinocsoport adott esetben helyettesítve lehet 1-6 szénatomos alkil-, hidroxi- vagy hidroxiszubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, és

R⁴ jelentése karboxilcsoport vagy (1-6 szénatomos)alkoxi-karbonil-oxi-( 1 - 6 szénatomos)alkil-, (1-6 szénatomos)alkanoil-oxi-(l-6 szénatomos)alkil-, (3-8 szénatomos)cikloalkoxi-karbonil-oxi(1-6 szénatomos)alkil- vagy (5-metil-2-oxo-l,3dioxolén-4-il)-metil-csoporttal észterezett karboxilcsoport.

Még egyszer hangsúlyozzuk tehát, hogy az (1) általános képletű 7-acil-3-(helyettesített karbamoil-oxi)cef-3-em-4-karbonsav-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik erős antibakteriális hatásúak és orálisan adagolhatok.

Visszatérve az (1) általános képletre, R¹ jelentésében az alkoxiesoportra vagy a fluoratommal szubsztituált alkoxiesoportra példaképpen megemlíthetünk 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxiesoportokat és fluor2

HU 221 429 Bl atommal szubsztituált 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportokat, így például a metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, monofluor-metoxi-, difluor-metoxi-, 2-monofluor-etoxi-, 2,2-difluor-etoxi- és a 2,2,2-trifluor-etoxi-csoportot.

R² és R³ jelentésében az alkil-, hidroxi-alkil- és a ciano-alkil-csoportokra példaképpen megemlíthetjük a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, 2-hidroxi-etil-, 3-hidroxi-propil-, 2-hidroxi-propil-, 3-hidroxi-butil-, 2-ciano-etil-, 3-ciano-propil- és a 2-cianopropil-csoportot. Ha R² hidrogénatomot és R³ adott esetben egy vagy több halogénatommal vagy alkoxicsoporttal szubsztituált alkilcsoportot jelent, akkor R² jelentésében az alkilcsoport a korábbiakban említett csoportok valamelyike, például metil- vagy etilcsoport lehet. R² jelentésében az alkoxicsoport az R¹ jelentésénél említett alkoxicsoportok valamelyike lehet. A halogénatomokra példaképpen megemlíthetjük a fluor-, klórés a jódatomot, amelyek közül a fluoratom előnyös. A halogénatomok száma 1, 2 vagy 3 lehet, ha mint szubsztituensek kerülnek felhasználásra.

Az -NR²R³ általános képletű csoport jelentésén belül a 4-6 tagú, egyetlen nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoportokra és a morfolinocsoportokra - amelyek adott esetben helyettesítettek lehetnek - példaképpen megemlíthetjük a (21), (22), (23) és (24) általános képletű csoportokat, amelyekben R¹⁰ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport vagy hidroxi-(l-6 szénatomosjalkilcsoport lehet. Az alkilcsoportra példaképpen megemlíthetjük a metil-, etilés propilcsoportot, míg a hidroxi-alkil-csoportra a hidroxi-metil- és a 2-hidroxi-etil-csoportot.

-NR²R³ általános képletű csoportként előnyös a (25) képletű csoport és a dimetil-amino-csoport, az utóbbi a leginkább előnyös.

R⁴ jelentésében az észterezett karboxilcsoport észterezőcsoportjaira példaképpen megemlíthetünk (1-6 szénatomos)alkanoil-oxi-(l-6 szénatomos)alkilcsoportokat, például a pivaloil-oxi-metil-, acetoximetil-, propionil-oxi-metil-, butiril-oxi-metil-, valeriloxi-metil-, 1-acetoxi-etil-, 2-acetoxi-etil-, 1-pivaloiloxi-etil- és a 2-pivaloil-oxi-etil-csoportot; (1-6 szénatomos)alkoxi-karbonil-oxi-(l -6 szénatomos)alkil-csoportokat, így például a metoxi-karbonil-oxi-metil-, 1(butoxi-karbonil-oxi)-etil-, l-(terc-butoxi-karboniloxi)-etil-, l-(etoxi-karbonil-oxi)-etil- és az l-(izopropoxi-karbonil-oxi)-etil-csoportot; és cikloalkoxi-karbonil-oxi-alkil-csoportokat, így például az 1-ciklohexiloxi-karbonil-oxi-etil-csoportot.

A találmány szerinti vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóira példaképpen megemlíthetünk alkálifémsókat, így például nátrium- és káliumsókat; ammóniumsókat; kvaterner ammóniumsókat, például tetraetil-ammónium- és betainsókat; alkáliföldfémsókat, például kalcium- és magnéziumsókat; szervetlen savakkal képzett sókat, például hidrokloridokat, hidrobromidokat, hidrojodidokat, szulfátokat, karbonátokat és hidrogénkarbonátokat; szerves karbonsavakkal képzett sókat, például acetátokat, maleátokat, laktátokat és tartarátokat; szerves szulfonsavakkal képzett sókat, például metán-szulfonátokat, hidroxi-metán-szulfonátokat, hidroxi-etán-szulfonátokat, taurinsókat, benzolszulfonátokat és toluolszulfonátokat; aminosavakkal képzett sókat, például argininsókat, lizinsókat, szerinsókat, aszpartátokat, glutamátokat és glicinsókat; és aminokkal képzett sókat, például trimetil-amin-sókat, trietil-aminsókat, piridinsókat, prokainsókat, pikolinsókat, diciklohexil-amin-sókat, N,N’-dibenzil-etilén-diamin-sókat, N-metil-glükamin-sókat, dietanol-amin-sókat, trietanol-amin-sókat, trisz(hidroxi-metil-amino)-metán-sókat és fenetil-benzil-amin-sókat.

A találmány szerinti (1) általános képletű vegyületek például a következőkben ismertetett előállítási eljárásokkal állíthatók elő.

1. előállítási eljárás

Az (1) általános képletű vegyületek vagy sóik előállíthatok úgy, hogy valamely (2) általános képletű vegyületet - a képletben R², R³ és R⁴ jelentése a korábban megadott - vagy sóját valamely (3) általános képletű vegyülettel - a képletben A és R¹ jelentése a korábban megadott, míg R⁶ jelentése aminocsoport vagy védett aminocsoport - vagy ennek valamelyik reakcióképes származékával vagy sójával reagáltatjuk, majd adott esetben az amino-, karboxil- vagy hidroxilcsoport védőcsoportját eltávolítjuk vagy a karboxilcsoportot védőcsoporttal megvédjük.

R⁶ jelentésén belül az amino-védőcsoportra példaképpen megemlíthetünk karbamoilcsoportokat, alifás acilcsoportokat, aromás gyűrűt vagy heterociklusos gyűrűt tartalmazó acilcsoportokat, szulfonilcsoportokat és benzilidéncsoportokat.

Az acilcsoportokra és a szulfonilcsoportokra példaképpen megemlíthetünk alkanoilcsoportokat, mint például a formil-, acetil-, propionil-, butiril-, izobutiril-, valeril-, izovaleril-, oxalil-, szukcinil- és pivaloilcsoportot; alkoxi-karbonil-csoportokat, így például a metoxikarbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, 1-ciklopropil-etoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil-, butoxikarbonil-, terc-butoxi-karbonil-, pentoxi-karbonil-, terc-pentoxi-karbonil- és a hexil-oxi-karbonil-csoportot; aralkoxi-karbonil-csoportokat, így például a benziloxi-karbonil- és a fenetil-oxi-karbonil-csoportot; alkánszulfonil-csoportokat, így például a mezil-, etán-szulfonil-, propán-szulfonil-, izopropán-szulfonil- és a butánszulfonil-csoportot; aril-szulfonil-csoportokat, így például a benzolszulfonil- és a toluolszulfonilcsoportot; aroilcsoportokat, így például a benzoil-, toluoil-, naftoil-, ftaloil- és az indán-karbonil-csoportot; aralkanoilcsoportokat, így például a fenil-acetil- és a fenil-propionil-csoportot; aril-oxi-alkanoil-csoportokat, így például a fenoxi-acetil- és a fenoxi-propionil-csoportot; heterociklusos karbonilcsoportokat, így például a furoil-, tenoil- és a nikotinoilcsoportot; heterociklusos glioxiloilcsoportokat, így például a tienil-glioxiloil- és a tiazolil-glioxiloil-csoportot; és heterociklusos alkanoilcsoportokat, így például a tienil- és a tiazolil-acetil-csoportot. Ezek a csoportok egy vagy több helyettesítőt, így például halogénatomokat, például klór-, bróm-, jód- és fluoratomot; nitrocsoportokat; aminocsoportokat; alka3

HU 221 429 Β1 noil-amino-csoportokat, így például formil-amino- és acetil-amino-csoportot; cianocsoportokat; alkilcsoportokat, így például metil-, etil-, propil-, izopropil- és butilcsoportot; alkenilcsoportokat, például vinil- és allilcsoportot; és =N-OR₅ általános képletű csoportokat, ez utóbbiakban R₅ jelentése hidrogénatom; alkilcsoport, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, pentil- vagy hexilcsoport; alkenilcsoport, például vinilvagy propenilcsoport; vagy alkinilcsoport, például etinil- vagy propinilcsoport.

A benzilidéncsoportra példaképpen megemlíthetjük a benzilidén-, ρ-nitro-benzilidén-, m-nitro-benzilidén-, 3,4-metilén-dioxi-benzilidén- és a m-klór-benzilidéncsoportot.

A (3) általános képletű vegyületek reagáltatását kondenzálószer jelenlétében végezhetjük. E célra használhatunk egy karbodiimidet (például N,N’-diciklohexilkarbodiimidet), egy karbonilvegyületet (például karbonil-diimidazolt), egy izoxazóliumsót vagy egy acil-amino-származékot (így például 2-etoxi-l-etoxi-karbonil1,2-dihidroxi-kinolint). A (3) általános képletű vegyületek reakcióképes savszármazékaira példaképpen megemlíthetünk savanhidrideket [szimmetrikus savanhidrideket, vegyes savanhidrideket, például ásványi savakkal képzett vegyes savanhidrideket (így például foszforsavval, kénsavval vagy szénsavval képzett félésztereket), és szerves savakkal képzett vegyes savanhidrideket (például alkánkarbonsavakkal, aralkánkarbonsavakkal vagy szulfonsavakkal képzett vegyes észtereket)], savhalogenideket, reakcióképes észtereket [például N-hidroxi-származékokkal képzett észtereket (így például N-hidroxi-szukcinimiddel vagy N-hidroxi-ftálimiddel képzett észtereket)], tiol-észtereket (például aralkiltiol-észtereket vagy heterociklusos tiolokkal képzett észtereket) és aril-észtereket (például fenil-észtereket, halogén-fenil-észtereket vagy nitro-fenil-észtereket).

A reagáltatást végrehajthatjuk -50 °C és +50 °C közötti hőmérsékleteken egy közömbös oldószerben, például diklór-metánban, kloroformban, tetrahidrofuránban, acetonban, etil-acetátban, metanolban, etanolban, dimetil-szulfoxidban, N,N-dimetil-formamidban, benzolban, toluolban vagy hexánban.

Mindegyik védőcsoport eltávolítása, a karboxilcsoportra R⁴ jelentésében korábban megadott észterezőcsoport felvitele és a sóképző reakciók a szakirodalomból jól ismert módszerekkel hajthatók végre.

A védett karboxilcsoportokról a védőcsoport eltávolítását végezhetjük sav jelenlétében végrehajtott hidrolízis útján. E célra savként előnyösen használhatunk szervetlen savakat, például hidrogén-kloridot, hidrogén-bromidot vagy kénsavat; szerves savakat, például hangyasavat, ecetsavat, trifluor-ecetsavat, metánszulfonsavat vagy ptoluolszulfonsavat; és Lewis-savakat, például bór-trifluoridot, alumínium-trikloridot, ón(IV)-kloridot, vas(III)kloridot, titán(IV)-tetrakloridot vagy cink-kloridot. Előnyös a reagáltatást egy kation megkötésére alkalmas anyag, így például anizol jelenlétében végrehajtani.

A hidrolizálást általában közömbös oldószerben, például vízben, metanolban, etanolban, propanolban, tetrahidrofuránban, Ν,Ν-dimetil-formamidban, dioxánban vagy metilén-kloridban hajtjuk végre, vagy pedig ezek közül a közömbös oldószerek közül kettő vagy több elegyében. A korábban példaként felsorolt savak is használhatók oldószerként. Bár a reagáltatást általában -78 °C és +80 °C közötti hőmérsékleteken hajtjuk végre, előnyös a reagáltatást jeges hűtés és szobahőmérséklet közötti hőmérséklet-tartományban végrehajtani.

Ha R⁴ jelentése karboxilcsoport vagy sókötésbe vitt ilyen csoport, akkor az észterezőcsoport bejuttatását a szakirodalomból e célra jól ismert módszerekkel hajthatjuk végre. Például eljárhatunk úgy, hogy észterezést végzünk egy alkohollal azt követően, hogy adott esetben a karbonsavat alkálifémsóvá vagy egy szerves aminnal képzett sóvá alakítjuk.

Az alkálifémsóvá való átalakítást végrehajthatjuk egy szerves sav alkálifémsójával, így például nátriumacetáttal, kálium-acetáttal, 2-etil-hexán-karbonsav-nátriumsóval vagy 2-etil-hexán-karbonsav-kálium-sóval; egy alkálifém-hidroxiddal, például nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal; vagy egy alkálifém-karbonáttal, például nátrium-karbonáttal, kálium-karbonáttal vagy nátrium-hidrogén-karbonáttal. A szerves aminsóvá való átalakítást végrehajthatjuk például trimetilamint, trietil-amint, diklór-hexil-amint vagy piridint használva.

A reagáltatást általában közömbös oldószerben, például vízben, metanolban, etanolban, propanolban, tetrahidrofuránban, Ν,Ν-dimetil-formamidban, dioxánban, metilén-kloridban, etil-acetátban, metil-acetátban vagy acetonitrilben vagy ezek közül a közömbös oldószerek közül kettő vagy több elegyében hajtjuk végre.

Az alkohollal reakcióba lépni képes származékkal való reagáltatást általában ugyancsak közömbös oldószerben, így például vízben, metanolban, etanolban, propanolban, Ν,Ν-dimetil-formamidban, N,N-dimetilacetamidban, acetonban, tetrahidrofuránban, dioxánban, metilén-kloridban, etil-acetátban, metil-acetátban, acetonitrilben, benzolban vagy toluolban, vagy pedig ilyen közömbös oldószerek közül kettő vagy több elegyében hajtjuk végre. A reagáltatást rendszerint -78 °C és +80 °C közötti hőmérsékleteken, előnyösen jeges hűtés és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleteken hajtjuk végre.

A védett aminocsoportokból a védőcsoport eltávolítását sav jelenlétében szokásos módon hajthatjuk végre. E célra előnyösen savként használhatunk szervetlen savakat, például hidrogén-kloridot, hidrogén-bromidot vagy kénsavat; és szerves savakat, például hangyasavat, ecetsavat, trifluor-ecetsavat, metánszulfonsavat és p-toluolszulfonsavat.

A reagáltatást rendszerint közömbös oldószerben, így például vízben, metanolban, etanolban, propanolban, Ν,Ν-dimetil-formamidban, N,N-dimetil-acetamidban, acetonban, tetrahidrofuránban, dioxánban vagy metilén-kloridban, vagy pedig ezek közül a közömbös oldószerek közül kettő vagy több elegyében hajtjuk végre. A reagáltatást rendszerint -50 °C és +50 °C közötti hőmérsékleteken, előnyösen jeges hűtés és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleteken hajtjuk végre.

HU 221 429 BI

2. előállítási eljárás

Az (1) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (5) általános képletű vegyületek és sóik - a képletben R², R³, R⁴ és -NR²R³ jelentése a korábban megadott - előállíthatok úgy, hogy valamely (4) általános képletű vegyületet - a képletben R², R³, R⁴ és -NR²R³ jelentése a korábban megadott, míg X jelentése halogénatom - vagy sóját tiokarbamiddal reagáltatjuk, majd adott esetben a karboxilcsoport védőcsoportját eltávolítjuk vagy a karboxilcsoportot egy védőcsoporttal megvédjük.

A reagáltatást rendszerint közömbös oldószerben, így például vízben, metanolban, etanolban, propanolban, Ν,Ν-dimetil-formamidban, N,N-dimetil-acetamidban, hangyasavban, ecetsavban, acetonban, tetrahidrofuránban, dioxánban, metilén-kloridban, etil-acetátban, metil-acetátban, acetonitrilben, benzolban vagy toluolban hajtjuk végre, vagy pedig a felsorolt közömbös oldószerek közül kettő vagy több elegyében. A reagáltatást rendszerint -78 °C és +80 °C közötti hőmérsékleteken, de előnyös jeges hűtés és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleteken hajtjuk végre.

3. előállítási eljárás

Ν,Ν’-karbonil-diimidazolt valamely (11) általános képletű vegyülettel - a képletben R¹, R⁴ és R⁶ jelentése a korábban megadott - vagy sójával reagáltatjuk, az előbbit reakcióképes származékká alakítva. A reakcióképes származékot azután egy (26) általános képletű vegyülettel - a képletben R², R³ és -NR²R³ jelentése a korábban megadott - vagy sójával reagáltatjuk. A reagáltatás befejezése után az amino-, hidroxil- és karboxilcsoportok esetleg meglévő védőcsoportjait önmagában ismert módon eltávolítjuk, majd kívánt esetben a karboxilcsoportot védőcsoporttal megvédjük, így egy (1) általános képletű vegyületet vagy sóját kapva. Az egyes védőcsoportok eltávolítását önmagában ismert módon hajthatjuk végre, illetve az 1. előállítási eljárásnál ismertetett módon.

A találmány szerinti vegyületek fentiekben ismertetett 1-3. előállítási eljárásainál az előállítani kívánt (1) és (5) általános képletű vegyületek mindegyikét előállíthatjuk úgy, a kiindulási (2), (4) vagy (11) általános képletű vegyület helyett egy megfelelő, a cefemgyűrűn oxidált szulfoxidszármazékot használunk.

A találmány szerinti vegyületek előállításában alkalmazott köztitermékek például a következőkben ismertetett eljárásokkal állíthatók elő.

A. előállítási eljárás

A (8) általános képletű vegyületek és sóik - a képletben R², R³, R⁴ és -NR²R³ jelentése a korábban megadott, míg R⁵ jelentése amino- vagy védett aminocsoport - előállíthatok úgy, hogy valamely (9) általános képletű vegyületet vagy sóját - a képletben Y jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, halogénatom vagy nitrocsoport, továbbá Y adott esetben helyettesítve lehet ezek közül a csoportok közül 1-5, azonos vagy eltérő csoporttal, és R⁵ jelentése a korábban megadott - valamely (26) általános képletű vegyülettel vagy sójával - a képletben R², R³ és -NR²R³ jelentése a korábban megadott - reagáltatjuk közömbös oldószerben, majd adott esetben a karboxilcsoportot védőcsoporttal látjuk el.

A reagáltatást általában közömbös oldószerben, például vízben, metanolban, etanolban, propanolban, acetonban, metil-etil-ketonban, tetrahidrofüránban, dioxánban, acetonitrilben, Ν,Ν-dimetil-formamidban, N,N-dimetil-acetamidban, benzolban, metilén-kloridban vagy kloroformban, vagy pedig ezek közül a közömbös oldószerek közül kettő vagy több elegyében hajtjuk végre.

Bár a reagáltatást általában -78 °C és +80 °C közötti hőmérsékleteken végrehajthatjuk, előnyös a reagáltatást jeges hűtés és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleteken végezni. Ami a reakcióidőt illeti, általában 10 perc és 1 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.

R⁵ jelentésében az amino-védőcsoportokra példaképpen ugyanazokat a csoportokat említhetjük, mint R⁶ jelentésében.

Az ezzel az eljárással előállított vegyületet felhasználhatjuk köztitermékként a találmány szerinti (1) általános képletű vegyületek előállítására úgy, hogy az amino-védőcsoportot eltávolítjuk, vagy kívánt esetben a karboxilcsoportot védőcsoporttal látjuk el. Az aminovédőcsoport eltávolítását vagy a karboxilcsoport védőcsoporttal való ellátását a szakirodalomból jól ismert módszerekkel hajthatjuk végre, például az 1. előállítási eljárásnál ismertetett módon.

B. előállítási eljárás

A (7) általános képletű vegyületek - a képletben R⁴ és R⁵ jelentése a korábban megadott - előállíthatok úgy, hogy valamely (12) általános képletű vegyületet vagy sóját - a képletben R⁴ és R⁵ jelentése a korábban megadott - foszgénnel vagy egy foszgénszármazékkal reagáltatjuk bázis jelenlétében. Ezt követően a kapott vegyületet egy (26) általános képletű vegyülettel vagy sójával - a képletben R², R³ és -NR²R³ jelentése a korábban megadott - reagáltatjuk, amikor egy (8) általános képletű vegyületet - a képletben R², R³, R⁴, R⁵ és -NR²R³ jelentése a korábban megadott - kapunk.

Az ehhez a reagáltatáshoz használható bázisokra példaképpen megemlíthetjük alkálifémek vagy alkáliföldfémek hidroxidjait vagy karbonátjait, például nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, bárium-hidroxidot, magnézium-hidroxidot, nátrium-karbonátot, nátrium-hidrogén-karbonátot vagy kálium-karbonátot; továbbá tercier aminokat, így például trietil-amint, tributil-amint, N-metil-morfolint, piridint, toluidint, lutidint és N,N-dimetil-amino-piridint.

A foszgénszármazékokra példaképpen megemlíthetjük a klór-hangyasav-triklór-metil-észtert és a szénsavbisz(triklór-metil)-észtert.

A reagáltatást közömbös oldószerben, így például Ν,Ν-dimetil-formamidban, acetonban, acetonitrilben, tetrahidrofüránban, diklór-metánban, kloroformban vagy etil-acetátban, vagy ezek közül a közömbös oldószerek közül kettő vagy több elegyében hajthatjuk végre. A reagáltatást rendszerint -100 °C és +30 °C, előnyösen -78 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

HU 221 429 Bl

Az ezzel az eljárással előállított vegyületeket felhasználhatjuk a találmány szerinti (1) általános képletű vegyületek előállításánál köztitermékként úgy, hogy az amino-védőcsoportot eltávolítjuk vagy kívánt esetben a karboxilcsoportot védőcsoporttal látjuk el. A védőcsoport eltávolítása, illetve a karboxi-védőcsoport bevitele önmagában ismert módon történhet, a korábbiakban említett 1. előállítási eljárásnál leírt módon.

C. előállítási eljárás

Ν,Ν’-karbonil-diimidazolt valamely (13) általános képletű vegyülettel vagy sójával - a képletben R⁴ jelentése a korábban megadott, míg R⁵a jelentése védett aminocsoport - reagáltatunk, hogy az utóbbit reakcióképes származékká alakítsuk. A reakcióképes származékot azután valamely (26) általános képletű vegyülettel vagy sójával - a képletben R², R³ és -NR²R³ jelentése a korábban megadott - reagáltatjuk. Ezután adott esetben az amino-védőcsoportot eltávolítjuk, amikor egy (8) általános képletű vegyületet - a képletben R², R³, R⁴, R⁵ és -NR²R³ jelentése a korábban megadott - kapunk.

