PL167748B1 - Sposób wytwarzania 6-alfa-aminoacylopenicylin lub 7-alfa-aminoacylodeacetoksycefalo- sporyn PL PL - Google Patents
Sposób wytwarzania 6-alfa-aminoacylopenicylin lub 7-alfa-aminoacylodeacetoksycefalo- sporyn PL PLInfo
- Publication number
- PL167748B1 PL167748B1 PL91288790A PL28879091A PL167748B1 PL 167748 B1 PL167748 B1 PL 167748B1 PL 91288790 A PL91288790 A PL 91288790A PL 28879091 A PL28879091 A PL 28879091A PL 167748 B1 PL167748 B1 PL 167748B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- carbon atoms
- alpha
- carboxylic acid
- solvent
- salt
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 56
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 title claims abstract description 28
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 51
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 claims abstract description 28
- -1 vinyl alpha-amino acid Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 20
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 11
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 66
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 37
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 claims description 14
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 claims description 11
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 claims description 11
- QMWWAEFYIXXXQW-UHFFFAOYSA-M potassium;2-[(4-ethoxy-4-oxobut-2-en-2-yl)amino]-2-phenylacetate Chemical compound [K+].CCOC(=O)C=C(C)NC(C([O-])=O)C1=CC=CC=C1 QMWWAEFYIXXXQW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 claims description 10
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical group CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 7
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 6
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical group CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 5
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 claims description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 4
- KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylguanidine Chemical compound CN(C)C(=N)N(C)C KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 3
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 3
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims 6
- NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 7beta-aminodeacetoxycephalosporanic acid Chemical compound S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](N)[C@@H]12 NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 0.000 claims 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 2
- WFSGQBNCVASPMW-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexanoyl chloride Chemical compound CCCCC(CC)C(Cl)=O WFSGQBNCVASPMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 claims 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 abstract description 11
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 6
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 abstract description 6
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 abstract description 4
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 abstract description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 abstract description 4
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 abstract description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 abstract description 2
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC=C1 FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- NVIAYEIXYQCDAN-MHTLYPKNSA-N (6r,7s)-7-azaniumyl-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S1CC(C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@H]([NH3+])[C@@H]12 NVIAYEIXYQCDAN-MHTLYPKNSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 6
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N iso-butyl acetate Natural products CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M isocaproate Chemical compound CC(C)CCC([O-])=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid methyl ester Natural products COC(=O)CC(C)C OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ITQTTZVARXURQS-UHFFFAOYSA-N beta-methylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1 ITQTTZVARXURQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M (2r)-2-ethylhexanoate Chemical compound CCCC[C@@H](CC)C([O-])=O OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M 0.000 description 3
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical group CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 229960003311 ampicillin trihydrate Drugs 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- HWWYDZCSSYKIAD-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CN=CC(C)=C1 HWWYDZCSSYKIAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N N-methylacetamide Chemical compound CNC(C)=O OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 229960002588 cefradine Drugs 0.000 description 2
- RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N cephradine Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CCC=CC1 RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- RPBAFSBGYDKNRG-NJBDSQKTSA-N epicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CCC=CC1 RPBAFSBGYDKNRG-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 2
- 229960002457 epicillin Drugs 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- GVVFCAFBYHYGEE-OGFXRTJISA-N (2r)-2-amino-2-phenylacetyl chloride;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClC(=O)[C@H](N)C1=CC=CC=C1 GVVFCAFBYHYGEE-OGFXRTJISA-N 0.000 description 1
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006219 1-ethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJCWONGJFPCTTL-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyphenylglycine Chemical compound OC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LJCWONGJFPCTTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-SSDOTTSWSA-N D-alpha-phenylglycine Chemical class OC(=O)[C@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical class CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004920 amoxicillin trihydrate Drugs 0.000 description 1
- 125000003460 beta-lactamyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 229940047526 cephalexin monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-O dicyclohexylazanium Chemical compound C1CCCCC1[NH2+]C1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- YGZIWEZFFBPCLN-UHFFFAOYSA-N n,3-bis(2-chloroethyl)-4-hydroperoxy-2-oxo-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphinan-2-amine Chemical compound OOC1CCOP(=O)(NCCCl)N1CCCl YGZIWEZFFBPCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-M phenylacetate Chemical compound [O-]C(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D499/44—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania 6-alfa-aminoacylopenicylin lub 7-alfa-aminoacylodeacetoksy- cefalosporyn, w którym w etapie a) wytwarza sie mieszany bezwodnik kwasu karboksylowego przez reakcje winylowo N-podstawionego alfa-aminokwasu ze srodkiem acylujacym w rozpu- szczalniku, a w etapie b) wytworzony mieszany bezwodnik kwasu karboksylowego poddaje sie reakcji z 6-APA, 7-ADCA lub ich pochodna w rozpuszczalniku, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik w etapie a) stosuje sie rozpuszczalnik niechlorowcowany, który nie miesza sie z woda lub trudno rozpuszcza sie w wodzie, a w etapie b) stosuje sie rozpuszczalnik niechlo- rowcowany. PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 6-rlfa-aminorcylopenicylin i 7-alfaaminorcylodeacetoksycefrlosporyn poprzez mieszany bezwodnik kwasu karboksylowego o wysokiej czystości. Sposób jest ekonomiczny w skali przemysłowej i dopuszczalny z uwagi na środowisko naturalne, gdyż nie stosuje się w nim rozpuszczalników zawierających chlorowce, takich jak chlorek metylenu.
Badano wiele procesów wytwarzania 6-alfa-aminoacylopenicylin i 7-alfa-aminoacylodeacetoksycefalosporyn pod kątem ich przydatności do produkcji przemysłowej. Takie procesy muszą spełniać pewne warunki, które są niezbędne dla zaadaptowania ich na skalę przemysłową, np. wysoka wydajność, ekonomiczność i łatwość prowadzenia operacji, w tym łatwy i skuteczny sposób oczyszczania produktu końcowego i mała liczba etapów reakcji. Procesy przeprowadzane na dużą skalę wymagały użycia rozpuszczalników zawierających chlorowiec, takich jak chlorek metylenu, mimo faktu, że ich regeneracja lub unieszkodliwienie w sposób dopuszczalny z uwagi na środowisko naturalne są trudne do przeprowadzenia. Wytwarzanie 6-alfa-aminoacylopenicyliny i 7-alfa-aminoacylodeacetoksycefalosporyny zawierają także śladowe ilości rozpuszczalników, co w przypadku rozpuszczalników zawierających chlorowiec jest niedopuszczalne, ponieważ istnieje obawa, że takie rozpuszczalniki mogłyby być rakotwórcze.
W literaturze nie ma żadnych wskazówek, jak zmiana warunków reakcji, reagentów, rozpuszczalników i innych czynników w syntezie 6-alfa-aminoacylopenicylin i 7-alfa-aminoacylodeacetoksycefalosporyn wpływa na wydajność, czystość itd. Może to wynika z faktu, że pierścień penicyliny i cefalosporynyjest bardzo nietrwały i zawiera kilka reaktywnych grup, stan techniczny jest zatem bardzo empiryczny.
Ampicylinę i amoksycylinę, dobrze znane reprezentatywne związki z grupy 6-alfa-aminoacylopenicylin, obecnie wytwarza się przemysłowo na dużą skalę z użyciem chlorku metylenu.
