CN1198433A - 用氨基甲酸酯类制备氯酮胺类的方法 - Google Patents

用氨基甲酸酯类制备氯酮胺类的方法 Download PDF

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CN1198433A CN98101288A CN98101288A CN1198433A CN 1198433 A CN1198433 A CN 1198433A CN 98101288 A CN98101288 A CN 98101288A CN 98101288 A CN98101288 A CN 98101288A CN 1198433 A CN1198433 A CN 1198433A
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希瑟·林耐特·雷列
雷内·卡罗琳·罗米列
兰德尔·韦恩·斯蒂芬斯
乔舒亚·安东尼·宗
费雷登·阿布德萨肯
吴超
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Abstract

本发明涉及制备5－亚甲基环状氨基甲酸酯的方法,它或者通过在铜催化剂存在下,用二氧化碳环化炔胺,或者通过取代乙酰基乙酰胺生成异氰酸酯接着水解制得,用任何一个方法制得的5－亚甲基环状氨基甲酸酯,用三氯异氰脲酸转成5－(氯亚甲基)环状氨基甲酸酯,接着水解成氯酮胺。由本发明方法制得的氯酮胺,又可以与有机酸氯化物反应,生成作杀真菌剂的酰胺化合物。

Description

用氨基甲酸酯类制备氯酮胺类的方法
本发明涉及新颖的、便宜的制备5-亚甲基环状氨基甲酸酯的方法，它可以由取代炔胺和二氧化碳反应制备，或者由取代乙酰基乙酰胺经Hofmann重排制备。该5-亚甲基环状氨基甲酸酯用方便氯化剂氯化生成5-氯亚甲基环状氨基甲酸酯，接着水解生成取代α-氯酮胺，该取代α-氯酮胺然后转化成作杀真菌剂的取代酰胺化合物。
本发明成功地克服了本领域中存在的几个问题。以前所揭示的所欲的5-亚甲基环状氨基甲酸酯合成路线包括是在升高压力和升高温度下把炔(属)胺与二氧化碳反应，这样条件设备昂贵，并限制这个方法的商业价值。
接着，从所得的5-亚甲基环状氨基甲酸酯用已知和常规方法，如用氯气或N-氯琥珀酰亚胺作氯化剂制备α-氯酮胺也有问题，由于缺少一氯化作用选择性，除所欲的一氯酮胺水解后生成5-氯亚甲基环状氨基甲酸酯外，典型地生成二个都不是氯化作用和过量氯化作用的酮类，而且本技术领域人员熟知用氯存在危害，而且设备昂贵。
我们发现二个方便路线制备5-亚甲基环状氨基甲酸酯类。第一条路线包括在铜盐存在下，于适度温度和压力条件下将炔胺和二氧化碳反应。第二条路线包括乙酰乙酰胺重复多次的烷基化，用Hofmann反应条件生成异氰酸酯，然后在酸性条件下环化生成5-亚甲基环状氨基甲酸酯。而且，我们发现新的氯化剂，三氯异氰脲酸(TCIA)，氯化所得的5-亚甲基环状氨基甲酸酯于酸性催化剂水解选择地得到一氯化中间体，生成选择性和高收率所欲的α-一氯酮胺。TCIA是高熔点、易处理固体，并使用非常严格的用量为的是避免不足或过量氯化所欲物质。尽管用于游泳池水的氯化和饮水消毒的TCIA是已知、便宜且商业上易得的化合物，在此之前TCIA用于5-亚甲基环状氨基甲酸酯类作方便和选择性氯化剂并未揭示。本发明另一特征提供选择性生成α，α-二氯酮胺的方便方法。所得的一或二氯酮胺可以和有机酸氯化物反应生成用于杀真菌剂的酰胺化合物。
在DE1,164,411中描述了在升高压力和温度下，在铜盐存在下从乙炔胺和二氧化碳反应生成5-亚甲基噁唑烷酮-(2)制备方法，然而，用于本发明部分的温和条件没有揭示或建议。另外，既没有建议任一使用这些5-亚甲基噁唑烷酮-(2)又没有建议任一接着氯化生成5-氯亚甲基环状氨基甲酸酯。
本发明的一个实施方案提供一种生成α-氯酮胺类方便方法，它是可有于生成酰胺杀真菌剂的中间体，该方法包括几个步骤，第一步在铜(I)盐催化剂存在下，中等温度和压力，用二氧化碳环化取代炔胺生成5-亚甲基环状氨基甲酸酯，第二步在溶剂中，用三氯异氰脲酸氯化5-亚甲基环状氨基甲酸酯，生成氯化的环状氨基甲酸酯中间体，第三步，接着用强酸水能氯化的环状氨基甲酸酯中间体，生成α-氯酮胺。所得的α-氯酮胺可与有机酸氯化物进一步反应，生成用作杀真菌剂的酰胺化合物。
更具体地，所述实施方案提供制备式(I)α-氯酮胺的方法，包括下面几个步骤：
