TW407142B - Process to chloroketoamines using carbamates - Google Patents

Description

第 87105 中文說 mum% A7 B7 五、發明説明（ 本發明係關於一種新穎且便宜的製備5 -亞甲環胺基甲酸 醋之方法，其係藉由霍夫曼（Hofniann)重排作用而由經 取代块基胺和二氧化碳抑或由經取代乙醯乙醯胺來製備。 接著’使用習用氯化劑將5 _亞甲環胺基甲酸酯氣化成為5 _ 氯亞甲環胺基甲酸酯，然後再水解成為經取代α _氣化酮胺 。接著，經取代α -氣化酮胺可轉化成為使用做為殺黴菌劑 的經取代醯胺化合物。 本發明成功地克服了現存領域中的數個問題，以前所揭 示的製備想要的5 -亞甲環胺基甲酸酯之方法包括在提升之 加壓和溫度下的炔系胺和二氧化碳之反應。此種條件需要 昂貴的設備並因此限制了此種方法的商業價值。 由於缺少單氯化作用之選擇性，所以藉由已知且平常之 方法（例如，藉由使用氣氣或Ν _氯化琥珀醯亞胺做為氯化 劑）而由因而產生之5 -亞甲環胺基甲酸酯製備心氣化酮胺 的後來製備方法亦成問題；在該方法中，於5_亞甲環胺基 甲fe酯之水解作用後，除了想要的單氯化酮胺外通常亦形 成氯化不足和過度氣化的酮類。另外，熟諳此藝者皆知氣 的使用有危險並且設備昂貴。 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 我們發現二種方便的製備5 _亞甲環胺基甲酸酯方法。第 一種包括在溫和溫度和壓力條件及銅鹽存在下的炔基胺和 二氧化碳之反應。第二種包括乙醯乙醯胺的多烷基化作用 ，使用雈夫曼（Hofmann)反應條件的異氰酸酯之形成作 用以及接著的在酸性條件下的5 _亞甲環胺基甲酸酯的環化 作用。另外，我們亦確認一種新穎的氯化劑—三氯異三聚 -4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公瘦） 第 87105 中文說 mum% A7 B7 五、發明説明（ 本發明係關於一種新穎且便宜的製備5 -亞甲環胺基甲酸 醋之方法，其係藉由霍夫曼（Hofniann)重排作用而由經 取代块基胺和二氧化碳抑或由經取代乙醯乙醯胺來製備。 接著’使用習用氯化劑將5 _亞甲環胺基甲酸酯氣化成為5 _ 氯亞甲環胺基甲酸酯，然後再水解成為經取代α _氣化酮胺 。接著，經取代α -氣化酮胺可轉化成為使用做為殺黴菌劑 的經取代醯胺化合物。 本發明成功地克服了現存領域中的數個問題，以前所揭 示的製備想要的5 -亞甲環胺基甲酸酯之方法包括在提升之 加壓和溫度下的炔系胺和二氧化碳之反應。此種條件需要 昂貴的設備並因此限制了此種方法的商業價值。 由於缺少單氯化作用之選擇性，所以藉由已知且平常之 方法（例如，藉由使用氣氣或Ν _氯化琥珀醯亞胺做為氯化 劑）而由因而產生之5 -亞甲環胺基甲酸酯製備心氣化酮胺 的後來製備方法亦成問題；在該方法中，於5_亞甲環胺基 甲fe酯之水解作用後，除了想要的單氯化酮胺外通常亦形 成氯化不足和過度氣化的酮類。另外，熟諳此藝者皆知氣 的使用有危險並且設備昂貴。 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 我們發現二種方便的製備5 _亞甲環胺基甲酸酯方法。第 一種包括在溫和溫度和壓力條件及銅鹽存在下的炔基胺和 二氧化碳之反應。第二種包括乙醯乙醯胺的多烷基化作用 ，使用雈夫曼（Hofmann)反應條件的異氰酸酯之形成作 用以及接著的在酸性條件下的5 _亞甲環胺基甲酸酯的環化 作用。另外，我們亦確認一種新穎的氯化劑—三氯異三聚 -4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公瘦） A7 B7 第871〇5632號專利申請案 中文說明書修正頁(88年7月） 五、發明説明（ 基甲酸酯氣化以製成氯化的環胺基甲酸酯中間物，以及在 第三個步驟中，接著’以強酸使氯化的環胺基甲酸酯水解 以製成想要的α -氯化鲷胺。因而產生a -氣化酮胺可進„ 步與有機酸氣化物反應以形成使用做為殺黴菌劑的醯胺化 合物。 特定言之’本具體實施例提供一種式（I)之α -氣化酮胺 的製備方法，其包括之步驟有： (i)在銅（I)鹽催化劑之存在和中度溫度及達到3絕對壓 力之壓力下，使用二氧化碳將式（II)之块基胺環化以形成 式（III)之5-亞甲環胺基甲酸酯 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本萸) R1 -R2 R3