Ampicylinę i amoksycylinę zwykle wytwarza się tzw. sposobem z chlorkiem kwasowym, opartym na użyciu chlorowodorku chlorku D-fenyloglicyny jako środka do acylowania 6-APA lub tzw. sposobem z solą Dane, w którym sól D-fenyloglicyny, zawierająca zabezpieczoną grupę aminową w postaci enaminy, poddaje się reakcji z reaktywną pochodną kwasu, taką jak ester
167 748 kwasu chloromrówkowego lub z chlorkiem kwasu organicznego w celu wytworzenia mieszanego bezwodnika, którego używa się do acylowania 6-APA.
Sposób z chlorkiem kwasowym obejmuje zastosowanie chlorowodorku chlorku kwasowego, który jest bardzo reaktywny. Dobre wydajności osiąga się w chlorku metylenu, zwłaszcza gdy pierścień beta-laktamowy jest sililowany. W sposobie z solą Dane najlepsze wydajności uzyskiwano także w chlorku metylenu.
Dla przykładu poniżej podane są niektóre ze sposobów syntezy 6-alfa-aminoacylopenicylin:
Według europejskiego opisu patentowego nr 1133 najwyższa wydajność amoksycyliny wytworzonej w procesie z solą Dane w chlorku metylenu i z zastosowaniem sililowanego 6-APA wynosi 82,7%.
Według niemieckiego opisu wyłożeniowego DOS nr 2520647, wydajność syntezy amoksycyliny prowadzonej w mieszaninie chlorku metylenu i ketonu metyloizobutylowego dochodzi do 78,7%, a toksylanu ampicyliny - wynosi 81,7%.
Według niemieckiego opisu wyłożeniowego DOS nr 2822876, sól Dane p-hydroksyfenyloglicyny najpierw jest sililowana w chlorku metylenu, a potem poddawana reakcji z estrem trimetylosililowym 6-APA lub solą trietyloaminy i 6-APA. Wydajność amoksycyliny wynosi 82,6%.
W niemieckim opisie wyłożeniowym DOS nr 2613172 opisana jest synteza ampicyliny sposobem z solą Dane w mieszaninie acetonu i wody, z wydajnością 80-82%. Synteza ta ma poważną wadę, która polega na konieczności usunięcia acetonu pod próżnią w niskiej temperaturze przed wydzieleniem składnika czynnego. W produkcji na skalę przemysłową produkty są nietrwałe, a ich jakość może być niezadowalająca.
W austriackim opisie patentowym nr 255647 opisana jest analogiczna synteza, ale z wydajnością, obliczoną na podstawie aktywności, 66 - 72%, a otrzymana ampicylina jest zanieczyszczona.
W japońskim opisie patentowym nr 54059296 opisana jest synteza amoksycyliny w octanie etylu, w której najpierw sililuje się pierścień penicyliny i wytwarza się mieszany bezwodnik z estru kwasu chloromrówkowego i soli Dane. Wydajność jest niska i wynosi 71,2%.
Chlorek metylenu jest szeroko stosowanym rozpuszczalnikiem z uwagi na jego własności fizyczne, np. niską temperaturę wrzenia, i w związku z tym łatwość usuwania. Mimo tych zalet stosowanie chlorku metylenu i innych rozpuszczalników zawierających chlorowiec krytykowano przez wiele lat. Ze stosowaniem chlorku metylenu związane są problemy środowiskowe, ponieważ chlorek nie ulega biologicznej degradacji. Rozważa się przeprowadzanie kontroli emisji z zakładów produkcyjnych stosujących chlorowane węglowodory. Różne zalecenia Farmakopei rozważają możliwość zmniejszenia pozostałości chlorku metylenu w środkach farmaceutycznych. Problem jest szczególnie poważny w odniesieniu do antybiotyków, ponieważ dopuszczalne granice pozostałości chlorku metylenu w antybiotykach w zakresie 100 - 500 ppm są znacznie przekraczane (zwykle są w zakresie 1000 - 3000 ppm). Istnieje zatem wyraźne zapotrzebowanie na alternatywną przemysłową syntezę 6-alfa-aminoacylopenicylin i 7-alfa-amino-acylodeacetoksycefalosporyn. Taką nową syntezą jest sposób wytwarzania tych związków według wynalazku, który w zastosowaniu przemysłowym daje znaczne praktyczne i ekonomiczne korzyści.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że jeśli w etapie wytwarzania mieszanego bezwodnika kwasu karboksylowego zastosuje się rozpuszczalnik niechlorowcowany, który nie miesza się z wodą lub jest trudnorozpuszczalny w wodzie, a w etapie wytwarzania antybiotyków rozpuszczalnik niechlorowcowany, to uzyskuje się produkt o wysokiej czystości i z wysoką wydajnością.
W sposobie stosuje się tylko rozpuszczalniki, które nie zawierają atomów chlorowców i są dopuszczalne z uwagi na środowisko naturalne i uzyskuje się bardzo czyste produkty z wysoką wydajnością rzędu co najmniej 80-85% lub, w niektórych przypadkach, nawet powyżej 90%. Stosując sposób według wynalazku unika się potrzeby urządzeń do wytwarzania próżni, problemów związanych z uszczelnieniem i bezpieczeństwem, co wynika z zastosowania acetonu jako rozpuszczalnika. Ponadto przeprowadzane operacje są ekonomiczne i zbędna jest skomplikowana technika oczyszczania.
Sposobem według wynalazku, bez użycia rozpuszczalnika zawierającego chlorowiec, uzyskuje się wydajność większą od 80%, np. większą niż 83 lub 85% i stopień czystości co najmniej 97%, np. co najmniej 98%.
167 748 5
Sposób według wynalazku nadaje się do syntezy w szerokim zakresie 6-alfa-aminoacylopenicylin i 7-alfa-aminoacylodeacetoksycefalosporyn.
Sposób wytwarzania 6-alfa-aminoacylopenicylin lub 7-alfa-aminoacylodeacetoksycefalosporyn, w którym w etapie a) wytwarza się mieszany bezwodnik kwasu karboksylowego przez reakcję winylowo N-podstawionego alfa-aminokwasu ze środkiem acylującym w rozpuszczalniku, a w etapie b) wytworzony bezwodnik poddaje się reakcji z 6-APA, 7-ADCA lub ich pochodną w rozpuszczalniku, polega według wynalazku na tym, że jako rozpuszczalnik w etapie a) stosuje się rozpuszczalnik niechlorowcowany, który nie miesza się z wodą lub trudno rozpuszcza się w wodzie, a w etapie b) stosuje się rozpuszczalnik niechlorowcowany.
Sposób według wynalazku nadaje się do wytwarzania wielu różnych 6-alfa-aminoacylopenicylin i 7-alfa-aminoacylodeacetoksycefalosporyn, np. podstawionych pochodnych kwasu 6acetamidopenicylanowego i pochodnych kwasu 7-acetamido-3-deacetoksycefemo-4-karboksylowego. Grupa acetamidowa może być np. podstawiona grupą fenylową, hydroksyfenylową lub cykloheksadien-1 -ylową.
Termin „pochodna11, stosowany w opisie, oznacza np. takie analogi, które zawierają podstawniki w grupie aminowej i/lub w których grupa karboksylowa jest zestryfikowana.
Przykładem winylowo N-podstawionego alfa-aminokwasu są alfa-aminokwasy, w których grupa aminowa jest zabezpieczona taką grupą jak np. 1-metoksykarbonylo-propen-2-ylowa, 1etoksykarbonylo-propen-2-ylowa, 1-acetylopropen-2-ylowa, 1-benzoilopropen-2-ylowa, 1-(4-metoksybenzoilo)-propen-2-ylowa lub 1 -(2,6-dimetoksybenzoilo)-propen-2-ylowa.