(i)在铜(I)盐催化剂存在下，在中等温度，至多3个绝对大气压下，用二氧化碳环化式(II)炔胺，生成式(III)的5-亚甲基环状氨基甲酸酯，
Figure A9810128800121
(ii)在溶剂中，用三氯异氰脲酸氯化式(III)5-亚甲基环状氨基甲酸酯，生成氯化的式(IV)环状氨基甲酸酯中间体，以及
(iii)用酸水解氯化的式(iv)环状氨基甲酸酯中间体，生成所欲的式(I)一氯酮胺其中
R和R3各自独立为氢原子或烷基，
R1和R2各自独立为烷基或取代烷基，或R1和R2与相连的碳原子在一起形成环状结构，和
X是卤素。
在本方案优选形式中，
R和R3各自独立为氢原子或(C1-C4)烷基，
R1和R2各自独立为(C1-C4)烷基，或R1和R2与相连的碳原子在一起形成环戊基或环己基环，和
X是氯。
在本方案较优选形式中，
R和R3各自独立为氢原子、甲基或乙基，和
R1和R2各自独立是甲基或乙基，或R1和R2与相连碳原子在一起形成环己基环。
在本方案更较优选形式中，
R和R3各自为氢原子，和
R1和R2各自独立是甲基或乙基。
本发明的第二个方案提供生成α-氯酮胺便利方法，该酮用作生成酰胺杀真菌剂的中间体，包括下面几个步骤：第一个步骤，在碱存在下，用第一烷基卤化物或取代烷基卤化物烷基化任意取代的乙酰基乙酰胺，第二步骤，在碱存在下，用第二烷基卤化物或取代烷基卤化物来烷基化所得第一烷基化的乙酰基乙酰胺，第三步骤，用Hofmann反应条件，用次氯酸盐化合物与所得二次烷基化的乙酰基乙酰胺反应，生成异氰酸酯，第四步骤，用酸环化所得的异氰酸酯，生成5-亚甲基环状氨基甲酸酯，第五步骤，在溶剂中，用三氯异氰脲酸氯化5-亚甲基环状氨基甲酸酯，生成氯化环状氨基甲酸酯中间体，在第六步骤，用强酸接着水解氯化环状氨基甲酸酯，生成所欲的α-氯酮胺，所得的α-氯酮胺又与有机酸氯化物反应，生成可作为杀真菌剂的酰胺化合物。
更具体地，本方案提供式(I)α-氯酮胺化合物的制备方法，包括下面几个步骤：
(i)烷基化式(V)乙酰基乙酰胺生成式(VI)第一烷基化的乙酰基乙酰胺
(ii)烷基化式(VI)第一烷基的乙酰基乙酰胺，生成式(VII)二次烷基化的乙酰基乙酰胺
Figure A9810128800142
(iii)二次烷基化的乙酰基乙酰胺(式VII)与次氯酸盐反应，生成式(VIII)异氰酸酯
(iv)用酸环化所得式(VIII)的异氰酸酯，生成式(III)5-亚甲基环状氨基甲酸酯
Figure A9810128800151
(v)在溶剂中，用三氯异氰脲酸氯化式(III)5-亚甲基环状氨基甲酸酯，生成式(IV)氯化环状氨基甲酸酯中间体
Figure A9810128800152
和
(vi)用酸水解式(IV)氯化的环状氨基甲酸酯中间体，生成所欲的式(I)的一氯酮胺其中
R是氢原子或烷基，
R1和R2各自独立地为烷基或取代烷基，
R3是氢原子，
M1是锂、钾或钠，
X是卤素，及
次氯酸盐选自由次氯酸钙、次氯酸钠、次氯酸钾、次氯酸锂和次氯酸叔丁酯组成的组。
在本方案的优选形式中：
R1是氢原子或(C1-C4)烷基，
R1和R2各自独立为(C1-C4)烷基，
X是氯、溴或碘，和
次氯酸盐是次氯酸钙，或次氯酸叔丁酯。
在本方案较优选形式中，
R是氢原子、甲基或乙基，
R1和R2各自独立地为甲基或乙基，和
次氯酸盐是次氯酸钙
在本方案更较优选形式中，
R是氢原子，和
R1和R2各自独立为甲基或乙基，
在本方案的第二方面，当R1和R2是相同烷基基团，或R1和R2与相连的碳原子形成环状结构时，步骤(i)和(ii)可以结合成单一步骤。当R1和R2是相同烷基时，其优选基团是甲基和乙基。当R1和R2与相连的碳原子在一起形成环状结构时，在步骤(i)中的优选反应剂是X-(CH2)y-X，其中y是4或5，X是卤素。
在本发明的二个方案中，当式(III)5-亚甲基环状氨基甲酸酯的R基是氢原子时，为了生成5-(二氯亚甲基)环状氨基甲酸酯，接着水解成α，α-二氯酮胺，并用于制备酰胺杀真菌剂的中间体时，用于氯化步骤中的TCIA量显著增加。更具体地说，本发明特征提供制备式(IA)α，α-二氯酮胺化合物的方法，包括下面步骤：
(ia)如前在所述，在铜(I)盐存在下，用二氧化碳环化式(II)炔胺，生成式(III)5-亚甲基环状氨基甲酸酯
(ib)如前面所述，用酸环化式(VIII)异氰酸酯生成式(III)5-亚甲基环状氨基甲酸酯
(ii)在溶剂中，用三氯异氰脲酸氯化式(III)5-亚甲基环状氨基甲酸酯，生成式(IVA)二氯化环化氨基甲酸酯中间体