A reagáltatást általában közömbös oldószerben, így például metanolban, vízben, etanolban, propanolban, acetonban, metil-etil-ketonban, tetrahidrofuránban, dioxánban, acetonitrilben, N,N-dimetil-formamidban, Ν,Ν-dimetil-acetamidban, benzolban, metilén-kloridban vagy kloroformban, vagy pedig ezek közül a közömbös oldószerek közül kettő vagy több elegyében hajtjuk végre.

Az ezzel az eljárással előállított vegyület köztitermékként hasznosítható az (1) általános képletű vegyületek előállításánál úgy, hogy az esetleg jelen lévő amino- és/vagy karboxil-védőcsoportokat eltávolítjuk vagy szükséges esetben a karboxilcsoportot védőcsoporttal látjuk el. Mindezeket a műveleteket a szakirodalomból jól ismert módon, illetve az 1. előállítási eljárásnál leírt módon hajthatjuk végre.

D. előállítási eljárás

A (14) általános képletű vegyületek - a képletben R², R³, R⁴ és -NR²R³ jelentése a korábban megadott, míg X jelentése halogénatom - előállíthatok úgy, hogy valamely (2) általános képletű vegyületet vagy sóját valamely

XCH₂COCH₂COOH általános képletű vegyülettel - a képletben X jelentése az előzőekben megadott - vagy sójával vagy a karboxilcsoporton reakcióképes származékával reagáltatjuk.

A reakcióképes származékokra példaképpen megemlíthetjük a savhalogenideket, így például a savkloridokat és a savbromidokat. Ezeket a savhalogenideket úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő diketéneket egy elemi halogénnel reagáltatjuk.

A reagáltatást általában közömbös oldószerben, így például vízben, metanolban, etanolban, propanolban, N,N-dimetil-formamidban, Ν,Ν-dimetil-acetamidban, acetonban, tetrahidrofuránban, dioxánban, metilén-kloridban, etil-acetátban, metil-acetáttal, acetonitrilben, benzolban, toluolban vagy piridinben hajtjuk végre, vagy pedig a felsorolt közömbös oldószerek közül kettő vagy több elegyében. A reagáltatást ugyanakkor rendszerint -78 °C és +80 °C közötti hőmérsékleteken, előnyösen jeges hűtés és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleteken végezzük el.

A (4) általános képletű vegyületek és sóik - a képletben R², R³, R⁴, X és -NR²R³ jelentése a korábban megadott - előállíthatok úgy, hogy valamely (14) általános képletű vegyületet vagy sóját egy nitrozálószerrel reagáltatjuk.

Az e célra alkalmazható nitrozálószerekre példaképpen megemlíthetjük a salétromossavat és ennek származékait, így például az alkálifém-nitriteket, például a nátrium-nitritet és a kálium-nitritet, továbbá az alkil-nitriteket, így például a butil-nitritet, pentil-nitritet és az amil-nitritet. Ha egy alkálifém-nitritet, például nátrium-nitritet vagy kálium-nitritet használunk, akkor előnyös a nitrozálást egy szervetlen vagy szerves sav, így például hidrogén-klorid, kénsav, hangyasav vagy ecetsav jelenlétében végrehajtani.

A reagáltatást általában közömbös oldószerben, például vízben, metanolban, etanolban, propanolban, N,Ndimetil-formamidban, acetonban, tetrahidrofuránban, dioxánban vagy metilén-kloridban, vagy ezek közül a közömbös oldószerek közül kettő vagy több elegyében hajtjuk végre. Ugyanakkor a reagáltatást általában -78 °C és +80 °C közötti hőmérsékleteken, előnyösen jeges hűtés és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleteken hajtjuk végre.

E. előállítási eljárás

A (17) általános képletű vegyületek és sóik - a képletben R⁴a jelentése védett karboxilcsoport, míg R⁵ és Y jelentése a korábban megadott - előállíthatok magas hozammal úgy, hogy valamely (15) általános képletű vegyületet vagy sóját - a képletben R⁴a és R⁵ jelentése a korábban megadott - egy bázis jelenlétében valamely (16) általános képletű vegyülettel - a képletben X és Y jelentése a korábban megadott - reagáltatjuk.

Ezt követően a karboxi-védőcsoportot eltávolítjuk a képződött vegyületből, amikor egy (9) általános képletű vegyületet vagy sóját - a képletben R⁵ és Y jelentése a korábban megadott - kapjuk. A karboxi-védőcsoport eltávolítását az 1. előállítási eljárásnál ismertetett módon végezhetjük.

A (15) általános képletű vegyületek előzőekben említett sóira példaképpen megemlíthetünk alkálifémsókat (így például nátriumsókat vagy káliumsókat), alkáliföldfémsókat (így például kálciumsókat vagy magnéziumsókat), ammóniumsókat, szerves aminokkal képzett sókat (így például trimetil-aminnal vagy trietilaminnal alkotott sókat), szerves savakkal képzett sókat (így például hangyasavval, trifluor-ecetsavval vagy toluolszulfonsavval képzett sókat) és szervetlen savakkal képzett sókat (így például hidrogén-kloriddal vagy kénsavval képzett sókat).

A reagáltatáshoz használt bázisra példaképpen említhetünk alkálifém- vagy alkálifoldfém-hidroxidokat és sókat, így például nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, bárium-hidroxidot, magnézium-hidroxidot, nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot, nátrium-hidro6

HU 221 429 Bl gén-karbonátot vagy kálium-hidrogén-karbonátot; szerves savak alkálifémekkel vagy alkálifoldfémekkel képzett sóit, így például nátrium-acetátot, kálium-acetátot, bárium-acetátot és magnézium-acetátot; és tercier aminokat, így például trietil-amint, tributil-amint, N-metil- 5 morfolint, piridint, toluidint, lutidint és N,N-dimetilamino-piridint.

A reagáltatást rendszerint közömbös oldószerben, így például Ν,Ν-dimetil-formamidban, acetonban, acetonitrilben, tetrahidrofuránban, dioxánban, diklór-me- 10 tánban, kloroformban, etil-acetátban, metil-acetátban, benzolban, toluolban vagy hexánban, vagy pedig a felsorolt közömbös oldószerek közül kettő vagy több elegyében hajthatjuk végre.

Bár a reagáltatást általában -78 °C és +80 °C kő- 15 zötti hőmérsékleteken hajtjuk végre, előnyös jeges hűtés és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleteken dolgozni.

A köztitermékek előállítására a fentiekben ismertetett A-E. előállítási eljárásoknál a (4), (8) és (9) általános képletű célvegyületeket előállíthatjuk úgy is, hogy a kiindulási (9), (12), (13), (14) és (15) általános képletű vegyületek helyett ezek szulfoxidszármazékait használjuk, és a reagáltatásokat követően redukálást végzünk.

A fentiekben ismertetett köztitermékek közül a (6) 25 általános képletű vegyületek - a képletben R^2a és R^3a azonos vagy eltérő jelentéssel 1-6 szénatomos alkilcsoportot, hidroxi-szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoportot vagy ciano-szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelentenek vagy együtt azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, 4-6 tagú, egyetlen nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoportot vagy morfolinocsoportot alkotnak, és ez a heterociklusos csoport vagy morfolinocsoport adott esetben szubsztituálva lehet egy vagy több 1-6 szénatomos alkil-, hidroxil- vagy hidroxi-szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, R⁴ jelentése karboxilcsoport vagy védőcsoporttal védett karboxilcsoport, és R⁵ jelentése aminocsoport vagy védett aminocsoport -, a (4) általános képletű vegyületek és a (9) általános képletű vegyületek egyaránt új vegyületek.

A találmány szerinti vegyületek hatékonyságának demonstrálása céljából néhány, a következőkben ismertetésre kerülő példákban leírt reprezentatív vegyület minimális gátlási koncentrációját (MIC) különböző gom20 bafélékkel szemben, illetve orális beadást követően a vizeletből való kiválasztási sebességüket mérjük olyan in vivő kísérleti rendszerben, amelynél kísérleti állatként légzőszervi fertőzésben szenvedő egereket használunk.

a) Különböző gombafélékkel szemben mérhető MIC-értékeket adunk meg az 1. táblázatban:

7. táblázat - MIC (pg/ml)

Kísérleti vegyület	Staphylococcus auerus 209-P	Escherichia coli NIHJ	Klebsiella pneumoniac IID875	Serratia marccsccns IID620	Morganclla morganii IID601	Haemophilus influenzáé 1ID1638
1. példa szerinti	0,2	0,1	0,05	0,05	0,025	0,1
2. példa szerinti	0,2	0,4	0,2	0,2	0,05	0,1
4. példa szerinti	0,8	0,2	0,1	0,025	0,025	0,12
6. példa szerinti	0,8	0,2	0,2	0,025	0,012	0,12
8. példa szerinti	0,2	0,1	0,1	0,05	0,025	0,1
9. példa szerinti	0,2	0,05	0,05	0,05	0,025	0,1
20. példa szerinti	0,1	0,025	0,025	0,05	0,05	0,2
21. példa szerinti	0,2	0,05	0,025	0,05	0,05	0,2
38. példa szerinti	0,1	0,025	0,025	0,05	0,05	0,2
39. példa szerinti	0,2	0,05	0,025	0,05	0,05	0,2
40. példa szerinti	0,2	0,05	0,05	0,1	0,05	0,2
41. példa szerinti	0,2	0,2	0,2	0,1	0,1	0,2
A. vegyület szerinti	0,1	0,05	0,025	0,05	0,05	0,4

Az 1. táblázatban említett A. vegyület a 7-[(Z)-2- és különösen jó eredménnyel hasznosíthatók a (2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroxi-imino-acetamido]-3- Haemophilus influenzáé törzzsel szemben. (karbamoil-oxi-metil)-cef-3-em-4-karbonsav. Ugyancsak különböző gombafélékkel szemben mérMiként az 1. táblázatból látható, a találmány sze- hető MIC-értékeket adunk meg a 2. táblázatban: rinti vegyületeknek kiváló antibakteriális hatásuk van 60

HU 221 429 Bl

2. táblázat - MIC (pg/ml)

	Törzs	Találmány szerinti vegyület	Referencia vegyület
I.	Staphylococcus aureus Terajima	0,1	0,2
2.	Staphylococcus aureus E31080	0,4	0,8
3.	Staphylococcus aureus E31290	0,1	0,4
4.	Escherichia coli DC2	<0,006	0,025
5.	Enterobacter cloacae GN7471	1,56	6,25
6.	Morganella morganii IID602	0,025	0,05
7.	Proteus vulgáris E08001	<0,006	0,012
8.	Haemophilus influenzáé IID1638	0,1	0,2
9.	Haemophilus influenzáé E35080	0,1	0,2
10.	Branhamella catarrhalis E60012	0,2	0,4
11.	Branhamella catarrhalis E60009	0,025	0,1

A 2. táblázatban a találmány szerinti vegyület az 1. példa szerinti nátriumsónak megfelelő karbonsav, míg a referenciavegyület a megfelelő 3-monometil-karbamoil-oxi-metil-származék. A táblázat adataiból egyértelműen megállapítható, hogy az összes vizsgált törzzsel szemben a találmány szerinti vegyület antibakteriális hatása kedvezőbb, mint a referenciavegyületé, pedig mindössze abban különböznek egymástól, hogy a találmány szerinti vegyület dimetil-karbamoil-oxi-metil-származék, míg a referenciavegyület monometil-karbamoil-oxi-metil-származék.

b) Biológiai hozzáférhetőség

Néhány találmány szerinti reprezentatív vegyületet külön-külön szuszpendálunk karboximetil-cellulóz-nátriumsót tartalmazó oldatban, majd a kapott szuszpenziót orálisan beadjuk egereknek 20 mg/kg dózisban. A beadást követő 6 órán át kiválasztott karbamid mennyiségét megállapítjuk. A karbamid kiválasztási sebességét és a mért biológiai hozzáférhetőséget a 3. táblázatban adjuk meg:

3. táblázat

Orális beadás esetén mérhető biológiai hozzáférhetőség

Kísérleti vegyület	Biológiai hozzáférhetőség (%)	Karbamid kinyerhetősége (%)
B. vegyület szerinti	17	11,0
C. vegyület szerinti	7	4,5
D. vegyület szerinti	17	10,4
2. példa szerinti	46	22,0
14. példa szerinti	38	18,2
20. példa szerinti	46	22,0
24. példa szerinti	34	20,0

A 3. táblázatban említett B., C. és D. vegyületek a következők:

B. vegyület:

7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroxi-imino-acetamido]-3-(karbamoil-oxí-metil)-cef-3-em-4-karbonsav-pivaloil-oxi-metil-észter.

C. vegyület:

7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroxi-imino-acetamido]-3-(karbamoil-oxi-metil)-cef-3-em-4-karbonsav-1 -(izopropil-oxi-karbonil-oxi)-etil-észter.

D. vegyület:

7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-ace30 tamido]-3-(karbamoil-oxi-metil)-cef-3-em-4-karbonsav-pivaloil-oxi-metil-észter.

c) Légzőszervi fertőzésben szenvedő egerek kezelésének eredményei

Baktériumtartalmú oldatot inokulálunk mindegyik egér orrüregébe, majd orálisan beadjuk valamelyik találmány szerinti vegyület karboximetil-cellulóz-nátriumsó-oldattal készült szuszpenzióját, éspedig Haemophilus influenzáé használata esetén 1 órával később, míg Klebsiella pneumoniae használata esetén 4 órával ké40 sőbb. A fertőzést követő 24 óra elteltével megszámoljuk a baktériumoknak intrapulmonárisan észlelhető sejtjeit. A mérési határértéket a következő képlet jellemzi:

Lóg CFU/Tüdő=l,48 ahol CFU a telepet képző egységet jelenti.

Ha telep nem észlelhető, akkor a baktérium úgy tekinthető, mint teljesen elpusztított, és ekkor a Lóg CFU/Tüdő érték 1. A kapott eredményeket a 4. és 5. táblázatokban adjuk meg:

4. táblázat

Klebsiella pneumoniae E02033 Inoculumméret: 1,4-10³ CFU/egér

Kísérleti vegyület	MIC pg/ml	Dózis mg/kg	Intrapulmonárisan észlelhető sejtek (Lóg CFU/Tüdő)	Elpusztítást arány (%)
20. példa szerinti	0,1	10	l,66±l,02	50
E. vegyület szerinti	0,2	10	4,26±0,62	0
F. vegyület szerinti	0,2	10	6,25±0,74	0
Kontroll	-	-	7,31±0,73	0

HU 221 429 Bl

A 3. táblázatban említett E. és F. vegyületek a következők :

E. vegyület:

7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-3-(metoxi-metil)-cef-3-em-4-karbonsav-l(izopropil-oxi-karbonil-oxi)-etil-észter.

F. vegyület:

7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroxi-imino-acetamido]-3-vinil-cef-3-em-4-karbonsav.

5. táblázat

Haemophilus influenzáé E35147 Inoculumméret: 4,3-10⁵ CFU/egér

Kísérleti vegyület	MIC pg/ml	Dózis mg/kg	Intrapulmonárisan észlelhető sejtek (Lóg CFU/Tüdő)
20. példa szerinti	0,1	40	3,51±0,37
43. példa szerinti	0,2	40	4,86±0,60
C. vegyület szerinti	0,8	40	5,50±0,61
F. vegyület szerinti	0,8	40	5,16±0,73
Kontroll	-	-	5,73±0,58

A 2-5. táblázatban említett C. vegyület azonos a 3. táblázatnál említett vegyülettel, és az F. vegyület azonos a 4. táblázatnál említett vegyülettel.

Miként látható a fenti táblázatokból, a találmány szerinti vegyületek kiválóan hasznosítható orális antibakteriális ágensek.

A találmány szerinti vegyületek akut toxicitása, azaz LD_5o értéke egereken orális beadással mérve mind-mind 2 g/kg vagy nagyobb.

A találmány szerinti vegyületek antibakteriális készítmények formájában történő felhasználásakor ezeket a készítményeket orálisan vagy parenterálisan adagoljuk napi 1-4 alkalommal, általában 100 mg és 5 g közötti összdózist juttatva. A dózis mennyisége a kezelendő személy korától és állapotától függően változhat.

A találmány szerinti gyógyászati készítmények lehetnek például tabletták, szemcsés készítmények, porok, kapszulák, szirupok vagy folyékony készítmények formájában. Mindezeket a készítményeket a szakirodalomból jól ismert módszerekkel állíthatjuk elő, a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokat használva.

A találmányt közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani. A találmány szerinti vegyületek előállításában hasznosított kiindulási vegyületek előállítását referenciapéldákban fogjuk ismertetni. A példákban a „Tr” rövidítés trifenil-metil-csoportra [(C₆H₅)₃C-], a „BH” rövidítés benzhidrilcsoportra [(C₆H₅)₂CH-] és az „Me” rövidítés metilcsoportra utal.

1. referenciapélda

7-(Tienil-acetamido)-3-(N,N-dimetil-karbamoiloxi-metil)-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidril-észter-l-oxid - (27) képletű vegyület Jeges hűtés közben 30 g (0,058 mól) 7-(tienil-acetamido)-3-(hidroxi-metil)-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidril-észter 600 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához keverés közben hozzáadunk 11,25 g (0,069 mól) N,N’karbonil-diimidazolt, majd az így kapott reakcióelegyet jeges hűtés közben további 3 órán át keveijük. Ezt követően a reakcióelegyhez 1 1 etil-acetátot adunk, majd az így kapott keveréket 400 ml vízzel mossuk. A szerves fázishoz ezután jeges hűtés és keverés közben 12 g (0,075 mól) 50%-os vizes dimetil-amin-oldatot adunk. 1 órán át tartó reagáltatást követően a reakcióelegyet vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. így 24 g mennyiségben a 7-(tienil-acetamido)-3-(N,N-dimetil-karbamoil-oxi-metil)-cef-3-em4-karbonsav-benzhidril-észter és a 7-(tienil-acetamido)3-(N,N-dimetil-karbamoil-oxi-metil)-cef-2-em-4-karbonsav-benzhidril-észter keverékét kapjuk.

Az így kapott keverék 400 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához kis adagokban hozzáadjuk 20 g (0,116 mól) 3-klór-perbenzoesav 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet jeges hűtés közben 1,5 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot dietil-éterrel mossuk. A csökkentett nyomáson végzett további bepárlás után a kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, amikor 7,5 g (21%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.

NMR (CDClj, δ): 2,84 (3H, s), 2,92 (3H, s), 3,23, 3,88 (2H, ABq, J=18 Hz), 3,88 (2H, s), 4,48 (2H, d,

J=4 Hz), 4,78, 5,34 (2H, ABq, J=8 Hz), 6,15 (1H, dd, J=4 Hz, 8 Hz), 6,90-7,10 (2H, m), 6,97 (1H, s), 7,2-7,6 (11H, m).

2. referenciapélda

7-(Tienil-acetamido)-3-(N,N-dimetil-karbamoiloxi-metil)-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidril-észter - (28) képletű vegyület

Jeges hűtés és keverés közben 5 g (8,2 mmol), az 1. referenciapéldában ismertetett módon előállított 7-(tienil-acetamido)-3-(N,N-dimetil-karbamoil-oxi-metil)cef-3-em-4-karbonsav-benzhidril-észter-l-oxid 50 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 2,5 g (18 mmol) foszfor-trikloridot, majd az így kapott oldatot 30 percen át keverjük és ezután 500 ml etil-acetáttal elegyítjük. A kapott keveréket vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot aceton és diizopropil-éter elegyével megszilárdítjuk. Az így kapott csapadékot kiszűrjük, amikor 3,8 g (79%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.

NMR-spektrum (CDC1₃, δ): 2,82 (3H, s), 2,90 (3H, s),

3,40, 3,55 (2H, ABq, J=18 Hz), 3,84 (2H, s), 4,81,

5,06 (2H, ABq, J=12 Hz), 4,98 (1H, d, J=4 Hz), 5,84 (1H, dd, J=4 Hz, 8 Hz), 6,27 (1H, d, J=8 Hz), 6,94 (1H, s), 6,98-7,02 (2H, m), 7,25-7,43 (11H, m).

3. referenciapélda

7-Amino-3-(N,N-dimetil-karbamoil-oxi-metil)-cef3-em-4-karbonsav-benzhidril-észter-hidroklorid (29) képletű vegyület

2,8 g (13 mmol) foszfor-pentaklorid és 1,0 g (13 mmol) piridin 80 ml metilén-kloriddal készült ol9

HU 221 429 Bl datát -10 °C-ra lehűtjük, majd hozzáadunk 1,6 g (2,7 mmol), a 2. referenciapéldában ismertetett módon előállított 7-(tienil-acetamido)-3-(N,N-dimetil-karbamoil-oxi-metil)-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidril-észtert. Az így kapott reakcióelegyet ezután -10 °Con 1 órán át keveijük, majd -20 °C-ra lehűtjük és 1 ml 1,3-propán-diolt adunk hozzá. Ezt követően -20 °C-on 1 órán át keverést végzünk, majd a reakcióelegyhez 10 ml metanolt adunk. Az így kapott keveréket szobahőmérsékletre felmelegítjük, majd 50 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot dietil-éter és diizopropil-éter elegyéből megszilárdítjuk, amikor 1,0 g (74%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR-spektrum (CDC1₃, δ): 2,83 (3H, s), 2,90 (3H, s),

3,43, 3,58 (2H, ABq, J=18 Hz), 4,80, 5,06 (2H,

ABq, J= 12 Hz), 4,8 (1H, m), 4,97 (1H, d, J=4 Hz),

6,98 (1H, s), 7,25-7,50 (10H, m).

Az előző bekezdésben ismertetett hidrokloridsóból 1,0 g-ot feloldunk etil-acetátban, majd a kapott oldathoz semlegesítéséhez szükséges mennyiségben vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk. A szerves fázist ezután elválasztjuk, vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 0,9 g mennyiségben 7-amino-3-(N,N-dimetilkarbamoil-oxi-metil)-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidril-észtert kapunk.

4. referenciapélda

7-[(Z)-2-(2-Tritil-amino-tiazol-4-il)-2-tritil-oxiimino-acetamido]-3-(N,N-dimetil-karbamoil-oximetil)-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidril-észter (30) képletű vegyület

1,9 g (2,8 mmol) (Z)-2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)2-tritil-oxi-imino-ecetsav, 0,4 g (2,9 mmol) 1-hidroxilH-benztriazol és 0,6 g (2,9 mmol) diciklohexil-karbodiimid 20 ml dimetil-formamiddal készült oldatát szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd hozzáadunk 1,3 g (2,8 mmol), a 3. referenciapélda második lépésében ismertetett módon előállított 7-amino-3(N,N-dimetil-karbamoil-oxi-metil)-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidril-észtert. Az így kapott reakcióelegyet ezután 3 órán át keveijük, majd 300 ml etil-acetáttal elegyítjük. A kapott elegyet vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, amikor 1,4 g (45%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.

NMR-spektrum (CDC1₃, δ): 2,82 (3H, s), 2,91 (3H, s),

3,36, 3,48 (2H, ABq, J = 18 Hz), 4,81, 5,14 (2H,

ABq, J=12 Hz), 5,05 (1H, d, J=4 Hz), 6,08 (1H, dd, J=4 Hz, 8 Hz), 6,43 (1H, s), 6,80 (1H, s), 6,97 (1H, s), 7,18-7,50 (42H, m).