Winylowo N-podstawiony alfa-aminokwas może być stosowany w postaci soli. Przykładem jest sól potasowa, sodowa, dicykloheksyloamoniowa, N-metylopiperydyniowa lub N-metylomorfoliniowa. Korzystne jest stosowanie soli, a zwłaszcza soli Dane.
Przykłady soli Dane nadających się do wytwarzania ampicyliny, amoksycyliny, epicyliny lub cefradyny obejmują sól sodową lub potasową D-N-(1-metoksykarbonylopropen-2-ylo)-alfaaminofenylooctanu,D-N-(1-etoksykarbonylopropen-2-ylo)-alfa-aminofenylooctanu,D-N-(1-metoksykarbonylopropen-2-ylo)-alfa-amino-p-hydroksyfenylooctanu lub sól sodową lub potasową DN-(Tetoksykarbonylopropen-2-ylo--alaa-amino-p-hydroksy'feyylooctanu i D-N-( 1-metok.sykarbonylcpropey-2-ylo)-alaa-amiyo-2-(1,4-cykloheksadien-1-ylo)octayu.
Jako środek acylujący stosuje się np. reaktywną pochodną kwasu zawierającego 4-9 atomów węgla. Odpowiednie pochodne reaktywne obejmują halogenki kwasowe, np. chlorek kwasowy. Kwas może być alifatyczny, alicykliczny lub aromatyczny. Może to być np. kwas alkanowy taki jak piwalinowy lub 2-etylo-heksanowy. W razie potrzeby kwas może zawierać pierścień aromatyczny, np. może to być kwas benzoesowy. Korzystnym środkiem acylującym jest chlorek piwaloilowy, chlorek 2-etyloheksayoilowy i benzoilowy. Alternatywnym środkiem acylującym może być ester alkilowy kwasu chloromrówkowego, np. chloromrówczan etylu.
Mieszany bezwodnik korzystnie jest przedstawiony następującym wzorem 1:
R-CH-(C0-0-C0-R4)-NH-CR1 = CR2-COR3, w którym R oznacza łańcuch boczny, np. grupę fenylową, 4-hydroksyfeyylową lub 1,4cykl^hek^^^dien-ł-ylową, Ri oznacza grupę alkilową o 1- 3 atomach węgla, korzystnie metylową, R2 oznacza atom wodoru lub grupę alkilową o 1- 3 atomach węgla, a korzystnie atom wodoru, R3 oznacza grupę alkilową o 1- 4 atomach węgla, korzystnie metylową lub etylową, grupę alkoksylową o 1- 4 atomach węgla, korzystnie metoksylową lub etoksylową, grupę fenylową ewentualnie podstawioną grupą alkoksylową, R4 oznacza grupę alifatyczną, alicykliczną lub aromatyczną, np. grupę alkilową o 3-8 atomach węgla lub korzystnie grupę fenylową lub ł-etylopentylową lub zwłaszcza tert-butylową, i w którym korzystnie gfupa aminowa i karbonylowa przyłączone do podwójnego wiązania mają konfigurację cis.
W wytworzonym mieszanym bezwodniku może być także obecna mała ilość wolnego kwasu o 4-9 atomach węgla. Może to być np. kwas alkanowy taki jak piwalinowy lub 2-etyloheksayowy. W razie potrzeby kwas może zawierać pierścień aromatyczny, np. kwas benzoesowy.
Łańcuch boczny w wolnym kwasie może być taki sam lub inny niż w środku acylującym. Korzystnie wolnym kwasem jest kwas 2-etyloheksancwy lub piwalinowy.
W przypadku wytwarzania ampicyliny lub amoksycyliny w etapie a) wytwarza się mieszany bezwodnik kwasu karboksylowego o wzorze 1a p-H(0)-C6H 4-CH(C0-0-C0-R ^NH-CRt = CR2-CORI3
167 748 w którym Ri oznacza grupę alkilową o 1- 3 atomach węgla, R2 oznacza atom wodoru lub grupę alkilową o 1-3 atomach węgla, R13 oznacza grupę alkoksylową o 1-4 atomach węgla, a R1 oznacza grupę alkilową o 3-8 atomach węgla, i w którym grupa aminowa i karbonylowa, przyłączone do podwójnego wiązania, mają konfigurację cis przez reakcję soli Dane z chlorkiem kwasu (C4-9)alkanowego w obecności pochodnej pirydyny w rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej ester Ci-4alkilowy kwasu octowego lub keton o 4-6 atomach węgla lub ich mieszaninę, a w etapie b) mieszaninę wytworzoną w etapie a) poddaje się reakcji z roztworem soli 6-APA z drugorzędową lub trzeciorzędową aminą, taką jak Ci-6alkiloamina, w rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej ester Ci-4alkilowy kwasu octowego lub keton o 4-6 atomach węgla, ewentualnie w obecności wody, alkohol o 1- 4 atomach węgla, mieszaninę alkoholu o 1- 4 atomach węgla z wodą lub mieszaninę wymienionych rozpuszczalników, a produkt wydziela się przez działanie wodnym roztworem kwasu.
Jak przedstawiono powyżej w etapie a) stosuje się rozpuszczalniki, które nie zawierają żadnych atomów chlorowca. Termin „trudno rozpuszczalny oznacza rozpuszczalniki, które są nierozpuszczalne w wodzie lub są nieznacznie rozpuszczalne. Przykłady takich rozpuszczalników, które nie mieszają się z wodą lub trudno rozpuszczają się w wodzie, obejmują rozpuszczalniki o niskiej stałej dielektrycznej, np. odpowiednie ketony, estry i węglowodory aromatyczne. Przykłady obejmują ketony metylo-(C2-4)alkilowe, takie jak keton metylo-izobutylowy (MIBK), ketony di-(C 2-4)alkilowe, estry butylowe kwasów (C1-3)alkanowych, takie jak octan n-butylu (NBA) lub octan izobutylu (IBA) i toluen. Korzystne rozpuszczalniki obejmują MIBK, NBA i IBA. Zwykle układ rozpuszczalników stosowany w etapie a) może zawierać więcej niż jeden rozpuszczalnik, z zastrzeżeniem, że nie stosuje się rozpuszczalników zawierających chlorowiec.
W etapie wytwarzania mieszanego bezwodnika można stosować jeden lub więcej rozpuszczalników, pod warunkiem, że cały układ nie miesza się z wodą lub trudno rozpuszcza się w wodzie. Zatem, w razie potrzeby, w etapie a) może być mała ilość ko-rozpuszczalnika, który poprawia lub aktywuje reakcję soli Dane z halogenkiem kwasowym lub innym środkiem acylującym.
Zaleca się stosowanie amidu organicznego takiego jak formamid lub acetamid lub ich monolub N,N-dimetylowe pochodne, np. dimetyloformamid lub korzystnie N-metyloacetamid, N,Ndimetyloacetamid lub N-metylopirolidyny lub tetrametylomocznika.
Do wytwarzania mieszanego bezwodnika kwasu karboksylowego korzystnie stosuje się jako katalizator zasadę, np. trzeciorzędową aminę. Korzystne katalizatory obejmują pochodne pirydyny, np. pikolinę, np. 3- lub 4-pikolinę lub lutydynę. Wytwarzanie mieszanego bezwodnika kwasu karboksylowego można prowadzić np. w temperaturze od -50°C do 50°C, a korzystnie od -40°C do 0°C. .
