CN1034177C - 头孢氨苄的制备方法 - Google Patents
头孢氨苄的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1034177C CN1034177C CN93115244A CN93115244A CN1034177C CN 1034177 C CN1034177 C CN 1034177C CN 93115244 A CN93115244 A CN 93115244A CN 93115244 A CN93115244 A CN 93115244A CN 1034177 C CN1034177 C CN 1034177C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- reaction
- compacted
- adca
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Landscapes
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
一种头孢氨苄(I)的制备方法，用7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸与三甲基氯硅烷在叔胺存在下，进行硅烷化制备化合物(III)，用苯甘氨酸单宁盐与氯甲酸酯类在有机碱催化下制备化合物(II)，(III)与(II)经酰化，水解制备化合物(I)。酰化反应的转化率可控制在≥97%，关孢氨苄的一次结晶率75～78%，成品得率85～88%，比2，2-二甲基丙酰氯工艺提高显著，氯甲酸酯类价格仅为原工艺的28.89%成本大幅度降低，更适于工业化。
Description
本发明涉及药品及中间体的化学合成工艺，特别涉及一种制备抗生素类药物头孢氨苄(Cephalexin)及其中间体的制备方法。即：
式中，K＝Na或K； R1、R2＝Me或Et；
化合物(I)一头孢氨苄(Cephalexin)，其化学名称为(6R，7R)-3-甲基-7-[(R)-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氯杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸。
背景技术中，使用混合酸酐(Mixedanhydride)法制备时，多系采用硅胺(Silylamide)，硅酰胺(Silyrylamide)或硅脲(Silylurea)等硅烷化剂将7-ADCA硅烷化后，再同混合酸酐酰化，水解。这些硅烷化剂性质不稳定现场制备，反应溶剂多为易燃、易爆或剧毒。仅Japan KoKsi7485085中使用三甲基氯硅烷作硅烷化剂，混合酸酐是由N-[(1-环丙乙氧基)羰基-2-苯基]甘氨酸在二氯甲烷溶剂中，在三乙胺存在下，与2，2-二甲基丙酰氯(2，2-Dimethylpropionylchloride)于-15～-18℃反应制得，但据报道未水解保护基的前体3-甲基-7-{N-(-1-环丙乙氧基)羰基-2-苯基甘氨酰}氨基-3-头孢-4-羧酸的结晶，以7-ADCA计收率仅40.1％无工业化价值。
本专利申请的发明目的，就是开发一种工艺简便，溶剂毒性较低，收率高并成本低的适于工业化的工艺。
本发明的构思是通过如下技术方案实现的：
设计一种头孢氨苄(Cephalexin)的制备方法，其特征在于：
1.用7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸(7-ADCA，7-Aminodesace-toxycephalosporanic acid)与三甲基氯硅烷(Trimethylchloro-silane)在叔胺存在下，进行硅烷化制备化合物(III)；
2.用苯甘氨酸单宁盐[PGDS，Sodium orPotassium D-N-(1-methoxycarbonylpropen-2-yl)-α-aminophenylacetate]与氯甲酸酯类在有机碱催化下缩合制备化合物(II)；
3.化合物(III)与化合物(II)经酰化、水解制备化合物(I)。
上述的头孢氨苄(Cephalexin)的制备方法，硅烷化反应时的摩尔比是：
7-ADCA∶三甲基氯硅烷＝1∶1.0～2.4。
上述的头孢氨苄(Cephalexin)的制备方法，硅烷化反应时的温度是-15～35℃。
上述的头孢氨苄(Cephalexin)的制备方法，缩合反应时的摩尔比是：
苯甘氨酸单宁盐∶氯甲酸酯类＝1∶0.9～1.4。
上述的头孢氨苄(Cephalexin)的制备方法，缩合反应时的温度是-30～-5℃。