-CE

(II) :CR

,1r 經濟部中央標準局員工消费合作社印装 R3

R

CI

-6- (ii)使用三氣異三聚氰酸將在溶劑中的式（111)之5_亞甲 環胺基甲酸酯氯化以製成式（IV )之氯化的環胺甲酸酯中間 物 〇 -

CHR

Ci 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 407142 A7 ---- B7 五、發明説明（2 ) ~ 氰酸（TCIA)，其使因而產生之5_亞曱環胺基甲酸醋選擇 性地氣化以給與單氣化的中間物，此中間物在酸催化的水 解作用時可選擇性地產生高產量的想要之α_單氯化酮胺。 TCIΑ係一種熔點高、容易處理的固體，爲避免想要之物 質的不足或過分氯化，所以要以相#精準的量使用。雖然 TCIA係一種在游泳池水之氣化作用和飲用水之消毒作用 中使用的著名、便宜且商業供應之化合物，但是在本文之 前從未揭示過其之做爲5_亞甲環胺基甲酸酯的合宜且具選 擇性1氣化劑的用途。本發明之另一主旨係提供一種便利 的α，α-二氣化酮胺之選擇性形成方法。因而產生之單或 二氯化酮胺可和有機酸氣化物反應形成使用做爲殺黴菌劑 的醯胺化合物。 DE 1，164,411説明一種在提升的壓力和溫度以及銅鹽之 存在下由炔基胺和一氧化碳製備5 -亞甲吟峻燒酮_(2)之 万法。但是，做爲本發明之部份而採用的溫和條件並未揭 示或提出。另外，這些5_亞甲哼唑烷酮_(2)之任何效用和 用以形成5 -亞甲環胺基甲酸酯之任何後繼氣化作用也未提 出0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ---------^------- "V 、1· * - 一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明 < 一具體實施例係提供—種便利的製備α _氣化酮 胺之方法，此α -氣化酮胺係使用做爲生產醯胺殺黴菌劑的 中間物，該方法包括之步驟有：在第一個步驟中，於銅 (I)鹽催化劑之存在和中度溫度及壓力下，使用二氧化碳 將經取代炔基胺環化以形成5_亞甲環胺基甲酸酯，在第二 個步骤中，使用二鼠異二聚氰酸使在溶劑中的$ _亞甲環胺 本紙張尺度適用中國國j標率（CNS ) A4^^x297公楚- A7 B7 ^ 87105632 中文說明書修正資月） 五、發明説明（ 10 88 年

(VIII) (III) (ii)使用二氯異二聚氰酸將在溶劑中的式（HI)之亞甲 環胺基甲酸酯氯化以製成式（IVA)之氯化的環胺基甲酸酯 中間物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本1)

CI

〇 + W' 0 C!

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 以及 (iii)以酸使式（IVA)之二氣化的環胺基甲酸酯水解以製 成想要的式（I A)之二氯化酮胺 R3 R1

水系酸

R1 R2 CI

13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4^格（210X297公釐） A7 B7 第871〇5632號專利申請案 中文說明書修正頁(88年7月） 五、發明説明（ 基甲酸酯氣化以製成氯化的環胺基甲酸酯中間物，以及在 第三個步驟中，接著’以強酸使氯化的環胺基甲酸酯水解 以製成想要的α -氯化鲷胺。因而產生a -氣化酮胺可進„ 步與有機酸氣化物反應以形成使用做為殺黴菌劑的醯胺化 合物。 特定言之’本具體實施例提供一種式（I)之α -氣化酮胺 的製備方法，其包括之步驟有： (i)在銅（I)鹽催化劑之存在和中度溫度及達到3絕對壓 力之壓力下，使用二氧化碳將式（II)之块基胺環化以形成 式（III)之5-亞甲環胺基甲酸酯 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本萸) R1 -R2 R3