Figure A9810128800172
(iii)用酸水解二氯化环状氨基甲酸酯中间体或(IVA)，生成所欲的式(IA)二氯酮胺其中：
R是氢原子，
R3是氢原子或烷基，
R1和R2各自独立为烷基或取代烷基，或R1和R2与相连的碳原子在一起形成环状结构，和
X是卤素。
在本方案优选形式中，
R3是氢原子或(C1-C4)烷基，
R1和R2各自独立为(C1-C4)烷基，或R1和R2与相连的碳原子在一起，形成环戊基环或环己基环，和
X是氯。
在本方案的较优选形式中，
R3是氢原子甲基或乙基，和
R1和R2各自独立是甲基，或乙基，或R1和R2与相连的碳原子在一起形成环己基环。
在本方案更较优选形式中，
R3是氢原子，和
R1和R2各自独立为甲基或乙基
在本发明的二个方案中，在碱存在下，所得式(I)或(IA)氯酮胺可以与式(IX)有机酸氯化物反应，生成式(X)杀真菌酰胺化合物
Figure A9810128800181
其中
A是氯或氢原子，
Z是烷基或取代烷基，芳基或取代芳基。杂芳基或取代杂芳基或亚苯基，
R和R3各自独立为氢原子或烷基，和
R1和R2各自独立为烷基或取代烷基，或R1和R2与相连碳原子在一起形成环状结构。
在本方案的优选形式中，
A是氢原子，
Z是(C1-C8)烷基，苯基或独立选自由卤素，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基、(C2-C6)炔基、硝基和氰基，2-萘基，3-吡啶基和1，4-亚苯基所组成组中至多三个取代基的取代苯基，
R是氢原子或(C1-C4)烷基，和
R1和R2各自独立为(C1-C4)烷基，或R1或R2与相连碳原子在一起形成环戊基环或环己基环。
在本方案的较优选形式中，
Z是3-庚基、苯基、4-卤苯基，2，6-二卤苯基，4-(C1-C4)烷基苯基，3，5-二卤苯基，3，5-二(C1-C4)烷基苯基，4-(C1-C4)烷基-3，5-二卤苯基，4-氰基-3，5-二卤苯基，4-(C1-C4)烷氧基-3，5-二卤苯基，4-硝基苯基，2-萘基，3-吡啶基或1，4-亚苯基，
R1和R3各自独立为氢原子、甲基或乙基，和
R1和R2各自独立为甲基或乙基，或R1和R2与相连碳原子在一起形成环己基环。
在本方案的更较优选形式中，
Z是4-氯苯基，2，6-二氟苯基，3，5-二甲基苯基，3，5-二氯-4-甲基苯基，4-硝基苯基，1，4-亚苯基，2-萘基，3-吡啶基或3-庚基，
R和R3各个为氢原子，和
R1和R2各个独立为甲基或乙基。
在本发明中，烷基意思指(C1-C8)直链或(C3-C8)支链烷基，包括，例如甲基、乙基、n-丙基、异丙基、n-丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正-戊基、异戊基、n-己基、异辛基等。取代烷基指被一个或多个选自烷氧基、卤素、烷基硫基和氰基取代基所取代的烷基。
烷氧基指与氧原子相连的(C1-C4)直链或(C3-C4)支链烷基，例如，甲氧基，乙氧基，异丁氧基等。
烷硫基指与硫原子相连的(C1-C4)直链或(C3-C4)支链烷基，例如，甲硫基，n-丙硫基，仲-丁硫基等。
卤素指溴、氯、氟和碘。
芳基指苯基，萘基或被独立选自由卤素，烷基、炔基、烷氧基、硝基或氰基组成的一个至三个取代基所取代的苯基或萘基。例子包括，但不限于此，苯基、2-萘基、4-硝基苯基、4-氯苯基、3，5-二甲基苯基、2，6-二氟苯基、3，5-二氯-4-甲基苯基、3，5-二氯苯基、3，5二氟苯基、3，5-二溴苯基、3-氯-4-乙基-5-氟苯基、3，5-二氯-4-氰基苯基、3，5-二氯-4-甲氧基苯基、3，5-二氟-4-炔丙基苯基、3，5-二溴-4-甲基苯基等。
炔基指(C2-C6)炔基，如乙炔基、炔丙基、2-己炔基等。
杂芳基指含氧原子，硫原子，1，2或3个氮原子，带1或2个氮原子的氧原子或带1或2个氮原子的硫原子的5-元芳香环或含1，2或3个氮原子的6-元芳香环，或选自由卤素、烷基、卤烷基或氰基至多2个取代基取代的杂芳基，例子包括，但不限于此，2-呋喃基、2-噻吩基、4-氯-2-噻吩基、2-噁唑基、2-咪唑基、1，2，4-三唑-1-基、2-咪唑基、2-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、4-哒嗪基、4-嘧啶基、2-吡嗪基、1，3，5-三唑-3-基、4-氯-3-吡啶基等。