上述的头孢氨苄(Cephalexin)的制备方法，酰化反应时的温度是-40～5℃。
本发明的优点是：
1.制备混酐工艺中，使用氯甲酸酯类代替背景技术中的2，2-二甲基丙酰氯，避免了原工艺的酸性副产物(2，2-二甲基丙酸)消耗碱性吸酸剂，不利于酰化反应进行的缺陷，酰化反应的转化率可控制在≥97％，头孢氨苄的一次结晶率75～78％，成品得率85～88％，比原工艺大幅度提高。
2.氯甲酸酯类价格仅为2，2-二甲基丙酰氯的28.89％成本大幅度降低，更适于工业化。
实践证明，本发明圆满地达到了预期的发明目的，经济效益非常显著。
经下结合实施例对本发明作进一步阐述：
[实施例一]
于装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的250ml反应瓶中制备。
步骤A混合酸酐的制备
依次将PGDS6.5g(含量99％，相当于23.72mmol)、二氯甲烷85ml、N-甲基乙酰胺1.2ml加入反应瓶中，搅拌下，用于冰降温到-25℃，加入N-甲基吗啉0.05ml、氯甲酸乙酯2.4ml(含量95％，相当于21.37mmol)，控制温度-5℃，反应0.5h，获得化合物(Ⅱ)的反应液，降温到-50℃，备用。
步骤B7-ADCA硅烷化
依次将7-ADCA4.6g(相当于21.47mmol)、二氯甲烷80ml，加入反应瓶中，搅拌下，加入三乙胺3.03ml(含量99％，相当于21.47mmol)，室温下滴加三甲基氯硅烷2.76ml(含量98％，相当于21.47mmol)，滴加毕室温反应0.5h，获得化合物(Ⅲ)的反应液，降温到一10℃，备用。
步骤C酰化
化合物(Ⅲ)反应液全量加入化合物(Ⅱ)反应液中，搅拌下，于-40℃，酰化反应5h，用薄层层析控制反应终点，当层析板显示无7-ADCA斑点，仅剩余头孢氨苄一个斑点，转化率≥97％时，酰化结束。
步骤D头孢氨苄一水物的制备
上步反应液升至室温，加入水60ml，浓盐酸5.7ml搅拌下室温水解0.5h，水解毕静置分层，水层用三乙胺调节PH，至2.4结晶0.5h再调至pH4.5搅拌0.5h使结晶完全，过滤，用85％丙酮洗至无Cl-干燥得头孢氨苄一水物5.7g，收率76.4％(以7-ADCA计)，母液中约含占总收率15％的头孢氨苄，可用喹啉法回收，再转化成品，回收率68％，一次结晶加母液回收后总计收率86.4％。中国药典法测定含量99.56％，比旋度+156°，有关物质项下α-苯甘氨酸(PG，a-Phenylglycine)和7-ADCA均小于0.3％。
[实施例二]
试验装置和操作同实施例一
步骤A混合酸酐的制备(R1＝Et)
依次将PGDS7.0g(含量99％，相当于24.54mmol)、二氯甲烷30ml加入反应瓶中，降温到0℃加入4-甲基吡啶(γ-Pico-line)0.05ml，降温到-50℃加入氯甲酸乙酯4.02ml(含量95％，相当于35.76mmol)，控制温度-30℃，反应1h，获得化合物(II)的反应液，降温到-30℃，备用。
步骤B7-ADCA硅烷化
依次将7-ADCA4.6g(相当于21.47mmol)、二氯甲烷20ml，加入反应瓶中，搅拌下0℃，加入三乙胺6.1ml(含量99％，相当于42.94mmol)，和三甲基氯硅烷6.62ml(含量98％，相当于51.53mmol)，加毕于-l5℃反应1h，获得化合物(III)的反应液，降温到0℃，备用。
步骤C酰化
化合物(III)反应液全量加入化合物(II)反应液中，搅拌下，于-5℃，酰化反应3h，同实施例一用薄层层析控制反应终点。
步骤D头孢氨苄一水物的制备
同实施例一，头孢氨苄一水物5.6g，收率75.07％(以7-ADCA计)，加母液中的头孢氨苄后总计收率85.07％。中国药典法测定含量99.88％，比旋度+157°有关物质项下α-苯甘氨酸(PG，α-Phenyl-glycine)和7-ADCA均小于0.3％。
[实施例三]
试验装置和操作同实施例一
步骤A混合酸酐的制备
依次将PGDS7.0g(含量99％，相当于25.54mmol)、丙酮100ml加入反应瓶中，降温到-25℃加入N-甲基吗啉(N-Methylmorpholine)0.05ml、氯甲酸甲酯2.75ml(含量95％，相当于35.70mmol)，控制温度-5℃，反应0.5h，获得化合物(II)的反应液，降温到-50℃，备用。
步骤B7-ADCA硅烷化
依次将7-ADCA4.6g(相当于21.47mmol)、二氯甲烷80ml加入反应瓶中，搅拌下室温加入三乙胺6.1ml，滴加三甲基氯硅烷6ml(含量98％，相当于46.55mmol)，加毕于33℃反应1h，获得化合物(III)的反应液，降温到0℃，备用。