-CE

(II) :CR

,1r 經濟部中央標準局員工消费合作社印装 R3

R

CI

-6- (ii)使用三氣異三聚氰酸將在溶劑中的式（111)之5_亞甲 環胺基甲酸酯氯化以製成式（IV )之氯化的環胺甲酸酯中間 物 〇 -

CHR

Ci 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 第87105632號專利申請案 中文說明書修正頁(88年7月） 五、發明説明（19) 但是，為方便起見，i大氣壓力通常係較佳的。 在廷二個具體實施例氯化和水解步驟的典型代表性反應 &序中’環胺基甲酸g旨和溶劑混合並且使用冰浴將因而產 生又溶液冷卻至〇-5°C。逐漸將TCIA加入，如果可能， 使反應溫度保持在3 〇 °C以下。_旦τ c丨A已經加入後，使 因而產生疋漿液加溫至室溫，同時攪動直至基於氣體色層 刀析（G C)觀察到反應已完成。藉由過滤作用除去大部份 二聚氰酸副產物。要在水解步驟中使用的想要之酸係加至 濾液中，並且將混合物加熱一段適當的時間以完成水解作 用在真空中除去溶劑以獲得想要的固態氣化酮胺。 氣化的中間物通常係氣化的胺基甲酸酯同分異構物和開 環異氰酸酯的混合物。比率係依實驗條件變化，但是所有 這二物質自水解成為相同的氯化_胺。異氰酸酯較胺基甲 δ隻醋水解得更為快速。靜置之後，再度使異氰酸醋靠近胺 基曱酸酯並達到對每一個實例而言皆係困難的平衡。最後 的氣化酮胺之純度範圍係從約85至98%，並且主要係依 原胺基甲酸酯之純度和氣化作用之三聚氰酸副產物被去除 的效率而定。 下列之實例、表格和實驗性程序係提供實行者指導，並 且不打算以其來限制由申請專利範圍所界定的本發明之 疇。 Α 表1中的實例係使用方法Α抑或方法Β製備的。 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（21()><297公嫠） I U— 1^1 il^i ^^^1 n I I ...... !- I ^^^1 —^n (請先M读背面之注意事項再填寫本頁) 407142 A7

.·-* · 1 ... β V 五、發明説明（4 ) 以及 (i i i)以酸使式（IV)之氣化的環胺基甲酸酯中間物水解 以製成式（I)之想要的單氣化酮胺

R3 R1

水系酸 --I »L- I - I n ^ - - - ϋ I _ T 、言 . , -(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中 R和R3個別係氫原子或烷基，. R 1和R2個別係烷基或經取代烷基，或者r 1和R2與其所 連接之碳原^ 起形成環狀構造，同時 X係崗基。 在本實施例之較佳形式中， R和R3個別係氫原子，或（CrC#)烷基， 經濟部中央標準局員工-^費合作社印製 R和R2個別係d-CJ燒基，或者R1和R2與其所連接 之碳原子一起形成環戊基或環己基環，同時 X係鹵基。 在本實施例之更佳形式中， R和R3個別係氫原子、甲基或乙基，同時 R1和R2個別係甲基或乙基’'或者R1和R2與其所連接之 碳原子一起形成環己基環。 ~ 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（€奶）八4規格（210父297公釐）· 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 第87105632號專利申請案 中文說明書修正頁(88年7月） 五、發明説明（） ί 5 C下授動6個小時。接著，所有的揮發物皆在6 〇 t / 2 〇 毫米汞柱下被除去。將固態殘留物溶解在3〇〇毫升水中並 以氯仿萃取。總共施行6次的氯仿萃取作用（6 〇毫升+ 5 X 200毫升）。第一次的萃取作用含有高含量的22_二乙基 乙酿乙酿胺，其要被丟棄。將其餘的萃取作用溶液混合。 在於真空中將氣仿除去後’獲得67.7克的2 -乙基乙醯乙酿 胺。粗產量：66%(以氫氧化鉀（KOH)添加量為基準）。 將2 -乙基乙醯乙醯胺（21.0克，163毫莫耳）和5〇毫升甲 醇裝填入1 0 0毫升的四頸燒瓶，其配備有溫度計、在冷凝 器頂上的氮氣覆蓋管、添加漏斗和磁力揽動器。將混合物 檀動直至獲得均句溶液。將丨4 · 3克的5 0%氳氧化鈉水溶 液（179毫莫耳，1.1當量）加至溶液中，並且在周圍溫度 下將因而產生之混合物攪動3 0分鐘。接著在3 〇分鐘内， 經由添加漏斗將甲基碘（25.4克、179毫莫耳，卜丨當量） 加至反應混合物中。當反應完成，在周圍溫度下將反應混 合物攪動1 4個小時。在此期間後，所有揮發性組份皆在 6 0 °C / 2 0毫米汞柱下被除去。將固態殘留物溶解在丨〇 〇毫 升水中並以乙酸乙酯萃取（3X100毫升）。當在真空中， 由混合的萃出物中除去乙酸乙酯後，獲得2 〇 2克白色固體 。粗產量：8 7 %。 實例3-H : 2,2-二乙基乙醯乙醯胺之霍夫曼（H〇fmann)重 排作用 將1_〇〇克2,2-—乙基乙醯乙醯胺（6.37毫莫耳）、2 40 克次氣酸鈣Ca(〇Cl)2(16_8毫莫耳）和15毫升二氯甲燒 27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐了 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

