JPH05331173A - ７−置換−３−アリールオキシカルボニルオキシメチル−３−セフェム化合物及びその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 ７−置換−３−カルバモイルオキシメチル−
３，セフェム化合物の製造における有用な中間体である
７−置換−３−アリールオキシカルボニルオキシメチル
−３−セフェム化合物及びその製造法を提供する。 【構成】 一般式： （式中、Ｒ_１はアミノ基またはアシルアミノ基であり、
Ｒ_２はカルボキシ基または保護されたカルボキシ基であ
り、Ｘは水素、低級アルキル基、ハロゲン原子または、
ニトロ基である）で示される７−置換−３−アリールオ
キシカルボニルオキシメチル−３−セフェム化合物及び
その製造法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、７−置換−３−アリー
ルオキシカルボニルオキシメチル−３−セフェム化合物
及びその製造法に関するものである。

【０００２】更に詳しくは、本発明は、一般式（Ｉ）：

【０００３】

【化５】

【０００４】（式中、Ｒ_１はアミノ基またはアシルアミ
ノ基であり、Ｒ_２はカルボキシ基または保護されたカル
ボキシル基であり、Ｘは水素原子、低級アルキル基、ハ
ロゲン原子またはニトロ基である）で表わされる新規な
７−置換−３−アリールオキシカルボニルオキシメチル
−３−セフェム化合物及びその製造法に関するものであ
り、該化合物は一般式（ＩＶ）：

【０００５】

【化６】

【０００６】（式中、Ｒ_１及びＲ_２は上記に定義したと
おりであり、Ｒ_３及びＲ_４は同一または異なってもよい
水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子で置換された
低級アルキル基または低級アルコキシ基で置換された低
級アルキル基である）で表わされる７−置換−３−カル
バモイルオキシメチル−３−セフェム化合物の製造にお
ける中間体として有用である。

【０００７】

【従来の技術】７−置換−３−アリールオキシカルボニ
ルオキシメチル−３−セフェム化合物は抗菌剤研究のな
かでその合成例は知られていない。

【０００８】従来、３−ヒドロキシメチルセフェム化合
物から３−カルバモイルメチルセフェム化合物を製造す
る方法としては、次のものが掲げられる。

【０００９】（１）Ｎ−置換イソシアネートを反応さ
せ、３−（Ｎ−置換カルバモイルオキシメチル）セフェ
ム誘導体とし、Ｎ−置換基を脱離して得る方法。

【００１０】（２）カルバモイルクロライドを第三級ア
ミンの存在下に反応して得る方法。

【００１１】（３）ホスゲンおよび適当なアミンを反応
して得る方法。

【００１２】（４）Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾー
ルと反応して、３−（１−イミダゾリル）カルボニルオ
キシメチル−２もしくは３−セフェム誘導体に導き、適
当なアミンと反応させて得る方法。

【００１３】しかしながら、特公昭６４−２５９７号公
報に示されているように、（１）、（２）の方法は原料
となるＮ−置換イソシアネートおよびカルバモイルクロ
ライドの合成が困難、高価、不安定など欠点があった。
さらに、これらの方法ではＮ，Ｎ−ジ置換カルバモイル
メチル化合物はできないという大きな欠点があった。

【００１４】また、（３）の方法には、有毒なホスゲン
を使用するという欠点がある。

【００１５】他方、（４）の方法は上述したような欠点
はないが、Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾールと反応
させ、３−（１−イミダゾリル）カルボニルオキシメチ
ル−２もしくは３−セフェム誘導体に導き、適当なアミ
ンと反応させると、目的とする３−セフェム化合物は得
られず、２−セフェム誘導体が主成績体として得られ
る。したがって、２−セフェム誘導体を酸化・還元して
目的とする３−セフェム化合物に導かなければならない
という欠点があった。

【００１６】

【発明が解決しようとする課題】このような現状にかん
がみ、解決しようとする問題点は、一般式（ＩＶ）で示
される７−置換−３−カルバモイルオキシメチル−３−
セフェム化合物の製造における有用な中間体を提供する
ことである。