步骤C酰化
化合物(II)反应液全量加入化合物(III)反应液中，搅拌下，于-35℃，酰化反应4h，同实施例一用薄层层析控制反应终点。
步骤D头孢氯苄一水物的制备
同实施例一，头孢氨苄一水物5.62g，收率75.33％(以7-ADCA计)，加母液中的头孢氨苄后总计收率85.07％。中国药典法测定含量98.79％，比旋度+155°有关物质项下α-苯甘氨酸(PG，α-Phenyl-glycine)和7-ADCA分别为0.17％和0.13％。
[实施例四]
试验装置和操作同实施例一
步骤A混合酸酐的制备
依次将PGDS7.0g(含量99％，相当于25.54mmol)、丙酮80ml加入反应瓶中，降温到0℃加入N-甲基吗啉(N-Methylmorpholine)0.05ml、氯甲酸乙酯3.50ml(含量95％，相当于31.16mmol)，控制温度-25℃，反应0.5h，获得化合物(II)的反应液，降温到-50℃，备用。
步骤B7-ADCA硅烷化
依次将7-ADCA4.6g(相当于21.47mmol)、丙酮100ml加入反应瓶中，搅拌下加入三丙胺(Tripropylamine)8.14ml，20℃滴加三甲基氯硅烷5.6ml(含量98％，相当于43.44mmol)，加毕于30℃反应1.5h，获得化合物(III)，降温到0℃，备用。
步骤C酰化
化合物(III)反应液全量加入化合物(II)反应液中，搅拌下，于-10℃，酰化反应2.5h，用高效液相色谱控制，至转化率≥97％即为反应终点。
步骤D头孢氨苄一水物的制备
同实施例一，头孢氨苄一水物5.65g，收率75.74％(以7-ADCA计)，加母液中的头孢氨苄后总计收率85.74％。中国药典法测定含量98.79％，比旋度+155°有关物质项下α-苯甘氨酸(PG，α-Phenyl-glycine)和7-ADCA分别为0.15％和0.15％。
[实施例五]
试验装置和操作同实施例一
步骤A混合酸酐的制备
依次称取PGDS7.5g(含量99％，相当于27.37mmol)、二氯甲烷100ml加入反应瓶中，降温到-25℃加入N-甲基吗啉0.05ml、氯甲酸乙酯4.0ml(含量95％，相当于35.62mmol)，控制温度-25℃，反应1.0h，获得化合物(II)，降温到-50℃，备用。
步骤B7-ADCA硅烷化
称取7-ADCA4.6g(相当于21.47mmol)、二氯甲烷150ml加入反应瓶中，搅拌下加入三乙胺5.1ml，20℃滴加三甲基氯硅烷5.2ml(含量98％，相当于40.34mmol)，加毕于室温反应0.5h，获得化合物(III)，降温到0℃，备用。
步骤C酰化
化合物(III)反应液全量加入化合物(II)反应液中，搅拌下，于5℃，酰化反应1h，同实施例一用薄层层析控制反应终点。
步骤D头孢氨苄一水物的制备
同实施例一，头孢氨苄一水物5.7g，收率76.41％(以7-ADCA计)，加母液中的头孢氨苄后总计收率86.41％。中国药典法测定含量98.75％，比旋度+153°有关物质项下α-苯甘氨酸(PG，α-Phenyl-glycine)和7-ADCA分别为0.12％和0.15％。
[实施例六]
试验装置和操作同实施例一
步骤A同实施例二；步骤B同实施例五
步骤C酰化
化合物(III)反应液全量加入化合物(II)反应液中，搅拌下，于0℃，酰化反应1.5h，同实施例一用薄层层析控制反应终点。
步骤D头孢氨苄一水物的制备
10℃水解0.5h其余同实施例一，得头孢氨苄一水物5.8g，收率77.75％(以7-ADCA计)，加母液中头孢氨苄后总计收率87.75％。同法测定含量100.13％，比旋度+156°有关物质项下α-苯甘氨酸(PG，α-Phenylglycine)和7-ADCA分别为0.11％和0.14％。
[实施例七]
试验装置和操作同实施例一
步骤A同实施例二；步骤B同实施例五
步骤C酰化
化合物(III)反应液全量加入化合物(II)反应液中，搅拌下，于-5℃，酰化反应2h，其余同实施例一。
步骤D同实施例一。
得头孢氨苄一水物5.75g，收率77.08％(以7-ADCA计)，加母液头孢氨苄后总计收率87.08％。同法测定含量100.01％，旋度+156°有关物质项下α-苯甘氨酸和7-ADCA分别为0.14％和0.11％。
[实施例八]
试验装置和操作同实施例一
步骤A同实施例二；步骤B同实施例五
步骤C酰化
化合物(III)反应液全量加入化合物(II)反应液中，搅拌下，于-35℃，酰化反应5h，其余同实施例一。
步骤D同实施例一。
得头孢氨苄一水物5.7g，收率76.41％(以7-ADCA计)，加母液头孢氨苄后总计收率86.41％。同法测定含量99.93％，旋度+158°有关物质项下α-苯甘氨酸和7-ADCA分别为0.19％和0.10％。