亚苯基指1，4-亚苯基，
尽管式(IV)化合物全部表示特定异构体，当然式(IV)实际上代表顺式和反式异构体的混合物。
在本发明的第一个实施方案中，从炔胺生成5-亚甲基环状氨基甲酸酯的环化步骤可以在约-20℃到约35℃，约6小时到几天进行。优选温度从约0℃到25℃，较优选温度从约10℃到约25℃，铜盐催化剂约1摩尔％到约10摩尔％，根据起始炔胺计算，二氧化碳可以过量，或批量加入以维持CO2的缺乏系统。通常优选过量CO2。反应可用或不用溶剂，优选铜盐催化剂是氯化铜(I)或碘化铜(I)，较优的盐铜是氯化铜(I)。当用溶剂时，优选极性溶剂。优选极性溶剂是甲基叔-丁基醚。当反应在二氧化碳缺乏条件下时，大量，高达20％高分子量二聚体付产品得到，以及约5～10％开环异氰酸酯。然而，用过量CO2则会尽量避免此问题。反应可以用CO2大气压，或者，可以用约1到3个绝对大气压的中等压力。二氧化碳可以鼓泡通过含催化剂的溶剂中直到溶剂达到饱和，然后胺慢慢加入到反应中。或者，二氧化碳可以或者是固态，或者气体鼓泡加入到胺和催化剂溶液中，在二种情况中，或者可以分批，或者连续方法。产品可以用标准处理程序分离，如用水骤冷，如果需要，可以酸化、提取和洗涤，干燥有机层，蒸出溶剂，蒸馏回收。通常分离产品纯度可达85-98％。
在本发明的第二个实施方案中，碱优选NaOH或KOH加到极性溶剂中的乙酰基乙酰胺溶液内。优选极性溶剂是水可溶的，如甲醇。混合后，第一烷基化剂，优选卤化烷基，加到溶液中，温度从约0℃到约50℃。按化学计量，反应时间和温度多少取决于所用烷基化剂，如，烷基碘是比烷基溴或烷基氯较易得的烷基化剂。通常用相对过量的烷基化剂。第一烷基化乙酰基乙酰胺或者制备用第二烷基化剂于类似条件下反应时分离，或者第二烷基化剂可以直接加到第一烷基化乙酰基乙酰胺溶液中。当用至少二当量烷基化剂于乙酰基乙酰胺中的二个烷基是相同时，多个步骤结合是有利的。类似地，当欲得到环结构时，大约一当量二卤多亚甲基烷基化剂，如，1，4-二溴丁烷或1，5-二溴戊烷可以用于烷基化乙酰基乙酰胺。
用Hofmann反应条件，把二次烷基化乙酰基乙酰胺转化成异氰酸酯。通常，将次氯酸盐加到对此氯酸盐是惰性的乙酰基乙酰胺的溶液中是较方便的。合适溶剂包括芳香和脂肪族烃类或氯化芳香和脂肪族烃类。优选溶剂是二氯甲烷，由于它适宜的沸点。无水反应条件明显的可防止异氰酸酯的水解。不同无机次氯酸盐，如钠、钾、锂和钙，以及有机次氯酸酯，如叔-丁基可进行反应。优选次氯酸盐包括钠、钙和次氯酸叔丁酯。较优选的次氯酸盐是次氯酸钙。所用次氯酸盐的量通常是对每当量乙酰基乙酰胺约0.1到约2.0当量。优选次氯酸盐的量是约0.5到约1.5当量。较优选的量是约0.8到1.4当量。
异氰酸酯环化成5-亚甲基环状氨基甲酸酯，是通过与酸接触，例如乙酸，三氟乙酸或Nafion树脂，聚合的全氟磺酸，优选酸是Nafion。在这一步骤所用的溶剂，与前面Hofmann反应所用的溶剂相同。反应温度通常约0℃到约50℃。
在本发明的二个实施方案中，用TCIA氯化5-亚甲基环状氨基甲酸酯步骤可以在温度约-30℃到约100℃进行。优选氯化温度约0℃到70℃。为了得到最好氯化选择性的较优选温度约50℃或更低。更较优选温度0℃到30℃。反应不取决于压力，但为了方便通常优选1个大气压，反应试剂的化学当量非常重要，假如对每当量5-亚甲基环状氨基甲酸酯使用小于0.333当量TCIA，一些5-亚甲基环状氨基甲酸酯起始原料保持不反应。假如用大于0.333当量，过量氯化的中间体生成，导致二氯硐胺后水解，但是，如前面所述，本发明添加特征提供方便生成5-(二氯亚甲基)环状氨基甲酸酯，和接着生成α，α-二氯酮胺，条件是当用≥0.667当量TCIA对一当量5-亚甲基环状氨基甲酸酯，且环状氨基甲酸酯的亚甲基基团没有被烷基取代情况。氯代反应时间从约5分钟到约1小时变化，它取决于所使用反应设备大小和类型和所用溶剂。氯化溶剂通常是极性溶剂，如，但不限于此，醚、酸、酯或硐，例如，乙酸乙酯，乙酸丁酯，乙酸，甲基叔-丁基醚。优选极性溶剂是乙酸、乙酸乙酯或乙酸丁酯。非极性溶剂，如芳香烃，例如，甲苯、脂肪烃，例如，庚烷和异辛烷，或氯化烃，例如，二氯甲烷可以使用。优选非极性溶剂是二氯甲烷。氯化反应进行到所欲阶段后，氰脲酸付产品通过过滤，和/或用常规碱和含水的碳酸钠，氢氧化钠和类似物洗涤除去，含5-氯亚甲基环状氨基甲酸酯的所得溶液然后进入水解步骤。