Produkt z etapu a) jest zwykle roztworem lub zawiesiną mieszanego bezwodnika kwasu karboksylowego, które mogą być stosowane dalej jako takie. W razie potrzeby bezwodnik ten między etapem a) i b) może być utrzymywany w temperaturze od około -60°C do -20°C.
Etap b) polega na reakcji acylowania 6-APA lub 7-ADCA, które korzystnie są w postaci soli.
Korzystnie roztwór soli 6-APA, 7-ADCA lub ich pochodnych dodaje się do mieszaniny reakcyjnej uzyskanej z etapu wytwarzania mieszanego bezwodnika kwasu karboksylowego. Alternatywnie można stosować N-sililowany 6-APA lub 7-ADCA.
Rozpuszczalniki wskazane powyżej jako korzystne w procesie wytwarzania mieszanego bezwodnika kwasu karboksylowego, korzystnie stosuje się także w etapie acylowania.
Sól 6-APA, 7-ADCA lub ich pochodnych korzystnie stosuje się w roztworze lub w zawiesinie w rozpuszczalniku organicznym mieszającym się z układem rozpuszczalników stosowanym w etapie wytwarzania mieszanego bezwodnika kwasu karboksylowego i nie zawierającym atomów chlorowca.
Układ rozpuszczalnikowy stosowany do rozpuszczania lub tworzenia zawiesiny soli 6-APA, 7-ADCA lub ich pochodnych, korzystnie stanowi alkohol, np. alkohol zawierający 1-4 atomów węgla, np. etanol, a korzystnie alkohol o 3 - 4 atomach węgla, np. butanol, a zwłaszcza izopropanol, ewentualnie w kombinacji z rozpuszczalnikiem stosowanym w etapie a).
W razie potrzeby może też być obecna mała ilość wody, zwłaszcza gdy stosuje się 6-APA.
W razie potrzeby do mieszaniny soli 6-APA, 7-ADCA lub ich pochodnych i rozpuszczalnika można dodać małą ilość kwasu alkanowego (C 4-9).
167 748
Ί
Korzystne sole penicylin i cefalosporyn obejmują drugo- i trzeciorzędowe sole aminowe. Korzystne sole 6-APA lub jego pochodnej obejmują sole drugo- i trzeciorzędowych amin zawierających do 6 atmów węgla, np. alkiloamin o 1- 4 atomach węgla, takich jak dietyloamina, diizopropyloamina, trietyloamina, diizopropyloetyloamina (zasada Huniga), tributyloamina, a korzystnie trietyloamina. Korzystne sole 7-ADCA lub jego pochodnych obejmują sole 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu lub tetrametyloguanidyny, opisane np. w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 4 405 782 i 4 659 814.
Odpowiednia temperatura etapu acylowania jest w zakresie od około -60°C do temperatury pokojowej, korzystnie -15°C lub poniżej. Mieszaninę reakcyjną z etapu acylowania można poddać obróbce w konwencjonalny sposób. Z zabezpieczonych 6-alfa-amino-acylopenicylin lub 7-alfaaminoacetylodeacetoksycefalosporyn można usunąć grupy zabezpieczające znanymi metodami. Podstawnik winylowy można odszczepić na drodze hydrolizy w wodnym roztworze kwasu. Produkt końcowy można wydzielić konwencjonalnym sposobem, regulując pH. Można uzyskać wysoką czystość produktu, np. powyżej 98%. Wydzielony produkt może zawierać śladowe ilości rozpuszczalnika, ale jest to rozpuszczalnik nie zawierający chlorowca.
Jeśli w opisie nie jest konkretnie opisany sposób wytwarzania stosowanych substancji wyjściowych, np. soli Dane, to znaczy, że sposób ten jest znany lub substancje mogą być wytworzone analogicznie do znanych sposobów.
Następujące przykłady ilustrują wynalazek nie ograniczając jego zakresu. Wszystkie temperatury podane są w stopniach Celsjusza i są niekorygowane.
W przykładach stosuje się następujące skróty:
NBA = octan n-butylu
IBA = octan izobutylu
IPA = izopropanol
MIBK = keton metyloizobutylowy sól Dane A = sól potasowa D-N-(1-etoksykarbonylopropen-2-ylo)-alfa-aminofenylooctanu sól DaneB = sól potasowa D-N-(1-metoksykarbonylopropen-2-ylo)-alfa-amino-p-hydroksyfenylooctanu sól DaneC = sól sodowa D-N-(1-metoksykarbonylopropen-2-ylo)-alfa-amino-2-(1,4-cykloheksadien-1 -ylojoctanu
DBU = 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en
Wydajność podana jest w przeliczeniu na 6-APA lub 7-ADCA, stosowane jako związki wyjściowe. Czystość określona jest na drodze HPLC.
Przykłady ilustrują w etapie a) wytwarzanie mieszanego bezwodnika kwasowego, w etapie b) acylowanie beta-laktamu z użyciem mieszaniny wytworzonej w etapie a) bez wydzielania produktu i w etapie c) obróbkę, obejmującą usuwanie grup zabezpieczających, w celu uzyskania produktu.
Przykład I. Trihydrat ampicyliny.
a) Do zawiesiny 61,3 g soli Dane A w 124,9 ml NBA dodaje się 0,03 ml 4-pikoliny. Wytworzoną mieszaninę miesza się w ciągu 15 minut w temperaturze pokojowej, po czym oziębia się do -33°C i dodaje się 24,1 ml chlorku piwaloilu. Wytworzoną mleczną zielonkawą zawiesinę miesza się w -20°C w ciągu 90 minut i oziębia się do -45°C uzyskując mieszaninę zawierającą mieszany bezwodnik kwasu karboksylowego.
b) 40 g 6-APA rozpuszcza się w mieszaninie 48,6 ml IPA, 10,4 ml wody i 29,4 ml trietyloaminy i roztwór ten wkrapla się do mieszaniny wytworzonej w etapie a) w temperaturze -45°C do -30°C w ciągu 45 minut, po czym miesza się mieszaninę reakcyjną w ciągu dalszych 90 minut w temperaturze -30°C do -35°C.
c) Wytworzoną surową mieszaninę zabezpieczonej ampicyliny poddaje się obróbce traktując ją mieszaniną 298 ml z lodem i 39,6 ml stężonego HCl i miesza się w ciągu 30 minut chłodząc za pomocą lodu. Oddziela się fazę wodną i fazę organiczną ekstrahuje się mieszaniną 5,4 ml stężonego HCl i 44,5 ml wody. Połączone fazy wodne sączy się przez środek filtrujący. pH doprowadza się do wartości 4,5 do 5,0 za pomocą dodatku stężonego wodnego roztworu amoniaku. Po odstaniu mieszaniny w lodówce w ciągu nocy, wydzieleniu kryształów i przemyciu ich 60 ml wody z lodem i
3-krotnie 50 ml porcjami 90% acetonu i wysuszeniu uzyskuje się 61,6 g związku tytułowego o czystości 98,8% z wydajnością 82,4%.