407142 A7 B7 五、發明説明（5 ) ' 在本具體實施例之還要佳形式中， R和R3個別係氫原子，同時 fn n n —l· I n I n < II I— 1/ In I T (讀先閲讀背面之注意事碩再填寫本頁) R1和R2個別係甲基或乙基。 本發明之第二個具體實施例係提供一種便利的製備心氯 化_胺之方法，此α-氣化酮胺係使用做爲生產醯胺殺黴菌 劑的中間物，該方法包括之步驟有··在第一個步驟中，於 驗的存在下，以第一個烷基自或經取代烷基画使經視需要 取代之乙醯乙酿胺烷化，在第二個步驟中，再度於驗的存 在下以第二個烷基自或經取代烷基_使因而產生之一次燒 化的乙醯乙醯胺烷化，在第三個使用霍夫曼卬〇：?11^1111) 反應條件的步驟中’使因而產生之二次烷化的乙醯乙感胺 與次氣酸鹽化合物反應而形成異氰酸酯在第四個步驟中， 使用酸將因而產生之異氰酸酯環化而形成5_亞甲環胺基甲 酸酯，在第五個步驟中，使用三氯異三聚氰酸將在溶劑中 的5 -亞甲環胺基甲酸酯氯化而製成氯化的環胺基甲酸酯中 間物。然後在第六個步驟中，接著強酸使*氯化的環胺基甲 酸酯中間物水解以製成想要的α—氣化酮胺。因而產生α_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 氣化酮胺可與有機酸氣化物進一步反應而形成使用做爲殺 黴菌劑的醯胺化合物。 特定言之，本具體實施例提供一種式（^之心氣化酮胺 化合物的製備方法，其包括之步驟有： (i)使式（V)之乙醯乙醯胺烷化而形成式（νι)之一次烷化 的乙酿乙醯胺 -8 _ 本紙張尺度適财關家標準（CNS ) M規格（21〇X 297公幻 第87105632號專利申請案 中文說明書修正頁(88年7月） 五、發明説明（26 ) 88· 7_ 6 組 _ 分___ 氣化作用 水解作用 實例編號 R R1 R2 R3 溶劑d 產量 純度 酸 產量 純度 T-la Hr c2h5 ch3 H CH2C12 100% 85% 濃 h2so4 68%a 94% T-lb Η c2h5 ch3 H AcOH 88% 93% 濃HC1 100%a 92% T-2 Η CH3 ch3 H EtOAc 100% e 濃HC1 66.3%b e Τ-3 Η -(CH2)5- H EtOAc 100% e 濃HC1 86%b e a. 分離產量，處理之後 b. GC產量 c .粗料直接送至水解步驟 d .在溶劑之中：A c Ο Η係乙酸；Et 0 A c係乙酸乙酯 e .純度未測出。 表11之實例係使用3 -胺基-1 -氣-2 -甲基-2 -戊酮之一般 程序所獲得的。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 -胺基-1-氯-2-甲基-2-戊酮氫氯化物之製備的一般程序 在使反應溫度保持在2 0 °C以下之同時，由固體添加漏斗 將總量為4.89克（21毫莫耳）的三氯異三聚氰酸加至在30 毫升溶劑中之〇 °C的1 〇克（6 4毫莫耳）4 -乙基-4 -甲基-5 -亞 甲-1，3·»号井-2-酮中。一旦加入作用完成，使反應暖至室 溫並使其攪動額外的一個小時或直至G C分析顯示反應已 完成。如果一個小時後仍留有原物質，那麼必須要基於 GC分析加入額外的三氣異三聚氰酸。一旦反應完成，藉 由真空或重力過濾作用將固體除去並使溶劑在真空中蒸發 。接著，使殘留物溶解在2 0 %鹽酸中並在6 0 °C下加熱8小 時。在真空中將溶劑除去以給予近乎定量產量的想要之固 -29- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 407142 .A7 B7 五、發明説明（ 〇 〇 Ο Ο R. 、八/ ch2 ch2 nh2(V)