5. referenciapélda

7-(Tienil-acetamido)-3-(N-etil-N-metil-karbamoiloxi-metil)-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidril-észter-l-oxid - (31) képletű vegyület

Az 1. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő 9%-os hozammal a cím szerinti vegyület.

NMR-spektrum (CDC1₃, δ): 1,0-1,18 (3H, m), 3,80 (3/2H, s), 3,86 (3/2H, s), 3,18-3,5 (3H, m),

3,80-3,90 (2H, m), 3,85 (2H, s), 4,44-4,46 (1H, m), 4,74 (1H, d, J= 13 Hz), 5,24-5,38 (1H, m), 6,07 (1H, dd, J = 5 Hz, 8 Hz), 6,9-7,02 (4H, m),

7,23-7,50 (11H, m).

6. referenciapélda

7-(Tienil-acetamido)-3-(N-etil-N-metil-karbamoiloxi-metil)-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidril-észter - (32) képletű vegyület

A 2. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon 66%-os hozammal állítható elő a cím szerinti vegyület.

NMR-spektrum (CDC1₃, δ): 1,0-1,15 (3H, m), 2,8 (3/2H, s), 2,87 (3/2H, s), 3,18-3,35 (2H, m),

3.40- 3,55 (2H, ABq, J=18 Hz), 3,86 (2H, s), 4,8 (1H, d, J=14 Hz), 4,97 (1H, d, J=5 Hz), 5,05-5,15 (1H, m), 5,87 (1H, dd, J=5 Hz, 8 Hz), 6,28 (1H, d,

J=8 Hz), 6,93 (1H, s), 6,95-7,02 (2H, m), 7,2-7,5 (11H, m).

7. referenciapélda

7-Amino-3-(N-etil-N-metil-karbamoil-oxi-metil)cef-3-em-4-karbonsav-benzhidril-észter-hidroklorid - (33) képletű vegyület A 3. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon 81 %-os hozammal állítható elő a cím szerinti vegyület.

NMR-spektrum (CDC1₃, δ): 1,0-1,15 (3H, m), 2,78 (3/2H, s), 2,85 (3/2H, s), 3,1-3,35 (2H, m),

3.40- 3,62 (2H, ABq, J = 18 Hz), 4,87 (1H, d,

J=12 Hz), 4,92 (1H, d, J=5 Hz), 4,98 (1H, m),

5,17-5,23 (1H, m), 6,93 (1H, s), 7,15-7,40 (10H, m).

8. referenciapélda

7-[2-(2-Tritil-amino-tiazol-4-il)-2-tritil-oxi-iminoacetamido]-3-(N-etil-N-metil-karbamoil-oxi-metil)cef-3-em-4-karbonsav-benzhidril-észter - (34) képletű vegyület

A 4. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő 72%-os hozammal a cím szerinti vegyület.

NMR-spektrum (CDC1₃, δ): 1,1-1,2 (3H, m), 2,79 (3/2H, s), 2,87 (3/2H, s), 3,18-3,35 (3H, m), 3,48 (1H, d, J=18 Hz), 4,82 (1H, d, J=12 Hz), 5,06 (1H, d, J = 5 Hz), 5,07-5,15 (1H, m), 6,07 (1H, dd, J=5 Hz, 8 Hz), 6,43 (1H, s), 6,83 (1H, s), 6,95 (1H, s), 7,1-7,4 (40H, m), 7,47 (1H, d, J=8 Hz).

9. referenciapélda

7-(Tienil-acetamido)-3-(l-morfolinil-karbonil-oximetil)-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidril-észter-l-oxid - (35) képletű vegyület Az 1. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő 53%-os hozammal a cím szerinti vegyület.

HU 221 429 Bl

NMR-spektrum (DMSO-d₆, δ): 3,3-3,4 (4H, m),

3,5-3,6 (4H, m), 3,64, 4,03 (2H, ABq, J = 19 Hz),

4,62, 5,17 (2H, ABq, J=12 Hz), 4,95-5,00 (1H, m), 5,95-6,00 (1H, m), 6,98-7,05 (3H, m),

7,1-7,6 (1H, m), 8,47 (1H, d, J=8 Hz).

10. referenciapélda

7-(Tienil-acetamido)-3-(l-morfolinil-karbonil-oximetil)-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidril-észter (36) képletű vegyület

A 2. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon 52%-os hozammal állítható elő a cím szerinti vegyület.

NMR-spektrum (CDC1₃, δ): 3,3-3,5 (4H, m),

3,55-3,70 (4H, m), 3,40, 3,58 (2H, ABq,

J = 19 Hz), 3,87 (2H, s), 4,82, 5,09 (2H, ABq,

J=13 Hz), 4,97 (1H, d, J=5 Hz), 5,87 (1H, d,

J=5 Hz, 8 Hz), 6,25 (1H, d, J=8 Hz), 6,94 (1H, s),

6,95-7,05 (2H, m), 7,25-7,45 (11H, m).

11. referenciapélda

7-Amino-3-(l-morfolinil-karbonil-oxi-metil)-cef-3em-4-karbonsav-benzhidril-észter-hidroklorid (37) képletű vegyület

A 3. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon 62%-os hozammal állítható elő a cím szerinti vegyület.

NMR-spektrum (CDC1₃, δ): 3,3-3,8 (5H, m), 4,98,

5,24 (2H, ABq, J=12 Hz), 5,0-5,1 (1H, m),

5,14-5,17 (1H, m), 6,94 (1H, s), 7,2-7,5 (10H, m).

12. referenciapélda

7-[(Z)-2-(2-Tritil-amino-tiazol-4-il)-2-tritil-oxiimino-acetamido]-3-(l-morfolinil-karbonil-oxi-metil)-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidril-észter - (38) képletű vegyület

A 4. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon 59%-os hozammal állítható elő a cím szerinti vegyület.

NMR-spektrum (CDC1₃, δ): 3,26, 3,50 (2H, ABq,

J=19 Hz), 3,3-3,7 (8H, m), 4,82, 5,11 (2H, ABq,

J=13 Hz), 5,05 (1H, d, J=5 Hz), 6,2 (1H, dd,

J=5 Hz, 8 Hz), 6,44 (1H, s), 6,85 (1H, széles s),

6,96 (1H, s), 7,15-7,5 (41H, m).

13. referenciqpélda

7-[(Z)-2-(2-Tritil-amino-tiazoI-4-il)-2-metoxiimino-acetamido]-3-(N,N-dimetil-karbamoil-oximetil)-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidril-észter (39) képletű vegyület

3,4 g foszfor-pentaklorid és 1,3 g piridin 100 ml diklór-metánnal készült oldatához jeges hűtés közben hozzáadjuk 2 g 7-(tienil-acetamido)-3-(N,N-dimetilkarbamoil-oxi-metil)-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidril-észter 6 ml Ν,Ν-dimetil-formamid és 100 ml diklórmetán elegyével végzett oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez 4 ml 1,3bután-diolt adunk szárazjégből és metanolból álló hűtő fürdőben (-50 °C) végzett hűtés közben, majd ugyanezen a hőmérsékleten 50 percen át keverést végzünk. Ezt követően a reakcióelegyhez ugyanezen a hőmérsékleten 4 ml metanolt adunk, majd a szárazjégből és a metanolból álló fürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet állni hagyjuk addig, míg hőmérséklete szobahőmérsékletre melegszik. Ekkor a reakcióelegyhez vizet és diklórmetánt adunk, majd a diklór-metános fázist elválasztjuk és a vizes fázist további mennyiségű diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített diklór-metános fázisokat egymás után vízzel, majd telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot feloldjuk etil-acetátban, majd a kapott oldatot híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (a kiindulási anyagra számítva 1,1 mólekvivalens nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmaz) mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 15 ml N,N-dimetil-formamidban, majd az így kapott oldathoz 1,53 g (Z)-2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-ecetsavat, 0,55 g 1-hidroxi-ΙΗ-benztriazolt és 0,78 g diciklohexil-karbodiimidet adunk. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán és 40 percen át keverjük, majd a reakcióelegyhez etil-acetátot és vizet adunk. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, a vizes fázist pedig további mennyiségű etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos fázist egymás után vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, amikor 1,46 g (48,2%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.

NMR-spektrum (CDC1₃, δ): 2,83 (3H, s), 2,89 (3H, s),

3,36-3,50 (2H, ABq, J=18,8 Hz), 4,04 (3H, s),

4,84, 5,10 (2H, ABq, J=13,7 Hz), 5,04 (1H, d,

J=4,9 Hz), 5,92-5,96 (1H, m), 6,76 (1H, s), 6,94 (1H, s), 7,20-7,45 (25H, m).

14. referenciapélda

7-[(Z)-2-(5-Tritil-amino-l,2,4-tiazol-3-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-3-(N,N-dimetil-karbamoiloxi-metil)-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidril-észter - (40) képletű vegyület

A 13. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon 71%-os hozammal a cím szerinti vegyület állítható elő.

NMR-spektrum (CD₃OD, δ): 2,65-2,87 (6H, m), 3,47,

3,72 (2H, ABq, J=18,5 Hz), 4,07 (3H, s), 5,18 (1H, d, J=5,l Hz), 5,94 (1H, d, J=5,l Hz), 6,93 (1H, s),

7,25-7,45 (25H, m).

15. referenciapélda

7-[(Z)-2-(2-Tritil-amino-tiazol-4-il)-2-monofluormetoxi-imino-acetamido]-3-(N,N-dimetil-karbamoil-oxi-metil)-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidril-észter - (41) képletű vegyület

A 13. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon 64%-os hozammal állítható elő a cím szerinti vegyület.

HU 221 429 BI

NMR-spektrum (CDC1₃, δ): 2,82 (3H, s), 2,86 (3H, s),

3,43, 3,56 (2H, ABq, J=18,7 Hz), 4,82, 5,09 (2H,

ABq, J=13,9 Hz), 5,05 (1H, d, J=4,9 Hz), 5,72,

5,86 (2H, ABq, d, J=3,6 Hz, 55 Hz), 5,94 (1H, dd,

J=4,9 Hz, 8,4 Hz), 6,81 (1H, s), 6,93 (1H, s), 7,03 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,28-7,45 (25H, m).

16. referenciapélda

7-Formamido-3-(l-piperidinil-karbonil-oxi-metil)cef-2-em-4-karbonsav-benzhidril-észter - (42) képletű vegyület

Jeges hűtés közben 4,24 g 7-formamido-3-(hidroximetil)-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidril-észter 80 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 1,62 g Ν,Ν’-karbonil-diimidazolt, majd az így kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán és 25 percen át keverjük. Ezt követően a kapott oldathoz hozzáadjuk 0,85 g piperidin 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán és 20 percen át keverést végzünk. Ezután szobahőmérsékleten 1 órán át keverést végzünk, majd a reakcióelegyhez 0,17 g piperidint adunk. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 11 órán és 10 percen át keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot feloldjuk etil-acetátban, majd az így kapott oldatot egymás után 1 M sósavoldattal, vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, amikor 2,3 g (43%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.

NMR-spektrum (CDC1₃, 8): 1,20-1,40 (6H, m),

3,30-3,40 (4H, m), 4,57, 4,66 (2H, ABq,

J=12,8 Hz), 5,13 (1H, s), 5,22 (1H, d, J=4,0 Hz),

5,70-5,75 (1H, m), 6,44 (1H, s), 6,89 (1H, s),

7.25- 7,40 (10H, m), 8,23 (1H, s).

17. referenciapélda

7-Formamido-3-(1 -piperidínil-karbonil-oxi-metil)cef-3-em-4-karbonsav-benzhidril-észter-l-oxid — (43) képletű vegyület

Jeges hűtés közben 3,4 g 7-formamido-3-(l-piperidinil-karbonil-oxi-metil)-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidril-észter 20 ml etil-acetáttal készült oldatához hozzáadunk 1,53 g m-klór-perbenzoesavat, majd ugyanezen a hőmérsékleten 55 percen át keverést végzünk. Ezt követően a reakcióelegyhez további 0,15 g m-klórperbenzoesavat adunk, majd jeges hűtés közben további 35 percen át keverést végzünk. A kicsapódott kristályokat szűréssel elkülönítjük, a szűrletet pedig csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá. így összesen a kicsapódott kristályokkal együtt 1,53 g (43,7%) mennyiségben kapjuk a cím szerinti vegyületet. NMR-spektrum (DMSO-d₆, δ): 1,35-1,55 (6H, m),

3,23-3,30 (4H, m), 3,65, 4,01 (2H, ABq,

J= 18,7 Hz), 4,58, 5,11 (2H, ABq, J=13,6 Hz), 4,98 (1H, d, J = 3,7 Hz), 6,05 (1H, m), 6,93 (1H, s),

7.25- 7,55 (10H, m), 8,15 (1H, s), 8,43 (1H, d,

J=9,5 Hz).

18. referenciapélda

7-Formamido-3-(l-piperidinil-karbonil-oxi-metil)cef-3-em-4-karbonsav-benzhidril-észter - (44) képletű vegyület

Szárazjégből és etanolból álló fürdőben (-60 °C) végzett hűtés közben 2,02 g 7-formamido-3-(l-piperidinil-karbonil-oxi-metil)-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidril-észter-l-oxid 25 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 1 ml foszfor-trikloridot, majd 35 percen át keverést végzünk. A reakcióelegyet ezután az említett fürdőben végzett hűtés közben etilacetáttal, majd vízzel elegyítjük, ezt követően pedig a kapott elegy hőmérsékletét szobahőmérsékletre emeljük. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, míg a vizes fázist további mennyiségű etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos fázisokat egymás után vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, amikor

1,87 g (93%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.

NMR-spektrum (CDC1₃, δ): 1,35-1,55 (6H, m),

3,20-3,35 (4H, m), 3,35, 3,46 (2H, ABq,

J=18,7 Hz), 4,76, 5,03 (2H, ABq, J=13,9 Hz), 4,90 (1H, d, J=3,5 Hz), 5,80-5,85 (1H, m), 6,86 (1H, s),

7,14-7,40 (10H, m), 7,84 (1H, d, J=9,2 Hz), 8,15 (1H, s).

19. referenciapélda

7-[(Z)-2-(2-Tritil-amino-tiazol-4-il)-2-tritil-oxiimino-acetamido]-3-(l-piperidinil-karbonil-oxi-metil)-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidril-észter - (45) képletű vegyület

1,87 g 7-formamido-3-(l-piperidinil-karbonil-oximetil)-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidril-észter tetrahidrofurán és metanol 1:1 térfogatarányú elegyéből 20 ml-rel készült oldatához hozzáadunk 2 ml 36%-os vizes sósavoldatot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán és 10 percen át keverjük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a kapott maradékhoz etil-acetátot és vizet adunk. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, míg a vizes fázist további mennyiségű etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot feloldjuk 18 ml N,N-dimetil-formamidban, majd az így kapott oldathoz 2,35 g (Z)-2(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-tritil-oxi-imino-ecetsavat, 0,56 g 1-hidroxi-lH-benztriazolt és 0,79 g diciklohexil-karbodiimidet adunk, majd szobahőmérsékleten 1 órán és 5 percen át keverést végzünk. Ezt követően a reakcióelegyhez etil-acetátot és vizet adunk, majd az etil-acetátos fázist elválasztjuk, míg a vizes fázist további mennyiségű etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos fázist egymás után vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen

HU 221 429 Β1 oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, amikor

1,4 g (33,7%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.

NMR-spektrum (CDC1₃, δ): 1,42-1,64 (6H, m),

3,25-3,43 (4H, m), 3,26, 3,48 (2H, ABq,

J= 18,6 Hz), 4,82, 5,12 (2H, ABq, J= 13,9 Hz), 5,05 (IH, d, J =4,9 Hz), 6,05-6,12 (IH, m), 6,44 (IH, s),

6,96 (IH, s), 7,15-7,43 (40H, m).

20. referenciapélda

7-Formamido-3-(l-azetidinil-karbonil-oxi-metil)cef-2-em-4-karbonsav-benzhidril-észter - (46) képletű vegyület

A 16. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon 58%-os hozammal állítható elő a cím szerinti vegyület.

NMR-spektrum (CDC1₃, δ): 2,15-2,25 (2H, m),

3,90-4,00 (4H, m), 4,55, 4,61 (2H, ABq,

J = 12,7 Hz), 5,13 (IH, s), 5,21 (IH, d, J=4,0 Hz),

5,69 (IH, dd, J=4,0 Hz, 9,2 Hz), 6,44 (IH, s), 6,82 (IH, d, J=9,2 Hz), 6,90 (IH, s), 7,28-7,40 (10H, m), 8,22 (IH, s).

21. referenciapélda

7-Formamido-3-(l-azetidinil-karbonil-oxi-metil)cef-3-em-4-karbonsav-benzhidril-észter-l-oxid (47) képletű vegyület

A 17. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon 44%-os hozammal állítható elő a cím szerinti vegyület.

NMR-spektrum (CDC1₃, δ): 2,15-2,25 (2H, m), 3,20,

3,82 (2H, ABq, J=18,9 Hz), 3,90-4,05 (4H, m),

4,45 (IH, d, J=4,8 Hz), 4,72, 5,24 (2H, ABq,

J=14,3 Hz), 6,07 (IH, m), 6,93 (IH, s), 7,20-7,50 (10H, m), 8,21 (IH, s).

22. referenciapélda

7-Formamido-3-(l-azetidinil-karbonil-oxi-metil)cef-3-em-4-karbonsav-benzhidril-észter - (48) képletű vegyület

A 18. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon 97%-os hozammal állítható elő a cím szerinti vegyület.

NMR-spektrum (CDC1₃, δ): 2,15-2,25 (2H, m), 3,44,

3,57 (2H, ABq, J=18,7 Hz), 3,85-4,10 (4H, m),

4,83, 5,06 (2H, ABq, J=13,9 Hz), 4,99 (IH, d,

J=4,9 Hz), 5,93 (IH, dd, J=4,9 Hz, 9,2 Hz), 6,39 (IH, d, J=9,2 Hz), 6,95 (IH, s), 7,25-7,45 (10H, m), 8,25 (IH, s).

23. referenciapélda

7-[(Z)-2-(2-Tritil-amino-tiazol-4-il)-2-tritil-oxiimino-acetamido]-3-(l-acetidinil-karbonil-oxi-metil)-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidril-észter - (49) képletű vegyület

A 19. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon 94%-os hozammal állítható elő a cím szerinti vegyület.

NMR-spektrum (CDC1₃, δ): 2,15-2,27 (2H, m), 3,26,

3,50 (2H, ABq, J=18,5 Hz), 3,85-4,10 (4H, m),

4,82, 5,08 (2H, ABq, J=13,8 Hz), 5,05 (IH, d,

J=4,9 Hz), 6,11 (IH, dd, J=4,9 Hz, 8,8 Hz), 6,47 (IH, s), 6,99 (IH, s), 7,15-7,53 (40H, m).

24. referenciapélda

7-Formamido-3-[N-(2-hidroxi-etil)-N-metil-karbamoil-oxi-metil]-cef-2-em-4-karbonsav-benzhidril-észter és 7-Formamido-3-[N-(2-hidroxi-etil)-Nmetil-karbamoil-oxi-metil]-cef-3-em-4-karbonsavbenzhidril-észter keveréke — (50) képletű vegyületek

A 16. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon 51%-os hozammal állítható elő a cím szerinti vegyületkeverék.

NMR-spektrum (CDC1₃, δ): 2,90-2,97 (3H, m),

3.24- 3,35 (2H, m), 3,49, 3,59 (10/12H, ABq,

J= 19 Hz), 3,61-3,70 (2H, m), 4,57-4,76 (14/12H, m), 4,86-4,90, 5,09-5,18 (10/12H, m), 4,99 (5/12H, d, J=5 Hz), 5,18 (7/12H, s), 5,24 (7/12H, d, J=5 Hz), 5,65-5,68 (7/12H, m), 5,93 (5/12H, dd, J=5 Hz, 9 Hz), 6,47-6,50 (7/12H, m), 6,91 (7/12H, s), 6,99 (5/12H, s), 7,15-7,20 (10H, m), 8,22 (lH,s).

25. referenciapélda

7-Formamido-3-[N-(2-hidroxi-etil)-N-metil-karbamoil-oxi-metil]-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidril-észter-l-oxid - (51) képletű vegyület A 17. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon 49%-os hozammal állítható elő a cím szerinti vegyület.

NMR-spektrum (CDC1₃, δ): 2,87 (3/2H, s), 2,90 (3/2H, s), 3,22-3,29 (IH, m), 3,36-3,41 (IH, m), 3,59-3,62 (IH, m), 3,69, 3,71 (IH, m), 3,94, 4,09 (2H, ABq, J = 20 Hz), 4,46-4,56 (IH, m), 4,77-4,81 (IH, m), 5,23-5,29 (IH, m), 6,08-6,10 (IH, m), 6,94 (IH, s), 8,22 (IH, s).

26. referenciapélda

7-[2-Tritil-oxi-imino-2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)acetamido]-3-[N-(2-hidroxi-etil)-N-metil-karbamoil-oxi-metil]-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidril-észter - (52) képletű vegyület

A 19. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon 12%-os hozammal állítható elő a cím szerinti vegyület.

NMR-spektrum (CDC1₃, δ): 2,94-2,97 (3H, m),

3.24- 3,30 (3H, m), 3,43-3,52 (3H, m), 4,80-4,83 (IH, m), 5,06 (IH, d, J=5 Hz), 5,10-5,15 (IH, m),

6,11 (IH, dd, J=5 Hz, 9 Hz), 6,44 (IH, s), 6,96 (IH, s), 7,2-7,4 (40H, m).

27. referenciapélda

7-Formamido-3-(N-karbamoil-metil-N-metil-karbamoil-oxi-metil)-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidril-észter-l-oxid - (53) képletű vegyület

5,4 g 7-formamido-3-(l-imidazolil-karbonil-oximetil)-cef-2-em-4-karbonsav-benzhidril-észter-1 -oxid 90 ml tetrahidrofurán és 18 ml víz elegyével készült oldatához hozzáadunk 1,9 g szarkozinamid-hidroklori13

HU 221 429 Β1 dót és 1,23 ml piridint, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 órán át és ezután 45 °Con 12 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékot víz és etil-acetát elegyéhez adjuk. Az etil-acetátos fázis elválasztása után egymás után 1 M sósavoldattal, vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, amikor 750 mg (15%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.

NMR-spektrum (CDC1₃, δ): 2,78 (3H, m), 3,78 (2H, m), 3,5-4,1 (2H, m), 4,95 (1H, m), 4,5-5,1 (2H, m), 6,03 (1H, m), 6,9 (1H, m), 7,2-7,5 (10H, m), 8,14 (1H, s), 8,42 (1H, d, J=8 Hz).

28. referenciapélda

7-Formamido-3-(N-ciano-metil-N-metil-karbamoil-oxi-metil)-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidril-észter - (54) képletű vegyület

A18. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon 66%-os hozammal állítható elő a cím szerinti vegyület.

NMR-spektrum (CDC1₃, δ): 2,94 (3H, s), 3,4-4,3 (4H, m), 4,87, 5,15 (2H, ABq, J=18 Hz), 5,08 (1H, d, J=4 Hz), 5,96 (1H, dd, J=4 Hz, 8 Hz), 6,45 (1H, széles s), 6,94 (1H, s), 7,2-7,45 (10H, m), 8,26 (1H, s).