对于水解步骤，为了方便通常氯化所用的相同溶剂。用pH大约≤2强酸水解步骤发生快，或者含水的酸，或非含水酸与一些水混合可以使用。常用酸如，但不限于此，盐酸、硫酸、三氟乙酸、甲磺酸或甲苯酸方便使用。盐酸水溶液浓度约10％到37％或硫酸浓度约10％到约98％优选。酸性离子交换树脂也可以使用。水解步骤通常约30分钟到约24小时，时间取决于酸的强度，温度和所用设备的规模和性质。所用压力不是严格的。然而，为了方便通常优选1个大气压。
在二个方案用于氯化和水解步骤的典型代表反应步骤中，环状氨基甲酸酯和溶剂合并，并将所得溶液用冰浴0-5℃冷冻。逐渐加入TCAI，如果可能，保持反应温度低于30℃，一旦TCIA加完，所得浆状温热到室温，搅拌直到根据气相色谱(GC)分析反应完全为止。过滤除去大部分氰脲酸付产品。将水解步骤所用的酸加到滤液中，并将混合物加热适宜时间进行水解。真空除去溶剂，得到所欲的氯酮胺固体。
氯化中间体通常为氯化氨基甲酸酯异构体与开环异氰酸酯的混合物。比例变化取决于实验条件，但全部这些物质水解生成相同的氯酮胺。异氰酸酯水解比氨基甲酸酯快，一静止，异氰酸酯又接近氨基甲酸酯，并达到平衡，这与每个实施例不同。最终氯酮胺的纯度范围约85到98％，主要取决于起始氨基甲酸酯的纯度和如何充分除去氰脲酸付产品，对本专业人员提供下面实施例，表和试验步骤，但不限于权利要求所定义发明范围。
或者用方法A，或者用方法B制备表I实施例
       表1：实施例C-1到C-6
       从炔胺和二氧化碳生成环状氨基甲酸酯
Figure A9810128800231
实施例NO.   R     R1     R2   R3   方法   纯度   收率
  C-1   H   CH3   C2H5   H   A   95％   48％
  C-2   H   CH3   C2H5   H   B   91％   70％
  C-3   H   C2H5   C2H5   H   B   90％   42％
  C-4   H     -(CH2)5-   H   A   99％   15％
  C-5   H     -(CH2)5-   H   B   90％   21％
  C-6   H   CH3   CH3   H   A   99％   54％
方法A：在大气压下过量使用CO2实施例C-1：生成4-乙基-4-甲基-5-亚甲基-1，3-噁唑啉-2-酮
把0.38g(3.9mmol)氯化铜(I)加到30ml甲基叔-丁基醚中，于0℃二氧化碳剧烈鼓泡通过溶液1小时以便饱和溶剂。把3-氨基-3-甲基-1-戊炔(10g，77mmol，75wt％的水)滴加6小时。添加后，反应于0℃进行2小时。二氧化碳恒定鼓泡通过溶液。由于蒸发，额外溶剂通常需要加入。当反应完成后，真空除去溶剂，残余物分配在乙酸乙酯和水之间。合并有机相之前，用乙酸乙酯三次提取水溶液。用硫酸钠干燥，过滤，真空蒸发至干。得到产品为淡橙色低熔点固体，收率48％(5.2g，36.8mmol)。根据GC分析，额外产品水相中存在，如果需要，可进一步提取回收。
如果起始原料炔胺是无水，添加水是必要的以得到合理反应比，根据炔胺计算，加入约16当量水和高达0.333当量卤化铜(I)方法B：CO2缺乏反应实施例C-2：生成4-乙基-4-甲基-5-亚甲基-1，3-噁唑啉-2-酮
向带顶部搅拌，温度计，回流冷凝器和加热罩的圆底烧瓶中，加入50g(381mmol)3-氨基-3-甲基戊炔，50ml甲基叔-丁基醚和1.0g氯化铜(I)的75％水溶液。固体二氧化碳以片状周期性通过冷凝管在10-15分钟内添加。7小时反应时间后，把反应混合物转入到分液漏斗中，用200ml甲基叔-丁基醚稀释。有机相用200ml 6％氢氧化铵水溶液和盐水洗，真空蒸发至干，得到70.6％所欲产品收率(38g，269mmol)，呈淡黄色油状物，放置则固化。GC分析纯度为91％。实施例H-1到H-4
通过Hofmann反应由乙酰基乙酰胺生成环状氨基甲酸酯
Figure A9810128800241
实施例H-1：合成2，2-二乙基乙酰基乙酰胺
向带循环夹套，温度计，冷凝管顶部装有氮气管线，加料漏斗，注射泵和机械搅拌的500ml5-颈烧瓶中，加入50.6g乙酰基乙酰胺(0.50mol)，50ml去离子水和50g甲醇。混合物加热到50℃并搅拌至固体溶解。在5分钟内把45％氢氧化钾水溶液(136.9g，1.10mol)然后加到反应中。所得溶液搅拌30分钟，然后把130.8g乙基溴(1.20mol)于30分钟通过注射泵加到混合物中。加完后，50℃搅拌混合物4小时，然后，60℃/20mm Hg下除去全部挥发物，固体残余物溶于300ml水，用氯仿(3×200ml)提取。真空除去氯仿之后，得62.4g产品。粗收率96.7％。实施例2-H：合成2-乙基-2-甲基乙酰基乙酰胺
向带循环夹套，温度计，冷凝器顶部氮气层管线，加料漏斗，注射泵和机械搅拌的500ml 5-颈烧瓶中，加入101.1g乙酰基乙酰胺(1.00mol)，100ml去离子水和100g甲醇，环境温度搅拌混合物直到全部固体溶解。5分钟内把45％氢氧化钾水溶液(99.6g，0.80mol)然后通过加料漏斗加到上面溶液中。所得混合物搅拌30分钟，然后冷至15℃，在30分钟内，把乙基溴(130.8g，1.20mol)通过注射泵加到混合物中，所得混合物15℃搅拌16小时。然后60℃/20mm Hg除去全部挥发物，固体残余物溶于300ml水中，用氯仿提取。进行总计6次氯仿提取(60ml+5×200ml)。第一次提取液含高浓度的2，2-二乙基乙酰基乙酰胺，弃之。合并留下的提取溶液，真空除去氯仿后，得到67.7g2-乙基乙酰基乙酰胺，粗收率：66％(以KOH加料计算)
把2-乙基乙酰基乙酰胺(21.0g，163mmol)和50ml甲醇装入带有温度计，冷凝管顶部氮气管线，加料漏斗和磁搅拌的100ml四颈烧瓶中。搅拌混合物直到得到均相溶液，向该溶液中加入14.3g 50％氢氧化钠水溶液(179mmol，1.1当量)，和在环境温度搅拌所得混合物30分钟，通过加料漏斗，把甲基碘(25.4g，179mmol，1.1当量)然后加到反应混合物中30分钟，一加完，反应在环境温度下搅拌14小时，之后，在60℃/20mm Hg下除去全部挥发物，固体残余物溶于100ml水，用乙酸乙酯(3×100ml)提取。从合并提取液中真空除去乙酸乙酯后，得20.2g固体，粗收率：87％。实施例3-H：2，2-二乙基乙酰基乙酰胺的Hofmann重排
向25ml烧瓶中加入1.00g 2，2-二乙基乙酰基乙酰胺(6.37mmol)，2.40g Ca(OCl)2(16.8mmol)和15ml二氯甲烷。混合物被加热回流，氮气下搅拌90分钟，GC分析表明最后混合物含95％3-乙基-3-异氰酸基-2-戊酮。实施例4-H：把3-乙基-3-异氰酸基-2-戊酮异构成环状氨基甲酸酯
从实施例3-H的反应混合物过滤除去不溶物质。向滤液中加1.00gNafion树脂(聚合的全氟磺酸)。于环境温度下把所得悬浮液搅拌16小时。GC分析表明在这期间3-乙基-3-异氰酸基-2-戊酮定量异构成相应的环状氨基甲酸酯。
         表II：实施例T-1a，1b，2和3
      从环状氨基甲酸酯和TCIA生成氨酮胺
              化合物            氯化              水解
实施例NO. R   R1   R2 R3 溶剂 收率 温度 酸 收率 纯度
T-1a  H  C2H5  CH3  H  CH2Cl2  100％ 85％ conc.H2SO4  68％a 94％
T-1b  H  C2H5  CH3  H  AcOH  88％ 93％ conc.HCl  100％a 92％
 T-2  H  CH3  CH3  H  EtOAc  100％c -e conc.HCl  66.3％b -e
 T-3  H   -(CH2)5-  H  EtOAc  100％c -e conc.HCl  86％b -e
a.处理后的分离率
b.GC收率
c.直接水解步骤所得粗原料
d.处理溶剂：AcOH为乙酸；EtOAc为乙酸乙酯
e.纯度未测定
用常规操作程序可以得表II实施例中的3-氨基-1-氯-2-甲基-2-戊酮常规程序制备3-氨基-1-氯-2-甲基-2-戊酮盐酸化物
向10g(64mmol)4-乙基-4-甲基-5-亚甲基-1，3-噁嗪-2-酮的30ml溶剂中，于0℃，从固体加料漏斗慢慢加入总量4.89g(21mmol)三氯异氰脲酸，并保持反应温度低于20℃，一加完，反应温热至室温，又搅一小时或直至GC分析表明反应完成。假如起始原料在1小时后仍存在，根据GC分析如果需要可以加入另外的三氟异氰脲酸。反应一旦完成，或者用真空或用重力滤器除去固体，并真空蒸发溶剂，得到残留物然后溶于20％的盐酸中，在60℃加热8小时。真空除去溶剂，得到所欲产品，几乎是定量收率，为固体。