1. M^H2. R*X -►

R CH〇 CH NH2 I心（VI) (i i)使式（VI)之一次烷化的乙醯乙醯胺烷化而形成式 (VII)之二，次烷化的乙醯乙酿.胺 0 0 〇 Ο (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

R CH2 CH NH2 R1㈤ l.M'OH \/\/\ CH〇 C. NH,

2. R2X R1 R2 (VII) (i i i )使（VII )之二次烷化的乙醯乙醯胺與次氣酸鹽反應 而形成式（VIII)之異氰酸酯 經濟部中央標準局員工消費合作社印製一

R Ο 0 /\ /\ 次氯酸鹽 'CH〇 .C； NH,- R1 R2(VII) 〇\人 ch2 / R1 R2 (VIII) 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 第8?1〇5632號專利申請案 中文說明書修正頁(88年7月） 五、發明説明（ 27 年Λ1 塞 理 化 態產物。 若想要，可在使时酸氫鹽或碳酸鹽溶液除去溶劑之前 ，先藉由施行有機減液的水系驗;f洗而將殘留的三聚氛酸 除去。當使用乙酸做為氯化作用溶劑時，需要胺的最後處 理。當在水解作用中使用硫酸時，處理亦係必須的。在〇 C下’將水加至反應中並使用適合的苛性溶液將反應中和 至pH約為8。以二氯甲燒萃取水層三次，機相混合並 以約1〇%鹽酸萃取二次。將酸性萃出物混合並在真空中 發至乾以給與為固態殘留物的產物。當處理過後，' =量 得較差，通常係想要之氯化酮胺的4 〇至7 〇 %。若不處 ，水解步驟中的產量通常係95_1〇〇%。產物可以氫氣 物鹽或以自由態驗的方式分離。 ” 附註：3-胺基氣_2_甲基_2_戊酮氫氣化物係一種皮膚 敏感劑，因此應適當預防以避免皮膚曝露。 2 了解，本發明可有不偏離本發明之精神和範疇的改變 和變化，此精神和範疇要由所附之申請專利範園來界定。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -30 本紙張尺奴α·μ 2I〇x297公爱） 407142 A7. B7 五、發明説明（7 ) (iv)使用酸將因而產生之式（ΥΠΙ)之異氰酸酯環化而形 成式（III)之5 -亞甲環胺基甲酸酯

R

NCO

(III) R1 R2 (VIII) (V)使用—三氯異三聚氰酸將在溶劑中的式（π I)之5 -亞甲 環胺基甲酸酯氣化而製成式（IV )之氣化的環胺基甲酸酯中 間物 R3 R1

〇

R3 R1

CI ^^1 nn n^« ^^—^1 ml m f M^- ί^ϋ ^^^1 ^^^1 n^i ^^^1Tv -. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 以及 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (V i)以酸使式（IV )之氣化的環胺基甲酸酯中間物水解而 製成想要的式（I)之單氣化酮胺 〇=^ R3 R1 N_R2 水系酸