167 748
Przykład II. Trihydrat ampicyliny.
a) Do zawiesiny 60,2 g soli Dane A w 128,6 ml NBA dodaje się 0,03 ml 4-pikoliny i 0,51 g kwasu piwalinowego. Wytworzoną mieszaninę miesza się w ciągu 5 minut w temperaturze pokojowej, oziębia się do -30°C i dodaje się 24,1 ml chlorku piwaloilu. Mieszaninę miesza się w ciągu 60 minut w -20°C. Dodaje się roztworu 5,1 g kwasu piwalinowego w 14,3 ml NBA. Mieszaninę reakcyjną zawierającą mieszany bezwodnik kwasu karboksylowego oziębia się do-45°C.
b) 40 g 6-APA rozpuszcza się w mieszaninie 48,6 mllPA, 10,3 ml wody i 31,4 ml trietyloaminy i roztwór ten wkrapla się do mieszaniny wytworzonej w etapie a) w temperaturze -45°C do -40°C w ciągu 30 minut, po czym miesza się mieszaninę reakcyjną w ciągu następnych 90 minut w temperaturze -30°C do -35°C.
c) Wytworzoną surową mieszaninę zabezpieczonej ampicyliny poddaje się obróbce traktując ją mieszaniną wody z lodem i stężonego HCl. Po rozdzieleniu faz pH fazy wodnej doprowadza się do 4,5. Po przesączeniu i przemyciu 90% wodnym roztworem acetonu i wysuszeniu otrzymano 66,34 g związku tytułowego o czystości 98,8%, z wydajnością 89%.
Powtarza się przykład II wprowadzając następujące zmiany:
1) W etapi e a) zamiast NBA stosuje się tkką sam ą ilość octan u izbumylu. Wydajnoś ć 65,-4 g = 88%. Czystość 98,9%.
2) W e t ηρίε si) zamiast 4-pikoliny stosuje się taką samą ilość 3,5-lutydyny , a zamiast NB A taką samą ilość octanu izobutylu. Wydajność 65,0 g = 87%. Czystość 98,6%.
3) W esapie a) ζ^πι^Ι NBA stosuje sęę akąą aminą ^oość octanu jert-nutylu. Wydajoość 64,1 g = 86%. Czystość 99,0%.
4) W eSapie u) zamiost NBA stosaje sęę akąą aminą ośćc octanu inaptapylu. Wydajoość 65,9 g = 88%. Czystość 98,7%.
5) W etapie )) zamios t kwosu piwanooweoo stosaj e sęę akąą aminą itaćć kwsuu 2jetyloheksaaowego. Wydajność 65,2 g = 87%. Czystość 99,1%.
Przykład III. Trihydrat ampicyliny.
a) Do zawiesiny 62,1 g soli Dane A w 150 ml MIBK dodaje się 0,035 ml 4-pikoliay. Utrzymując temperaturę od -12 do -15°C wkrapla się 24,5 ml chlorku piwaloilu. Mieszaninę miesza się w ciągu następnych 20 minut w -15°C, po czym oziębia się do -35°C uzyskując mieszaninę zawierającą mieszany bezwodnik kwasu karboksylowego.
b) Do 40 g 6-APA w mieszaninie 25 ml MIBK, 25 ml IPA, 14 ml wody i 29,3 ml ^jety^m^ dodaje się 0,8 ml kwasu 2-etyloheksaanweeo i mieszaninę wkrapla się do mieszaniny mieszanego bezwodnika wytworzonej w etapie a) z taką prędkością, aby temperatura nie przekroczyła -25°C. Wytworzoną mieszaninę miesza się w ciągu 90 minut w-30°C.
c) Temperaturę mieszaniny z etapu b) doprowadza się do 0°C, po czym dodaje się do mieszaniny 400 ml wody z lodem i 35 ml stężonego HCl i utrzymuje się w 5°C w ciągu 30 minut. Rozdziela się fazy i do zakwaszonej fazy wodnej dodaje się powoli stężonego wodnego roztworu amoniaku, aby doprowadzić pH do 4,8. Wydzielony związek tytułowy odsącza się, przemywa, po czym suszy się jak w przykładzie I. Wydajność 63,1 g = 83%. Czystość 99%.
Przykład IV. Trihydrat zmoksyoyliay.
z) Do 2001 MIBK dodaje się 78,1 kg soli DaneC, po czym dodaje się 33,7kg N,Ndimetyloacetamiyu, a następnie 175 ml 3-pikoliny i dalej 1,41 kwasu 2-etyloheksanowego. Wytworzoną zawiesinę miesza się w ciągu 15 minut w 20°C - 22°C, po czym oziębia się do -30°C. Dodaje się 30,81 chlorku aiwzloilu. Mieszaninę miesza się w ciągu 60 minut w -13°C do -20°C, po czym oziębia się do -45°C uzyskując mieszaninę zawierającą mieszany bezwodnik kwasu karboksylowego.
b) Do 62,51 IPA, 131 wody i 36,81 trietyloaminy w reaktorze dodaje się 50 kg 6-APA. Do mieszaniny wytworzonej w etapie a) dodaje się mieszaninę w postaci rozcieńczonej zawiesiny, w temperaturze -34°C do -40°C. Reaktor zawierający zawiesinę 6-APA przemywa się za pomocą 201MIPK, a popłuczyny dodaje się do mieszaniny reakcyjnej. Acy^^nie prowadzi się w ciągu 90 minut w temperaturze -30°C do-35°C.
c) Mieszaninę reakcyjną z etapu b) dodaje się do mieszaniny 6531 wody i 501 stężonego HCl. Reaktor, w którym przeprowadzało się zcy1okznie przemywa się za pomocą 301 MIBK, z popłuczyny dodaje się do wodnej mieszaniny. Dwufazową mieszaninę miesza się w ciągu 10 minut w 5°C i rozdziela się fazy. Fazę wodną, zawierającą związek tytułowy, sączy się. Wartość pH doprowadza
167 748 się do zakresu 4-5 dodatkiem stężonego wodnego roztworu amoniaku w temperaturze około 10°C. Zawiesinę kryształów pozostawia się do odstania przez noc. Związek tytułowy odwirowuje się, przemywa i suszy jak w przykładzie I. Wydajność 81,7 kg = 84,1%. Czystość 100%.
Przykład V. Trihydrat amoksycyliny.
a) Do mieszaniny 1000 ml NBA i 71 ml N,N-dimetyloacetamidu dodaje się 312,6 g soli Dane B. Następnie dodaje się 0,7 ml 3-pikoliny, a potem 2,6 g kwasu piwalinowego i oziębia się wytworzoną zawiesinę do -30°C. Dodaje się 123 ml chlorku piwaloilu i miesza się mieszaninę reakcyjną w ciągu 1 godziny w -20°C. Dodaje się 25,6 g kwasu piwalinowego i oziębia się zawiesinę do -50°C uzyskując mieszaninę zawierającą mieszany bezwodnik kwasu karboksylowego.
b) Do mieszaniny wytworzonej w etapie a) wkrapla się roztwór 200 g 6-APA w mieszaninie 240 ml IPA, 147 ml trietyloaminy i 60 ml wody, utrzymując temperaturę w zakresie pomiędzy -50°C i -35°C. Następnie miesza się mieszaninę w ciągu 90 minut w -35°C.
c) Mieszaninę poddaje się obróbce sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie IV. Wydajność 343,7 g = 88,5%. Czystość 97,7%.
Powtarza się przykład V z następującymi zmianami:
1) W etapie a) zamiast NBA stosuje się taką samą ilość MIBK. Wydajność 333,8 g = 87,3%. Czystość 98,7%.
2) Zamiast kwasu piwalinowego stosuje się taką samą ilość kwasu 2-etyloheksanowego. Wydajność 87,1%. Czystość 97,7%.
3) Jak w punkcie 2) ale zamiast NBA stosuje się taką samą ilość MIBK. Wydajność 86,5%. Czystość 97,9%.
4) Bez dodatku kwasu piwalinowego. Wydajność 86,4%. Czystość 98,2%.