【００１７】

【問題を解決するための手段】本発明者等は、鋭意研究
の結果、３−ヒドロキシメチルセフェム化合物又はその
塩類を、ハロゲノ炭酸エステルと反応させ７−置換−３
−アリールオキシカルボニルオキシメチル−３−セフェ
ム化合物に導き、４位カルボン酸体又はその塩類にした
後、適当なアミンと反応させると、異性化がおこらずに
極めて高収率で目的とする７−置換−３−カルバモイル
オキシメチル−３−セフェム化合物又はその塩類を得ら
れることを見出した。

【００１８】

【発明の開示】上記の一般式（Ｉ）の定義について説明
する。

【００１９】Ｒ_１で示されるアシルアミノ基におけるア
シル基としては、例えばカルバモイル基、脂肪族アシル
基、芳香環または複素環を含むアシル基が挙げられ、さ
らに詳細には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブ
チリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、オキ
サリル、サクシニル、ピバロイル等のアルカノイル基、
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシ
カルボニル、１−シクロプロピルエトキシカルボニル、
イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、第３
級ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、第
３級ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボ
ニル等のアルコキルカルボニル基、ベンジルオキシカル
ボニル、フェネチルオキシカルボニル等のアラルコキシ
カルボニル基、メシル、エタンスルホニル、プロパンス
ルホニル、イソプロパンスルホニル、ブタンスルホニル
等のアルカンスルホニル基、ベンゼンスルホニル、トル
エンスルホニル等のアレーンスルホニル基、ベンゾイ
ル、トルオイル、ナフトイル、フタロイル、インダンカ
ルボニル等のアロイル基、フェニルアセチル、フェニル
プロピオニル等のアラルカノイル基、フェノキシアセチ
ル、フェノキシプロピオニル等のアリールオキシアルカ
ノイル基、フロイル、テノイル、ニコチノイル等の複素
環カルボニル基、チエニルグリオキシロイル、チアゾリ
ルグリオキシロイリル等の複素環グリオキシロイル基、
チエニルアセチル、チアゾリルアセチル等の複素環アル
カノイル基等が挙げられ、これらの基は、例えば塩素、
臭素、沃素、弗素を含むハロゲン、ニトロ基、アミノ
基、ホルミルアミノ、アセチルアミノ等のアルカノイル
アミノ基、シアノ基、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル等のアルキル基、ビニル、アリル等の
アルケニル基、式＝Ｎ−ＯＲ_５（式中Ｒ_５は水素、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル等のアルキル基、ビニル、プロペニル等の
アルケニル基、エチニル、プロピニル等のアルキニル基
を意味する）で示される基等の適当な置換分を１個以上
有してもよい場合等が挙げられる。上記Ｒ_１で示される
アシルアミノ基の好ましい例としては、例えばフェニル
アセトアミド、フェニルプロピオンアミド等のアラルカ
ノイル基、２−メトキシイミノ−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）アセトアミド、２−エトキシイミノ
−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド、２−プロポキシイミノ−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド、２−イソプロポキシイミ
ノ−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトア
ミド、２−ブトキシイミノ−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド、２−イソブトキシイミノ
−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド、２−ヘキシルオキシイミノ−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）アセトアミド、２−アリルオキシイ
ミノ−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセト
アミド、２−（２−プロピニル）オキシイミノ−２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド等の
アミノチアゾリル基およびアルコキシイミノ基（もしく
はアルケニルオキシ基もしくはアルキニルオキシ基）で
置換されたアルカンアミド基、２−メトキシイミノ−２
−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）アセトア
ミド、２−エトキシイミノ−２−（ホルムアミドチアゾ
ール−４−イル）アセトアミド、２−プロポキシイミノ
−２−（ホルムアミドチアゾール−４−イル）アセトア
ミド、２−イソプロポキシイミノ−２−（２−ホルムア
ミドチアゾール−４−イル）アセトアミド、２−ブトキ
シイミノ−２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド、２−イソブトキシイミノ−２−（２
−ホルムアミドチアゾール−４−イル）アセトアミド等
のアルカノイルアミノチアジアゾリル基およびアルコキ
シイミノ基で置換されたアルカンアミド基、２−メトキ
シイミノ−２−（２−フリル）アセトアミドのようなフ
リル基およびアルコキシイミノ基で置換されたアルカン
アミド基、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）ア
セトアミドのようなアミノチアゾール基で置換されたア
ルカンアミド基、２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）グリオキシルアミド、２−（２−ホルムアミドチア
ゾール−４−イル）グリオキシルアミド等のアミノチア
ゾール基もしくはアルカノイルアミノチアゾール基で置
換されたグリオキシルアミド基、２−ヒドロキシ−２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミドのよ
うなアミノチアゾリル基およびヒドロキシ基で置換され
たアルカンアミド基等が挙げられる。