R

(I) -10 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4规掊（210X297公麓） 407142 A7 B7 五、發明説明（8 其中 R係氫原子或貌基， R1和R2個別係烷基或經取代烷基， R3係氫原子， Μ係裡、神或鋼， X係鹵基，同時 次氣酸鹽係選自包括：次氣酸鈣、次氣酸鈉、次氣酸卸 、次氣酸鋰和次氯酸三級丁酯。 在本具體實施例之較佳形式中， R係氫原子或（C!-C4)燒基， R1和R2個別係（CrCd烷基 X係氮基、漠基或破基，同時 次氯酸酸根係次氣酸_或次氯酸三級丁醋。 在本具體實施例之更佳形式中， R係氫原子、曱基或乙基， R1和R2個別係甲基或乙基，同時 次氣酸鹽係次氣酸約。 在本具體實施例之還要佳形式中， 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 "請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}

、1T R係氫原子，同時 R1和R2個別係甲基或乙基。 在本具體實施例之第二種情形t，當…和尺2 从基或者R1和R2與其所連接之碳原子一也^ 同的 時，步驟⑴和步驟⑴)可合併成—個步驟二'環:二: 相同的烷基時，較佳的基係甲基和乙基。當二和…與其 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規抬（210X297公釐） 五、 407142 A7 B7 發明説明U ) 所連接之碳原子一齊形狀環狀構造時，步驟（i)中較佳的 反應物係X - (C Η 2 ) y -X，其中y係4或5.而X係鹵基。 在本發明之這二個具體實施例中，當式（111)之5_亞甲 環胺基甲酸酯的R基爲氫原子時，爲要形成5_(二氣亞甲） 環胺基甲酸酯，氯化步驟中使甩的TCIA量可有利地增加 ，該5-(二氣亞甲）環胺基甲酸酯接著要水解成爲亦使用做 爲製備酿胺殺黴菌劑之中間物的α,α•二氣化酮胺。特定 言之，.本發明之這個情形提供一種式（ΙΑ)之α α·二氣化 酮胺化谷杨的製備方法，其所包括之步驟有 (ia)如前.文所述’在趣)（1)鹽催化劑之存在下，使用二 氧化碳將式（II)之炔基胺環化.形成式（III)之亞甲環_胺基 甲酸酯

R2 •C=CR (II)

一氧化碳 CuX (請先閱讀背.面之注^事項再填寫本頁) 、17 經濟部中央標率局員工消費合作社印製

(ib)如前文所述，使用酸將式（VIII)之異氰酸酯環化形 成式（III)之5-亞甲環胺基甲酸酯 12 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規桔（210Χ 297公鍰） A7 B7 ^ 87105632 中文說明書修正資月） 五、發明説明（ 10 88 年

(VIII) (III) (ii)使用二氯異二聚氰酸將在溶劑中的式（HI)之亞甲 環胺基甲酸酯氯化以製成式（IVA)之氯化的環胺基甲酸酯 中間物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本1)

CI

〇 + W' 0 C!

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 以及 (iii)以酸使式（IVA)之二氣化的環胺基甲酸酯水解以製 成想要的式（I A)之二氯化酮胺 R3 R1

水系酸

R1 R2 CI

13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4^格（210X297公釐） 407142 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印繁 五、發明説明（11 ) 其中 R係氫原子， R3係氫原子或娱i基， R 1和R 2個別係烷基或經取代燒基，或者R 1和R 2與其所 連接之碳原子一起形成環狀構造，同時 X係齒基。 在本具體實施例之較佳形式中， R3係氫原子或（CrCd烷基， R和R 2個別係（C 1 - C 4 )燒基，或者R 1和R 2與其所連接 之碳原子一起形成環戊基或環己基環，同時 X係卣基。 在本具體實施例之更佳形式中， R3係氫原子、甲基或乙基，同時 R1和R2個別係甲基或乙基，或者R1和R2與其所連接之 碳原子一起形成環己基環。 在本具體實施例之還要佳形式中， R3係氫原子，同時 R1和R2個別係甲基或乙基。 在本發明之第二個具體實施例中，因而產生的式（^或 (IA)之氣化酮胺可在鹼的存在下，與（Ιχ)之有機酸氣化 物反應形成可殺黴菌的式（X)之醯胺化合物。 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -! m m ^^^1 . mf 1^1 e-'e (請先閱讀背_面之注意事項再填寫本頁} 407142 A7

五、發明説明（η )