如果需要，除去剩余氰脲酸可通过有机滤液的碱性水溶液洗，其在用碳酸氢盐或碳酸盐溶液除去溶剂之前进行。当乙酸作氯化溶剂时，需要最终处理胺。当硫酸用于水解时，也需要处理。0℃把水加入反应混合物中，该反应物用适当的苛性溶液中和至pH为8。水相用二氯甲烷提取三次，合并有机相，用10％盐酸提取二次。合并酸性提取液，真空蒸发至干，得固体残余物产品，当处理后，收率较低，典型地40至70％所欲氯酮胺。如不处理，在水解步骤通常收率95-100％。分离产品为其盐酸盐或游离碱。
注：3-氨基-1-氯-2-甲基-2-戊酮盐酸盐是皮肤敏感剂，应小心避免皮肤暴露。
当然，本发明的改变和变化不背离所附权利要求所定义的本发明精神和范围。

Claims (35)

1.制备式(I)α-氯酮胺化合物的方法，包括下面几个步骤：
(i)在铜(I)盐存在下，中等温度和至多3个绝对大气压，用二氧化碳环化式(II)炔胺，生成式(II)5-亚甲基环状氨基甲酸酯，
(ii)在溶剂中，用三氯异氰脲酸氯化式(III)5-亚甲基环状氨基甲酸酯，生成式(IV)氯化环状氨基甲酸酯中间体，以及
Figure A9810128800022
(iii)用酸水解式(IV)氯化环状氨基甲酸酯中间体，生成所要的式(I)一氯酮胺，其中
R和R3各自独立为氢原子或烷基，
R1和R2各自独立为烷基或取代烷基，或R1和R2与相连碳原子在一起形成环状结构，和
X是卤素。
2.如权利要求1的方法，其中
R和R3各自独立是氢原子或(C1-C4)烷基，
R1和R2各自独立为(C1-C4)烷基或R1和R2与相连碳原子在一起，形成环戊基或环己基环，和
X是氯。
3.如权利要求2的方法，其中
R和R3各自独立是氢原子、甲基或乙基，和
R1和R2各自独立是甲基或乙基，或R1和R2与相连碳原子在一起形成环己基环。
4.如权利要求3的方法，其中
R和R3各自是氢原子，和
R1和R2各自独立是甲基或乙基。
5.如权利要求1的方法，其中步骤(i)的温度为从-20℃到35℃。
6.如权利要求1的方法，其中过量CO2用在步骤(i)中。
7.如权利要求1的方法，步骤(i)中的铜(I)盐催化剂是氯化铜(I)或碘化铜(I)。
8.如权利要求1的方法，其中CO2大气压用于步骤(i)中。
9.制备式(I)α-氯酮胺化合物的方法，包括下面几个步骤：
(i)将式(V)乙酰基乙酰胺进行烷基化，生成式(IV)第一次烷基化的乙酰基乙酰胺
(ii)把式(VI)第一次烷基化的乙酰基乙酰胺进行烷基化，生成二次烷基化的式(VII)乙酰基乙酰胺
(iii)把二次烷基化的式(VII)乙酰基乙酰胺与次氯酸盐反应，生成式(VIII)异氰酸酯
Figure A9810128800042
(iv)用酸环化所得式(VIII)异氰酸酯，生成式(III)5-亚甲基环状氨基甲酸酯
Figure A9810128800043
(v)在溶剂中，用三氯异氰脲酸氯化式(III)5-亚甲基环状氨基甲酸酯，生成式(IV)氯化环状氨基甲酸酯中间体
Figure A9810128800044
和
(vi)用酸水解式(IV)氯化环状氨基甲酸酯中间体生成所要的式(I)的一氯酮胺其中
R是氢原子或烷基，
R1和R2各自独立是烷基或取代烷基
R3是氢原子，
M1是锂，钾或钠，
X是卤素，和
次氯酸盐选自由次氯酸钙，次氯酸钠、次氯酸钾、次氯酸锂和次氯酸叔丁酯组成的组。
10.如权利要求9的方法，其中
R是氢原子或(C1-C4)烷基，
R1和R2各自独立是(C1-C4)烷基，
X是氯、溴或碘，和
次氯酸盐是次氯酸钙或次氯酸盐叔-丁酯。
11.如权利要求10的方法，其中
R是氢原子，甲基或乙基，
R1和R2各个独立是甲基或乙基，和
次氯酸盐是次氯酸钙。
12.如权利要求11的方法，其中
R是氢原子，和
R1和R2各自独立是甲基或乙基。
13.如权利要求9的方法，其中当R1和R2是相同烷基，或R1和R2与相连的碳原子在一起形成环状结构时，步骤(i)和(ii)可以合并成单一步骤。
14.如权利要求13的方法，其中当R1和R2都是甲基或都是乙基。
15.如权利要求13的方法，其中R1和R2与所连的碳原子在一起形成环状结构，它是通过其中y是4或5，X是卤素的X-(CH2)y-X与乙酰基乙酰胺反应而得。
16.如权利要求9或13的方法，其中步骤(iii)所用的次氯酸盐选自次氯酸钠、次氯酸钙和次氯酸叔-丁酯组成的组。
17.如权利要求16的方法，其中次氯酸盐的所用量对每一当量乙酰基乙酰胺为0.1到2.0当量。
18.如权利要求9或13的方法，其中步骤(iv)所用的酸是乙酸、三氟乙酸或聚合的全氟磺酸。