[实施例九]
试验装置和操作同实施例一
步骤A称取PGDP(Potassium D-N-(1-methoxycarbonylpropen2-yl)-α-aminophenylacetate)7.4g含量99％，相当于25.54mmol)、二甲基甲酰胺(DMF，Dimethylformamide)3ml加入反应瓶中，降温到-25℃加入N-甲基吗啉0.03ml、氯甲酸乙酯3.2ml(含量95％相当于28.49mmol)，于-20℃，反应2h，获得化合物(II)，降温到-50℃，备用。
步骤B同实施例五
步骤C酰化
化合物(III)反应液全量加入化合物(II)反应液中，搅拌下，于-35℃，酰化反应3.5h，其余同实施例一。
[实施例五]
试验装置和操作同实施例一
步骤A混合酸酐的制备
依次称取PGDS7.5g(含量99％，相当于27.37mmol)、二氯甲烷100ml加入反应瓶中，降温到-25℃加入N-甲基吗啉0.05ml、氯甲酸乙酯4.0ml(含量95％，相当于35.62mmol)，控制温度-25℃，反应1.0h，获得化合物(II)，降温到-50℃，备用。
步骤B7-ADCA硅烷化
称取7-ADCA4.6g(相当于21.47mmol)、二氯甲烷150ml加入反应瓶中，搅拌下加入三乙胺5.1ml，20℃滴加三甲基氯硅烷5.2ml(含量98％，相当于40.34mmol)，加毕于室温反应0.5h，获得化合物(III)，降温到0℃，备用。
步骤C酰化
化合物(III)反应液全量加入化合物(II)反应液中，搅拌下，于5℃，酰化反应1h，同实施例一用薄层层析控制反应终点。
步骤D头孢氨苄一水物的制备
同实施例一，头孢氨苄一水物5.7g，收率76.41％(以7-ADCA计)，加母液中的头孢氨苄后总计收率86.41％。中国药典法测定含量98.75％，比旋度+153°有关物质项下α-苯甘氨酸(PG，α-Phenyl-glycine)和7-ADCA分别为0.12％和0.15％。
[实施例六]
试验装置和操作同实施例一
步骤A同实施例二；步骤B同实施例五
步骤C酰化
化合物(III)反应液全量加入化合物(II)反应液中，搅拌下，于0℃，酰化反应1.5h，同实施例一用薄层层析控制反应终点。
步骤D头孢氨苄一水物的制备
10℃水解0.5h其余同实施例一，得头孢氨苄一水物5.8g，收率77.75％(以7-ADCA计)，加母液中头孢氨苄后总计收率87.75％。同法测定含量100.13％，比旋度+156°有关物质项下α-苯甘氨酸(PG，α-Phenylglycine)和7-ADCA分别为0.11％和0.14％。
[实施例七]
试验装置和操作同实施例一
步骤A同实施例二；步骤B同实施例五
步骤C酰化
化合物(III)反应液全量加入化合物(II)反应液中，搅拌下，于-5℃，酰化反应2h，其余同实施例一。
步骤D同实施例一。
得头孢氨苄一水物5.75g，收率77.08％(以7-ADCA计)，加母液头孢氨苄后总计收率87.08％。同法测定含量100.01％，旋度+156°有关物质项下α-苯甘氨酸和7-ADCA分别为0.14％和0.11％。
[实施例八]
试验装置和操作同实施例一
步骤A同实施例二；步骤B同实施例五
步骤C酰化
化合物(III)反应液全量加入化合物(II)反应液中，搅拌下，于-35℃，酰化反应5h，其余同实施例一。
步骤D同实施例一。
得头孢氨苄一水物5.7g，收率76.41％(以7-ADCA计)，加母液头孢氨苄后总计收率86.41％。同法测定含量99.93％，旋度+158°有关物质项下α-苯甘氨酸和7-ADCA分别为0.19％和0.10％。
[实施例九]
试验装置和操作同实施例一
步骤A称取PGDP(Potassium D-N-(1-methoxycarbonylpropen2-yl)-α-aminophenylacetate)7.4g含量99％，相当于25.54mmol)、二甲基甲酰胺(DMF，Dimethylformamide)3ml加入反应瓶中，降温到-25℃加入N-甲基吗啉0.03ml、氯甲酸乙酯3.2ml(含量95％相当于28.49mmol)，于-20℃，反应2h，获得化合物(II)，降温到-50℃，备用。
步骤B同实施例五
步骤C酰化
化合物(III)反应液全量加入化合物(II)反应液中，搅拌下，于-35℃，酰化反应3.5h，其余同实施例一。
步骤D
条件同实施例一。
得头孢氨苄一水物5.82g，收率78.02％(以7-ADCA计)，加母液头孢氨苄后总计收率88.02％。同法测定含量99.54％，旋度+158°有关物质项下α-苯甘氨酸和7-ADCA分别为0.17％和0.16％。