【００２０】Ｒ_２で示される保護されたカルボキシル基
としては、エステル化されたカルボキシル基が挙げら
れ、エステル化されたカルボキシ基におけるエステル部
分としては、例えばメチルエステル、エチルエステル、
プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエス
テル、イソブチルエステル、第３級ブチルエステル、ペ
ンチルエステル、ヘキシルエステル、１−シクロプロピ
ルエチルエステル等のアルキルエステル、アセトキシメ
チルエステル、プロピオニルオキシメチルエステル、ブ
チリルオキシメチルエステル、バレリルオキシメチルエ
ステル、２−アセトキシエチルエステル、２−プロピオ
ニルオキシエチルエステル、ピバロイルオキシメチルエ
ステル、ヘキサノイルオキシメチルエステル等のアルカ
ノイルオキシアルキルエステル、メシルメチルエステ
ル、エタンスルホニルチルエステル等のアルカンスルホ
ニルアルキルエステル、２−ヨードエチルエステル、
２，２，２−トリクロロエチルエステル等のモノ（もし
くはジもしくはトリ）ハロアルキルエステル等の１個以
上の適当な置換分を有するアルキルエステル、ビニルエ
ステル、アリルエステル等のアルケニルエステル、エチ
ニルエステル、プロピニルエステル等のアルキニルエス
テル、ベンジルエステル、４−メトキシベンジルエステ
ル、４−ニトロベンジルエステル、フェネチルエステ
ル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル、ジフ
ェニルエチルエステル、ビス（メトキシフェニル）メチ
ルエステル、３，４−ジメトキシベンジルエステル、４
−ヒドロキシ−３，４−ジ第３級ブチルベンジルエステ
ル等の１個以上の適当な置換基を有していてもよいアラ
ルキルエステル、フェニルエステル、トリルエステル、
第３級ブチルフェニルエステル、４−クロロフェニルエ
ステル、キシリルエステル、メシチルエステル、クメニ
ルエステル等の１個以上の適当な置換基を有していても
よいアリールエステルが挙げられるが、これらに限定さ
れるものではなく、その他のカルボキシ保護基として公
知のものはすべて包含される。

【００２１】Ｒ_３およびＲ_４で示される適当な置換基を
有していてもよいアルキル基としては、例えばメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第３級ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル等のアルキル基が挙げられ、こ
れらの基は例えば塩素、臭素等のハロゲン、メトキシ、
エトキシ、プロポキシ等のアルコキシ基等の適当な置換
基を１個以上有していてもよい。

【００２２】Ｘで示される基としては、水素あるいは低
級アルキル詳細にはメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル基、またはフッ素、塩素、臭素などのハロゲン原
子、ニトロ基などが挙げられる。またこれらの基で同一
または異なって１から５個置換されていてもよい。

【００２３】本発明の化合物（Ｉ）は一般式（ＩＩ）：

【００２４】

【化７】

【００２５】（式中、Ｒ_１及びＲ_２はさきに定義したと
おりである）で示される７−置換−３−ハイドロキシメ
チル−３−セフェム化合物又はその塩類を、一般式（Ｉ
ＩＩ）：

【００２６】

【化８】

【００２７】（式中、Ｘはさきに定義したとおりであ
り、Ｙはハロゲン原子である）で示される化合物と、塩
基の存在下にアシル化反応を行うことにより得られる。

【００２８】上記７−置換−３−ハイドロキシメチル−
３−セフェム化合物の塩類としては例えばアルカリ金属
塩（ナトリウム塩、カリウム塩など）アルカリ土類金属
塩（カルシウム塩、マグネシウム塩など）アンモニウム
塩、有機アミン塩（トリメチルアミン塩、トリエチルア
ミン塩など）、有機酸塩（ギ酸塩、トリフルオロ酢酸
塩、トルエンスルホン酸塩など）無機酸塩（塩酸塩、硫
酸塩など）があげられる。