Przykład VI. Cefradyna.
a) Miesza się 9,26 g soli Dane C, 46 ml NBA, 0,74 g N-metyloacetamidu i 0,002 ml 4-pikoliny i mieszaninę oziębia się do temperatury w zakresie -20°C do -25°C. Dodaje się 3,74 ml chlorku benzoilu. Mieszaninę miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze -20°C do -25°C i oziębia się do -55°C uzyskując mieszaninę zawierającą mieszany bezwodnik kwasu karboksylowego.
b) Miesza się 6 g 7-ADCA, 11 ml NBA i 11 ml IPA w temperaturze 20-25°C. Mieszaninę oziębia się do 10°C, dodaje się 4,59 ml DBU. Mieszaninę miesza się w ciągu 15 minut w temperaturze 20 - 25°C i uzyskuje się żółty roztwór, który wkrapla się do mieszaniny wytworzonej w etapie a) w ciągu około 20 minut w temperaturze -50°C do -55°C. Mieszaninę miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze w zakresie -40° do -30°C.
c) Mieszaninę poddaje się obróbce sposobem analogicznym do sposobu według przykładu II. Wydajność 8,65g = 84,1%. Czystość 99,5%.
Przykład VII. Monohydrat cefaleksyny.
a) Miesza się 10,01 g soli Dane A, 45 ml NBA i 0,0046 ml 4-pikoliny i poddaje się reakcji z chlorkiem benzoilu sposobem analogicznym do etapu a) w przykładzie VI.
b) 6 g 7-ADCA poddaje iię eeakcj i z 3,69 ml tetrametyloguanidyny zamiast DBU sposobem analogicznym do etapu b) w przykładzie VI i analogicznie poddaje się reakcji z mieszaniną z etapu a).
c) Obróbkę prowadzi się analogicznym sposobem do etapu c) w przykładzie VI. Wydajność 8,82 g = 86,2%. Czystość 99,0%.
Przykład VIII. Cefadroksyl.
a) Miesza się 10,47 g soli Dane B, 25 ml NBA 28 ml dimetyloformamidu, 0,096 ml 4-pikoliny i oziębia się mieszaninę do temperatury w zakresie -25 do -30°C. Dodaje się 3,77 ml chlorku benzoilu i uzyskuje się mieszany bezwodnik kwasu karboksylowego analogicznie jak w etapie a) w przykładzie VI.
b) 6 g 7-ADCA i 1l mllPA messat rię w jemperatuΓZ6 20-25°C . Mjeszanin6 oriębaa rię do 10°C. Dodaje się 3,69 ml tetrametyloguraidyny, miesza się roztwór w ciągu 5 minut w 20-25°C i uzyskuje się roztwór o żółtym zabarwieniu. Dodaje się 11 ml NBA i mieszaninę taką wkrapla się do mieszaniny wytworzonej w etapie a), w sposób analogiczny do opisanego w etapie b) w przykładzie VI. Acylowanie prowadzi się także sposobem analogicznym do sposobu w etapie b) w przykładzie VI. Analiza HPLC mieszaniny wykazała wydajność powyżej 85%.
167 748
c) Mieszaninę poddaje się obróbce sposobem analogicznym do sposobu według przykładu I i wydziela się solwatowany dimetyloformamidem cefadroksyl. Solwat ten przeprowadza się w cefadroksyl działając wodnym roztworem metanolu. Czystość wydzielonego produktu wynosi 99,2%.
Przykład IX. Epicylina.
a) Do zawiesiny 9,8 g sole Dane C w 22,5 ml NBA dodaje się 0,005 ml 4-pikoliny i 0,09 g kwasu piwalinowego. Wytworzoną zawiesinę oziębia się do -20°C, dodaje się 4,44 ml chlorku piwaloilu. Mieszaninę miesza się w ciągu 60 minut w -10°C. Dodaje się roztworu 0,895 g kwasu piwalinowego w 2,5 ml NBA. Mieszaninę reakcyjną zawierającą mieszany bezwodnik kwasu karboksylowego oziębia się do -45°C.
b) 7 g 6-APA rozpuszcza się w mieszaninie 17 ml IPA, 3,6 m 1 wody i 11 m 1 trietyloaminy i roztwór ten wkrapla się do mieszaniny wytworzonej w etapie a) w temperaturze w zakresie -45°C do -40°C w ciągu 30 minut. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu dalszych 90 minut w temperaturze -30°C do -35°C. HPLC wykazuje wydajność ep^lmy powyżej 85%.
c) Mieszaninę poddaje się obróbce sposobem analogicznym do przykładu I. Czystość wydzielonego produktu wynosi 99,0%.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 1,50 zł
Claims (16)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania 6-alfa-aminoacylopenicylin lub 7-alfa-aminoacylodeacetoksycefalosporyn, w którym w etapie a) wytwarza się mieszany bezwodnik kwasu karboksylowego przez reakcję winylowo N-podstawionego alfa-aminokwasu ze środkiem acylującym w rozpuszczalniku, a w etapie b) wytworzony mieszany bezwodnik kwasu karboksylowego poddaje się reakcji z 6-APA, 7-ADCA lub ich pochodną w rozpuszczalniku, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik w etapie a) stosuje się rozpuszczalnik niechlorowcowany, który nie miesza się z wodą lub trudno rozpuszcza się w wodzie, a w etapie b) stosuje się rozpuszczalnik niechlorowcowany.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że etap b) przeprowadza się mieszając roztwór lub zawiesinę soli 6-APA, 7-ADCA lub ich pochodnych w alkoholu zawierającym 3-4 atomy węgla, takim jak izopropanol, z mieszanym bezwodnikiem kwasu karboksylowego.
- 3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że mieszany bezwodnik w etapie a) wytwarza się w obecności pochodnych pirydyny, zwłaszcza pikoliny.
- 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w etapie b) stosuje się mieszany bezwodnik określony wzorem 1:R-CH-(CO-O-CO-R4)-NH-CR1 = CR2-COR3 w którym R oznacza łańcuch boczny, taki jak grupa fenylowa, 4-hydroksyfenylowa lub 1,4cykloheksadien-1-ylowa, R1 oznacza grupę alkilową o 1-3 atomach węgla, R2 oznacza atom wodoru lub grupę alkilową o 1- 3 atomach węgla, R3 oznacza grupę alkilową o 1- 4 atomach węgla, grupę alkoksylową o 1- 4 atomach węgla, grupę fenylową ewentualnie podstawioną grupą alkoksylową, R4 oznacza grupę alifatyczną, alicykliczną lub aromatyczną.
- 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w etapie a) wytwarzania mieszanego bezwodnika jako środek acylujący stosuje się reaktywną pochodną kwasu alkanowego o 4-9 atomach węgla lub kwasu benzoesowego.
- 6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że jako środek acylujący stosuje się chlorek piwaloilu. chlorek 2-etyloheksanoilu lub chlorek benzoilu, a acylowanie ewentualnie prowadzi się w obecności wolnego kwasu karboksylowego (C4-9).
- 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że mieszany bezwodnik wytwarza się w etapie a) w rozpuszczalniku, który zawiera ester lub keton.
- 8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się octan n-butylu.
- 9. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że rozpuszczalnik zawiera keton metyloizobutylowy.
- 10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że mieszany bezwodnik kwasu karboksylowego wytwarza się w etapie a) w obecności amidu.