[实施例十]
试验装置和操作同实施例一
步骤A
除不加DMF外，其余同实施例九。
步骤B同实施例五。
步骤C同实施例九。
步骤D同实施例一。
得头孢氨苄一水物5.6g，收率75.07％(以7-ADCA计)，加母液头孢氨苄后总计收率85.07％。同法测定含量99.33％，旋度+156°有关物项下α-苯甘氨酸和7-ADCA分别为0.11％和0.12％。
[实施例十一]
步骤A
称取PGDS14g(含量99％，相当于51.61mmol)、二氯甲烷160ml加入反应瓶中，降温到0℃加入N-甲基吗啉0.08ml，降温到-25℃，加入氯甲酸乙酯6.1ml(含量95％，相当于54.19mmol)，于-20℃，反应1h，获得化合物(II)，降温到-50℃，备用。
步骤B
称取7-ADCA9.2g(相当于42.94mmol)、二氯甲烷180ml加入于反应瓶中，降到-15℃搅拌下加入三乙胺14ml，然后滴加三甲基氯硅烷11.09ml(含量98％，相当于99.20mmol)，加毕于-10℃反应0.5h，获得化合物(III)，降温到0℃，备用。
步骤C酰化
化合物(III)反应液全量加入化合物(II)反应液中，搅拌下，于0℃，酰化反应1.5h，高效液相色谱测定反应终点。
步骤D头孢氨苄一水物的制备
当酰化液中，7-ADCA浓度小于0.81mg/ml时(即转化率超过97％)，加入浓盐酸15ml，水160ml，35℃水解1h，水解毕静置分层，水层用三乙胺调节pH，至3.0结晶0.5h，再调至pH5.5，搅拌0.5h使结晶完全，过滤，85％丙酮洗至无Cl-干燥得头孢氨苄一水物11.3g，收率75.74％(以7-ADCA计)加母液中的头孢氨苄后总计收率85.74％。中国药典法测定含量101.75％，比旋度+155°有关物质项下α-苯甘氨酸(PG，α-Phenylglycine)和7-ADCA分别为0.12％和0.15％。
[实施例十二]
除步骤A中用4-甲基吡啶0.1ml催化外，其余步骤均同实施例十一。
得头孢氨苄一水物11.7g，收率78.42％(以7-ADCA计)，加母液头孢氨苄后总计收率88.42％。同法测定含量101.24％，旋度+155°有关物质项下α-苯甘氨酸和7-ADCA分别为0.11％和0.12％。
Claims (1)
1、一种头孢氨苄的制备方法，其特征在于：
a、用7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸与三甲基氯硅烷在叔胺存在下进行硅烷化制备化合物(III)，硅烷化时的摩尔比是：
7-ADCA：三甲基氯硅烷＝1∶1.0～2.4，硅烷化温度-15～35℃，
b、用苯甘氨酸单宁盐与氯甲酸酯类在有机碱存在下制备化合物(II)，缩合时的摩尔比是：
苯甘氨酸单宁盐∶氯甲酸酯类＝1∶0.9～1.4，缩合温度-30～-5℃，
c、化合物(III)
与(II)
经酰化、水解制备头孢氨苄，即化合物(I)d、式中，R1、R2＝Me或Et； R3＝H或
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN93115244A CN1034177C (zh) | 1993-12-02 | 1993-12-02 | 头孢氨苄的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN93115244A CN1034177C (zh) | 1993-12-02 | 1993-12-02 | 头孢氨苄的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1103403A CN1103403A (zh) | 1995-06-07 |
| CN1034177C true CN1034177C (zh) | 1997-03-05 |
Family
ID=4990905
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN93115244A Expired - Fee Related CN1034177C (zh) | 1993-12-02 | 1993-12-02 | 头孢氨苄的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN1034177C (zh) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101631872B (zh) * | 2007-03-09 | 2014-07-16 | 中化帝斯曼制药有限公司荷兰公司 | 制备β-内酰胺化合物的工艺 |