【００２９】好適な塩基としては、例えば水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化マグネ
シウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナト
リウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属塩またはア
ルカリ土類金属塩、或は酢酸ナトリウム、酢酸カリウ
ム、酢酸バリウム、酢酸マグネシウム等の有機酸アルカ
リ金属塩、アルカリ土類金属塩、或はトリエチルアミ
ン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジ
ン、トルイジン、ルチジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピ
リジンなどの三級アミンがあげられる。

【００３０】反応は通常、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、アセトン、アセトニトリル、テトラハイドロフラ
ン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸
エチル、酢酸メチル、ベンゼン、トルエン、ヘキサンな
どの不活性溶媒またはそれらの混合液中で行なわれる。

【００３１】反応は、通常−７８℃〜８０℃で行なうこ
とができるが、好ましくは氷冷下から室温下で行なわれ
る。

【００３２】本発明の化合物（Ｉ）から７−置換−３−
カルバモイルオキシメチル−３−セフェム化合物を製造
する工程の概略を下記に示す。

【００３３】

【化９】

【００３４】化合物（Ｖ）は、化合物（Ｉ）を酸の存在
下に加水分解を行なうことにより得る。この場合、好適
な酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機
酸、蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸、三フッ化ホウ
素、三塩化アルミニウム、塩化第二スズ、塩化第二鉄、
四塩化チタン、塩化亜鉛等のルイス酸があげられる。必
要に応じて、アニソール等の陽イオン捕捉剤の存在下に
反応を行なうのが好ましい。

【００３５】加水分解は通常、水、メタノール、エタノ
ール、プロパノール、テトラハイドロフラン、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド、ジオキサン、塩化メチレン等の
不活性溶媒またはそれらの混合溶媒中で行なわれる。ま
た、上記酸を溶媒として用いてもよい。

【００３６】反応は、通常−７８℃〜８０℃で行なうこ
とができるが、好ましくは氷冷下から室温下で行なわれ
る。

【００３７】化合物（ＩＶ）は、化合物（Ｖ）又はその
塩類と、対応する一般式（ＶＩ）：

【００３８】

【化１０】

【００３９】（式中、Ｒ_３及びＲ_４はさきに定義したと
おりである）で示される化合物とを反応させることによ
り得る。

【００４０】反応は通常、水、メタノール、エタノー
ル、プロパノール、アセトン、メチルエチルケトン、テ
トラハイドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミド、ベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム等の
不活性溶媒またはそれらの混合溶媒中で行なわれる。

【００４１】反応は、通常−７８℃〜８０℃で行なうこ
とができるが、好ましくは氷冷下から室温下で行なわれ
る、反応時間は通常１０分から１時間行なうだけで十分
である。

【００４２】次に実施例及び参考例を掲げて本発明を更
に具体的に説明する。ただし、本発明はこれらの実施例
のみに限定されるものではない。

【００４３】

【実施例】

【００４４】実施例１ ７−ホルムアミド−３−ｐ−ニトロフェノキシカルボニ
ルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 ベン
ツヒドリルエステル

【００４５】

【化１１】

【００４６】７−ホルムアミド−３−ハイドロキシメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンツヒドリルエス
テル １０６ｇと、р−ニトロフェニルクロロホルメー
ト５０．４ｇとを、氷冷下、テトラハイドロフラン７０
０ｍｌ中で攪拌した。この懸濁液にピリジン１９．８ｇ
を５分間かけて滴下加えた。３５分後、酢酸エチル１リ
ットルと水１リットルからなる混液に投入し、有機層を
水０．５リットルで２回、飽和食塩水で１回洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を約４００ｍｌまで減圧
留去した。残滓をイソプロピルエーテル２リットル中に
ゆっくり投入して、生じた結晶を濾取し目的物１３３ｇ
を得た。（収率９０％）

【００４７】ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ） ３．６７，３．７７（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ），
４．９１，５．１１（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１２Ｈｚ），
５．２１（１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．９１（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，８．５Ｈｚ），６．９１（１
Ｈ，ｓ），７．２−７．５（１２Ｈ，ｍ），８．１４
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
９Ｈｚ），９．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）