經濟部中央標準局員工消費合作杜印f 其中 A係氯基或氫原子， Z係燒基或經取代烷基、芳香基或經取代芳香基 '雜芳 香基或經取代雜芳香基或苯撐， R和R3個別係氫原子或烷基，同時 R1和R2個別係烷基或經取代烷基，或者R1和R2與其所 連接之碳原子一起形成環狀構造。 在本發明之較佳形式中， A係氫原子， Z係（C】-C 8)烷基、苯基或以達到三個取代基取代的苯 基，該取代基係選自包括南基、（Ci_C4)烷基、（Ci_C4) 烷氧基、（C 2 - C6)炔基、硝基和氰基、2 _茶基、3 _吡啶基 和1，4 -苯撑， - 本紙張尺度適用中國國家標竽（CNS ) A4規秸（2丨0X297公釐） ,ν-ϊ - -- -I m i ml l^i HI In . - . - - · (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 丁 407142 A7 B7 五、發明説明（13 ) R係氫原子或（Ci-c#)烷基，同時 R1和R2個別係（C ! - c 4)烷基，或者R1和R2與其所連接 之碳原子一起形成環戊基或環己基環。 在本發明之更佳形式中， Z係3 -庚基、苯基、4 -鹵化苯基、2,6 -二鹵化苯基、4-(CrCd烷基苯基、3,5-二鹵化苯基、3,5 -二（CrCd燒 基苯基、4-(Ci-C4)烷基-3,5-二鹵化苯基、4-氰基_3,5-二鹵化苯基、[(CVCd烷氧基-3,5-二鹵化苯基、4_硝 基苯基、2 -莕基、3 -p比唆基或1,4 -苯撐。 R和R3個別係氫原子、甲基或乙基，同時 R1和R2個別甲基或乙基，或者R1和R2與其所連接之碳 原子一起形成環己基環。 在本發明之還要佳形式中， Z係4 -氣化苯基、2,6 -二氟化苯基、3,5 -二甲基苯基、 3,5-二氣-4-甲基苯基、4-硝基苯基、1,4-苯撐、2-萘基 、3-吡啶基或3-庚基， R和R3個別係氫原子，同時 R1和R2個別係曱基或乙基。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在本發明中，烷基意旨（C】_C8)直鏈或（C3-C8)支鏈烷 基並且包括，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基 、異丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、異戊基、正己 基 '異辛基及其類似物。經取代烷基意指以一個或多個取 代基取代的烷基，該取代基係選自包括：烷氧基、函基、 板基疏代基和氰基。 -16 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 407142 A7 B7 五、發明説明（14 ) 燒氧基意指連接氧原子的（CrCU)直鏈或（c3-c4)支鏈 燒基，例如，甲氧基、乙氧基、異丁氧基及其類似物。 燒乳心代基意指連接硫原子的（Ci_C4)直鍵或（C3_C/t) 支鏈烷基，例如，甲基硫代基、正丙基硫代基、二級丁基 硫代基及其類似物。 鹵基意指溴基'氯基、氟基和碘基。 芳香基意指苯基、荅基或者以一個至三個取代基取代的 苯基或莕基，該取代基係個別選自包牯：_基、烷基、炔 基、烷氧基、硝基或氰基。實例包牯，但不限於，苯基、 2-苯基、4-硝基苯基、4-氣化苯基、3,5·二甲基苯基、 2,6 -二氟化苯基、3,5 -二氣-4甲基苯基、3，5_二氣化苯 基、3,5 - —氟化苯基、3,5-二溴化苯基、3 -氣-4-乙基· 5 -氟化苯基、3，5 -二氯-4-氰基苯基、3,5 -二氣-4-甲氧 基苯基、3,5-二氟-4-炔丙基苯基、3,5 -二溴_4·甲基苯基 及其類似物。 炔基意指（C2_C：6)炔基，例如，乙炔基、丙炔基、2_己 決基及其類似物。 雜芳香基意指可含有氧原子、硫原子、1個、2個或3個 氮原子、帶有〗個或2個氮原子之氧原予或帶有1個或2個 氮原子之硫原子的5-構份芳香環或者含有1個、2個或3個 氮原子的6-構分芳香環、或以達到二個選自包括；鹵基、 燒基、_权基或氰基等取代基取代的雜芳香基。