29. referenciapélda

7-[(Z)-2-Tritil-oxi-imino-2-(2-tritil-amino-tiazol-4il)-acetamido]-3-(N-ciano-metil-'N-metil-karbamoil-oxi-metil)-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidril-észter - (55) képletű vegyület

Jeges hűtés közben 430 mg 7-formamido-3-(Nciano-metil-N-metil-karbamoil-oxi-metil)-cef-3-em4-karbonsav-benzhidril-észter 6 ml metanol és 6 ml tetrahidrofurán elegyével készült oldatához cseppenként hozzáadunk 0,8 ml tömény sósavoldatot, majd ezután szobahőmérsékleten 2 órán át keverést végzünk. Ezt követően a reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékot etil-acetáthoz adjuk. Az így kapott elegyet egymás után vízzel, telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk.

Az így kapott 410 mg maradék 8 ml N,N-dimetilformamiddal készült oldatához hozzáadunk 610 mg (Z)-2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-tritil-oxi-iminoecetsavat, 197 mg diciklohexil-karbodiimidet és 123 mg 1-hidroxi-benztriazolt, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 10 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet víz és etil-acetát elegyéhez hozzáadjuk, majd az elválasztott etil-acetátos fázist egymás után vízzel, 1 M sósavoldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és végül telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Magnézium-szulfát fölött végzett szárítást és bepárlást követően a kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, amikor

460 mg (44,5%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.

NMR-spektrum (CDC1₃, δ): 2,87 (0,6H, széles s), 2,96 (0,4H, széles s), 3,08-3,48 (2H, m), 3,8-4,3 (2H, m), 4,7-5,2 (2H, m), 5,04 (1H, d, J=5 Hz), 6,10 (1H, dd, J=5 Hz, 8 Hz), 6,45 (1H, s), 6,96 (1H, s),

7.1- 7,5 (40H, m).

30. referenciapélda

7-Formamido-3-(3-hidroxi-l-pirrolidinil-karbonil-oxi-metil)-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidril-észter és a megfelelő - (56) képletű cef-2-emszármazék

A 16. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon 28%-os hozammal állítható elő a cím szerinti vegyület.

NMR-spektrum (CDC1₃, δ): 1,9 (2H, m), 3,2-3,6 (4H, m), 4,4-4,8 (3H, m), 5,01 (0,3H, d, J=5 Hz), 5,17 (0,7H, s), 5,23 (0,7H, s), 5,70 (0,7H, m), 5,94 (0,3H, m), 6,48 (1H, m), 6,91 (0,7H, s), 6,95 (0,3H, s), 7,25-7,45 (10H, m), 8,25 (1H, m).

31. referenciapélda

7-Formamido-3-(3-hidroxi-l-pirrolidinil-karbonil-oxi-metil)-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidril-észter-l-oxid - (57) képletű vegyület A 17. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon 68%-os hozammal állítható elő a cím szerinti vegyület.

NMR-spektrum (DMSO-d₆, δ): 1,6-1,95 (2H, m),

3.1- 3,4 (4H, m), 3,84 (2H, m), 4,86 (2H, m), 4,98 (2H, m), 6,05 (1H, dd, J=9,8 Hz, 5 Hz), 6,93 (1H, s), 7,24-7,53 (10H, m), 8,15 (1H, s), 8,42 (1H, d, J=9,8 Hz).

32. referenciapélda

7-Formamido-3-(3-hidroxi-l-pirrolidinil-karbonil-oxi-metil)-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidril-észter - (58) képletű vegyület A 18. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon 78%-os hozammal állítható elő a cím szerinti vegyület.

NMR-spektrum (CDC1₃, δ): 2,16 (2H, m), 3,3-3,7 (6H, m), 4,99 (1H, d, J=5 Hz), 4,8-5,2 (2H, m),

5.48 (1H, széles s), 5,93 (1H, dd, J=9 Hz, 5 Hz),

6.48 (1H, d, J=9 Hz), 6,95 (1H, s), 7,2-7,4 (1H, s), 8,24 (1H, s).

33. referenciapélda

7-[(Z)-2-Tritil-oxi-imino-2-(2-tritil-amino-tiazol-4il)-acetamido]-3-(3-hidroxi-l-pirrolidinil-karbonil-oxi-metíl)-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidril-észter - (59) képletű vegyület

A 19. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon 6%-os hozammal állítható elő a cím szerinti vegyület.

NMR-spektrum (CDC1₃, δ): 1,97 (2H, m), 3,1-3,5 (6H, m), 4,26 (1H, b), 4,98 (1H, d, J=5 Hz),

4,7-5,2 (2H, m), 6,05 (1H, dd, J=9 Hz, 5 Hz), 6,46 (1H, s), 6,94 (1H, s), 7,1-7,5 (40H, m).

HU 221 429 Bl

34. referenciapélda

7-Formamido-3-[((S)-(+)-2-hidroxi-metil-l-pirrolidinil)-karbonil-oxi-metil]-cef-3-em-4-karbonsavbenzhidril-észter és a megfelelő cef-2-em-karbonsav-származék - (60) képletű vegyületek A 16. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon 16%-os hozammal állítható elő a cím szerinti vegyületkeverék.

NMR-spektrum (CDC1₃, δ): 1,7-2,1 (4H, m), 3,2-4,0 (4,4H, m), 4,65 (1H, m), 4,6-5,3 (1,2H, m), 4,85, 5,15 (0,8H, ABq, J=14 Hz), 5,01 (0,4H, d, J=5 Hz), 5,18 (0,6H, s), 5,25 (0,6H, m), 5,72 (0,6H, m), 5,94 (0,4H, dd, J=9 Hz, 5 Hz), 6,45 (0,6H, m),

6,91 (1H, s), 7,2-7,5 (10H, m), 8,25 (1H, s).

35. referenciapélda

7-Formamido-3-[((S)-(+)-2-hidroxi-metil-l-pirrolidinil)-karbonil-oxi-metil]-cef-3-em-4-karbonsavbenzhidril-észter-l-oxid - (61) képletű vegyület A 17. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon 59%-os hozammal állítható elő a cím szerinti vegyület.

NMR-spektrum (CDC1₃, δ): 1,5-2,1 (4H, m), 3,2-4,0 (6H, m), 4,53 (1H, m), 4,80, 5,34 (2H, ABq, J=14 Hz), 5,25 (1H, m), 6,15 (1H, dd, J=9 Hz, 15 Hz), 7,97 (1H, s), 7,2-7,5 (10H, m), 8,27 (1H, s).

36. referenciapélda

7-Formamido-3-[((S)-(+)-2-hidroxi-metil-l -pirrolidinil)-karbonil-oxi-metil]-cef-3-em-4-karbonsavbenzhidril-észter - (62) képletű vegyület A 18. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon 74%-os hozammal állítható elő a cím szerinti vegyület.

NMR-spektrum (CDC1₃, δ): 1,80-2,10 (4H, m),

3,27-3,56 (6H, m), 3,90 (1H, m), 4,97 (1H, d, J=4,8 Hz), 5,01 (2H, ABq, J=14 Hz), 5,90 (1H, dd, J=4,8 Hz, 8,9 Hz), 6,94 (1H, s), 7,23-7,44 (10H, m), 8,18 (1H, s).

37. referenciapélda

7-[(Z)-2-(2-Tritil-amino-tiazol-4-il)-2-tritil-oxiimino-acetamido]-3-[(S)-(+)-2-hidroxi-metil-pirrolidino)-karbonil-oxi-metil]-cef-3-em-4-karbonsavbenzhidril-észter - (63) képletű vegyület A 19. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon 6%-os hozammal állítható elő a cím szerinti vegyület.

NMR-spektrum (CDC1₃, δ): 1,80-2,00 (4H, m), 3,21-3,60 (6H, m), 3,90 (1H, m), 5,02 (1H, d, J=4,8 Hz), 5,08 (2H, ABq, J= 14 Hz), 6,07 (1H, dd, J=4,8 Hz, 8,8 Hz), 6,45 (1H, s), 6,95 (1H, s), 7,20-7,40 (40H, m).

38. referenciapélda

7-[(Z)-2-Tritil-oxi-imino-2-(2-tritil-amino-tiazol-4il)-acetamido]-3-(l-pirrolidinil-karbonil-oxi-metil)-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidril-észter és 7[2-Tritil-oxi-imino-2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)acetamido]-3-(l-pirrolidiniTkarbonil-oxi-metil)cef-2-em-4-karbonsav-benzhidril-észter keveréke (64) képletű vegyületkeverék

200 ml tetrahidrofuránban feloldunk 20 g 2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-tritil-oxi-imino-ecetsavat, 6 g 1-hidroxi-benztriazolt és 9,2 g diciklohexil-karbodiimidet, majd az így kapott oldatot szobahőmérsékleten 1 órán és 15 percen át keverjük. így az A. folyadékot kapjuk.

Ugyanekkor 500 ml acetonitrilben 10,3 g 7-amino3-(hidroxi-metil)-cef-3-em-4-karbonsavat szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz szobahőmérsékleten 24,8 ml N-metil-N-(trimetil-szilil)-trifluor-acetamidot adunk. Az így kapott szuszpenziót ezután szobahőmérsékleten 20 percen át keverjük. így a B. folyadékot kapjuk.

Az A. folyadék szűrését követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a kapott maradékot n-hexán és diizopropil-éter elegyéből átkristályosítjuk, és így porszerű kristályokat kapunk. Ezeket feloldjuk 50 ml tetrahidrofuránban, majd a kapott oldathoz hozzáadjuk a B. folyadékot szobahőmérsékleten. Ezt követően az így kapott keveréket 1 órán és 15 percen át keverjük.

A reakcióelegyet ezután szűrjük, majd a szűrlethez 11,6 g difenil-diazo-metánt és 8,6 g metanolt adunk. Ezután szobahőmérsékleten 2 órán át keverést végzünk, majd a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. Az így kapott maradékot feloldjuk 120 ml tetrahidrofüránban, majd a kapott oldathoz szobahőmérsékleten 4,9 g Ν,Ν’-karbonil-diimidazolt adunk. Ezután ugyanezen a hőmérsékleten 2 órán át keverést végzünk, majd a reakcióelegyhez 3,19 g pirrolidint adunk. 2 órán és 20 percen át tartó keverést követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a kapott maradékot 250 g szilícium-dioxidon oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként benzol és etil-acetát 8:1 térfogatarányú elegyét használva. így 6,94 g (20%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR-spektrum (CDC1₃, δ): 1,80-1,95 (4H, m),

3,25-3,30 (4H, m), 4,60 (6/5H, s), 4,82, 5,10 (2H,

ABq, J = 13 Hz), 5,05 (2/5H, d, J = 5 Hz), 5,18 (3/5H, s), 5,25 (3/5H, d, J=5 Hz), 5,85 (3/5H, dd,

J=5 Hz, 9 Hz), 6,15 (2/5H, dd, J=5 Hz, 9 Hz), 6,22 (3/5H, s), 6,42 (3/5H, s), 6,44 (2/5H, s), 7,01, 7,03 (1H, s), 7,25-7,40 (40H, m).

39. referenciapélda

7-[(Z)-2-Tritil-oxi-imino-2-(2-tritil-amino-tiazol-4il)-acetamido]-3-(1 -pirrolidinil-karbonil-oxi-metil)-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidril-észter-l-oxid - (65) képletű vegyület

Jeges hűtés közben 3,7 g, a 38. referenciapéldában ismertetett módon előállított vegyületkeverék 40 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 834 ml m-klór-benzoesavat, majd az így kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1,5 órán át keveijük. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a kapott maradékot 50 g szilíciumdioxidon oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá,

HU 221 429 Β1 eluálószerként benzol és etil-acetát 6:1 térfogatarányú elegyét használva. így 1,44 g (38%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.

NMR-spektrum (CDC1₃, δ): 1,83-1,90 (4H, m),

3,00-3,62 (2H, ABq, J=18 Hz), 3,21-3,25 (2H, m), 3,35-3,39 (2H, m), 4,41-4,43 (1H, m), 4,72, 5,32 (2H, ABq, J=13 Hz), 6,30 (1H, dd, J=5 Hz, 9 Hz), 6,42 (1H, s), 6,93 (1H, s), 7,35-7,40 (40H, m).

40. referenciapélda

7-[(Z)-2-Tritil-oxi-imino-2-(2-tritil-amino-tiazol-4il)-acetamido]-3-(l-pirrolidinil-karbonil-oxi-metil)-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidril-észter - (66) képletű vegyület

-30 °C-on 1,44 g, a 39. referenciapéldában ismertetett módon előállított vegyület 15 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 0,43 ml foszfor-trikloridot, majd az így kapott oldatot ugyanezen a hőmérsékleten 30 percen át keverjük.

Ezt követően a reakcióelegyet előzetesen -78 °C-ra lehűtött etil-acetáthoz adjuk, majd vizet adagolunk. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az így kapott maradékot feloldjuk etil-acetátban, majd a kapott oldatot diizopropil-éterhez adjuk. A képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd diizopropil-éterrel mossuk. így 895 mg (63%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.

NMR-spektrum (CDC1₃, δ): 1,84-1,87 (4H, m),

3,28-3,50 (2H, ABq, J=18 Hz), 3,20-3,24 (2H, m), 3,35-3,38 (2H, m), 4,82, 5,10 (2H, ABq, J=13 Hz), 5,05 (1H, d, J=5 Hz), 6,09 (1H, dd, J = 5 Hz, 9 Hz), 6,42 (1H, s), 6,94 (1H, s), 7,35-7,40 (40H, m).

1. példa

7-[(Z)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-hidroxi-imino-acetamido]-3-(N,N-dimetil-karbamoil-oxi-metil)-cef3-em-4-karbonsav-nátriumsó - (67) képletű vegyület ml trifluor-ecetsav és 2 ml anizol cseppfolyós elegyéhez hozzáadunk 1,4 g (1,3 mmol), a 4. referenciapéldában ismertetett módon előállított 7-[(Z)-2-(2tritil-amino-tiazol-4-il)-2-tritil-oxi-imino-acetamido]3-(N,N-dimetil-karbamoil-oxi-metil)-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidril-észtert, majd az így kapott oldatot órán át keveijük. Ezt követően 100 ml diizopropilétert adagolunk, majd a képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük. A szűrletet hozzáadjuk 10 ml hangyasavhoz, majd az így kapott keveréket szobahőmérsékleten órán át reagálni hagyjuk. Ezután a hangyasavat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékhoz dietil-étert adunk. A képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük. A szűrletet fordított fázisú oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá. így 240 mg (39%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.

NMR-spektrum (D₂O, δ): 2,7 (6H, széles s), 3,42, 3,69 (2H, ABq, J = 19 Hz), 4,67, 4,91 (2H, ABq,

J=12,6 Hz), 5,22 (1H, d, J=4,8 Hz), 5,85 (1H, d,

J=4,8 Hz), 7,00 (1H, s).

2. példa

7-[(Z)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-hidroxi-imino-acetamido]-3-(N-etiTN-metil-karbamoil-oxi-metil)cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó - (68) képletű vegyület

A 8. referenciapéldában ismertetett módon előállított vegyületet az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon kezelve 15%-os hozammal a cím szerinti vegyület állítható elő.

NMR-spektrum (D₂O, δ): 1,05-1,15 (27/10H, m),

1.25- 1,35 (3/10H, m), 2,72 (3/10H, széles s), 2,90 (27/10H, széles s), 3,05-3,15 (2/10H, m),

3.25- 3,40 (18/10H, m), 3,4-3,5 (1H, m), 3,7-3,78 (1H, m), 4,70-4,78 (1H, m), 4,90-5,00 (1H, m),

5,24-5,27 (1H, m), 5,85-5,90 (1H, m), 7,02

OH, s).

3. példa

7-[(Z)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-hidroxi-imino-acetamido]-3-(l-morfolinil-karbonil-oxi-metil)-cef-3em-4-karbonsav-nátriumsó - (69) képletű vegyület A 12. referenciapéldában ismertetett módon előállított vegyületből az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon 15 %-os hozammal a cím szerinti vegyület állítható elő.

NMR-spektrum (D₂O, δ): 3,42, 3,72 (2H, ABq,

J=18 Hz), 3,45-3,60 (4H, m), 3,70-3,80 (4H, m),

4,75, 4,95 (2H, ABq, J = 13 Hz), 5,23 (1H, d,

J=4,5 Hz), 5,86 (1H, d, J=4,5 Hz), 7,01 (1H, s).

4. példa

7-[(Z)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-3-(N,N-dimetil-karbamoil-oxi-metil)-cef-3em-4-karbonsav-nátriumsó - (70) képletű vegyület Jeges hűtés közben 1,46 g, a 13. referenciapéldában ismertetett módon előállított 7-[(Z)-2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-3-(N,N-dimetilkarbamoil-oxi-metil)-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidril-észter 10 ml anizollal készült oldatához hozzáadunk cseppenként 20 ml trifluor-ecetsavat, majd ugyanezen a hőmérsékleten a kapott oldatot 2 órán és 20 percen át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot metanolban feloldjuk. Az így kapott oldathoz diizopropil-étert adunk kristályok kicsapása céljából. A kicsapódott kristályokat szűréssel elkülönítjük, majd metanolban feloldjuk és a kapott oldathoz 600 mg nátrium-acetátot adunk. Az oldathoz ezután újból diizopropil-étert adunk kristályok kicsapása céljából. A kapott kristályokat szűréssel elkülönítjük, diizopropil-éterrel mossuk és levegőn szárítjuk. Az így kapott kristályokat végül fordított fázisú oszlopkromatografálás útján tisztítjuk, amikor 71 mg (8,5%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR-spektrum (D₂O, δ): 2,65-2,80 (6H, m), 3,26,

3,52 (2H, ABq, J = 18,1 Hz), 3,83 (3H, s), 4,52,4,75 (2H, ABq, J=12,6 Hz), 5,05 (1H, d, J=4,8 Hz),

5,66 (1H, d, J=4,8 Hz), 6,85 (1H, s).

HU 221 429 Bl

5. példa

7-[(Z)-2-(5-Amino-l,2,4-tiazol-3-il)-2-metoxiimino-acetamido]-3-(N,N-dimetil-karbamoil-oximetil)-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó - (71) képletű vegyület

A 14. referenciapéldában ismertetett módon előállított vegyületet a 4. példában ismertetett módszerhez hasonló módon reagáltatva 27%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk.

NMR-spektrum (D₂O, δ): 2,68 (6H, s), 3,21, 3,46 (2H,

ABq, J=18,0 Hz), 3,89 (3H, s), 4,50, 4,72 (2H,

ABq, J=12,3 Hz), 5,01 (1H, d, J=4,7 Hz), 5,67 (1H, d, J=4,7 Hz).

6. példa

7-[(Z)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-monofluor-metoxiimino-acetamido]-3-(N,N-dimetil-karbamoil-oximetil)-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó - (72) képletű vegyület

A 15. referenciapéldában ismertetett módon előállított vegyületbŐl a 4. példában ismertetett módszerhez hasonló módon 10%-os hozammal a cím szerinti vegyület állítható elő.

NMR-spektrum (D₂O, δ): 2,62-2,73 (6H, m), 3,22,

3,48 (2H, ABq, J=18,0 Hz), 4,49, 4,72 (2H, ABq,

J=12,8 Hz, 1,6 Hz), 5,02-5,04 (1H, m),

5,63-5,66 (1H, m), 5,61 (2H, d, J=55,2 Hz), 6,95 (1H, s).

7. példa

7-[(Z)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-hidroxi-imino-acetamido]-3-(l-piperidinil-karbonil-oxi-metil)-cef-3em-4-karbonsav-nátriumsó — (73) képletű vegyület A 19. referenciapéldában ismertetett módon előállított vegyületbŐl az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon 28%-os hozammal a cím szerinti vegyület állítható elő.

NMR-spektrum (D₂O, δ): 1,25-1,47 (6H, m),

3,17-3,29 (4H, m), 3,25, 3,51 (2H, ABq,

J= 17,9 Hz), 4,55,4,78 (2H, ABq, J= 12,5 Hz), 5,07 (1H, d, J=4,6 Hz), 5,70 (1H, d, J=4,6 Hz), 6,82 (1H, s).

8. példa

7-[(Z)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-hidroxi-iminoacetamido]-3-(l-azetidinil-karbonil-oxi-metil)-cef3-em-4-karbonsav-nátriumsó - (74) képletű vegyület

A 23. referenciapéldában ismertetett módon előállított vegyületbŐl az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon 25%-os hozammal a cím szerinti vegyület állítható elő.

NMR-spektrum (D₂O, δ): 2,00-2,10 (2H, m), 3,21,

3,47 (2H, ABq, J=17,9 Hz), 3,75-3,87 (4H, m),

4,51, 4,70 (2H, ABq, J=17,6 Hz), 5,05 (1H, d,

J=4,8 Hz), 5,68 (1H, d, J=4,8 Hz), 6,78 (1H, s).

9. példa

7-[(Z)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-hidroxi-imino-acetamido]-3-[N-(2-hidroxi-etil)-N-metil-karbamoiloxi-metil]-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó - (75) képletű vegyület

A 26. referenciapéldában ismertetett módon előállított vegyületbŐl az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon 8,8%-os hozammal a cím szerinti vegyület állítható elő.

NMR-spektrum (D₂O, δ): 2,79-2,82 (3H, m),

3,28-3,30 (3H, m), 3,56-3,58 (3H, m), 4,57, 4,75 (2H, m), 5,09 (1H, d, J = 5 Hz), 5,73 (1H, d,

J=5 Hz), 6,84 (lH,s).

10. példa

7-[(Z)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-hidroxi-imino-acetamido]-3-(N-ciano-metil-N-metil-karbamoil-oxi-metil)-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó (76) képletű vegyület

A 29. referenciapéldában ismertetett módon előállított vegyületbŐl az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon 21 %-os hozammal a cím szerinti vegyület állítható elő.

NMR-spektrum (D₂O, δ): 2,85 (3H, széles s), 3,28,

3,55 (2H, ABq, J=18 Hz), 4,1-4,25 (2H, m),

4,5-4,9 (2H, m), 5,06 (1H, d, J=5 Hz), 5,70 (1H, d,

J=5 Hz), 6,77 (1H, s).

11. példa

7-[(Z)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-hidroxi-imino-acetamido]-3-[(3-hidroxi-l-pirrolidinil)-karbonil-oximetil]-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsö - (77) képletű vegyület

A 33. referenciapéldában ismertetett módon előállított vegyületbŐl az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon 17%-os hozammal a cím szerinti vegyület állítható elő.

NMR-spektrum (D₂O, δ): 2,05 (2H, m), 3,25-3,8 (6H, m), 4,4-4,5 (1H, m), 4,6-4,95 (2H, m), 5,20 (1H, d, J=5 Hz), 5,83 (1H, d, J=5 Hz), 6,96 (1H, s).

12. példa

7-[(Z)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-hidroxi-imino-acetamido]-3-[(S)-(+)-2-hidroxi-metil-l-pirrolidinil)karbonil-oxi-metil]-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó - (78) képletű vegyület

A 37. referenciapéldában ismertetett módon előállított vegyületbŐl az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon a cím szerinti vegyület állítható elő.