【００４８】実施例２ ７−ホルムアミド−３−р−ニトロフェノキシカルボニ
ルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸

【００４９】

【化１２】

【００５０】実施例１で得た化合物１３３ｇをジクロロ
メタン２６５ｍｌに攪拌懸濁し、氷冷下、トリフルオロ
酢酸２００ｍｌを２５分間かけ滴下して加えた。１０分
後、イソプロピルエーテル２．５リットル中に投入し、
生じた結晶を濾取し、さらにイソプロピルエーテルで洗
浄して目的物１０３ｇを得た。（収率９７．４％）

【００５１】ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ） ３．６２，３．７２（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ），
４．９４，５．２３（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１２．６Ｈ
ｚ），５．１５（１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），５．８１
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，８．８Ｈｚ），７．５
６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｓ），
８．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），９．０７（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）

【００５２】参考例Ａ ７−ホルムアミド−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル
オキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 ナトリ
ウム塩

【００５３】

【化１３】

【００５４】実施例２で得た化合物１０３ｇをメタノー
ル６００ｍｌに溶解し、氷冷下、ジメチルアミン２２ｇ
を含むテトラハイドロフラン４４ｍｌを５分間かけて滴
下した。１時間後、酢酸ナトリウム２４ｇを加え、減圧
下濃縮をした。残滓に、イソプロピルアルコール０．８
リットルを加え、続いて、イソプロピルエーテル１．５
リットルを加え、生じた沈澱を濾過して集めた。得られ
た固体をメタノール０．５リットルに溶解し、結晶が析
出した後、イソプロピルエーテル１．５リットルを加え
濾過して目的物７２ｇを得た。（収率８４％）

【００５５】ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ） ２．７９（６Ｈ，ｓ），３．２２，３．４６（２Ｈ，Ａ
Ｂｑ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），４．６８，４．９４（２
Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），４．９６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
４．８Ｈｚ，９Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｓ），８．９
３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）

【００５６】実施例３ ７−チエニルアセタミド−３−р−ニトロフェノキシカ
ルボニルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
ベンツヒドリルエステル

【００５７】

【化１４】

【００５８】７−チエニルアセタミド−３−ハイドロキ
シメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 ベンツヒド
リルエステル １．６ｇと、р−ニトロフェニルクロロ
ホルメート ０．６ｇとを用い実施例１と同様にして目
的物２．３ｇ（定量的）得た。

【００５９】ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３，δ） ３．４３，３．６２（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１９Ｈｚ），
４．８５（２Ｈ，ｓ），４．９７，５．２４（２Ｈ，Ａ
Ｂｑ，Ｊ＝１３Ｈｚ），５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．
５Ｈｚ），５．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，９
Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｓ），６．９７〜７．０２
（２Ｈ，ｍ），７．２４〜７．３８（１１Ｈ，ｍ），
７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２６（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）

【００６０】実施例４ ７−チエニルアセタミド−３−р−ニトロフェノキシカ
ルボニルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸

【００６１】

【化１５】

【００６２】実施例３で得た化合物１．４ｇ、トリフル
オロ酢酸１ｍｌ、及びアニソール２ｍｌを、氷冷下３０
分間撹拌した。イソプロピルエーテル５０ｍｌを加え、
生じた沈殿を濾取して目的物９００ｍｇ（収率８５％）
を得た。

【００６３】ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ，δ） ３．５７，３．７３（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１９Ｈｚ），
３．８０（２Ｈ，ｓ），５．０６，５．３３（２Ｈ，Ａ
Ｂｑ，Ｊ＝１２Ｈｚ），５．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．
５Ｈｚ），５．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），
６．９〜７．０（２Ｈ，ｍ），７．２３〜７．２８（１
Ｈ，ｍ），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２
９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）

【００６４】参考例Ｂ ７−チエニルアセタミド−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバ
モイルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸

【００６５】

【化１６】

【００６６】実施例４で得た化合物１００ｍｇをＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド１ｍｌに溶解し、氷冷下５０％
ジメチルアミン水溶液５０ｍｇを加え１５分間反応させ
た。酢酸エチル５０ｍｌと水３０ｍｌを加え、有機層を
分離し、水洗、飽和食塩水洗後、硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧濃縮し、残滓にイソプロピルエーテルを加
え、生じた固体を濾過して目的物６０ｍｇ（収率７５
％）を得た。