- 11. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania ampicyliny lub amoksycyliny, wytworzony w etapie a) mieszany bezwodnik kwasu karboksylowego o wzorze 1a p-H(O)-C6H4-CH(CO-O-CO-R14)-NH-CR1 = CR2-COR13 w którym R1 oznacza grupę alkilową o 1- 3 atomach węgla, R2 oznacza atom wodoru lub grupę alkilową o 1-3 atomach węgla, R1 oznacza grupę alkoksylową o 1-4 atomach węgla, a R1 oznacza grupę alkilową o 3-8 atomach węgla, i w którym grupa aminowa i karbonylowa, przyłączone do podwójnego wiązania, mają konfigurację cis, poddaje się w etapie b) reakcji z roztworem soli 6-APA z drugorzędową lub trzeciorzędową aminą, a produkt wydziela się działając wodnym roztworem kwasu, a następnie zasadą.
- 12. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania ampicyliny lub amoksycyliny w etapie a) wytwarza się mieszany bezwodnik kwasu karboksylowego o wzorze 1a p-H(O))C6.H4-CH(CO-O-CO-R14)-NH-CR1 = CR2-COR13167 748 3 w którym Ri oznacza grupę alkilową o 1- 3 atomach węgla, R2 oznacza atom wodoru lub grupę alkilową o 1-3 atomach węgla, R13 oznacza grupę alkoksylową o 1-4 atomach węgla, a R14 oznacza grupę alkilową o 3-8 atomach węgla, i w którym grupa aminowa i karbonylowa, przyłączone do podwójnego wiązania, mają konfigurację cis przez reakcję soli Dane z chlorkiem kwasu (C4-9)alkanowego w obecności pochodnej z chlorkiem kwasu (C4-9)alkanowego w obecności pochodnej pirydyny w rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej ester Cwalkilowy kwasu octowego lub keton o 4-6 atomach węgla lub ich mieszaninę, a w etapie b) mieszaninę wytworzoną w etapie a) poddaje się reakcji z roztworem soli 6-APA z drugorzędową lub trzeciorzędową C1-6alkiloaminą w rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej ester C1-4alkilowy kwasu octowego lub keton o 4-6 atomach węgla, ewentualnie w obecności wody, alkohol o 1-4 atomach węgla, mieszaninę alkoholu o 1-4 atomach węgla z wodą lub mieszaninę wymienionych rozpuszczalników, a produkt wydziela się przez działanie wodnym roztworem kwasu.
- 13. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że w etapie wytwarzania mieszanego bezwodnika kwasu karboksylowego stosuje się chlorek piwaloilu.
- 14. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że w etapie wytwarzania mieszanego bezwodnika kwasu karboksylowego stosuje się pikolinę lub lutydynę jako katalizator.
- 15. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że jako sól Dane stosuje się sól sodową lub potasową D-N-( 1 -metoksykarbonylopropen-2-ylo)-alfa -aminofenylooctanu, sól sodową lub potasową D-N-(1-etoksykarbonylopropen-2-ylo)-alfa-aminofenylooctanu, sól sodową lub potasową D-N-( 1-metoksykarbonylopropen-2-ylo)-alfa-amino-p-hydroksyfenyloloctanu lub sól sodową lub potasową D-N-( 1-etoksykarbonylopropen-2-ylo)-alfa-amino-p-hydroksyfenolooctanu.
- 16. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w etapie b) stosuje się roztwór 6-APA lub jego pochodnej w postaci soli z trietyloaminą lub roztwór 7-ADCA lub jego pochodnej w postaci soli z tetrametyloguanidyną lub 1,8-diazabicyklo(5,4,0)undec-7-enem.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT12790 | 1990-01-22 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL288790A1 PL288790A1 (en) | 1991-12-16 |
| PL167748B1 true PL167748B1 (pl) | 1995-10-31 |
Family
ID=3482233
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL91303753A PL167136B1 (pl) | 1990-01-22 | 1991-01-21 | Sposób wytwarzania mieszanego bezwodnika kwasów karboksylowych PL PL |
| PL91288790A PL167748B1 (pl) | 1990-01-22 | 1991-01-21 | Sposób wytwarzania 6-alfa-aminoacylopenicylin lub 7-alfa-aminoacylodeacetoksycefalo- sporyn PL PL |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL91303753A PL167136B1 (pl) | 1990-01-22 | 1991-01-21 | Sposób wytwarzania mieszanego bezwodnika kwasów karboksylowych PL PL |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5840885A (pl) |
| EP (2) | EP0976755A1 (pl) |
| JP (1) | JPH089626B2 (pl) |
| KR (1) | KR0177176B1 (pl) |
| AT (1) | ATE256687T1 (pl) |
| DE (1) | DE69133346T2 (pl) |
| ES (1) | ES2213137T3 (pl) |
| GB (1) | GB2240102B (pl) |
| HK (1) | HK120196A (pl) |
| HU (1) | HU221200B1 (pl) |
| PL (2) | PL167136B1 (pl) |
| TW (1) | TW265344B (pl) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9115203D0 (en) * | 1991-07-15 | 1991-08-28 | Biochemie Gmbh | Improvements in or relating to beta lactam production |
| ES2050621B1 (es) * | 1992-11-06 | 1994-12-16 | Antibioticos Sa | Un procedimiento mejorado para la preparacion de 6-*-aminopenicilinas. |
| CN1035435C (zh) * | 1993-03-16 | 1997-07-16 | 沈阳医药工业研究所 | 半合成青霉素缩合新工艺 |
| CN1034177C (zh) * | 1993-12-02 | 1997-03-05 | 山东新华制药厂 | 头孢氨苄的制备方法 |
| GB9423459D0 (en) * | 1994-11-21 | 1995-01-11 | Biochemie Gmbh | Silylation process |
| GB9513115D0 (en) * | 1995-06-28 | 1995-08-30 | Biochemie Sa | Organic compounds |
| US5908929A (en) * | 1996-12-05 | 1999-06-01 | Vitara Chemicals Limited | Process for the manufacture of the antibiotic 7-(D-α-amino-α-phenylacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid (cephalexin) and pharmaceutically acceptable salts thereof |
| EP0953569A1 (en) * | 1998-04-29 | 1999-11-03 | Gist-Brocades B.V. | Preparation of beta-lactam antibiotics in the presence of urea or amide |
| US7674791B2 (en) | 2003-04-09 | 2010-03-09 | Biogen Idec Ma Inc. | Triazolopyrazines and methods of making and using the same |
| EP1615930A2 (en) | 2003-04-09 | 2006-01-18 | Biogen Idec MA, Inc. | Triazolotriazines and pyrazolotriazines useful as a2a adenosine receptor antagonists |
| WO2004092173A2 (en) | 2003-04-09 | 2004-10-28 | Biogen Idec Ma Inc. | A2a adenosine receptor antagonists |
| CN101448842A (zh) * | 2006-05-19 | 2009-06-03 | 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 | 一种用于结晶头孢羟氨苄的方法 |
Family Cites Families (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB991586A (en) * | 1963-02-28 | 1965-05-12 | Beecham Res Lab | Process for the preparation of penicillins |
| US4123611A (en) * | 1970-10-21 | 1978-10-31 | President Of Osaka University | N-protected amino compounds |
| JPS5343597B1 (pl) * | 1970-12-25 | 1978-11-21 | ||
| IT1043957B (it) * | 1970-12-31 | 1980-02-29 | Lorenzini Sas Inst Biochim | Processo per la preparazione della forma anidra dell acido 6, d, meno alfa aminofenilacetamido penicillanico |