NMR-spektrum (D₂O, δ): 1,70-1,84 (4H, m),

3,19-3,82 (7H, m), 4,67 (2H, ABq, J= 13 Hz), 5,08 (1H, d, J=4,8 Hz), 5,70 (1H, d, J=4,8 Hz), 6,83 (1H, s).

13. példa

7-[(Z)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-hidroxi-imino-acetamido]-3-(l -pirrolidinil-karboml-oxi-metil)-cef-3em-4-karbonsav-nátriumsó - (79) képletű vegyület A 40. referenciapéldában ismertetett módon előállított vegyületbŐl az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon 17%-os hozammal a cím szerinti vegyület állítható elő.

HU 221 429 Β1

NMR-spektrum (D₂0, δ): 1,68-1,73 (4H, m),

3,15-3,23 (4H, m), 3,25, 3,52 (2H, ABq, J= 18 Hz),

4,52, 4,75 (2H, ABq, J=12 Hz), 5,15 (1H, d,

J=4 Hz), 5,68 (1H, d, J=4 Hz), 6,81 (1H, s).

14. példa

7-[(Z)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-hidroxi-imino-acetamido]-3-(N,N-dimetil-karbamoil-oxi-metil)-cef3-em-4-karbonsav-pivaloil-oxi-metil-észter - (80) képletű vegyület mg (0,162 mmol), az 1. példában ismertetett módon előállított 7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroxiimino-acetamido]-3-(N,N-dimetil-karbamoil-oxi-metil)-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó 2 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 37 mg (0,16 mmol) jód-metil-pivalátot, majd az így kapott reakcióelegyet 1 órán át keveijük. Ezt követően 100 ml etilacetátot adagolunk, majd a reakcióelegyet vízzel, ezután pedig telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz diizopropilétert adunk, amikor az megszilárdul. így 21 mg (23%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR-spektrum (CDClj, δ): 1,24 (9H, s), 2,92 (6H, széles s), 3,50, 3,61 (2H, ABq, J=19 Hz), 4,89, 5,17 (2H, ABq, J=13 Hz), 5,07 (1H, d, J=5 Hz), 5,85,

5,97 (1H, ABq, J=5,5 Hz), 5,93 (1H, dd, J=5 Hz,

Hz), 7,08 (1H, s), 7,26 (2H, s).

15. példa

7-[(Z)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-hidroxi-imino-acetamido]-3-(N,N-dimetil-karbamoil-oxi-metil)-cef3-em-4-karbonsav-2-etil-butanoil-oxi-metil-észter - (81) képletű vegyület

Ha az 1. példában ismertetett módon előállított vegyületet 2-etil-vajsav-jód-metil-észterrel reagáltatjuk, akkor 63 %-os hozammal a cím szerinti vegyület állítható elő.

NMR-spektrum (CDC1₃, δ): 0,9 (6H, t, J=7,4 Hz),

1,5-1,7 (4H, m), 2,25-2,35 (1H, m), 2,93 (6H, széles s), 3,49, 3,60 (2H, ABq, J=18 Hz), 4,91, 5,15 (2H, ABq, J=14 Hz), 5,07 (1H, d, J=5,0 Hz), 5,84-5,95 (3H, m), 7,07 (1H, s).

16. példa

7-[(Z)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-hidroxi-imino-acetamido]-3-(N,N-dimetil-karbamoil-oxi-metil)-cef3-em-4-karbonsav-l-(izobutiloil-oxi)-etil-észter (82) képletű vegyület

Ha az 1. példában ismertetett módon előállított vegyületet izovajsav-l-jód-etil-észterrel reagáltatjuk, akkor 10%-os hozammal a cím szerinti vegyület állítható elő. NMR-spektrum (CDC1₃, δ): 1,18 (6H, d, J=7 Hz),

1,56 (3H, d, J=5,5 Hz), 2,55-2,65 (1H, m), 2,92 (6H, s), 3,50, 3,51 (együtt, 1H, d, J=18 Hz), 3,61,

3,62 (együtt, 1H, d, J=18 Hz), 4,90, 4,95 (együtt,

1H, d, J = 14 Hz), 5,05, 5,07 (együtt, 1H, d,

J=5 Hz), 5,12, 5,18 (együtt, 1H, d, J=14 Hz),

5,88-5,95 (1H, m), 7,00, 7,10 (együtt, 1H, q,

J = 5,5 Hz), 7,09 (1H, s).

17. példa

7-[(Z)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-hidroxi-imino-acetamido]-3-(N,N-dimetÍl-karbamoil-oxi-metil)-cef-3em-4-karbonsav-l-(2-etil-butanoil-oxi)-etil-észter

- (83) képletű vegyület

Ha az 1. példában ismertetett módon előállított vegyületet 2-etil-vajsav-l-jód-etil-észterrel reagáltatjuk, akkor 15%-os hozammal a cím szerinti vegyület állítható elő.

NMR-spektrum (CDC1₃, δ): 0,90 (3H, t, J=7 Hz), 0,91 (3H, t, J=7 Hz), 1,5-1,75 (7H, m), 2,2-2,3 (1H, m), 2,92 (6H, s), 3,48, 3,53 (1H, d, J= 18 Hz), 3,60, 3,61 (1H, d, J=18 Hz), 4,90,4,97 (1H, d, J=14 Hz), 5,07 (d, J=5 Hz), 5,14, 5,15 (1H, d, J=14 Hz), 5,88-5,95 (1H, m), 7,00-7,10 (1H, m), 7,08 (1H, s).

18. példa

7-[(Z)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-hidroxi-imino-acetamido]-3-(N,N-dimetil-karbamoil-oxi-metil)-cef-3em-4-karbonsav-l-(terc-butil-acetoxi)-etil-észter (84) képletű vegyület

Ha az 1. példában ismertetett módon előállított vegyületet terc-butil-ecetsav-l-jód-etil-észterrel reagáltatjuk, akkor 4,5%-os hozammal a cím szerinti vegyület állítható elő.

NMR-spektrum (CDC1₃, δ) : 1,04 (9H, s), 1,56 (3H, d,

J=5,5 Hz), 2,2-2,3 (2H, m), 2,93 (6H, s), 3,48,

3,50 (együtt, 1H, d, J=18 Hz), 3,60, 3,61 (együtt,

1H, d, J = 18 Hz), 4,91, 4,98 (együtt, 1H, d,

J=12 Hz), 5,03-5,10 (1H, m), 5,12, 5,17 (együtt,

1H, d, J=12 Hz), 5,86-5,93 (1H, m), 6,97-7,12 (1H, m), 7,12 (1H, s).

19. példa

7-[(Z)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-hidroxi-imino-acetamido]-3-(N,N-dimetil-karbamoil-oxi-metil)-cef-3em-4-karbonsav-l-(etoxi-karbonil-oxi)-etil-észter

- (85) képletű vegyület

Ha az 1. példában ismertetett módon előállított vegyületet etil-szénsav-l-jód-etil-észterrel reagáltatjuk, akkor a cím szerinti vegyület állítható elő. NMR-spektrum (CDC1₃, δ): 1,33 (3H, t, J=7 Hz),

1,58-1,63 (3H, m), 2,93 (3H, széles s), 3,51 (1H, d,

J=18 Hz), 3,61, 3,62 (együtt, 1H, d, J=18 Hz),

4,2-4,32 (2H, m), 4,91, 5,17 (1H, ABq, J= 14 Hz),

4,99, 5,22 (1H, ABq, J=14 Hz), 5,05 (0,5H, d,

J=4,5 Hz), 5,10 (0,5H, d, J=4,5 Hz), 5,9-5,98 (1H, m), 6,92 (0,5H, q, J = 5,5 Hz), 7,04 (0,5H, q, J=5,5 Hz), 7,08 (1H, s).

20. példa

7-[(Z)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-hidroxi-imino-acetamido]-3-(N,N-dimetil-karbamoil-oxi-metil)-cef-3em-4-karbonsav-l-(izopropil-oxi-karbonil-oxi)etil-észter - (86) képletű vegyület

Ha az 1. példában ismertetett módon előállított vegyületet izopropil-szénsav-l-jód-etil-észterrel reagáltatjuk, akkor 30%-os hozammal a cím szerinti vegyület állítható elő.

HU 221 429 Bl

NMR-spektrum (CDC1₃, δ): 1,26-1,37 (6H, m),

1.58- 1,62 (3H, m), 2,93 (6H, s), 3,50 (1H, d,

J=19 Hz), 3,60, 3,61 (együtt, 1H, d, J=19 Hz),

4,9-5,24 (3H, m), 5,04, 5,07 (együtt, 1H, d,

J=5 Hz), 5,93 (1H, dd, J=5 Hz, 8 Hz), 6,92, 7,02 (együtt, 1H, q, J=5,5 Hz), 7,08 (1H, s).

21. példa

7-[(Z)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-hidroxi-imino-acetamido]-3-(N,N-dimetil-karbamoil-oxi-metil)-cef3-em-4-karbonsav-l-(ciklohexil-oxi-karbonil-oxi)etil-észter - (87) képletű vegyület

Ha az 1. példában ismertetett módon előállított vegyületet ciklohexil-szénsav-l-jód-etil-észterrel reagáltatjuk, akkor 19%-os hozammal a cím szerinti vegyület állítható elő.

NMR-spektrum (CDC1₃, δ): 1,1-1,6 (6H, m),

1.58- 1,63 (3H, m), 1,66-2,00 (4H, m), 2,93 (6H, s), 3,52, 3,40 (2H, ABq, J=18 Hz), 4,6-4,7 (1H, m), 4,89, 4,97 (együtt, 1H, d, J= 12 Hz), 5,05-5,10 (1H, m), 5,12, 5,17 (együtt, 1H, d, J=12 Hz), 6,83-6,94 (1H, m), 6,89, 6,98 (együtt, 1H, q, J=5,5 Hz), 7,15 (1H, s).

22. példa

7-[(Z)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-hidroxi-imino-acetamido]-3-(N-etil-N-metil-karbamoil-oxi-metil)cef-3-em-4-karbonsav-pivaloil-oxi-metil-észter (88) képletű vegyület

Ha a 2. példában ismertetett módon előállított vegyületet jód-metil-pivaláttal reagáltatjuk, akkor 34%os hozammal a cím szerinti vegyület állítható elő. NMR-spektrum (CDC1₃, δ): 1,12 (3H, t, J=7 Hz), 1,24 (9H, s), 2,89 (6/3H, s), 2,90 (3/3H, s), 3,25-3,35 (2H, m), 3,47, 3,48 (együtt, 1H, d, J=18 Hz), 3,61 (1H, d, J=18 Hz), 4,89 (1H, d, J=13 Hz), 5,06 (1H, d, J=5 Hz), 5,1-5,2 (1H, m), 5,82, 5,97 (1H, ABq, J=5 Hz), 5,92 (2H, dd, J=5 Hz, 8 Hz), 7,07 (1H, s).

23. példa

7-[(Z)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-hidroxi-imino-acetamido]-3-(l-morfolinil-karbonil-oxi-metil)-cef-3em-4-karbonsav-pivaloil-oxi-metil-észter - (89) képletű vegyület

Ha a 3. példában ismertetett módon előállított vegyületet jód-metil-pivaláttal reagáltatjuk, akkor 24%os hozammal a cím szerinti vegyület állítható elő. NMR-spektrum (CDC1₃, δ): 3,45-3,50 (5H, m),

3.58- 3,70 (5H, m), 4,89, 5,18 (2H, ABq, J=12 Hz),

5,07 (1H, d, J=5 Hz), 5,84, 5,97 (2H, ABq, J=5 Hz),

5,93 (1H, dd, J=5 Hz, 8 Hz), 7,08 (1H, s).

24. példa

7-[(Z)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-3-(N,N-dimetil-karbamoil-oxi-metil)-cef3-em-4-karbonsav-pivaloil-oxi-metil-észter - (90) képletű vegyület

Ha a 4. példában ismertetett módon előállított vegyületet jód-metil-pivaláttal reagáltatjuk, akkor 65%-os hozammal a cím szerinti vegyület állítható elő.

NMR-spektrum (CDC1₃, δ): 1,23 (9H, s), 2,92 (6H, s),

3,50, 3,60 (2H, ABq, J=18,7 Hz), 4,09 (3H, s),

4,84, 5,16 (2H, ABq, J=14 Hz), 5,09 (1H, d,

J=4,8 Hz), 5,85-5,95 (2H, m), 5,99-6,03 (1H, m),

6.92 (1H, s), 7,49 (1H, d, J=7,5 Hz).

25. példa

7-[(Z)-2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-metoxiimino-acetamido]-3-(N,N-dimetil-karbamoil-oximetil)-cef-3-em-4-karbonsav-pivaloiloxi-metil-észter - (91) képletű vegyület

Ha az 5. példában ismertetett módon előállított vegyületet jód-metil-pivaláttal reagáltatjuk, akkor 70%-os hozammal a cím szerinti vegyület állítható elő. NMR-spektrum (CDC1₃, δ): 1,13 (9H, s), 2,92 (6H, s),

3,50, 3,59 (2H, ABq, J=18,6 Hz), 4,12 (3H, s),

4,84, 5,19 (2H, ABq, J=13,7 Hz), 5,10 (1H, d,

J=4,8 Hz), 5,85-5,94 (2H, m), 6,12-6,16 (1H, m),

6,42 (1H, s).

26. példa

7-[(Z)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-monofluor-metoxiamino-acetamido]-3-(N,N-dimetil-karbamoil-oximetil)-cef-3-em-4-karbonsav-pivaloiloxi-metil-észter - (92) képletű vegyület

Ha a 6. példában ismertetett módon előállított vegyületet jód-metil-pivaláttal reagáltatjuk, akkor 70%-os hozammal a cím szerinti vegyület állítható elő.

NMR-spektrum (CDC1₃, δ): 1,14 (9H, s), 2,91 (6H, s),

3,50, 3,60 (2H, ABq, J = 18,4 Hz), 4,85, 5,16 (2H,

ABq, J=14,2 Hz), 5,10 (1H, d, J=4,8 Hz),

5,65-6,00 (3H, m), 5,86, 5,93 (2H, ABq,

J=5,5 Hz), 6,98 (1H, s).

27. példa

7-[(Z)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-hidroxi-imino-acetamido]-3-(l-piperidinil-karbonil-oxi-metil)-cef-3em-4-karbonsav-pivaloil-oxi-metil-észter - (93) képletű vegyület

Ha a 7. példában ismertetett módon előállított vegyületet jód-metil-pivaláttal reagáltatjuk, akkor 59%-os hozammal a cím szerinti vegyület állítható elő. NMR-spektrum (CDC1₃, δ): 1,13 (9H, s), 1,48-1,66 (6H, m), 3,37-3,46 (4H, m), 3,54, 3,69 (2H, ABq,

J = 18,4 Hz), 4,77, 5,13 (2H, ABq, J=13,4 Hz), 5,20 (1H, d, J=4,9 Hz), 5,84, 5,93 (2H, ABq, J=6 Hz),

5.92 (1H, d, J=4,9 Hz), 6,76 (1H, s).

28. példa

7-[(Z)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-hidroxi-imino-acetamido]-3-(l-azetidinil-karbonil-oxi-metil)-cef-3em-4-karbonsav-pivaloil-oxi-metil-észter - (94) képletű vegyület

Ha a 8. példában ismertetett módon előállított vegyületet jód-metil-pivaláttal reagáltatjuk, akkor 54%-os hozammal a cím szerinti vegyület állítható elő. NMR-spektrum (CDC1₃, δ): 2,24-2,30 (2H, m), 3,47,

3,60 (2H, ABq, J=18,4 Hz), 3,95-4,10 (4H, m),

4,87, 5,12 (2H, ABq, J=14,l Hz), 5,06 (1H, d,

HU 221 429 Bl

J=5,l Hz), 5,91 (2H, ABq, J=5,6 Hz), 5,90-5,93 (1H, m), 7,07 (1H, s).

29. példa

7-[(Z)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-hidroxi-imino-acetamido]-3-(l-azetidinil-karbonil-oxi-metil)-cef-3em-4-karbonsav-1 - (izopropil-oxi-karbon il-oxi) etil-észter - (95) képletű vegyület

Ha a 8. példában ismertetett módon előállított vegyületet izopropil-szénsav-l-jód-etil-észterrel reagáltatjuk, akkor 27%-os hozammal a cím szerinti vegyület állítható elő.

NMR-spektrum (CDC1₃, δ): 1,30-1,35 (6H, m),

2,22-2,31 (2H, m), 3,45-3,65 (2H, m), 4,00-4,06 (4H, m), 4,89-5,20 (4H, m), 5,90-5,93 (1H, m),

6,92 (1/2H, q, J = 5,5 Hz), 7,03 (1/2H, q, J=5,5 Hz),

7,08 (1H, s).

30. példa

7-[(Z)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-hidroxi-imino-acetamido]-3-[N-(2-hidroxi-etil)-N-metil-karbamoiloxi-metil]-cef-3-em-4-karbonsav-pivaloiloxi-metil-észter - (96) képletű vegyület

Ha a 9. példában ismertetett módon előállított vegyületet jód-metil-pivaláttal reagáltatjuk, akkor 57%os hozammal a cím szerinti vegyület állítható elő. NMR-spektrum (CDC1₃, δ): 1,21-1,25 (9H, m), 2,97 (3H, s), 3,41-3,45 (2H, m), 3,46-3,60 (2H, m),

3,71-3,77 (2H, m), 4,82-4,95 (2H, m), 5,05-5,08 (1H, m), 5,86, 5,95 (2H, ABq, J=6 Hz), 5,88-5,91 (1H, m), 7,00 (1H, s).

31. példa

7-[(Z)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-hidroxi-imino-acetamido]-3-[N-(2-hidroxi-etil)-N-metil-karbamoiloxi-metil]-cef-3-em-4-karbonsav-l-(ciklohexil-oxikarbonil-oxi)-etil-észter - (97) képletű vegyület Ha a 9. példában ismertetett módon előállított vegyületet ciklohexil-szénsav-l-jód-etil-észterrel reagáltatjuk, akkor 28%-os hozammal a cím szerinti vegyület állítható elő.

NMR-spektrum (CDC1₃, δ): 1,4-1,6 (6H, m),

1,62-1,72 (3H, m), 1,83-1,92 (4H, m), 2,93 (3H, s), 3,38-3,41 (2H, m), 3,42-3,50 (2H, m), 3,70-3,75 (2H, m), 4,57-4,61 (1H, m), 4,99 (1H, q, J=5 Hz), 5,05-5,14 (2H, m), 5,82-5,86 (1H, m),

6,85, 6,96 (1H, ABq, J=5 Hz), 6,99 (1H, s).

32. példa

7-[(Z)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-hidroxi-imino-acetamido]-3-(N-ciano-metil-N-metil-karbamoil-oxi-metil)-cef-3-em-4-karbonsav-pivaloiloxi-metil-észter - (98) képletű vegyület

Ha a 10. példában ismertetett módon előállított vegyületet jód-metil-pivaláttal reagáltatjuk, akkor 70%os hozammal a cím szerinti vegyület állítható elő. NMR-spektrum (CDClj, δ): 1,1-1,25 (9H, m), 3,01 (3H, s), 3,4-3,65 (2H, m), 4,2-4,3 (2H, m),

4,8-5,25 (3H, m), 5,8-6,0 (3H, m), 6,90 (1H, széles s), 7,30 (2H, s).

33. példa

7-[(Z)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-hidroxi-imino-acetamido]-3-[(S)-(+)-2-hidroxi-metil-l-pirrolidinil)karbonil-oxi-metil]-cef-3-em-4-karbonsav-pivaloiloxi-metil-észter - (99) képletű vegyület Ha a 12. példában ismertetett módon előállított vegyületet jód-metil-pivaláttal reagáltatjuk, akkor a cím szerinti vegyület állítható elő.

NMR-spektrum (CD₃OD, δ): 1,83-2,00 (4H, m),

3,30-3,87 (7H, m), 5,01 (2H, ABq, J= 14 Hz), 5,20 (1H, d, J=4,8 Hz), 5,84 (1H, d, J=4,8 Hz),

5,91-5,94 (2H, m), 6,76 (1H, s).

34. példa

7-[(Z)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-hidroxi-imino-acetamido]-3-(l-pirrolidinil-karbonil-oxi-metil)-cef-3em-4-karbonsav-pivaloil-oxi-metil-észter - (100) képletű vegyület

Ha a 13. példában ismertetett módon előállított vegyületet jód-metil-pivaláttal reagáltatjuk, akkor 28%os hozammal a cím szerinti vegyület állítható elő. NMR-spektrum (CDC1₃, δ): 1,16-1,21 (9H, m),

1,80-1,85 (4H, m), 3,30-3,39 (4H, m), 3,50-3,60 (2H, m), 4,80-4,90, 5,05, 5,13 (2H, m), 5,02-5,04 (1H, m), 5,75-5,80 (2H, m), 5,85-5,91 (1H, m),

6,98 (1H, s).

35. példa

7-[(Z)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-hidroxi-imino-acetamido]-3-(N,N-dimetil-amino-karbonil-oxi-metil)cef-3-em-4-karbonsav-l-acetoxi-etil-észter - (101) képletű vegyület

Ha az 1. példában ismertetett módon előállított vegyületet ecetsav- 1-bróm-etil-észterrel reagáltatjuk, akkor 14%-os hozammal a cím szerinti vegyület állítható elő. NMR-spektrum (CDC1₃, δ): 1,55-1,58 (3H, m), 2,11 (3H, d, J=4,6 Hz), 2,92-2,95 (3H, s), 3,47-3,65 (2H, m), 4,83-5,24 (3H, m), 5,83-5,94 (1H, m),

6,98-7,15 (2H, m).

36. példa

7-[(Z)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-hidroxi-imino-acetamido]-3-(l-azetidinil-karbonil-oxi-metil)-cef-3em-4-karbonsav-l-(ciklohexil-oxi-karbonil-oxi)etil-észter - (102) képletű vegyület

Ha a 8. példában ismertetett módon előállított vegyületet ciklohexil-szénsav-l-jód-etil-észterrel reagáltatjuk, akkor 27%-os hozammal a cím szerinti vegyület állítható elő.

NMR-spektrum (CDC1₃, δ): 1,24 (3H, d, J=7,2 Hz),

1,75-1,80 (10H, m), 2,25-2,32 (2H, m), 3,45-3,65 (2H, m), 4,00-4,06 (4H, m), 4,91, 4,98 (1H, ABq,

J=13,8 Hz), 5,03-5,07 (1H, m), 5,10-5,13 (1H, m),

5,09, 5,18 (1H, ABq, J=13,8 Hz), 5,90-5,93 (1H, m), 6,93 (1/2H, q, J = 5,5 Hz), 7,03 (1/2H, q, J=5,5 Hz), 7,08 (1H, s).

7. példa

7-[(Z)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-hidroxi-imino-acetamido]-3-(l -azetidinil-karbonil-oxi-metil)-cef-320

HU 221 429 BI em-4-karbonsav-l-acetoxi-etil-észter - (103) képletű vegyület

Ha a 8. példában ismertetett módon előállított vegyületet ecetsav- l-bróm-etil-észterrel reagáltatjuk, akkor a cím szerinti vegyület állítható elő.