【００６７】ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ） ２．８２（３Ｈ，ｓ），２．８４（３Ｈ，ｓ），３．４
８，３．６０（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１９Ｈｚ），３．７
８（２Ｈ，ｓ），４．４８，４．９９（２Ｈ，ＡＢｑ，
Ｊ＝１１Ｈｚ），５．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈ
ｚ），５．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，８Ｈ
ｚ），６．９２〜７．００（２Ｈ，ｍ）７．３８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），９．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ）

【００６８】実施例５ ７−ホルムアミド−３−フェノキシカルボニルオキシメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸 ベンツヒドリル
エステル

【００６９】

【化１７】

【００７０】р−ニトロフェニルクロロホルメートの代
りに、フェニルクロロホルメートを用いて実施例１と同
様にして、目的物を得た。（収率９０％）

【００７１】ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ） ３．６６，３．７５（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１９Ｈｚ），
４．８５，５．０５（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１４Ｈｚ），
５．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），５．９１（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，８Ｈｚ），６．９０（１
Ｈ，ｓ），７．１７〜７．５０（１５Ｈ，ｍ），８．１
４（１Ｈ，ｓ），９．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）

【００７２】実施例６ ７−ホルムアミド−３−フェノキシカルボニルオキシメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸

【００７３】

【化１８】

【００７４】実施例５で得た化合物を用いて、実施例２
と同様に処理して、目的物を得た。（収率９０％）

【００７５】ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ） ３．６１，３．７２（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ），
４．８９，５．１９（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１２Ｈｚ），
５．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，８Ｈｚ），７．
２０〜７．４５（５Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｓ），
９．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）

【００７６】参考例Ｃ ７−ホルムアミド−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル
オキシメチル−３−セフェムカルボン酸 ナトリウム塩

【００７７】

【化１９】

【００７８】実施例６で得た化合物を用いて、参考例Ａ
と同様にして目的物を得た。（収率３５％）

【００７９】本実施例で得た化合物は、ＨＰＬＣ（高速
液体クロマトグラフィー）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラ
フィー）、ＮＭＲスペクトルなど全ての物理化学的性質
において参考例Ａと同一の化合物であった。

【００８０】

【発明の効果】以上説明したように、７−置換−３−ハ
イドロキシメチル−３−セフェム化合物から高収率を以
って、本願発明の７−置換−３−アリルオキシカルボニ
ルオキシメチル−３−セフェム化合物を製造することが
でき、更に本発明の化合物は高収率を以って７−置換−
３−カルバモイルオキシメチル−３−セフェム化合物に
転化することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 小松 雄毅 茨城県つくば市梅園２−16−１ (72)発明者 鎌田 厚 茨城県つくば市春日４−19−13 (72)発明者 鶴岡 明彦 茨城県つくば市天久保２−23−５ (72)発明者 町田 善正 茨城県つくば市下広岡500−81

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式： 【化１】 （式中、Ｒ_１はアミノ基またはアシルアミノ基であり、
   Ｒ_２はカルボキシル基または保護されたカルボキシル基
   であり、Ｘは水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子
   または、ニトロ基である）で表わされる７−置換−３−
   アリールオキシカルボニルオキシメチル−３−セフェム
   化合物。
2. 【請求項２】 一般式： 【化２】 （式中、Ｒ_１はアミノ基またはアシルアミノ基であり、
   Ｒ_２はカルボキシル基または保護されたカルボキシル基
   である）で表わされる７−置換−３−ハイドロキシメチ
   ル−３−セフェム化合物又はその塩類を、塩基存在下
   で、 一般式： 【化３】 （式中、Ｘは水素、低級アルキル基、ハロゲン原子また
   はニトロ基であり、Ｙはハロゲン原子である。）で表わ
   される化合物と反応させることを特徴とする、 一般式： 【化４】 （式中、Ｒ_１、Ｒ_２及びＸはそれぞれ先に定義したのと
   同一意味を有する）で表わされる７−置換−３−アリー
   ルオキシカルボニルオキシメチル−３−セフェム化合物
   の製造法。