| CN103910749B (zh) * | 2014-03-14 | 2016-06-29 | 中节能万润股份有限公司 | 一种盐酸头孢替安的制备方法 |
| CN104130272A (zh) * | 2014-08-05 | 2014-11-05 | 孙丽华 | 一种头孢氨苄合成工艺改进方法 |
| CN109438478A (zh) * | 2018-12-25 | 2019-03-08 | 盐城工业职业技术学院 | 一种头孢氨苄衍生物及其合成方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0439096A2 (en) * | 1990-01-22 | 1991-07-31 | Biochemie Gesellschaft M.B.H. | Improvements in or relating to beta lactam production |
-
1993
- 1993-12-02 CN CN93115244A patent/CN1034177C/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0439096A2 (en) * | 1990-01-22 | 1991-07-31 | Biochemie Gesellschaft M.B.H. | Improvements in or relating to beta lactam production |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1103403A (zh) | 1995-06-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1035555C (zh) | 非对映选择性合成核苷的方法 | |
| CN1075718A (zh) | 金属醇盐 | |
| CN1356319A (zh) | 非甾族糖皮质激素受体调节剂的制备方法 | |
| CN1688551A (zh) | 罗苏伐他汀钙盐的制备方法 | |
| CN1213998C (zh) | 用于制造抗叶酸剂的方法和中间体 | |
| CN1948312A (zh) | 美罗培南的制备方法 | |
| CN1009086B (zh) | 三取代的苯甲酸中间体的制备方法 | |
| CN1034177C (zh) | 头孢氨苄的制备方法 | |
| CN1044246C (zh) | 双环β－内酰胺/对羟苯甲酸酯复合物 | |
| CN1147297C (zh) | 新型七叶亭衍生物及医药组合物 | |
| CN1845923A (zh) | 用于制备噁唑烷酮－喹诺酮杂化物的中间体 | |
| CN1015172B (zh) | 卤化-3-卤代-2-羟基丙基三甲基铵的制备方法 | |
| CN1253457C (zh) | 结晶青霉素和它的制备方法 | |
| CN101065387A (zh) | 含磷酰胆碱基的化合物及其制备方法 | |
| CN1035816C (zh) | 生产氨基脲的新方法 | |
| CN1876672A (zh) | 甾体咪唑盐类化合物及其制备方法 | |
| CN1646468A (zh) | 链状低聚乳酸酯的制备方法 | |
| CN1305486A (zh) | 从α－D－木糖衍生的新化合物,制备方法和治疗用途 | |
| CN1198433A (zh) | 用氨基甲酸酯类制备氯酮胺类的方法 | |
| CN101037457A (zh) | 枝化多羟基吡咯烷衍生物及其制备方法与应用 | |
| CN101035753A (zh) | (4e)－5－氯－2－异丙基－4－戊烯酸酯及其旋光物的制备方法 | |
| CN1083827C (zh) | 4－氟水杨酸衍生物及其制备方法 | |
| CN1181053C (zh) | 制备3-(7-脒基-2-萘基)-2-苯基丙酸衍生物的方法 | |
| CN1774441A (zh) | 7－[2－(2－氨基噻唑－4－基)－2－羟基亚氨基乙酰胺]－3－乙烯基－3－头孢烯－4－羧酸(顺式异构体)的新型晶体和其制备方法 | |
| CN1884266A (zh) | 芳环和杂环酰甲基咪唑盐类化合物及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C19 | Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |