CN1948312A - 美罗培南的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种β－甲基碳青霉烯抗生素—美罗培南的制备方法。所述制备方法包括由式(IV)化合物经三步“一锅煮”方法制备得到式(XI)的化合物；然后使式(XI)的化合物与式(XX)的化合物进行缩合反应制备式(XXIV)化合物；最后使式(XXIV)的反应产物在催化剂的作用下脱保护生成式(I)的美罗培南。本发明操作简便、产物分离容易、含量和收率高、节约成本，从而克服了现有技术的不足。
Description
技术领域
本发明涉及一种β-甲基碳青霉烯抗生素的制备方法，尤其是涉及美罗培南的制备方法。
背景技术
迄今为止，已经有大量的天然或合成的β-内酰胺酶抑制剂报道，从化学结构上可以分为氧青霉烷、青霉烯、碳青霉烯和单环β-内酰胺氧青霉烷类，其中碳青霉烯，尤其是β-甲基碳青霉烯，如亚胺培南、美罗培南和比阿培南对许多耐药菌有很好抗菌作用，尤其是对B型酶具有相当强的抑制作用，是一系列独特的抑制β-内酰胺酶的抑制剂。自从发现硫霉素对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌具有潜在抗微生物活性后，对与硫霉素近似的卡巴培南或培南衍生物的合成研究已广泛发展起来。
目前已经商品化的碳青霉烯和β-甲基碳青霉烯抗生素有SumitomoPharmaceuticals Co.，Ltd.的(4R，5S，6S，8R2’S，4’S)-3-[2-二甲胺羰基]吡咯烷基硫]-4-甲基-6-(1-羟乙基)-1-杂氮双环[3，2，0]庚-2-烯-7-酮-2-羧酸(美罗培南)(I)；
Merck&Co.，Inc.的N-亚氨甲基硫霉素(亚氨培南)(II)；
Lederle Ltd.的(1R，5S，6S)-2-[(6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2-a][1，2，4]三氮唑铵-6-基)]硫-6-[R-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉-2-烯-3-羧酸盐(III)(比阿培南)等。
β-甲基碳青霉烯母核的合成有多种路线，其中Sumitomo PharmaceuticalsCo.，Ltd.的反应路线A(USP4933333)如下所示：
Lederle Ltd.的反应路线B(USP4990613)如下所示：
上述Sumitomo Pharmaceuticals Co.，Ltd.的路线原料简单易得，但化合物(V)有相当量的旋光异构体需要分离，从而影响了收率；Lederle Ltd.的路线步骤相应简单，但原料(XII)不易得到，且成本较高。
4-巯基吡咯烷衍生物(美罗培能侧链)的合成中，Sumitomo PharmaceuticalsCo.，Ltd.采用了反应路线C(USP4933333)：
该路线反应步骤较长，且不易得到纯度高的目的产物。
从β-甲基碳青霉烯抗生素母核与侧链的缩合及脱保护步骤来看，绝大多数工艺得到的缩合物纯度在75％左右，或者需要硅胶柱纯化才能得到纯度更高的缩合物。在氢化去除保护步骤中，一般需要使用吗啉丙磺酸(MOPS)缓冲溶液，并且需要高分子树脂进行纯化，这样将会影响到最终产品(I)的收率。
发明内容
本发明的目的在于提供一种β-甲基碳青霉烯抗生素—美罗培南的制备方法。该制备方法操作简便、产物分离容易、含量和收率高、节约成本，从而克服了现有技术的不足。
本发明所述美罗培南的制备方法包括以下步骤：
a)使式(IV)化合物与式(XV)化合物反应得到式(VI)化合物；
b)从式(VI)化合物制备得到式(IX)化合物；
c)从式(IX)化合物制备得到式(XI)化合物；
d)使式(XI)的化合物与式(XX)化合物反应，生成式(XXIV)化合物；
e)使式(XXIV)化合物在催化剂的作用下生成式(I)的美罗培南。
在本发明方法中，采用了三步“一锅煮”的方法获得式(XI)化合物，具体的步骤分别为：
a)使式(IV)化合物与式(XV)化合物反应，得到式(XIV)化合物；反应液或其浓缩物不经过分离可直接反应，使式(XIV)化合物水解为式(VI)化合物。
反应式如下：
在上述反应中，原料4-乙酰杂氮环丁酮(IV)首先与带有大诱导基团的α-溴丙酰胺(XV)反应。本步反应具有很好的立体选择性，绝大部分生成目的β-构型产物，从而可以改进现有技术的不足，提高收率。
第一步反应可用各种已知方法进行(如，Tanabe Seiyaku Co.，Ltd，USP：5,847,115)，反应结束后分离方法不同。加入极性小的甲苯到反应液中，然后用4N的盐酸洗有机相到pH为偏酸性，然后用盐水洗有机相，有机相溶液直接进行下一步。
第二步反应可用各种已知方法进行，也可以用上步的有机相溶液加入双氧水和氢氧化锂进行水解，水解后的处理方法是先将反应物调成酸性，分出含大量双氧水的水层，然后再调回到碱性，再加亚硫酸钠水溶液还原其余的双氧水，然后过滤出螺环化合物，用有机溶剂洗水溶液中的有机物，然后加盐酸酸析出化合物(VI)晶体。这样两步综合后收率有了显著提高。
b)使式(VI)化合物反应生成式(VII)化合物，含式(VII)化合物的反应液或其浓缩物不经过分离直接反应生成式(VIII)化合物，含式(VIII)化合物的反应液或其浓缩物不经过分离直接反应生成式(IX)的化合物。
反应式如下：
在上述合成反应中，第一步反应可用各种已知方法进行(如，正宗试剂方法)，反应处理后的乙酸乙酯溶液不经过分离直接进入下一步。第二步反应可用各种已知方法进行，改进之处是在上述溶液中直接反应，反应后溶液经处理后浓缩，浓缩物不经过分离直接进入下一步。第三步反应可用各种已知方法进行，反应后溶液经处理后浓缩，过硅胶柱。这样三步综合后收率有了显著提高。
c)使式(IX)化合物反应生成式(X)的化合物，含式(X)化合物的反应液或浓缩物不经过分离直接反应生成β-甲基碳青霉烯母核(XI)；
反应式如下：
在上述合成反应中，第一步反应以选自乙酸乙酯、四氢呋喃和二氯甲烷的一种或多种为溶剂，其用量为化合物(IX)的1～10倍体积，优选3～5倍体积；以乙酸铑或辛酸铑为催化剂，用量为化合物(IX)的0.1～1％倍当量，优选0.25～0.5％倍当量；反应温度为25～100℃。
第二步反应中用的惰性溶剂为选自二氧杂环己烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、六甲基磷酰胺的一种或多种，其中优选乙腈和二甲基甲酰胺。
反应中用的碱为电离时生成的阴离子全部是氢氧根离子的化合物，包括各种有机碱和无机碱，例如碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、氢化钾等无机碱及类似的碱；叔丁醇钾、嘧啶、各种二甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺等有机碱及类似的碱。其中优选有机碱，如二异丙基胺、三乙胺、二异丙基乙胺等。在本发明的一个优选实施方案中，选用二异丙基乙胺作为本反应所用的碱。
碱的用量应使反应充分进行，通常是每摩尔1～2当量化合物(IX)，优选每摩尔1～1.5当量。
烯醇酯的诱导反应物为氯代磷酸二苯酯，用量应使反应充分进行，通常是每摩尔1～2当量化合物(IX)，优选每摩尔1～1.2当量。
反应温度为-20～50℃，优选-10℃～0℃。
本发明方法中，步骤d)为β-甲基碳青霉烯母核(XI)与4-巯基吡咯烷衍生物(XX)发生缩合反应，将其反应产物(XXIV)经过氢化脱保护可得到目的化合物(美罗培南)。通过以上步骤，可简化制备工艺，节约成本，提高缩合物(XXIV)的收率。
在步骤d)中，反应中所用的惰性溶剂为选自二氧杂环己烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、六甲基磷酰胺的一种或多种，其中优选乙腈和二甲基甲酰胺。
反应中所用的碱为电离时生成的阴离子全部是氢氧根离子的化合物，通常可包括各种有机碱和无机碱，例如碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、氢化钾等无机碱及类似的碱；叔丁醇钾、嘧啶、各种二甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺等有机碱及类似的碱。其中优选有机碱，如二异丙基胺、三乙胺、二异丙基乙胺等。在本发明的一个优选实施方案中，选用二异丙基乙胺作为本反应所用的碱。
碱的用量应使反应充分进行，通常是每摩尔1～2当量的硫醇衍生物(XX)。
硫醇衍生物(XX)的用量应使反应充分进行，可过量，但通常是在化合物(XI)基础上1～2的当量。
反应在-78℃～60℃的温度下进行，优选为-40℃～40℃。
反应完成后，反应产物可用常规的有机化学方法分离得到。
在步骤e)中，去除保护基的反应是采用催化剂进行催化还原反应，所述催化剂可为铂或钯碳。
反应中所用的溶剂为有机溶剂或含水的有机溶剂。所述有机溶剂选自醇类、醚类、有机酸类等，可为一种或多种的混合物。其中醇类可选用甲醇、乙醇等较小的醇类，醚类可选用四氢呋喃、二氧杂环己烷等；有机酸可选用乙酸等。
反应中所用的碱为电离时生成的阴离子全部是氢氧根离子的化合物，通常可包括各种有机碱和无机碱，例如N-二甲基苯胺、2，6-二甲基吡啶等有机碱；碳酸氢钠、碳酸氢钾等无机碱。反应中加入的碱可用于调整pH，其加入量为化合物(XXIV)基础上1～10当量，优选1～4当量。
反应在大气压力或加压的氢环境中进行，温度0℃～100℃，优选0℃～40℃。
根据本发明的另一方面，提供制备美罗培南的方法，其中可由化合物(IX)采用一锅煮的合成方法直接制备化合物(XXIV)，合成路线如下所示：
上述合成路线中各个步骤的反应条件与上述相同反应的反应条件基本相同。例如，从式(IX)化合物制备得到含式(XI)化合物的反应液，该反应液或其浓缩物不经过分离直接制备式(XXIV)的化合物。
整个三步反应完成后，反应产物(XXIV)的分离方法为：
1、用疏水性有机溶剂稀释反应物，溶剂可选自乙酸乙酯、二氯甲烷、二异丙醚等的一种或多种；
2、加入pH 5～6的磷酸盐缓冲溶液洗涤有机相5～6次，最后用盐水洗，无水硫酸镁干燥，浓缩后直接用于下一步的原料，也可以加入8～15化合物(IX)当量体积的乙酸乙酯，再加入化合物(XXIV)的晶体作为晶种，搅拌结晶。
本发明中4-巯基吡咯烷衍生物(美罗培能侧链)，即化合物(XX)的合成可以用各种方法制得，优选按照以下合成路线由trans-4-羟基-L-脯氨酸制得：
1)、从式(XXVI)化合物制备得到式(XV)化合物；
2)、从式(XV)化合物制备得到式(XXI)化合物；
3)、从式(XXI)化合物制备得到式(XXII)化合物；
4)、从式(XXII)化合物制备得到式(XIX)化合物；
5)、从式(XIX)化合物制备得到式(XXIII)化合物；
6)、从式(XXIII)化合物制备得到式(XX)化合物；
合成路线为：
步骤1)：反应可用各种已知的方法完成，通常用保护氨基酸上氨基的方法进行，例如，在碱存在下与氯甲酸对硝基苄酯反应的方法。
步骤2)：反应可用各种已知方法进行，将羧基转换成酰胺基，例如，与氯甲酸异丙酯反应形成具有活性的衍生物，然后用二甲胺或其盐酸盐在有机碱存在下反应。
步骤3)，4)：反应可用各种已知方法完成，将羟基转换成有保护的硫醇基，例如，将(XXI)中的羟基转换为活性的甲磺酰酯(XXII)，然后与各种硫化合物反应，例如硫代乙酸钾，三苯基甲硫醇等。
该步骤也可通过醇衍生物与硫化合物反应完成，反应在惰性溶剂(如四氢呋喃等)中，在三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯存在下进行。
步骤5)：该步是硫保护基脱除与硫化物的氧化同时进行，反应生成稳定的连二硫化物晶体(XXIII)。反应在醋酸镍的存在下，在惰性溶剂(如四氢呋喃等)中进行。
步骤6)：连二硫化物晶体(XXIII)在含水的有机溶剂中，用三丁基膦还原为硫醇衍生物(XX)。
本发明与现有技术相比，具有以下优点：
1、在本发明中，化合物(XXIV)可由化合物(IX)一锅煮得到；化合物(IX)可采用一锅煮合成法由化合物(VI)制备而得；化合物(VI)可采用一锅煮合成法从化合物(IV)制备而得。该方法可使原本需要多步反应才能实现的目的一次完成，极大地缩短了反应周期，提高了劳动生产率，减少工业化时的设备投资，减少了使用溶剂的种类和使用数量，减少了环境污染，降低了工厂的生产成本。
2、本发明的制备方法操作简便、产物分离容易，产品的纯度和收率显著提高。
3、在本发明中，原料简单易得，从而节约了生产成本。
为了更好地理解本发明的本质，下面结合附图，通过对本发明较佳实施方式的描述，详细说明但不限制本发明。
具体实施方式
本发明所用的试验材料，如无特别说明，均为市售购买产品。
【实施例1】(5R，6S，8R，2’S，4’S)-p-硝基苄基-3-[4-(1-p-硝基苄氧羰基-1-二甲胺基羰基)吡咯烷基硫]-6-(1-p-硝基苄氧羰基乙氧基)-1-氮杂双环[3.2.0]-庚-2-烯-7-酮-2-羧酸酯(XXIV)的合成
在装有回流冷却器的瓶中，加入40g(0.102mol)的重氮酮酯(IX)和200ml的乙酸乙酯，混合物搅拌加热到60℃，加入140mg的辛酸铑，在相同温度下强烈搅拌30分钟，直到重氮酮酯(IX)反应完毕，得到1-β-甲基双环酮酯(X)的溶液。反应液不经分离直接进入下一步。
取上述1-β-甲基双环酮酯(X)的溶液，加入300ml乙腈(干品)，冰盐浴冷却到-10～-15℃并且用氮气保护，然后加入14.57g(0.113mol)的二异丙基乙胺和27.54g(0.102mol)的氯磷酸二苯酯。反应混合物在相同温度下，搅拌5小时直到1-β-甲基双环酮酯(X)反应完全，得到1-β-甲基烯磷酸酯(XI)溶液。然后，在反应混合物相同温度下加入34g(0.096mol)的[2S，4S]-1-p-硝基苄氧羰基-2-二甲胺基羰基-4-巯基吡咯烷(XX)和15.4g(0.133mol)的二异丙基乙胺，搅拌5～8小时。反应结束后，所得反应溶液用500ml乙酸乙酯稀释，并用3.5％的磷酸二氢钠水溶液洗涤5次，有机相用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。残留物为75g(HPLC定量为60g目的化合物，收率84％)可直接用于下一步反应，也可加入250ml乙酸乙酯，加入晶种，在10～15℃下搅拌3～5小时，则有大量的晶体析出，过滤收集晶体，干燥，得到53.4g(收率75％)的(5R，6S，8R，2’S，4’S)-p-硝基苄基-3-[4-(1-p-硝基苄氧羰基-1-二甲胺基羰基)吡咯烷基硫]-6-(1-p-硝基苄氧羰基乙氧基)-1-氮杂双环[3.2.0]-庚-2-烯-7-酮-2-羧酸酯(XXIV)晶体。
化合物(XXIV)的物理性质测定结果：
IRmax neat(cm-1)：1780，1745，1705，1650，1605，1515，1342，1257。
NMRδ(CDCl3)：1.49(3H，d，J＝6Hz)，2.99(3H，s)，3.11(3H，s)，5.25(4H，s)，5.23和5.46(2H，ABq，J＝14Hz)，7.53(4H，d，J＝8.5Hz)，7.62(2H，d，J＝8.5Hz)，8.18(6H，d，J＝8.5Hz)。
[α]D 28+7.7°(c＝0.303，丙酮)
【实施例2】(5R，6S，8R，2’S，4’S)-3-[4-(2-二甲胺基羰基)吡咯烷基硫]-6-(1-羟基乙基)-1-氮杂双环[3.2.0]-庚-2-烯-7-酮-2-羧酸(I)的合成
将(5R，6S，8R，2’S，4’S)-p-硝基苄基-3-[4-(1-p-硝基苄氧羰基-2-二甲胺基羰基)-吡咯烷基硫]-6-(1-p-硝基苄氧羰基乙氧基)-1-氮杂双环[3.2.0]-庚-2-烯-7-酮-2-羧酸酯(XXIV)(即上一步浓缩油状物)15g(HPLC定量为12.5g)溶解于250ml四氢呋喃中，搅拌下加入200ml水。将该溶液置于1L的热压釜中，然后搅拌下加入5.5g的2，6-二甲基吡啶和2g的10％钯碳。所得混合物在1.8MPa的氢气压下，进行氢化反应1小时。过滤除去催化剂，滤液用800ml的丙酮稀释，然后，在5～15℃下加入晶种，30分钟后有大量结晶析出，再在相同温度下滴加400ml的丙酮，搅拌30分钟，过滤采集晶体，并用50ml丙酮洗涤晶体，40℃下真空干燥，得到5.1g(收率65％)的(5R，6S，8R，2’S，4’S)-3-[4-(2-二甲胺基羰基)吡咯烷基硫]-6-(1-羟基乙基)-1-氮杂双环[3.2.0]-庚-2-烯-7-酮-2-羧酸(I)的三水合物，浅黄色晶体。
化合物(I)的物理性质测定结果：
UVmax H2Onm：297
IRmax KBrcm-1：1755，1627，1393，1252，1130。
NMRδ(D2O)：1.25(3H，d，J＝6.4Hz)，1.81-1.96(1H，m)，2.96(3H，s)，3.03(3H，s)，3.14-3.20(3H，m)，3.31-3.41(2H，m)，3.62-3.72(1H，m)，3.90-4.00(1H，m)，4.14-4.26(2H，m)，4.63(1H，t，J＝8.5Hz)。
【实施例3】(5R，6S，8R，2’S，4’S)-3-[4-(2-二甲胺基羰基)吡咯烷基硫]-6-(1-羟基乙基)-1-氮杂双环[3.2.0]-庚-2-烯-7-酮-2-羧酸(I)的合成
将(5R，6S，8R，2’S，4’S)-p-硝基苄基-3-[4-(1-p-硝基苄氧羰基-2-二甲胺基羰基)-吡咯烷基硫]-6-(1-p-硝基苄氧羰基乙氧基)-1-氮杂双环[3.2.0]-庚-2-烯-7-酮-2-羧酸酯(XXIV)10g(结晶物)溶解于250ml四氢呋喃中，搅拌下加入200ml水。将该溶液置于1L的热压釜中，然后搅拌下加入5.5g的2，6-二甲基吡啶和2g的10％钯碳。所得混合物在1.8MPa的氢气压下，进行氢化反应1小时。过滤除去催化剂，滤液用800ml的丙酮稀释，然后，在5～15℃下加入晶种，30分钟后有大量结晶析出，再在相同温度下滴加400ml的丙酮，搅拌30分钟，过滤采集晶体，并用50ml丙酮洗涤晶体，40℃下真空干燥，得到4.5g(收率71.8％)的(5R，6S，8R，2’S，4’S)-3-[4-(2-二甲胺基羰基)吡咯烷基硫]-6-(1-羟基乙基)-1-氮杂双环[3.2.0]-庚-2-烯-7-酮-2-羧酸(I)的三水合物，浅黄色晶体。
化合物(I)的物理性质测定结果：
UVmax H2Onm：297
IRmax KBrcm-1：1755，1627，1393，1252，1130。
NMRδ(D2O)：1.25(3H，d，J＝6.4Hz)，1.81-1.96(1H，m)，2.96(3H，s)，3.03(3H，s)，3.14-3.20(3H，m)，3.31-3.41(2H，m)，3.62-3.72(1H，m)，3.90-4.00(1H，m)，4.14-4.26(2H，m)，4.63(1H，t，J＝8.5Hz)。
【实施例4】(3S，4R)-3-[(1R)-1-羟乙基]-4-[(1R)-1-甲基-3-重氮-3-PNB氧羰基-2-酮基丙基]-杂氮环丁-2-酮(IX)的合成
将25g(86mmol)的杂氮环丁酮羧酸(VI)加入到300ml的无水乙腈中，搅拌下加入17.5g(110mmol)的羰基二咪唑混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入55.5g(110mmol)的无水丙二酸单对硝基苄酯镁盐，反应混合物在25～35℃搅拌18小时。反应结束后，在搅拌下反应混合物中加入450ml的乙酸乙酯和450ml的1N的盐酸，使水相pH在2～3，有机相分别用盐水、5％的碳酸钾水溶液、盐水彻底洗涤，得到(3S，4R)-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[(1R)-1-甲基-3-PNB氧羰基-2-酮基丙基]-杂氮环丁-2-酮(VII)的乙酸乙酯溶液，不经分离可进行下一步。
在上述O-叔丁二甲基硅基酮酸酯(VII)的乙酸乙酯溶液加入100ml的甲醇，然后在20～25℃加入100ml的6N盐酸，反应混合物在相同温度下搅拌2小时，反应结束后加入500ml的饱和盐水，有机相再用2×500ml的10％的磷酸氢二钠洗涤，然后饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，真空浓缩，浓缩物主要为(3S，4R)-3-[(1R)-1-羟乙基]-4-[(1R)-1-甲基-3-PNB氧羰基-2-酮基丙基]-杂氮环丁-2-酮(VIII)。不经分离可进行下一步。
上述浓缩物加入140ml的乙腈，搅拌溶解后，在0～5℃加入30.3g(86mmol)的对十二烷基苯磺酰叠氮和9.6g(95mmol)的三乙胺，反应混合物搅拌2小时，加入0.5N的盐酸220ml搅拌洗涤，有机相彻底的用水、盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，真空浓缩，得到的油状物用250ml的硅胶进行柱层析(洗脱液为乙酸乙酯-石油醚＝2∶1(V/V))得到淡黄色晶体25g(收率77.2％)为(3S，4R)-3-[(1R)-1-羟乙基]-4-[(1R)-1-甲基-3-重氮-3-PNB氧羰基-2-酮基丙基]-杂氮环丁-2-酮(IX)。
化合物(IX)的物理性质测定结果：
[α]D 21＝-50.4°(c＝2.5，CH2Cl2)
IRmax KBrcm-1：2140，1750，1q720，1650。
NMRδ(CDCl3)：1.22(3H，d，J＝6.0Hz)，1.32(3H，d，J＝6.0Hz)，2.38(1H，d，J＝3.2Hz)，2.92(1H，dd，J＝2.4，7.6Hz)，3.77(1H，m)，3.86(1H，m)，4.15(1H，m)，5.38(2H，s).5.90(1H，s)，7.57and 8.30(2H，m)。
【实施例5】(3S，4R)-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[(1R)-1-甲基-1-羧乙基]-杂氮环丁-2-酮(VI)的合成
将34g(0.523)的锌粉加入60ml的无水四氢呋喃中，搅拌下加热至沸，然后加入50g(0.174mol)(3S，4R)-4-乙酰氧基-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]杂氮环丁-2-酮(IV)和90g(0.256mol)3-(2-溴丙基)-螺[2，3-二氢-4H-1，3-苯并恶嗪-2，1’-环己基]-4-酮(XV)溶于180ml的无水四氢呋喃形成的混合溶液，加入速度以反应液不爆沸为宜，加完后回流30分钟，降温至室温，反应混合物中加入5g硅藻土，反应混合物抽滤，滤渣用适量的四氢呋喃洗涤，合并滤液和洗液，加入60ml的甲苯，在该混合物中加入200ml的2N盐酸，调节pH为5～6，有机相用盐水洗涤两次。即为3-{(2R)-2-[(3S，4R)-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-2-酮基杂氮环丁-4-基]丙基}-螺[2，3-二氢-4H-1，3-苯并恶嗪-2，1’-环己基]-4-酮(XIV)的四氢呋喃-甲苯溶液。该混合物不经分离进入下一步。