NMR-spektrum (CDC1₃, δ): 1,54-1,56 (3H, m),

2,10-2,21 (3H, m), 2,20-2,35 (2H, m), 3,45-3,65 (2H, m), 3,95-4,08 (4H, m), 4,85-4,95 (1H, m),

5,05-5,1 (2H, m), 5,87-5,95 (1H, m), 6,97-7,17 (2H, m).

41. referenciapélda

7-(Fenil-acetamido)-3-(p-nitro-fenoxi-karboniloxi-metil)-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidril-észter - (104) képletű vegyület

Jeges hűtés közben 15,8 g (0,031 mól) 7-(fenil-acetamido)-3-(hidroxi-metil)-cef-3-em-4-karbonsavbenzhidril-észter és 6,19 g (0,031 mól) klór-hangyasav-p-nitro-fenil-észter 160 ml tetrahidrofüránnal készült szuszpenziójához cseppenként hozzáadunk 2,43 g (0,031 mól) piridint, majd az így kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 25 percen át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet etil-acetát és víz elegyébe öntjük, majd az etil-acetátos fázist elválasztjuk. A kapott szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz diizopropil-étert adunk, majd eldörzsölést végzünk. Az így kapott keveréket szűrjük, és így csapadékot különítünk el. Ezt a csapadékot levegőn megszárítjuk. így 18,8 g (90,2%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.

NMR-spektrum (CDC1₃, δ): 3,40, 3,60 (2H, ABq,

J = 18,5 Hz), 3,61, 3,66 (2H, ABq, J= 13,6 Hz), 4,97 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,97, 5,24 (2H, ABq,

J=13,2 Hz), 5,88 (1H, dd, J=4,9 Hz, 8,8 Hz), 6,30 (1H, d, J=8,8 Hz), 6,92 (1H, s), 7,24-7,42 (17H, m), 8,23-8,28 (2H, m).

42. referenciapélda

7-(Fenil-acetamido)-3-(p-nitro-fenoxi-karboniloxi-metil)-cef-3-em-4-karbonsav - (105) képletű vegyület

Jeges hűtés közben 6,79 g (0,01 mól) 7-(fenil-acetamido)-3-(p-nitro-fenoxi-karboniloxi-metil)-cef-3em-4-karbonsav-benzhidril-észter 14 ml diklór-metánnal készült oldatához cseppenként hozzáadunk 17 ml trifluor-ecetsavat, majd az így kapott reakcióelegyet 50 percen át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet diizopropil-éterbe öntjük, majd az ekkor kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, diizopropiléterrel mossuk és levegőn szárítjuk. így 4,50 g (87,7%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.

NMR-spektrum (DMSO, δ): 3,49, 3,57 (2H, ABq,

J=14,0 Hz), 3,60, 3,71 (2H, ABq, J=18,l Hz),

4,95, 5,24 (2H, ABq, J=12,5 Hz), 5,12 (1H, d,

J=4,9 Hz), 5,72 (1H, dd, J=4,9, 8,6 Hz), 7,19-7,28 (5H, m), 7,53-7,58 (2H, m), 8,28-8,35 (2H, m),

9,12 (1H, d, J=8,6 Hz).

43. referenciapélda

7-(Fenil-acetamido)-3-(N,N-dimetil-karbamoil-oximetil)-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó - (106) képletű vegyület

Jeges hűtés közben 5,13 g (0,01 mól) 7-(fenil-acetamido)-3-(p-nitro-fenoxi-karboniloxi-metil)-cef-3-em4-karbonsav-benzhidril-észter 36 ml tetrahidrofurán és 4 ml víz elegyével készült oldatához cseppenként hozzáadunk 1,8 g (0,02 mól) 50%-os vizes dimetil-aminoldatot, majd ugyanezen a hőmérsékleten az így kapott reakcióelegyet 10 percen át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet etil-acetát és 1 M sósavoldat elegyébe öntjük, majd a szerves fázist elválasztjuk. A szerves fázist ezután egymás után vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot metanolban szuszpendáljuk, majd a kapott szuszpenzióhoz hozzáadjuk 984 mg (0,012 mól) nátriumacetát metanollal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a bepárlást akkor megszakítva, amikor csapadék jelenik meg.

2-propanol adagolását követően a csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd levegőn szárítjuk. így 2,25 g (51,0%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.

NMR-spektrum (D₂O, δ): 2,74 (6H, s), 3,21, 3,47 (2H,

ABq, J=17,9 Hz), 3,51, 3,57 (2H, ABq,

J= 14,8 Hz), 4,51, 4,74 (2H, ABq, J= 12,6 Hz), 4,92 (1H, d, J = 4,6 Hz), 5,48 (1H, d, J = 4,6 Hz),

7,18-7,28 (5H, m).

44. referenciapélda

7-(Fenil-acetamido)-3-(N,N-dimetil-karbamoil-oximetil)-cef-3-em-4-karbonsav-1-(izopropoxi-karbonil-oxi)-etil-észter - (107) képletű vegyület Jeges hűtés közben 2,2 g (5 mmol) 7-(fenil-acetamido)-3-(N,N-dimetil-karbamoil-oxi-metil)-cef-3-em4-karbonsav-nátriumsó 20 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 1,29 g (5 mmol) izopropil-szénsav-l-jód-etil-észtert, majd ugyanezen a hőmérsékleten 30 percen át keverést végzünk. Ezután a reakcióelegyet etil-acetát és víz elegyébe öntjük, majd az etil-acetátos fázist elválasztjuk. A szerves fázist ezután egymás után vízzel és telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, amikor 1,43 g (52,1%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.

NMR-spektrum (CDC1₃, δ): 1,22-1,29 (6H, m), 1,26 (3H, d, J=5,5 Hz), 2,85 (6H, s), 3,35, 3,48 (1H,

ABq, J=18,4 Hz), 3,36, 3,49 (1H, ABq,

J=18,4 Hz), 3,55 (2H, s), 4,75-4,88 (3H, m), 5,04,

5,10 (2H, ABq, J=13,9 Hz), 5,71-5,76 (1H, m),

6,77-6,82 (1H, m), 6,91 (0,5H, q, J=5,5 Hz), 6,94 (0,5H, d, J=8,9 Hz), 7,19-7,29 (5H, m).

38. példa

7$-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-acetoxi-iminoacetamido]-3-(N,N-dimetil-karbamoil-oxi-metil)21

HU 221 429 Bl cef-3-em-4-karbonsav-l-(izopropoxi-karbonil-oxi)etil-észter-hidroklorid — (110) képletű vegyület 22 g (47 mmol) 7-amino-3-(N,N-dimetil-karbamoil-oxi-metil)-cef-3-em-4-karbonsav-l-(izopropoxikarbonil-oxi)-etil-észter-hidroklorid 440 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 35 ml N,Obisz(trimetil-szilil-acetamid)-ot, majd az így kapott oldathoz jeges hűtés közben kis adagokban hozzáadunk 15,8 g 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-acetoxi-imino-acetil-klorid-hidrokloridot. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre visszamelegítjük, majd ezen a hőmérsékleten 30 percen át keveijük. Ezt követően a reakcióelegyhez 600 ml etil-acetátot, 40 ml vizet és 25 ml telített vizes nátrium-klorid-oldatot adunk, majd a szerves fázist elválasztjuk. Ezt követően a szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így 31,5 g (99%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.

NMR-spektrum (CD₃OD, δ): 1,27-1,29 (6H, m), 1,54 (3H, d, J = 5,5 Hz), 2,23 (3H, s), 2,92 (6H, d,

J=8,4 Hz), 3,60 (1H, d, J=18 Hz), 3,74 (1H, dd,

J=9 Hz, 18 Hz), 4,81-5,16 (3H, m), 5,22 (1H, dd,

J=5 Hz, 12 Hz), 5,97 (1H, dd, J=5 Hz, 15 Hz), 6,85 (0,5H, dd, J=5 Hz, 10 Hz), 6,94 (0,5H, dd, J=5 Hz,

Hz), 7,19 (1H, s).

39. példa

7(3-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-hidroxi-iminoacetamido]-3-(N,N-dimetil-karbamoil-oxi-metil)cef-3-em-4-karbonsav-l-(izopropoxi-karbonil-oxi)etil-észter-hidroklorid - (111) képletű vegyület 10,8 g (15,9 mmol), a 38. példában ismertetett módon előállított 7p-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-acetoxi-imino-acetamido]-3-(N,N-dimetil-karbamoil-oximetil)-cef-3-em-4-karbonsav-l-(izopropoxi-karboniloxi)-etil-észter-hidroklorid 108 ml metanollal készült oldatához jeges hűtés közben cseppenként hozzáadunk 8,6 ml tömény sósavoldatot, majd a cseppenkénti adagolás befejezése után a kapott oldatot szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet 540 ml etil-acetáttal elegyítjük, majd a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékhoz diizopropil-étert adunk, majd az így képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük. így 8 g (80%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.

A példa vegyülete az elvégzett nagynyomású folyadékkromatográfiás és vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatok adatai szerint azonos a 20. példa szerinti vegyülettel.

NMR-spektrum (CD₃OD, δ): 1,27,1,29 (6H, m), 1,54 (3H, d, J=5,5 Hz), 2,91 (3H, s), 2,93 (3H, s), 3,57,

3,67 (1H, ABq, J=14,7 Hz), 3,57, 3,69 (1H, ABq,

J = 14,7 Hz), 4,78, 4,9 (2H, m), 5,06 (0,5H, d,

J=13,6 Hz), 5,17 (0,5H, d, J = 13,4 Hz), 5,19 (0,5H, d, J=5 Hz), 5,22 (0,5H, d, J=5 Hz), 5,91 (0,5H, d, J = 5 Hz), 5,95 (0,5H, d, J = 5 Hz), 6,85 (0,5H, q, J=5,5 Hz), 6,94 (0,5H, q, J=5,5 Hz),

6,97 (1H, s).

40. példa

7\i-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-acetoxi-iminoacetamido]-3-(N,N-dimetil-karbamoil-oxi-metil)cef-3-em-4-karbonsav - (112) képletű vegyület 0,2 g (0,66 mmol) 7-amino-3-(N,N-dimetil-karbamoil-oxi-metil)-cef-3-em-4-karbonsav 4 ml etil-acetáttal készült szuszpenziójához hozzáadunk 0,49 ml

N, O-bisz(trimetil-szilil-acetamid)-ot, majd az utóbbi komponens feloldódása után a kapott oldathoz jeges hűtés közben kis adagokban hozzáadunk 0,189 g (0,664 mmol) 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-acetoxiimino-acetil-klorid-hidrokloridot. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre visszamelegítjük, majd ezen a hőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ezt követően

O, 2 ml metanolt adagolunk, majd a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot fordított fázisú oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá. így 138 mg (41%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.

41. példa

7^-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-acetoxi-iminoacetamido]-3-(N,N-dimetil-karbamoil-oxi-metil)cef-3-em-4-karbonsav-l-(izopropoxi-karboml-oxi)etil-észter - (113) képletű vegyület

2,17 g (4,24 mmol), a 40. példában ismertetett módon előállított 7p-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-acetoxi-imino-acetamido]-3-(N,N-dimetil-karbamoil-oximetil)-cef-3-em-4-karbonsav 30 ml etil-acetáttal készült oldatához hozzáadunk 1,35 ml diciklohexil-amint, majd a képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük. Az így kapott 1,7 g tömegű (2,45 mmol) diciklohexilamin-sót feloldjuk 10 ml Ν,Ν-dimetil-acetamidban, majd a kapott oldathoz jeges hűtés közben 758 mg (2,94 mmol) izopropil-szénsav-l-jód-etil-észtert adunk. Az adagolás befejezése után 1 órán át keverést végzünk, majd a reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk. Vizes mosás, majd magnézium-szulfát fölött végzett szárítás után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz diizopropil-étert adunk, majd a képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük, így a cím szerinti vegyületet kapjuk. Ez a vegyület az elvégzett nagynyomású folyadékkromatográfiás és vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatok adatai szerint megfelel a 38. példában ismertetett módon előállított vegyületnek.

42. példa

7-[(Z)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-hidroxi-imino-acetamido]-3-(N,N-dimetil-karbamoil-oxi-metil)-cef-3em-4-karbonsav-nátriumsó

0,5 g (1,66 mmol) 7-amino-3-(N,N-dimetil-karbamoil-oxi-metil)-cef-3-em-4-karbonsav 10 ml etil-acetáttal készült szuszpenziójához hozzáadunk 1,23 ml N,Obisz(trimetil-szilil-acetamid)-ot, majd az utóbbi komponens feloldódása után jeges hűtés közben kis adagokban 0,52 g (1,83 mmol) 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-acetoxi-imino-acetil-klorid-hidrokloridot. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre visszamelegítjük, majd ezen a hőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ezt követően

HU 221 429 Bl

0,5 ml metanolt és 10 ml etil-acetátot adagolunk hozzá, majd a kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük. Az így kapott csapadékot feloldjuk 5 ml metanolban, majd a kapott oldathoz 0,5 ml tömény sósavoldatot adunk és ezután 30 percen át keverést végzünk. Bepárlás után a kapott maradék pH-értékét vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 7-re beállítjuk, majd fordított fázisú oszlopkromatográfiás tisztítást végzünk. így 349 mg (50%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.

Ez a vegyület azonos az 1. példa szerinti vegyülettel az elvégzett NMR-spektroszkópiai, nagynyomású folyadékkromatográfiás és vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatok tanúsága szerint.

45. referenciapélda

7-[(Z)-2-(2- Tritil-amino-tiazol-4-il)-2-tritil-oxiimino-acetamido]-3-(N-metil-karbamoil-oxi-metil)cef-3-em-4-karbonsav-benzhidril-észter - (114) képletű vegyület

3,54 g 7-formamido-3-(N-metil-karbamoil-oxi-metil)-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidril-észter 40 ml tetrahidrofiirán és 40 ml metanol elegyével készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 3,6 ml tömény sósavoldatot, majd ugyanezen a hőmérsékleten 3 órán át keverést végzünk. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a kapott maradékot etil-acetáttal hígítjuk. A hígítást ezután telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk.

A kapott maradékhoz szobahőmérsékleten hozzáadjuk 4,9 g 2-(tritil-oxi-imino)-2-(2-tritil-amino-tiazol-4il)-ecetsav, 1,52 g diciklohexil-karbodiimid és 1,0 g 1hidroxi-lH-benztriazol 30 ml tetrahidrofüránnal készült oldatát, majd 30 percen át keverést végzünk. Ezután a kapott oldatot szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük, majd szűrjük. A szűrletet víz és etil-acetát elegyével hígítjuk. A hígított szűrletet 1 M sósavoldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és végül telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilíciumdioxidon oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként benzol és etil-acetát 6:1 térfogatarányú elegyét használva. így 5,39 g (66%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.

NMR-spektrum (CDC1₃, δ): 2,75 (3H, d, J=5 Hz),

3,25, 3,52 (2H, ABq, J=18 Hz), 4,40 (1H, d,

J=5 Hz), 4,77, 5,07 (2H, ABq, J=14 Hz), 5,05 (1H, d, J=5 Hz), 6,10 (1H, dd, J=5 Hz, 9 Hz), 6,43 (1H, s), 6,97 (1H, s), 7,21-7,39 (40H, m).

46. referenciapélda

7-[(Z)-2-(2-Tritil-amino-tiazol-4-il)-2-tritil-oxiimino-acetamido]-3-[N-(2-metoxi-etil)-karbamoiloxi-metil]-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidril-észter - (115) képletű vegyület

A 45. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon 53%-os hozammal állítható elő a cím szerinti vegyület.

NMR-spektrum (CDC1₃, δ): 3,32-3,38 (5H, m), 3,42 (2H, t, J=5 Hz), 3,25, 3,49 (2H, ABq, J=18 Hz),

4,78, 5,05 (2H, ABq, J=12 Hz), 5,08 (1H, d,

J=5 Hz), 6,1 (1H, dd, J=5 Hz, 9 Hz), 6,42 (1H, s),

6,94 (1H, s), 7,3-7,4 (40H, m).

47. referenciapélda

7-[(Z)-2-(2-Tritil-amino-tiazol-4-il)-2-tritil-oxi-acetamido]-3-[N-(2-monofluor-etil)-karbamoil-oxi-metil]-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidril-észter (116) képletű vegyület

A 45. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő a cím szerinti vegyület. NMR-spektrum (CDC1₃, δ): 3,1-3,4 (4H, m), 4,2-4,4 (2H, m), 4,85 (2H, ABq, J=14 Hz), 4,92 (1H, d,

J=4,9 Hz), 6,04 (1H, dd, J=4,9 Hz, 8,9 Hz), 6,44 (1H, s), 6,95 (1H, s), 7,1-7,5 (40H, m).

48. referenciapélda

7-[(Z)-2-(2-Tritil-amino-tiazol-4-il)-2-tritÍl-oxi-acetamido]-3-[N-(2,2,2-trifluor-etil)-karbamoil-oximetil]-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidril-észter (117) képletű vegyület

A 45. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő a cím szerinti vegyület. NMR-spektrum (CDC1₃, δ): 3,21 (2H, ABq,

J=19 Hz), 3,52-3,58 (2H, m), 4,88 (2H, ABq,

J=14 Hz), 4,91 (1H, d, J=4,9 Hz), 6,03 (1H, dd,

J=4,9 Hz, 8,8 Hz), 6,45 (1H, s), 6,95 (1H, s),

7,13-7,47 (40H, m).

43. példa

7-[(Z)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-hidroxi-imino-acetamido]-3-(N-metil-karbamoil-oxi-metil)-cef-3-em4-karbonsav-nátriumsó - (118) képletű vegyület 5,35 g, a 45. referenciapéldában ismertetett módon előállított vegyület 25 ml anizollal készült oldatához 20 ml trifluor-ecetsavat adunk jeges hűtés közben, majd ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keverést végzünk. Ezt követően a reakcióelegyhez diizopropilétert adunk, majd a kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük. Az így kapott porszerű csapadékot 35 ml hangyasavval elegyítjük, majd szobahőmérsékleten 1 órán át keverést végzünk. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot metanollal hígítjuk. A kapott oldathoz 1,0 g nátrium-acetátot adunk, majd a metanolt ledesztilláljuk. Az így kapott maradékot etil-acetáttal hígítjuk, majd diizopropil-éterrel porrá alakítjuk. A kapott port ezután folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk, amikor 326 mg (14%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.

NMR-spektrum (D₂O, δ): 2,54 (3H, s), 3,21, 3,51 (2H,

ABq, J=18 Hz), 4,60, 4,70 (2H, ABq, J=18 Hz),

5,06 (1H, d, J=4,8 Hz), 5,69 (1H, d, J=4,8 Hz),

6,83 (1H, s).

44. példa

7-[(Z)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-hidroxi-imino-acetamido]-3-[N-(2-metoxi-etil)-karbamoil-oxi-metil]23

HU 221 429 Β1 cef-3-em-4-kurbonsav-nátriumsé> - (119) képletű vegyület

A 46. referenciapéldában ismertetett módon előállított vegyületből a 43. példában ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő 46%-os hozammal a cím szerinti vegyület.

NMR-spektrum (D₂O, δ): 3,17 (2H, t, J=5 Hz), 3,20 (3H, s), 3,26, 3,53 (2H, ABq, J= 18 Hz), 3,40 (2H, t,

J=5 Hz), 4,55,4,76 (2H, ABq, J= 12 Hz), 5,09 (1H, d, J=5 Hz), 5,71 (1H, d, J=5 Hz).

45. példa

7-[(Z)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-hidroxi-imino-acetamido]-3-[N-(2-monofluor-etil)-karbamoil-oxi-metil]-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó - (120) képletű vegyület

A 47. referenciapéldában ismertetett módon előállított vegyületből a 43. példában ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő a cím szerinti vegyület.

NMR-spektrum (D₂O, δ): 3,2-3,5 (4H, m), 4,2-4,4 (2H, m), 4,65 (2H, ABq, J=12 Hz), 5,05 (1H, d,

J=4,8 Hz), 5,68 (1H, d, J=4,8 Hz), 6,80 (1H, s).

46. példa

7-[(Z)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-hidroxi-imino-acetamido]-3-[N-(2,2,2-trifluor-etil)-karbamoil-oximetil]-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó - (121) képletű vegyület

A 48. referenciapéldában ismertetett módon előállított vegyületből a 43. példában ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő a cím szerinti vegyület. NMR-spektrum (D₂O, δ): 3,39 (2H, ABq, J=18 Hz),

3,66-3,73 (2H, m), 4,71 (2H, ABq, J=13 Hz), 5,08 (1H, d, J=4,8 Hz), 5,70 (1H, d, J=4,8 Hz), 6,81 (1H, s).

7. példa

7-[(Z)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-hidroxi-imino-acetamido]-3-(N-metil-karbamoil-oxi-metil)-cef-3-em4-karbonsav-pivaloil-oxi-metil-észter — (122) képletű vegyület

106 mg, a 43. példában ismertetett módon előállított vegyület 2 ml Ν,Ν-dimetil-acetamiddal készült oldatához hozzáadunk 51 mg jód-metil-pivalátot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez etilacetátot és vizet adunk, majd az etil-acetátos fázist elválasztjuk. Ezután telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot feloldjuk etil-acetátban, majd az így kapott oldathoz diizopropil-étert adunk. Az ekkor képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd diizopropil-éterrel mossuk. így 44 mg (35%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.

NMR-spektrum (CDC1₃, δ): 1,13-1,15 (9H, m), 2,70 (3H, s), 3,42-3,59 (2H, m), 4,72-4,76 (1H, m),

4,95-5,05 (2H, m), 5,78-5,81 (1H, m), 5,81-5,89 (2H, m), 6,93 (1H, s).

48. példa

7-[(Z)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-hidroxi-imino-acetamido]-3-(N-metil-karbamoil-oxi-metil)-cef-3-em4-karbonsav-l-(izopropoxi-karbonil-oxi)-etil-észter

- (123) képletű vegyület

A 47. példában ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő 55%-os hozammal a cím szerinti vegyület.

NMR-spektrum (CD₃OD, δ): 1,25-1,35 (9H, m),

1,51-1,57 (3H, m), 2,70 (3H, s), 3,48-3,70 (2H, m), 4,75-4,90 (1H, m), 5,02-5,09 (1H, ABq, J= 14 Hz), 5,16-5,21 (1H, m), 5,90-5,95 (1H, m), 6,75 (1H, s), 6,84-6,95 (1H, m).

49. példa

7-[(Z)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-hidroxi-imino-acetamido]-3-[N-(2-metoxi-etil)-karbamoil-oxi-metil]cef-3-em-4-karbonsav-pivaloil-oxi-metil-észter (124) képletű vegyület

A 46. referenciapéldában ismertetett módon előállított vegyületből a 47. példában ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő a cím szerinti vegyület. NMR-spektrum (CDC1₃, δ): 1,26 1,28 (9H, m),

3,36-3,40 (5H, m), 3,47-3,50 (3H, m), 3,62 (1H, d, J= 18 Hz), 4,84, 5,10 (2H, ABq, J=13 Hz), 5,04 (1H, d, J=3,5 Hz), 5,86, 5,96 (2H, ABq, J=5 Hz),

5,91-5,94 (1H, m), 7,05 (1H, s).