| JPS4826985A (pl) * | 1971-08-12 | 1973-04-09 | ||
| GB1459999A (en) * | 1972-12-27 | 1976-12-31 | Novo Industri As | Penicillin and cephalosporin intermediates |
| US3904606A (en) * | 1973-01-12 | 1975-09-09 | Upjohn Co | Process for preparing optically active 6-(' -amino-acetamido)penicillanic acids and 7-(' -aminoacetamido) cephalosporanic acids |
| FR2220531A1 (en) * | 1973-03-06 | 1974-10-04 | Aries Robert | Synthesis of penicillins from 6-amino penicillanic acid - by acylation with acid chlorides using hexamethylphosphotriamide as solvent |
| YU36733B (en) * | 1973-10-26 | 1984-08-31 | Krka Novo Mesto | Process for preparing pure anhydrous 6-zd-(-)-alfa-aminophenylacetamidoc-penicillanic acid |
| GB1494902A (en) * | 1974-05-09 | 1977-12-14 | Glaxo Lab Ltd | Penicillins |
| GB1459807A (en) * | 1975-05-27 | 1976-12-31 | Proter Spa | Process for the production of 7-d-a-amino-phenyl-acetamido-3- desacetoxy-cephalosporanic acid |
| DE2613172A1 (de) * | 1976-03-27 | 1977-10-06 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von penicillinen und cephalosporinen |
| GB1532672A (en) * | 1976-07-20 | 1978-11-15 | Bristol Myers Co | Process for the preparation of amoxicillin trihydrate |
| YU40474B (en) * | 1977-04-04 | 1986-02-28 | Glenika | Process for obtaining amoxicillin |
| ES459494A1 (es) * | 1977-06-04 | 1978-05-01 | Palomo Coll A Luis | Procedimiento de preparacion de hidrox-alfa-aminobencilpeni-cilina. |
| GB2001985B (en) * | 1977-08-05 | 1982-07-07 | Lark Spa | Process for the preparation of penicillanic and cephalosporanic acid derivatives |
| NL162387C (nl) * | 1977-09-06 | 1980-05-16 | Gist Brocades Nv | Werkwijze voor het bereiden van 6-(d-alpha-amino-p- -hydroxyfenylacetamido)penicillanzuur. |
| JPS5459296A (en) * | 1977-10-14 | 1979-05-12 | Toshin Chemical Co | Production of alphaaaminoo paraahydroxybenzylpeniciline |
| DE2817228A1 (de) * | 1978-04-20 | 1979-10-31 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung halbsynthetischer beta-lactamantibiotika |
| GB2034695B (en) * | 1978-10-06 | 1982-10-27 | Glaxo Group Ltd | Acylation of 6-apa via silyl intermediates |
| CA1125745A (en) * | 1978-11-20 | 1982-06-15 | Joseph Kaspi | PROCESS FOR PREPARING .beta.-LACTAM ANTIBIOTICS |
| US4248780A (en) * | 1979-08-21 | 1981-02-03 | Canada Packers Limited | Process for preparing ampicillin |
| IT1126544B (it) * | 1979-12-07 | 1986-05-21 | Dobfar Spa | Procedimento per la preparazione di derivati dell'acido 7-amino-desacetossi cefalosporanico |
| IT1180207B (it) * | 1984-07-30 | 1987-09-23 | Istituto Biochimico Italiano | Procedimento per la preparazione, con resa e purezza elevate, di antibiotici beta-lattamici |
| US5142043A (en) * | 1990-05-10 | 1992-08-25 | Biocraft Laboratories, Inc. | Process for preparing cephalexin monohydrate |
-
1991
- 1991-01-09 HU HU4/91A patent/HU221200B1/hu unknown
- 1991-01-09 GB GB9100404A patent/GB2240102B/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-21 EP EP99120572A patent/EP0976755A1/en not_active Withdrawn
- 1991-01-21 PL PL91303753A patent/PL167136B1/pl unknown
- 1991-01-21 EP EP91100696A patent/EP0439096B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-21 AT AT91100696T patent/ATE256687T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-01-21 JP JP3021681A patent/JPH089626B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-21 DE DE69133346T patent/DE69133346T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-21 ES ES91100696T patent/ES2213137T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-21 KR KR1019910000932A patent/KR0177176B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-21 PL PL91288790A patent/PL167748B1/pl unknown
- 1991-02-21 TW TW080101298A patent/TW265344B/zh active
-
1995
- 1995-06-06 US US08/468,148 patent/US5840885A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-07-11 HK HK120196A patent/HK120196A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0597865A (ja) | 1993-04-20 |
| HK120196A (en) | 1996-07-19 |
| GB2240102A (en) | 1991-07-24 |
| EP0439096B1 (en) | 2003-12-17 |
| TW265344B (pl) | 1995-12-11 |
| ATE256687T1 (de) | 2004-01-15 |
| KR0177176B1 (ko) | 1999-03-20 |
| JPH089626B2 (ja) | 1996-01-31 |
| PL288790A1 (en) | 1991-12-16 |
| EP0439096A2 (en) | 1991-07-31 |
| ES2213137T3 (es) | 2004-08-16 |
| KR910014381A (ko) | 1991-08-31 |
| EP0439096A3 (en) | 1992-06-10 |
| DE69133346T2 (de) | 2004-10-07 |
| GB2240102B (en) | 1993-10-20 |
| GB9100404D0 (en) | 1991-02-20 |
| EP0976755A1 (en) | 2000-02-02 |
| HU910054D0 (en) | 1991-08-28 |
| US5840885A (en) | 1998-11-24 |
| DE69133346D1 (de) | 2004-01-29 |
| HU221200B1 (en) | 2002-08-28 |
| PL167136B1 (pl) | 1995-07-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0019345A1 (en) | Process for the preparation of a (D-alpha-amino-(p-hydroxyphenyl)-acetamido) group containing cephalosporanic acid derivatives | |
| PL167748B1 (pl) | Sposób wytwarzania 6-alfa-aminoacylopenicylin lub 7-alfa-aminoacylodeacetoksycefalo- sporyn PL PL | |
| US5608055A (en) | Beta lactam production | |
| EP1278754B1 (en) | Cephalosporin intermediates | |
| US5574155A (en) | Process for the synthesis of the disodium salt hemiheptahydrate of ceftriaxone | |
| KR0178280B1 (ko) | 세팔로스포린 항생제의 제조방법 | |
| US5998610A (en) | Silylation process | |
| JPH0553798B2 (pl) | ||
| JPH0753563A (ja) | セファロスポリンの合成における中間体 | |
| RO109652B1 (ro) | Procedeu pentru prepararea unui antibiotic cefepim dihidroclorura hidrat | |
| US3928331A (en) | Process for the manufacture of 7-amino-3-cephem-4-carboxylic acid derivatives | |
| US5594129A (en) | Process for the preparation of a cephalosporin antibiotic | |
| US4310460A (en) | Process for the production of 6-D-α-amino-p-hydroxyphenylacetamido penicillanic acid | |
| KR100249627B1 (ko) | 세펨 유도체의 신규한 제조방법 | |
| JPH01110689A (ja) | ２β−ハロゲノ置換メチルペニシリン誘導体の製造法 | |
| US4231954A (en) | Dane salt and process for preparing aminopenicillins therefrom | |
| JPH0232082A (ja) | ペニシリン誘導体の製造方法 | |
| JPS5933597B2 (ja) | ゴウセイペニシリンノセイゾウホウホウ | |
| HK1003639A (en) | A process for the preparation of penicillins | |
| IE50135B1 (en) | Process for the preparation of a(d-a-amino-(p-hydroxyphenyl)-acetamido)cephalosporanic acid derivatives |