上述反应混合物中加入150ml的四氢呋喃，温度控制在5～15℃，搅拌下加入96g 30％的双氧水，再加入21g的一水氢氧化锂，在相同温度下搅拌反应3小时。反应结束后，反应混合物在搅拌下加入130ml左右的4N盐酸调节pH为2，有机相用盐水洗涤3次。有机相在5～15℃搅拌下加入200ml左右6％的氢氧化钠调节pH为10，然后加入50ml左右的17％亚硫酸钠至溶液淀粉KI试纸不变色。抽滤，滤渣用水洗3～4次，合并滤液和洗液。水相再用乙酸乙酯洗3～4次，真空抽干净水相中的乙酸乙酯，然后反应混合物在5～15℃搅拌下加入4N盐酸调节pH为2，有大量结晶析出，在相同温度下搅拌2小时，过滤，用水洗涤晶体，干燥，得到46g(收率87.7％)的(3S，4R)-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[(1R)-1-甲基-1-羧乙基]-杂氮环丁-2-酮(VI)白色结晶。
化合物(VI)的物理性质测定结果：
Mp：146～147℃
IRmax neat(cm-1)：1740，1465，1330，1255，1043，837。
NMR：0.08(6H，s)，0.7(9H，s)，1.24(3H，d，J＝7)，1.30(3H，d，J＝7.5)，2.78(1H，m)，3.06(1H，m)，3.98(1H，m)，4.24(1H，m)，6.37(1H，宽)。
【实施例6】(2S，4R)-2-二甲胺羰基-4-乙酰硫基-1-PNZ-吡咯烷(XIV)的合成
1、反式-1-(p-硝基苄氧羰基)-4-羟基-L-脯氨酸(XV)的合成
将26.2g(0.20mol)的L-羟脯氨酸(XXIV)在搅拌下加入到220ml 2N氢氧化钠溶液中，降温0～5℃，滴加47.3g(0.22mol)的氯甲酸对硝基苄酯溶解在40ml的二氯甲烷中的溶液，在相同温度下搅拌1小时，然后分出二氯甲烷相，水相再用70ml的二氯甲烷洗涤，水相用36.6g的浓硫酸在0～5℃酸化，有大量的结晶析出，抽滤收集结晶，并用水洗，干燥，得到57.8g化合物(XV)(收率93％)，熔点：134～135.5℃。
2、(2S，4R)-2-二甲胺羰基-4-羟基-1-PNZ-吡咯烷(XVI)的合成
将31.0g(0.1mol)的化合物(XV)加入到150ml的二氯甲烷中，搅拌下加入15.2g(0.15mol)的三乙胺。在-10～0℃，滴加18.4g(0.15mol)的氯甲酸异丙酯，混合物在相同温度下搅拌1小时，然后加入16.3g(0.20mol)的盐酸二甲胺，在-10～0℃，滴加30.3g(0.30mol)的三乙胺，加完后，搅拌1小时。反应混合物彻底地用1N盐酸，盐水，5％的碳酸氢钠，盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤滤去干燥剂，得到(2S，4R)-2-二甲胺羰基-4-羟基-1-PNZ-吡咯烷(XVI)的二氯甲烷溶液，不经分离进入下一步。
3、(2S，4R)-2-二甲胺羰基-4-甲磺酰氧基-1-PNZ-吡咯烷(XVII)的合成
在上步得到化合物(XXI)的二氯甲烷溶液中加入21.8g(0.24mol)的三乙胺，在-10～0℃，滴加16.8g(0.15mol)的甲磺酰氯，然后混合物在相同温度下搅拌1小时。反应混合物彻底地用盐水，5％的碳酸氢钠，盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤滤去干燥剂，真空除去溶剂，浓缩物用甲醇-石油醚(2∶1，v/v)重结晶，得到29.8g化合物(XVII)(收率73％)白色晶体，熔点：115～116℃。
4、(2S，4R)-2-二甲胺羰基-4-乙酰硫基-1-PNZ-吡咯烷(XIX)的合成
将20.8g(0.05mol)的化合物(22)和8.55g(0.075mol)的硫代乙酸钾加入到60ml DMF和60ml甲苯的混合溶剂中，在65～70℃搅拌反应6小时。然后冷却，反应混合物用300ml甲苯和200ml水稀释，水相再用100ml的甲苯萃取，合并有机相，用盐水洗后无水硫酸镁干燥，过滤除去干燥剂，真空除去溶剂，浓缩物不经分离进行下一步。
【实施例7】(2S，4R)-2-二甲胺羰基-4-巯基-1-PNZ-吡咯烷(XX)的合成