50. példa

7-[(Z)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-hidroxi-imino-acetamido]-3-[N-(2-monofluor-etil)-karbamoil-oxi-metil]-cef-3-em-4-karbonsav-pivaloil-oxi-metil-észter

- (125) képletű vegyület

A 47. referenciapéldában ismertetett módon előállított vegyületből a 47. példában ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő a cím szerinti vegyület. NMR-spektrum (CD₃OD, δ): 1,22 (9H, s), 3,3-3,4 (2H, m), 3,63 (2H, ABq, J=18 Hz), 4,35-4,50 (2H, m), 4,96 (2H, ABq, J = 13 Hz), 5,20 (1H, d, J=4,8 Hz), 5,83-5,94 (3H, m), 6,76 (1H, s).

57. példa

7-[(Z)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-hidroxi-imino-acetamido]-3-[N-(2,2,2-trifluor-etil)-karbamoil-oximetil]-cef-3-em-4-karbonsav-pivaloiloxi-metil-észter - (126) képletű vegyület A 48. referenciapéldában ismertetett módon előállított vegyületből a 47. példában ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő a cím szerinti vegyület. NMR-spektrum (CD₃OD, δ): 1,21 (9H, s), 3,61 (2H,

ABq, J=18 Hz), 3,74-3,81 (2H, m), 5,00 (2H,

ABq, J=14 Hz), 5,19 (1H, d, J=4,9 Hz), 5,83-5,94 (3H, m), 6,76 (1H, s).

52. példa

7-Formamido-3-(N,N-dimetil-karbamoil-oxi-metil)-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó - (127) képletű vegyület

139 g 7-formamido-3-(N,N-dimetil-karbamoil-oximetil)-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidril-észter 1,41 me24

HU 221 429 Bl tilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 69,5 ml anizolt és 348 ml trifluor-ecetsavat, majd az így kapott reakcióelegyet 30 percen át keverjük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a kapott maradékot kis mennyiségű etil-acetátban feloldjuk. Az így kapott oldatot eldörzsöljük diizopropil-éter és dietil-éter elegyével, majd a kicsapódott kristályokat kiszűrjük. A kiszűrt kristályokat ezután 500 ml metanolban feloldjuk, majd a kapott oldathoz 34,5 g nátrium-acetátot és 500 ml izopropanolt adunk. Az ekkor kapott kristályokat szűréssel elkülönítjük, diizopropiléterrel mossuk és levegőn szárítjuk. így 80,2 g (82%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR-spektrum (D₂O, δ): 2,75 (6H, s), 3,30, 3,53 (2H,

ABq, J = 18,l Hz), 4,53, 4,81 (2H, ABq, J=12,8 Hz), 5,00 (IH, d, J=4,8 Hz), 5,61 (IH, d, J=4,8Hz), 8,08 (IH, s).

53. példa

7-Formamido-3-(N,N-dimetil-karbamoil-oxi-metil)-cef-3-em-4-karbonsav-l-(izopropoxi-karboniloxi)-etil-észter - (128) képletű vegyület 84 g, az 52. példában ismertetett módon előállított vegyület 420 ml dimetil-formamiddal készült oldatához jeges hűtés közben hozzáadunk 61,7 g jód-l-izopropoxikarbonil-oxi-etánt, majd 2 órán át keverést végzünk. Ezután a reakcióelegyet víz és etil-acetát keverékébe öntjük, majd az így kapott elegyet állni hagyjuk. A szerves fázist elválasztjuk, majd vízzel, 10%-os vizes nátrium-tioszulfát-oldattal és végül telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Végül a maradékot oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, amikor 44,7 g (40%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR-spektrum (CDC1₃, δ): 1,29-1,34 (6H, m),

1,57-1,59 (3H, m), 2,91 (6H, s), 3,46-3,62 (2H, m), 4,86-5,22 (4H, m), 5,88-5,95 (IH, m), 6,39 (0,5H, d, J=9,3 Hz), 6,47 (0,5H, d, J=9,2 Hz), 6,88-6,92 (0,5H, m), 6,98-7,02 (0,5H, m), 8,27 (0,5H, s), 8,28 (0,5H, s).

54. példa

7-Amino-3-(N,N-dimetil-karbamoil-oxi-metil)-cef3-em-4-karbonsav-l-(izopropoxi-karbonil-oxi)-etilészter-hidroklorid - (129) képletű vegyület

44,2 g, az 53. példában ismertetett módon előállított vegyület 440 ml metanol és 220 ml tetrahidrofurán elegyével készült oldatához hozzáadunk 45 ml tömény sósavoldatot, majd szobahőmérsékleten 5 órán át keverést végzünk. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot víz és etil-acetát elegyébe öntjük. Az így kapott elegy pH-értékét vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 6,5-re beállítjuk, majd a szerves fázist elválasztjuk. Ezután a szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, etil-acetátos sósavoldatot adunk hozzá és bepároljuk. így 47 g (100%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR-spektrum (CDC1₃, δ): 1,23-1,30 (6H, m),

1,54-1,57 (3H, m), 2,90 (6H, s), 3,49, 3,81 (IH,

ABq, J=17,0 Hz), 3,50, 3,80 (IH, ABq,

J=17,2 Hz), 4,86-5,29 (5H, m), 6,83-6,86 (IH, m).

55. példa

7-(4-Brőm-3-oxo-butiril-amino)-3-(N,N-dimetil-karbamoil-oxi-metil)-cef-3-em-4-karbonsav-l-(izopropoxi-karbonil-oxi)-etil-észter - (130) képletű vegyület

0,92 ml diketént feloldunk 10 ml metilén-kloridban, majd a kapott oldatot -30 °C-ra lehűtjük. Ezután az oldathoz keverés közben cseppenként hozzáadunk 0,66 ml elemi brómot tartalmazó, 3 ml térfogatú metilén-kloridos oldatot. így 4-bróm-3-oxo-vajsav-bromidot állítunk elő.

Ugyanekkor 60 ml metilén-kloridban feloldunk 5,05 g 7-amino-3-(N,N-dimetil-karbamoil-oxi-metil)cef-3-em-4-karbonsav-1 -(izopropoxi-karbonil-oxi)etil-észtert 5,8 ml N,O-bisz(trimetil-szilil-acetamid)dal együtt. Az így kapott oldatot ezután cseppenként hozzáadjuk a 4-bróm-3-oxo-vajsav-bromid oldatához -30 °C-on, majd jeges hűtés közben 1 órán át keverést végzünk. Ezt követően a reakcióelegyet vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 150 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, amikor 4,8 g (68,9%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.

NMR-spektrum (CDC1₃, δ): 1,28-1,34 (6H, m), 1,59 (3H, d, J=5 Hz), 2,92 (6H, s), 3,49, 3,88 (2H, ABq,

J=19 Hz), 3,51-3,75 (2H, m), 4,03-4,07 (2H, m),

4,85-5,27 (4H, m), 5,80-5,90 (IH, m), 6,91 (0,5H, q, J=5 Hz), 7,00 (0,5H, q, J=5 Hz).

56. példa

7-(4-Bróm-3-oxo-2-hidroxi-imino-butiril-amino)-3(N,N-dimetil-karbamoil-oxi-metil)-cef-3-em-4-karbonsav-l-(izopropoxi-karbonil-oxi)-etil-észter (131) képletű vegyület

4,5 g, az 55. példában ismertetett módon előállított vegyület 45 ml ecetsavval készült oldatához jeges hűtés közben hozzáadunk 0,58 g nátrium-nitritet, majd szobahőmérsékleten 1 órán át keverést végzünk. Ezt követően a reakcióelegyhez etil-acetátot adunk, majd az így kapott keveréket vízzel és ezután telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 100 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, amikor 3,77 g (79,6%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR-spektrum (CDC1₃, δ): 1,30-1,34 (6H, m),

1,56-1,61 (3H, m), 2,93 (6H, s), 3,50-3,68 (3H, m), 4,54 (2H, s), 4,87-5,30 (4H, m), 5,84-5,90 (IH, m), 6,92 (0,5H, q, J=5,5 Hz), 7,01 (0,5H, q, J=5,5 Hz), 9,40-9,45 (IH, m).

57. példa

7-[(Z)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-hidroxi-itnino-acetamido]-3-(N,N-dimetil-karbamoil-oxi-metil)-cef-325

HU 221 429 Bl em-4-karbonsav-l-(izopropoxi-karbonil-oxi)-etilészter - (132) képletű vegyület

1,0 g, az 56. példában ismertetett módon előállított vegyület 15 ml dimetil-acetamiddal készült oldatához hozzáadunk 0,244 g tiokarbamidot, majd az így kapott keveréket 5 °C-on 12 órán át keveijük. Ezt követően a reakcióelegyhez 200 ml etil-acetátot adunk, majd ezután vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mosást, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítást és csökkentett nyomáson bepárlást végzünk. A maradékot 10 ml etil-acetátban feloldjuk, majd a kapott oldatot keverés közben cseppenként 150 ml diizopropil-éterhez adagoljuk. A képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd szárítjuk. így 0,6 g (62,3%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.

NMR-spektrum (CDC1₃, δ): 1,26, 1,37 (6H, m),

1,58-1,62 (3H, m), 2,93 (6H, s), 3,50 (1H, d,

J=19 Hz), 3,60, 3,61 (együtt, 1H, d, J=19 Hz),

4,9-5,24 (3H, m), 5,04, 5,07 (együtt, 1H, d,

J=5 Hz), 5,93 (1H, dd, J=5 Hz, 8 Hz), 6,92, 7,02 (együtt, 1H, q, J=5,5 Hz), 7,08 (1H, s).

58. példa

7-(4-Klór-3-oxo-butiril-amino)-3-(N,N-dimetil-karbamoil-oxi-metil)-cef-3-em-4-karbonsav-l-(izopropoxi-karbonil-oxi)-etil-észter - (133) képletű vegyület ml metilén-kloridban feloldunk 21 ml diketént, majd a kapott oldatot -30 °C-ra lehűtjük. Ezután az oldaton addig buborékoltatunk át klórgázt, míg az halványsárga színűvé nem lesz. Ezt követően a fölös klórgázt nitrogéngázzal kihajtjuk, majd a metilénkloridot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot ezután desztillálásnak vetjük alá, amikor 7,1 g mennyiségben 4-klór-3-oxo-vajsav-kloridot kapunk, amelynek forráspontja 75-85 °C 8 kPa nyomáson.

Ugyanekkor 3 g 7-amino-3-(N,N-dimetil-karbamoil-oxi-metil)-cef-3-em-4-karbonsav-l-(izopropoxikarbonil-oxi)-etil-észter 45 ml metilén-kloriddal készült oldatához jeges hűtés közben hozzáadunk 0,98 ml Ν,Ν-dimetil-anilint, majd keverést végzünk. Az így kapott reakcióelegyet ezután cseppenként hozzáadjuk az előző bekezdésben ismertetett módon előállított 4-klór3-oxo-vajsav-kloridból 1,2 g 15 ml metilén-kloriddal készült oldatához -30 °C-on. Az adagolás befejezése után a kapott reakcióelegyet jeges hűtés közben 1 órán át keverjük, majd egymás után vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 70 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, amikor 0,59 g (25,1%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.

NMR-spektrum (CDC1₃, δ): 1,29-1,33 (6H, m), 1,58 (3H, d, J=5 Hz), 1,58 (1,5H, s), 1,59 (1,5H, s), 2,92 (6H, s), 3,46-4,26 (6H, m), 4,85-5,35 (4H, m),

5,80-5,87 (1H, m), 6,90 (0,5H, q, J=5 Hz), 6,99 (0,5H, q, J=5 Hz), 7,53 (0,5H, q, J=9 Hz), 7,61 (0,5H, q, J=9 Hz).

59. példa

7-(4-Klór-3-oxo-2-hidroxi-imino-butiril-amino)-3(N,N-dimetil-karbamoil-oxi-metil)-cef-3-em-4-karbonsav-l-(izopropoxi-karbonil-oxi)-etil-észter (134) képletű vegyület

0,5 g, az 58. példában ismertetett módon előállított vegyület 5 ml metilén-kloriddal készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,092 ml acetil-kloridot és 0,167 ml izoamil-nitritet, majd ugyanezen a hőmérsékleten 5,5 órán át keverést végzünk. A reakcióelegyet ezután vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az így kapott maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, amikor 0,48 g (77,3%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.

NMR-spektrum (CDC1₃, δ): 1,29-1,34 (6H, m), 1,59 (3H, d, J=5,5 Hz), 2,93 (3H, s), 3,51-3,66 (2H, m),

4,78 (2H, s), 4,82-4,98 (1,5H, m), 5,14-5,31 (1,5H, m), 5,05-5,08 (1H, m), 5,84-5,90 (1H, m),

6,91 (0,5H, q, J=5,5 Hz), 7,00 (0,5H, q, J=5,5 Hz),

9,35-9,40 (1H, m).

60. példa

7-[(Z)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-hidroxi-imino-acetamido]-3-(N,N-dimetil-karbamoil-oxi-metil)-cef-3em-4-karbonsav-l-(izopropoxi-karbonil-oxi)-etilészter

0,48 g, az 59. példában ismertetett módon előállított vegyület 7 ml dimetil-acetamiddal készült oldatához hozzáadunk 0,127 g tiokarbamidot, majd 5 °C-on 16 órán át keverést végzünk. Ezt követően a reakcióelegyet 80 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az ekkor kapott maradékot 5 ml etilacetátban feloldjuk, majd a kapott oldatot keverés közben cseppenként hozzáadjuk 70 ml diizopropil-éterhez. A kapott csapadékot kiszűrjük, majd szárítjuk. így 0,252 g (50,6%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. Ez a vegyület NMR-spektroszkópiai és nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálatának eredményei azonosak az 57. példában ismertetett módon előállított vegyület megfelelő eredményeivel.

61. példa

7-Formamido-3-(p-nitro-fenoxi-karbonil-oxi-metil)-cef-3-em-4-karbonsav - (136) képletű vegyület Keverés közben 133 g, az 55. referenciapéldában ismertetett módon előállított vegyületet 265 ml diklórmetánban szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz jeges hűtés közben 25 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadunk 200 ml trifluor-ecetsavat. 10 perccel később a kapott szuszpenziót 2,5 1 diizopropil-éterbe öntjük. A képződött kristályokat szűréssel elkülönítjük, majd diizopropil-éterrel mossuk. így 103 g (97,4%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR-spektrum (DMSO-d₆, δ): 3,62, 3,72 (2H, ABq,

J=18 Hz), 4,94, 5,23 (2H, ABq, J=12,6 Hz), 5,15 (1H, J=4,9 Hz), 5,81 (1H, dd, J=4,9 Hz, 8,8 Hz),

HU 221 429 Bl

7,56 (2H, d, J=9 Hz), 8,13 (1H, s), 8,30 (2H, d,

J=9 Hz), 9,07 (1H, d, J=8,8 Hz).

62. példa

7-(Tienil-acetamido)-3-(p-nitro-fenoxi-karboniloxi-metil)-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidril-észter - (137) képletű vegyület

Az 55. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon 1,6 g 7-(tienil-acetamido)-3-(hidroximetil)-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidril-észtert és 0,6 g klór-hangyasav-p-nitro-fenil-észtert reagáltatunk. így 2,3 g (100%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.

NMR-spektrum (CDC1₃, δ): 3,43, 3,62 (2H, ABq,

J=19 Hz), 4,85 (2H, s), 4,97, 5,24 (2H, ABq,

J=13 Hz), 5,01 (1H, d, J=4,5 Hz), 5,91 (1H, dd,

J=4,5 Hz, 9 Hz), 6,93 (1H, s), 6,97-7,02 (2H, m),

7,24-7,38 (1H, m), 7,42 (2H, d, J=8 Hz), 8,26 (2H, d, J=8 Hz).

63. példa

7-(Tienil-acetamido)-3-(p-nitro-fenoxi-karboniloxi-metil)-cef-3-em-4-karbonsav - (138) képletű vegyület

1,4 g, a 62. példában ismertetett módon előállított vegyület, 1 ml triklór-ecetsav és 2 ml anizol elegyét jeges hűtés közben 30 percen át keveijük, majd 50 ml diizopropil-éterhez hozzáadjuk. Az ekkor képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük. így 900 mg (85%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR-spektrum (CD₃OD, δ): 3,57, 3,73 (2H, ABq,

J=19 Hz), 3,80 (2H, s), 5,06, 5,33 (2H, ABq,

J = 12 Hz), 5,09 (1H, d, J=4,5 Hz), 5,77 (1H, d,

J=4,5 Hz), 6,9-7,0 (2H, m), 7,23-7,28 (1H, m),

7,46 (2H, d, J=8 Hz), 8,29 (2H, d, J = 8 Hz).

64. példa

7-Formamido-3-(fenoxi-karbonil-oxi-metil)-cef-3em-4-karbonsav-benzhidril-észter - (139) képletű vegyület

Az 55. referenciapéldában ismertetett módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy klór-hangyasav-p-nitrofenil-észter helyett klór-hangyasav-fenil-észtert használunk. így 90%-os hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet.

NMR-spektrum (DMSO-d₆, δ): 3,66, 3,75 (2H, ABq,

J=19 Hz), 4,85, 5,05 (2H, ABq, J=14 Hz), 5,21 (1H, d, J=4,5 Hz), 5,91 (1H, dd, J=4,8 Hz, 8 Hz),

6,90 (1H, s), 7,17-7,50 (15H, m), 8,14 (1H, s), 9,11 (1H, d, J=8Hz).

65. példa

7-Formamido-3-(fenoxi-karbonil-oxi-metil)-cef-3em-4-karbonsav - (140) képletű vegyület A 64. példában ismertetett módon előállított vegyületet a 62. példában ismertetett módszerhez hasonló módon kezelve 90%-os hozammal a cím szerinti vegyület állítható elő.

NMR-spektrum (DMSO-d₆, δ): 3,61, 3,72 (2H, ABq,

J=18 Hz), 4,89, 5,19 (2H, ABq, J=12 Hz), 5,14 (1H, d, J=4,5 Hz, 8 Hz), 7,20-7,45 (5H, m), 8,12 (1H, s), 9,06 (1H, d, J=8Hz).

66. példa

7-(Tienil-acetamido)-3-(N,N-dimetil-karbamoiloxi-metil)-cef-3-em-4-karbonsav - (142) képletű vegyület ml Ν,Ν-dimetil-formamidban feloldunk 100 mg, a

63. példában ismertetett módon előállított vegyületet, majd a kapott oldathoz jeges hűtés közben hozzáadunk 50 mg 50%-os vizes dimetil-amin-oldatot. 15 perc elteltével a reakcióelegyhez 50 ml etil-acetátot és 30 ml vizet adunk, majd a szerves fázist elválasztjuk, vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz diizopropil-étert adunk, majd a képződött csapadékot kiszűijük. így 60 mg (75%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.

NMR-spektrum (DMSO-d₆, δ): 2,82 (3H, s), 2,84 (3H, s), 3,48, 3,60 (2H, ABq, J= 19 Hz), 3,78 (2H, s), 4,48, 4,99 (2H, ABq, J=11 Hz), 5,09 (1H, d, J = 4,5 Hz), 5,64 (1H, dd, J=4,5 Hz, 8 Hz),

6,92-7,00 (2H, m), 7,38 (1H, d, J=3 Hz), 9,12 (1H, d, J = 8Hz).

49. referencíapélda

7-(Fenil-acetamido)-3-(hidroxi-metil)-cef-3-em-4karbonsav-terc-butil-észter-l-oxid - (143) képletű vegyület

76,1 g 7-(fenil-acetamido)-3-(bróm-metil)-cef-3em-4-karbonsav-terc-butil-észter-l-oxid 350 ml Ν,Νdimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk

41,3 g (0,316 mól) ammónium-trifluor-acetátot és 23,6 g (0,158 mól) nátríum-jodidot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük. A keverés megkezdésétől számítva 4 óra és 35 perc elteltével a reakcióelegyhez 10,3 g (0,079 mól) ammónium-trifluor-acetátot, illetve 8 óra és 5 perc elteltével 11,8 g (0,079 mól) nátríum-jodidot adagolunk. A keverést szobahőmérsékleten összesen 24 órán és 25 percen át folytatjuk. Ezt követően a reakcióelegyet etil-acetát és víz elegyébe öntjük, majd az etil-acetátos fázist elválasztjuk. A vizes fázist etil-acetáttal kétszer extraháljuk, majd az etil-acetátos fázisokat elegyítjük, egymás után vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 63,5 g (96,1%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.

NMR-spektrum (CDC1₃, δ): 1,58 (9H, s), 3,00 (1H, széles s), 3,17, 3,94 (2H, ABq, J= 18,7 Hz), 3,62 (2H, s), 4,13, 4,47 (2H, ABq, 1==13,2 Hz), 4,42 (1H, d, J=4,8 Hz), 6,02 (1H, dd, J=4,8 Hz, 9,7 Hz), 6,90 (1H, d, J=9,7 Hz), 7,24-7,30 (5H, m).

50. referenciapélda

7-(Fenil-acetamido)-3-(N,N-dimetil-karbamoil-oximetil)-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butil-észter-l-oxid - (144) képletű vegyület

63,5 g (0,151 mól) 7-(fenil-acetamido)-3-(hidroximetil)-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butil-észter-1 -oxid

HU 221 429 BI

500 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához jeges hűtés közben hozzáadunk 24,5 g (0,151 mól) Ν,Ν’-karbonildiimidazolt, majd ugyanezen a hőmérsékleten 50 percen át keverést végzünk. Ezt követően a reakcióelegyet etil-acetát és víz elegyébe öntjük, majd az etil-acetátos fázist elválasztjuk. Ezután az etil-acetátos fázist vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, a szárítószert kiszűrjük és a szűrletet jeges hűtés közben hozzáadjuk 13,6 g (0,151 mól) 50%-os vizes dimetil-amin-oldathoz. A hőmérséklet megváltoztatása nélkül a keverést 3 órán és 45 percen át folytatjuk, majd a reakcióelegyet etil-acetát és 1 M sósavoldat elegyébe öntjük. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, míg a vizes fázist etil-acetáttal visszaextraháljuk. Az egyesített etil-acetátos fázisokat vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, amikor 15,8 g (21,2%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.

NMR-spektrum (CDC1₃, δ): 1,13 (9H, s), 2,88 (3H, s),

2,89 (3H, s), 3,17, 3,80 (2H, ABq, J = 19,0 Hz),

3,62 (2H, s), 4,42 (1H, d, J=4,8 Hz), 4,70, 5,31 (2H, ABq, J=14,l Hz), 6,03 (1H, dd, J=4,8 Hz,

9,9 Hz), 6,77 (1H, d, J = 9,9 Hz), 7,25-7,36 (5H, m).