19.三氯异氰脲酸作氯化剂的用途，其中用于以5-亚甲基环状氨基甲酸酯生成5-(氯亚甲基)环状氨基甲酸酯或5，5-(二氯亚甲基)环状氨基甲酸酯。
20.如权利要求19的三氟异氰脲酸的用途，其中产品是5-(氯亚甲基)环状氨基甲酸酯。
21.根据权利要求1或9的方法，其中使用TCIA的5-亚甲基环状氨基甲酸酯氯化步骤所进行温度为-30℃到100℃。
22.如权利要求21的方法，其中氯化温度为0℃到70℃。
23.如权利要求22的方法，其中氯化温度为50℃或更低。
24.如权利要求21的方法，其中氯化溶剂是醚、酸、酯、酮、芳香烃、脂肪烃或氯化烃。
25.如权利要求24的方法，其中氯化溶剂是乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸、甲基叔-丁基醚、甲苯、庚烷、异辛烷或二氯甲烷。
26.如权利要求25的方法，其中氯化溶剂是乙酸、乙酸乙酯、乙酸丁酯或二氯甲烷。
27.根据权利要求1或9的方法，其中用于水解步骤5-(氯亚甲基)环状氨基甲酸酯的酸选自盐酸、硫酸、三氟乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸和酸性离子交换树脂组成的组。
28.制备式(IA)α，α-二氯酮胺化合物的方法，包括如下步骤：
(ia)在铜(I)盐催化剂存在下，用二氧化碳环化式(II)炔胺，生成式(III)5-亚甲基环状氨基甲酸酯，
Figure A9810128800071
(ib)用酸环化式(VIII)的异氰酸酯，生成式(III)5-亚甲基环状氨基甲酸酯，
Figure A9810128800072
(ii)在溶剂中，用三氯异氰脲酸氯化式(III)5-亚甲基环状氨基甲酸酯，生成式(IVA)二氯化环状氨基甲酸酯中间体，和
(iii)用酸水解式(IVA)二氯化环状氨基甲酸酯中间体，生成所欲的式(IA)二氯酮胺，
Figure A9810128800081
其中
R是氢原子，
R3是氢原子或烷基，
R1和R2各自独立是烷基或取代烷基，或R1和R2与相连碳原子在一起形成环状结构，和
X是卤素。
29.如权利要求28的方法，其中
R3是氢原子或(C1-C4)烷基，
R1和R2与相连碳原子在一起形成环戊基或环己基环，和
X是氯。
30.如权利要求29的方法，其中
R3是氢原子、甲基或乙基，和
R1和R2各自独立为甲基或乙基，或R1和R2与相连的碳原子在一起形成环己基环。
31.如权利要求30的方法，其中
R3是氢原子，和
R1和R2各自独立是甲基或乙基。
32.如权利要求1，9或28的方法，进一步包括步骤：在碱存在下，把所得式(I)或式(IA)氯酮胺与式(IX)有机酸氯化物反应，生成杀真菌剂的式(X)酰胺化合物，其中：
A是氯原子或氢原子，
Z是烷基或取代烷基、芳基或取代芳基、杂芳基或取代杂芳基或亚苯基，
R和R3各自独立是氢原子或烷基，和
R1和R2各自独立是烷基或取代烷基，或R1和R2与相连的碳原子在一起形成环状结构。
33.如权利要求32的方法，其中
A是氢原子，
Z是(C1-C4)烷基、苯基或由独立选自由卤素(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C2-C6)炔基，硝基和氰基、2-萘基，3-吡啶基和1，4-亚苯基所组成的至多三个取代基所取代的苯基，
R是氢原子或(C1-C4)烷基，和
R1和R2各自独立是(C1-C4)烷基或R1和R2与相连碳原子在一起形成环戊基或环己基环。
34.如权利要求32的方法，其中
Z是戊基、苯基，4-卤苯基，2，6-二卤苯基，4-(C1-C4)烷基苯基，3，5-二卤苯基，3，5-二(C1-C4)烷基苯基，4-(C1-C4)烷基-3，5-二卤苯基，4-氰基-3，5-二卤苯基，4-(C1-C4)烷氧基-3，5-二卤苯基，4-硝基苯基，2-萘基，3-吡啶基或1，4-亚苯基，
R和R3各自独立是氢原子、甲基或乙基，和
R1和R2各自独立是甲基或乙基，或R1和R2与相连碳原子在一起形成环己基环。
35.如权利要求33的方法，其中
Z是4-氯苯基，2，6-二氟苯基，3，5-二甲基苯基，3，5-二氯-4-甲基苯基，4-硝基苯基，1，4-亚苯基，2-萘基，3-吡啶基或3-戊基，
R和R3各自是氢原子，和
R1和R2各自独立为甲基或乙基。
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