在实施例5的第4步骤中(2S，4R)-2-二甲胺羰基-4-乙酰硫基-1-PNZ-吡咯烷(XIX)浓缩物中加入200ml的四氢呋喃，加入15g(60mmol)四水醋酸镍，搅拌并加热回流2小时，反应完全后降温，加入甲苯100ml，然后用水，盐水洗涤，有机相无水硫酸镁干燥，真空蒸馏除去溶剂，再加入150ml甲醇，搅拌冷却到10℃左右，则有大量沉淀物，过滤，干燥，得15g(收率为85％)到双[(2S，4R)-2-二甲胺羰基-1-PNZ-吡咯烷-4-基]二硫化物(XXIII)浅黄色粉末。
MS：M+1＝705
IR：cm-11705，1650，1515
1H NMR(CDCl3)：1.90(1H，d)，2.97(3H，s)，3.08(3H，s)，5.19(2H，s)，7.48(2H，d)，8.15(2H，d)。
将15g(21mmol)双[(2S，4R)-2-二甲胺羰基-1-PNZ-吡咯烷-4-基]二硫化物(XXIII)悬浮在80ml四氢呋喃和80ml水的混合溶剂中，在氮气保护及搅拌下滴加6g(60mmol)的正三丁基膦，搅拌30分钟反应完全后，加入100ml乙酸乙酯和200ml水，搅拌洗涤后，有机相用无水硫酸镁干燥，真空蒸馏除去溶剂，浓缩物加入100ml乙酸乙酯，搅拌结晶，待有大量结晶后滴加50ml的石油醚，过滤收集晶体，干燥，得到13.5g(收率90％)的(2S，4R)-2-二甲胺羰基-4-巯基-1-PNZ-吡咯烷(XX)淡黄色结晶。
化合物(XX)的物理性质测定结果：
Mp：118.5～119.5℃
[α]D 20＝+9.60°(c＝1.0，CHCl3)
MS：M+1＝354
IR：cm-11705，1650，1515
1H NMR(CDCl3)：1.90(1H，d)，2.97(3H，s)，3.08(3H，s)，5.19(2H，s)，7.48(2H，d)，8.15(2H，d)。
以上对本发明较佳实施方式的描述并不限制本发明，本领域技术人员可以根据本发明作出各种改变或变形，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发明所附权利要求的范围。
Claims (11)
1、一种美罗培南的制备方法，包括下述步骤：
a)使式(IV)化合物与式(XV)化合物反应得到式(VI)化合物；
b)从式(VI)化合物制备得到式(IX)化合物；
c)从式(IX)化合物制备得到式(XI)化合物；
d)使式(XI)的化合物与式(XX)化合物反应，生成式(XXIV)化合物；
e)使式(XXIV)化合物在催化剂的作用下生成式(I)的美罗培南；
合成路线为：
2、一种美罗培南的制备方法，包括下述步骤：
A)使式(IV)化合物与式(XV)化合物反应得到式(VI)化合物；
B)从式(VI)化合物制备得到式(IX)化合物；
C)从式(IX)化合物制备得到式(XXIV)化合物；
D)使式(XXIV)化合物在催化剂的作用下生成式(I)的美罗培南；
合成路线为：
3、权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于使式(IV)化合物与式(XV)化合物反应后，加入甲苯到反应液中，并用4N的盐酸洗到pH为偏酸性；然后在该溶液中加入双氧水和氢氧化锂进行水解，水解后先将反应物调成酸性，分出含大量双氧水的水层；再将该水层调回到碱性，加入亚硫酸钠水溶液还原其余的双氧水；最后过滤，用有机溶剂洗去滤液中的有机物，加盐酸析出式(VI)化合物。
4、权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤c)中，以选自乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷的一种或多种的有机溶剂，其用量为式(IX)化合物的1～10倍体积，以乙酸铑或辛酸铑为催化剂，用量为式(IX)的化合物的0.1～1％倍当量，25～100℃下反应得到1-β-甲基双环酮酯(X)后，在选自二氧杂环己烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、六甲基磷酰胺的一种或多种的惰性溶剂中，用量为每摩尔1～2当量式(IX)的化合物的有机碱存在下，-15℃～0℃下，式(X)化合物与氯代磷酸二苯酯反应生成式(XI)化合物，氯代磷酸二苯酯的用量为每摩尔1～2当量式(IX)化合物。
5、权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤d)反应在含碱的惰性溶剂里进行，反应温度为-78℃～60℃，惰性溶剂为选自二氧杂环己烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、六甲基磷酰胺的一种或多种，碱为有机碱。