57. referenciapélda

7-(Fenil-acetamido)-3-(N,N-dimetil-karbamoil-oximetil)-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butil-észter (145) képletű vegyület

15,8 g (0,0322 mól), 7-(fenil-acetamido)-3-(N,Ndimetil-karbamoil-oxi-metil)-cef-3-em-4-karbonsavterc-butil-észter-l-oxid 120 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatához 5 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadunk 8,4 ml (0,0963 mól) foszfor-trikloridot szárazjégből és metanolból álló fürdővel végzett hűtés közben úgy, hogy az oldat hőmérséklete ne emelkedjék -15 °C fölé. Ezt követően ugyanilyen hűtés mellett a keverést 20 percen át folytatjuk, majd a reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, ezután pedig kis adagokban vizet adunk hozzá. Eközben a szárazjégből és metanolból álló fürdővel a hűtést fenntartjuk olyan mértékben, hogy a reakcióelegy hőmérséklete -10 °C fölé ne emelkedjék. Az adagolás befejezése után az etil-acetátos fázist elválasztjuk, míg a vizes fázist etil-acetáttal visszaextraháljuk. Az egyesített etil-acetátos fázisokat vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, amikor

9,3 g (60,8%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.

NMR-spektrum (CDC1₃, δ): 1,48 (9H, s), 2,88 (3H, s),

2,89 (3H, s), 3,34,3,50 (2H, ABq, J= 18,5 Hz), 3,63 (2H, ABq, J=13,6 Hz), 4,92 (1H, d, J=4,9 Hz),

4,77, 5,09 (2H, ABq, J = 13,6 Hz), 5,81 (1H, dd,

J = 4,9 Hz, 9,2 Hz), 6,19 (1H, d, J = 9,2 Hz),

7,24-7,36 (5H, m).

52. referenciapélda

7-(Fenil-acetamido)-3-(N,N-dimetil-karbamoiToximetil)-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó - (146) képletű vegyület

Jeges hűtés közben 9,2 g 7-(fenil-acetamido)-3(N,N-dimetil-karbamoil-oxi-metil)-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butil-észter 4,5 ml anizol és 50 ml diklór-metán elegyével készült oldatához cseppenként hozzáadunk 9 ml trifluor-ecetsavat, majd 4,5 órával később ugyanezen a hőmérsékleten cseppenként további 18 ml trifluor-ecetsavat adagolunk. A hőmérséklet megváltoztatása nélkül a keverést 6 órán és 20 percen át folytatjuk, az időtartamot az első cseppenkénti adagolás kezdetétől számítva. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékhoz diizopropil-étert adunk. A felülúszót dekantálás útján eltávolítjuk, majd a maradékot metanolban feloldjuk. Az így kapott oldathoz 1,05 g nátrium-acetátot adunk, majd a kapott oldatot addig keverjük, míg az homogén rendszerré nem válik. Ezután a reakcióelegyhez diizopropil-étert adunk, majd a kivált csapadékot kiszűrjük, diizopropil-éterrel mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. Végül a csapadékot ODS segítségével tisztítjuk. így 2,2 g (25,8%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.

NMR-spektrum (δ, D-,0): 2,74 (6H, széles s), 3,21,

3,47 (2H, ABq, J=17,9 Hz), 3,51, 3,57 (2H, ABq,

J= 14,8 Hz), 4,51,4,74 (2H, ABq, J=12,6 Hz), 4,92 (1H, d, J=4,6 Hz), 5,48 (1H, d, J = 4,6 Hz),

7,18-7,28 (5H,m).

53. referenciapélda

7-(Fenil-acetamido)-3-(N,N-dimetil-karbamoil-oximetil)-cef-3-em-4-karbonsav-l-(izopropoxi-karbonil-oxi)-etil-észter - (107) képletű vegyület Jeges hűtés közben 2,2 g (0,005 mól) 7-(fenil-acetamido)-3-(N,N-dimetil-karbamoil-oxi-metil)-cef-3-em4-karbonsav-nátriumsó 20 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatához egyszerre hozzáadunk 1,29 g (0,005 mól) izopropil-szénsav-l-jód-etil-észtert, majd ugyanezen a hőmérsékleten 30 percen át keverést végzünk. A reakcióelegyet ezután etil-acetát és víz elegyébe öntjük, majd az etil-acetátos fázist elválasztjuk. Az etil-acetátos fázist ezt követően vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, amikor 1,43 g (52,1%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.

NMR-spektrum (δ, CDC1₃): 1,22-1,29 (6H, m), 1,26 (3H, d, J=4,9 Hz), 2,85 (6H, széles s), 3,35, 3,48 (1H, ABq, J = 18,4 Hz), 3,36, 3,49 (1H, ABq,

J= 18,4 Hz), 3,55 (2H, s), 4,75-4,88 (3H, m), 5,04,

5,10 (1H, ABq, J=13,9 Hz), 5,71-5,76 (1H, m),

6,77-6,82 (1H, m), 6,91 (0,5H, q, J=5,5 Hz), 6,94 (0,5H, d, J=8,9 Hz), 7,19-7,29 (5H, m).

67. példa

7-$-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-hidroxi-iminoacetamido]-3-(N,N-dimetil-karbamoil-oxi-metil)28

HU 221 429 Β1 cef-3-em-4-karbonsav-(izopropoxi-karbonil-oxi)metil-észter-hidroklorid - (147) képletű vegyület Ha az 1. példában ismertetett módon előállított vegyületet izopropil-szénsav-jód-metil-észterrel reagáltatjuk, akkor 51%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk.

NMR-spektrum (CD₃OD, δ): 1,29 (6H, m), 2,90 (3H, s), 2,92 (3H, s), 3,55, 3,71 (2H, ABq, J= 18 Hz), 4,78, 5,13 (2H, ABq, J=14 Hz), 5,20 (IH, d, J=5 Hz), 5,80 (IH, d, J = 5 Hz), 5,90-5,97 (IH, m), 6,84 (IH, s).

68. példa

7$-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-hidroxi-iminoacetamido]-3-(N,N-dimetil-karbamoil-oxi-metil)cef-3-em-4-karbonsav-(5-metil-2-oxo-l,3-dioxolén4-il)-metil-észter-hidroklorid - (148) képletű vegyület

Ha az 1. példában ismertetett módon előállított vegyületet (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metil-jodiddal reagáltatjuk, akkor 49%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk.

NMR-spektrum (CD₃OD, δ): 2,2 (3H, s), 2,87 (3H, s),

2,92 (3H, s), 3,52, 3,69 (2H, ABq, J = 18 Hz),

4,8-5,18 (4H, m), 5,20 (IH, d, J=5 Hz).

69. példa

7-Amino-3-(N,N-dimetil-karbamoil-oxi-metil)-cef3-em-4-karbonsav-l-(izopropoxi-karbonil-oxi)-etilészter-hidroklorid - (129) képletű vegyület Szobahőmérsékleten 625 mg (3 mmol) foszforpentaklorid 10 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 237 mg (3 mmol) piridint, majd az így kapott oldatot ugyanezen a hőmérsékleten 20 percen át keverjük. Ezt követően az oldathoz jeges hűtés közben hozzáadjuk 549 mg (1 mmol), az 53. példában ismertetett módon előállított 7-(fenil-acetamido)-3-(N,N-dimetil-karbamoil-oxi-metil)-cef-3-em-4-karbonsav-l(izopropoxi-karbonil-oxi)-etil-észter 10 ml diklór-metánnal készült oldatát, majd ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán és 10 percen át keverést végzünk. Ezután a reakcióelegyet szárazjégből és metanolból álló fürdőben lehűtjük, majd hozzáadjuk 1 ml 1,4-bután-diol és 1 ml metanol keverékét. 30 percen át tartó keverést követően a reakcióelegyhez ugyanezen a hőmérsékleten vizet adunk, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. A vizes fázis pH-értékét 6,5-re beállítjuk telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az utóbbi etil-acetátos fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, a szárítószert kiszűrjük és a szűrletet sósavgázzal telített etil-acetáttal elegyítjük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, amikor 90 mg (19,3%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.

NMR-spektrum (δ, CD₃OD): 1,21-1,30 (6H, m),

1,52 1,55. (3H, m), 2,86-3,02 (6H, m), 3,70, 3,78 (IH, ABq, J=18,l Hz), 3,77, 3,82 (IH, ABq,

J = 13,7 Hz), 4,81-4,92 (IH, m), 4,90, 5,10 (2H,

ABq, J= 12,8 Hz), 5,11-5,23 (0,5H, m), 5,28-5,33 (0,5H, m), 6,82-6,88 (0,5H, m), 6,91-6,97 (0,5H, m).

53. referenciapélda

7-Formamido-3-(N,N-dimetil-karbamoil-oxi-metil)-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidril-észter (108) képletű vegyület

Jeges hűtés közben 0,3 ml (2,5 mmol) klórhangyasav-triklór-metil-észter 10 ml tetrahidrofüránnal készült oldatához hozzáadjuk 2,12 g (5 mmol), az 55. referenciapéldában ismertetett módon előállított 7-formamido-3-(p-nitro-fenoxi-karbonil-oxi-metil)-cef-3em-4-karbonsav-benzhidril-észter és 0,395 g (5 mmol) piridin 15 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd 70 perc elteltével a kapott oldatot cseppenként elegyítjük 0,45 g (5 mmol) dimetil-amint tartalmazó, 1 ml térfogatú tetrahidrofürános oldattal. A kapott elegyet ezután 25 percen át keverjük, majd 50 ml etil-acetáttal elegyítjük. A szerves fázist vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, amikor 1,1 g (44%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.

NMR-spektrum (CDC1₃, δ): 2,82 (3H, s), 2,88 (3H, s),

3,42, 3,57 (2H, ABq, J=18,4 Hz), 4,82, 5,09 (2H,

ABq, J=13,9 Hz), 4,97 (IH, d, J=4,8 Hz), 5,91 (IH, dd, J=4,8 Hz, 9,3 Hz), 6,66 (IH, d, J=9,3 Hz),

6,94 (IH, s), 7,25, 7,45 (10H, m), 8,20 (IH, s).

54. referenciapélda

7-Amino-3-(N,N-dimetil-karbamoil-oxi-metil)-cef3-em-4-karbonsav - (109) képletű vegyület

5,0 g (14,25 mmol), az 56. referenciapéldában ismertetett módon előállított 7-formamido-3-(N,N-dimetil-karbamoil-oxi-metil)-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó 45 ml metanollal készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 10 ml tömény sósavat tartalmazó 30 ml metanolos oldatot, majd 3 órán át keverést végzünk és a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz 50 ml vizet adunk, majd jeges hűtés közben az így kapott oldat pH-értékét 2,8-re beállítjuk 1 M nátrium-hidroxid-oldattal. Az ekkor képződött csapadékot kiszűrjük, amikor 1,82 g (42%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.

NMR-spektrum (DMSO-d„, δ): 2,81 (3H, s), 2,82 (3H, s), 3,45, 3,58 (2H, ABq, J=18,l Hz), 4,60,

4,98 (2H, ABq, J = 13,0 Hz), 4,77-4,80 (IH, m),

4,97-5,00 (IH, m).

55. referenciapélda

7-Formamido-3-(p-nitro-fenoxi-karbonil-oxi-metil)-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidril-észter (135) képletű vegyület

Jeges hűtés közben 700 ml tetrahidrofüránhoz hozzáadunk 106 g, a 44714/1989 számú japán közrebocsátási iratban ismertetett módon előállított 7-formamido3-(hidroxi-metil)-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidril-észtert és 50,4 g klór-hangyasav-p-nitro-fenilésztert keverés közben, majd az így kapott szuszpenzióhoz 5 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadago29

HU 221 429 Bl lünk 19,8 g piridint. 35 perc elteltével a reakcióelegyet 1 1 etil-acetát és 1 1 víz elegyébe öntjük, majd a szerves fázist elválasztjuk, 0,5-0,5 ml vízzel kétszer és telített vizes nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson térfogatát 400 ml-re csökkentjük. Az így kapott koncentrátumot ezután kis adagokban hozzáadjuk 2 1 diizopropil-éterhez, majd a képződött kristályokat szűréssel elkülönítjük. így 133 g (90%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.

NMR-spektrum (DMSO-d₆, 8): 3,67, 3,77 (2H, ABq,

J=18 Hz), 4,91, 5,11 (2H, ABq, J=12 Hz), 5,21 (1H, J=4,8 Hz), 5,91 (1H, dd, J=4,8 Hz, 8,5 Hz),

6,91 (1H, s), 7,2-7,5 (12H, m), 8,14 (2H, d,

J=9 Hz), 8,31 (2H, d, J=9 Hz), 9,11 (1H, d,

J=8,5 Hz).

56. referenciapélda

7-Formamido-3-(N,N-dimetil-karbamoil-oxi-metil)-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó - (141) képletű vegyület

600 ml metanolban feloldunk 103 g, a 62. példában ismertetett módon előállított vegyületet, majd a kapott oldathoz jeges hűtés közben 5 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadunk 44 ml, 22 g dimetil-amint tartalmazó tetrahidrofuránt. 1 órával később a kapott oldathoz 24 g nátrium-acetátot adunk, majd csökkentett nyomáson bepárlást végzünk. A maradékhoz 0,8 1 izopropanolt és 1,5 1 diizopropil-étert adunk, majd a kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük. A csapadékot ezután 0,5 ml metanolban feloldjuk, majd a kapott oldathoz

1,5 1 diizopropil-étert adunk. Az ekkor kivált kristályokat kiszűrjük, amikor 72 g (84%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.

NMR-spektrum (DMSO-d₆, δ): 2,79 (6H, s), 3,22,

3,46 (2H, ABq, J=17,2 Hz), 4,68, 4,94 (2H, ABq,

J=12,0 Hz), 4,96 (1H, d, J=4,8 Hz), 5,55 (1H, dd,

J=4,8 Hz, 9 Hz), 8,10 (1H, s), 8,93 (1H, d, J=9 Hz).

57. referenciapélda

7-Formamido-3-(N,N-dimetil-karbamoil-oxi-metil)-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó

A 38. példában ismertetett módon előállított vegyületet a 61. példában ismertetett módszerhez hasonló módon kezelve 35%-os hozammal a cím szerinti vegyület állítható elő. Ez a vegyület azonosnak bizonyul a 61. példa szerinti vegyülettel összes fizikokémiai tulajdonságaiban, így például nagynyomású folyadékkromatográfiás, vékonyréteg-kromatográfiás és magmágneses rezonanciaspektroszkópiai adataiban.

Claims (9)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. (1) általános képletű 7-acil-3-(helyettesített karbamoil-oxi)-metil-cef-3-em-4-karbonsavak és gyógyászatilag elfogadható sóik - a képletben

   A jelentése -CH= vagy -N= csoport,

   R¹ jelentése hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, fluoratommal szubsztituált 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy trifenil-metil-(tritil-) vagy acetilcsoporttal védett hidroxilcsoport,

   R² és R³ egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoportot, hidroxilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoportot vagy cianocsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelentenek, vagy R² hidrogénatomot és R³ adott esetben egy vagy több halogénatommal vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy a -NR²R³ általános képletű csoport 4-6 tagú, egy nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoportot vagy morfolinocsoportot jelent, és ez a heterociklusos csoport vagy morfolinocsoport adott esetben helyettesítve lehet 1-6 szénatomos alkil-, hidroxi- vagy hidroxi-szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, és

   R⁴ jelentése karboxilcsoport vagy (1-6 szénatomos)alkoxi-karbonil-oxi-(l -6 szénatomos)alkil-, (1-6 szénatomos)alkanoil-oxi-(l-6 szénatomos)alkil-, (3-8 szénatomosjcikloalkoxi-karboniloxi-(l-6 szénatomos)alkil- vagy (5-metil-2-oxol,3-dioxolén-4-il)-metil-csoporttal észterezett karboxilcsoport.

   2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol A jelentése -CH= csoport.

   3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol A jelentése -N= csoport.

   4. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol R> jelentése hidroxilcsoport.

   5. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol a

   -NR²R³ általános képletű csoport jelentése (25) képletű csoport vagy -N(CH₃)₂ csoport.

   6. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol R² és

   R³ jelentése egyaránt metilcsoport.

   7. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol R¹ jelentése hidroxilcsoport vagy az 1. igénypontban megadott módon védett hidroxilcsoport, míg R² és R³ egyaránt metilcsoport.

   8. Az 1. vagy 7. igénypont szerinti vegyületek, ahol R⁴ jelentése karboxilcsoport vagy l-(izopropoxi-karbonil-oxi)-etil-, l-(etoxi-karbonil-oxi)-etil-, l-(ciklohexiloxi-karbonil-oxi)-etil-, pivaloil-oxi-metil- és izopropoxi-karbonil-oxi-metil-csoportok mint észterezőcsoportok közül legalább eggyel védett karboxilcsoport.

   9. Az 1. vagy 8. igénypont szerinti vegyületek, ahol R⁴ jelentése karboxilcsoport vagy l-(izopropoxi-karbonil-oxi)-etil-csoporttal észterezett karboxilcsoport.

   10. Eljárás az (1) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására - a képletben A jelentése -CH= vagy -N= csoport,

   R¹ jelentése hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, fluoratommal szubsztituált 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy trifenil-metil-(tritil)- vagy acetilcsoporttal védett hidroxilcsoport,

   R² és R³ egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoportot, hidroxilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoportot vagy cianocsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelentenek, vagy R² hidrogénatomot és R³ adott esetben egy vagy több halogénatommal vagy 1-6 szén30

   HU 221 429 Β1 atomos alkoxicsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy a -NR²R³ általános képletű csoport 4-6 tagú, egy nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoportot vagy morfolinocsoportot jelent, és ez a heterociklusos csoport vagy morfolinocsoport adott esetben helyettesítve lehet 1-6 szénatomos alkil-, hidroxi- vagy hidroxiszubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, és

   R⁴ jelentése karboxilcsoport vagy (1-6 szénatomos)alkoxi-karbonil-oxi-( 1 - 6 szénatomos)alkil-, (1-6 szénatomos)alkanoil-oxi-(l-6 szénatomos)alkil-, (3-8 szénatomos)cikloalkoxi-karboniloxi-(l-6 szénatomos)alkil- vagy (5-metil-2-oxoI, 3-dioxolén-4-il)-metil-csoporttal észterezett karboxilcsoport -, azzal jellemezve, hogy

   a) valamely (2) általános képletű vegyületet vagy sóját - a képletben R², R³ és R⁴ jelentése a tárgyi körben megadott, illetve R⁴ jelenthet védett karboxilcsoportot is - valamely (3) általános képletű vegyülettel - a képletben R⁶ jelentése aminocsoport vagy védőcsoporttal védett aminocsoport, míg A és R¹ jelentése a tárgyi körben megadott, illetve R¹ jelenthet védett hidroxilcsoportot is - vagy egy reakcióképes savszármazékával vagy sójával reagáltatjuk, majd adott esetben az amino-, karboxil- vagy hidroxilcsoportok védőcsoportját eltávolítjuk vagy a karboxilcsoportra a tárgyi körben meghatározott észterezőcsoportot visszük fel,

   b) az (1) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (5) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik - a képletben R², R³ és R⁴ jelentése a tárgyi körben megadott - előállítására valamely (4) általános képletű vegyületet vagy sóját - a képletben R², R³ és R⁴ jelentése a tárgyi körben megadott, illetve R⁴ jelenthet védett karboxilcsoportot is, míg X jelentése halogénatom - tiokarbamiddal reagáltatjuk, majd adott esetben a karboxilcsoport védőcsoportját eltávolítjuk és a karboxilcsoportra a tárgyi körben meghatározott észterezőcsoportot visszük fel, és kívánt esetben az a) vagy b) eljárással kapott (1) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk.

   II. A 10. igénypont szerinti a) eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R¹ jelentése hidroxilcsoport vagy védett hidroxilcsoport, R² és R³ egyaránt metilcsoport, és R⁴ jelentése karboxilcsoport vagy l-(izopropoxi-karboniloxi)-etil-, l-(etoxi-karbonil-oxi)-etil-, l-(ciklohexiloxi-karbonil-oxi)-etil-, pivaloil-oxi-metil- és izopropoxi-karbonil-oxi-metil-csoportok közül megválasztott legalább egy észterezőcsoporttal észterezett karboxilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk,

   13. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képlet alá eső következő vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik:

   (1) 7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroxi-iminoacetamido]-3-(N,N-dimetil-karbamoil-oxi-metil)-cef3 -em-4-karbonsav-1 -(izopropil-oxi-karbonil-oxi)-etil észter;
2. (2) 7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroxi-iminoacetamido]-3-(N,N-dimetil-karbamoil-oxi-metil)-cef3-em-4-karbonsav-1 -(etoxi-karbonil-oxi)-etil-észter;
3. (3) 7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroxi-iminoacetamido]-3-(N,N-dimetil-karbamoil-oxi-metil)-cef-3em-4-karbonsav-1 -(ciklohexil-karbonil-oxi)-etil-észter;
4. (4) 7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-iminoacetamido]-3-(N,N-dimetil-karbamoil-oxi-metil)-cef3- em-4-karbonsav-pivaloil-oxi-metil-észter;
5. (5) 7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-iminoacetamido]-3-(N,N-dimetil-karbamoil-oxi-metil)-cef-3em-4-karbonsav-(izopropoxi-karbonil-oxi)-metil-észter;
6. (6) 7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroxi-iminoacetamido]-3-(l-azetidinil)-karbonil-oxi-metil-cef-3-em4- karbonsav-1 -(izopropil-oxi-karbonil-oxi)-etil-észter;
7. (7) 7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroxi-iminoacetamido]-3-(l-azetidinil)-karbonil-oxi-metil-cef-3em-4-karbonsav-pivaloil-oxi-metíl-észter;
8. (8) 7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroxi-iminoacetamido]-3-(N-metil-karbamoil-oxi-metil)-cef-3-em4-karbonsav-1 -(izopropoxi-karbonil-oxi)-etil-észter;
9. (9) 7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroxi-iminoacetamido]-3-(N-metil-karbamoil-oxi-metil)-cef-3-em4-karbonsav-pivaloil-oxi-metil-észter.

   14. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képlet alá eső 7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroxi-imino-acetamido]-3-(N,N-dimetil-karbamoil-oxi-metil)-cef-3-em4-karbonsav-l-(izopropil-oxi-karbonil-oxi)-etil-észter.

   15. Antibakteriális hatású gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként valamely (1) általános képletű 7acil-3-(helyettesített karbamoil-oxi)-cef-3-em-4-karbonsav-származékot vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza - a képletben

   A jelentése -CH= vagy -N= csoport,

   R* jelentése hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, fluoratommal szubsztituált 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy trifenil-metil-(tritil-) vagy acetilcsoporttal védett hidroxilcsoport,

   R² és R³ egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoportot, hidroxilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoportot vagy cianocsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelentenek, vagy R² hidrogénatomot és R³ adott esetben egy vagy több halogénatommal vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy a -NR²R³ általános képletű csoport 4-6 tagú, egy nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoportot vagy morfolinocsoportot jelent, és ez a heterociklusos csoport vagy morfolinocsoport adott esetben helyettesítve lehet 1-6 szénatomos alkil-, hidroxi- vagy hidroxiszubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, és

   R⁴ jelentése karboxilcsoport vagy (1-6 szénatomos)alkoxi-karbonil-oxi-(l-6 szénatomos)alkil-, (1-6 szénatomos)alkanoil-oxi-( 1-6 szénatomos)alkil-, (3-8 szénatomos)cikloalkoxi-karbonil-oxi-(l-6 szénatomosjalkil- vagy (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)metil-csoporttal észterezett karboxilcsoport a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozóés/vagy egyéb segédanyagokkal együtt.