6、权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤e)反应在含碱的溶剂中进行，反应温度为0℃～100℃，所述溶剂为有机溶剂或含水的有机溶剂；催化剂为铂或钯碳，反应在大气压力或加压的氢环境中进行。
7、权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述步骤C)中从式(IX)化合物制备得到含式(XI)化合物的反应液，该反应液或其浓缩物不经过分离直接用于制备式(XXIV)的化合物，反应在含碱的惰性溶剂里进行，反应温度为-78℃～60℃。
8、权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述式(XX)化合物的制备步骤包括：
1)从式(XXVI)化合物制备得到式(XV)化合物；
2)从式(XV)化合物制备得到式(XXI)化合物；
3)从式(XXI)化合物制备得到式(XXII)化合物；
4)从式(XXII)化合物制备得到式(XIX)化合物；
5)从式(XIX)化合物制备得到式(XXIII)化合物；
6)从式(XXIII)化合物制备得到式(XX)化合物；
合成路线为：
9、权利要求8所述的制备方法，其特征在于所述步骤5)中，反应在含醋酸镍的惰性溶剂中进行；所述步骤6)中，用三丁基膦将式(XXIII)的化合物还原为式(XX)的化合物，反应在含水的有机溶剂中进行。
10、权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于所述式(XXIV)化合物的分离方法为：
用疏水性有机溶剂稀释反应物，以选自乙酸乙酯、二氯甲烷、二异丙醚的一种或多种为溶剂，加入pH 5～6的磷酸盐缓冲溶液洗涤有机相5～6次，然后用盐水洗，无水硫酸镁干燥，浓缩后直接用于下一步反应的原料。
11、权利要求10所述的制备方法，其特征在于所述式(XXIV)化合物的分离方法进一步包括将获得的式(XXIV)化合物结晶的步骤。
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Legal Events
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Assignee: Xinxiang Haibin Pharmaceutical Co.,Ltd. Assignor: Shenzhen Haibin Pharmaceutical Co., Ltd. Contract record no.: 2011410000029 Denomination of invention: Preparation method of meluopeinan Granted publication date: 20081001 License type: Exclusive License Open date: 20070418 Record date: 20110408 |
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| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20151230 Address after: 518081, Sha 2003 Road, Sha Tau Kok, Yantian District, Guangdong, Shenzhen Patentee after: Shenzhen Haibin Pharmaceutical Co., Ltd. Patentee after: Jiankangyuan Pharmaceutical Group Co., Ltd. Address before: 518081 No. 2003, Sha Mo Road, Yantian District, Guangdong, Shenzhen Patentee before: Shenzhen Haibin Pharmaceutical Co., Ltd. |
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| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20081001 Termination date: 20210606 |