實例包括 ’但不限於’ 2 -吱喃基、2 _禮嗯基、4 _氣_ 2 ·遠嗯基、2 · 哼唑基、2_咪唑基、丨，2,4-三氮雜茂基、2_咪唑基、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公楚） (請先閲讀t面之注意事項再填寫本頁) 丁 407142 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 - 18 — 五、發明説明（l5 ) 2-吡咯基、2-吡啶基、3·吡啶基、4_吡啶基、4•嗒b井基 、4·喃淀基、2-峨，井基、135_三^井_2_基、4_氯_3_ 吡啶基及其類似物。 苯撐意指1，4-苯撐。 雖然，式（IV)<化合物的特殊同分異構物 已完全示出， 但是頃了解式（IV)確實係表示—種順式和反式同分異構形 態的混合物。 在本發明之第-個具體實施例中，用以由块基胺形成5 _ 亞甲環胺基甲酸酯的環化步驟可在約_2(rc至約3 5X:下進 行約6個小時至數天。較佳的溫度係約〇 t至约2 5。匚。更 佳的溫度係約1(rc至約2VC。銅鹽催化劑之存在量爲約i 莫耳％至約10莫耳％，以原料炔基胺爲基準，並且二氧化 碳可以過量或分批的方式加入以維持一種渴望二氧化碳的 系統。過量的二氧化碳通常係較佳的反應可在有或沒有溶 劑下進行。較佳的銅鹽催化劑係氣化銅（1)或碘化銅（1)。 更佳的銅鹽係氣化銅（丨）^當使用溶劑時，以極性溶劑爲 較佳。較佳的極性溶劑係甲基三級丁基醚。如果反應係在 渴望二氧化碳的條件下進行，可獲得有效量達到〜20%)的 較问分子量之二聚副產物以及約5 _丨〇 %開環異氰酸酯。但 疋，使用過量的二氧化碳將可大大地減小此問題反應可使 用一氧化碳大氣壓力進行或者，另可選用地，可使用約1 至約3絕對壓力的中度壓力。二氧化碳可穿過含有催化劑 的溶劑起泡直至溶劑達到飽和，然後接著將胺緩慢地加至 反應中。另可選用地，三氧化碳可以固體抑或氣體起泡的 冰張尺賴财(CNS) m - I. 1:-- I - - ^^1 1. - 1^1 -- 1 I ; - - ---.« 丁 3 、1 (請先閲讀背面之注.意事項再填{ί5本頁) A7 B7 40714¾ 五、發明説明（16 ----.-----'A-- (請先閲讀背面之注·意事項再填寫本頁) 万式加至胺和催化劑的溶液中。在二種情形中皆可使用分 批式抑或連續式方法。產物可使用標準處理程序分離，例 如，以水驟冷，若必須可酸化、萃取和清洗、乾燥有機層 、使落劑蒸發、以及藉由蒸餾作用回收。通常可以8 5 _ 9 8 %的純度分離出產物。 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 在本發明之第二個具體實施例中，鹼（較佳係氫氧化鈉 (N a Ο Η )或虱氧化钾（κ 〇 Η ))係加至在極性溶劑中的乙酿 乙酿胺溶液中。較佳的極性溶劑係可溶於水的那種，例如 ’甲醇。混合之後，在約〇。(：至約5 〇。(：的溫度下，將—次 烷化劑（較佳係_坡）加至溶液中。化學計量、反應時間和 溫度有一點依所使用之烷化劑而定，例如，烷基碘係較溴 化物或氣化物爲更易於控制的燒化劑。通常使用相當少量 過量的烷化劑。一次烷化的乙醯乙醯胺可在準備於相同條 件下與二次燒化劑反應時分離，抑或二次燒化劑可直接加 至一次烷化的乙醯乙醯胺溶液中。當二個烷基相同時，此 步驟可藉由使用至少二個當量的乙醯乙醯胺之烷化劑而有 利地合併。類似地，當想要環狀構造時，使用大約一個當 量的二鹵聚亞擔燒化劑（例如，1，4 -二溴丁燒或1，5 -二溴 戊烷）來使乙醯乙醯胺烷化。 二次烷化的乙醯乙醯胺係藉由使用霍夫曼（Hofmann) 反應條件而轉化成爲異氰酸酯。通常，最方便的係將次氣 酸鹽加至在對次氣酸鹽係惰性之溶劑中的乙醯乙醯胺溶液 中。適合的溶劑包括芳族和脂族烴或氣化的芳族香脂族烴 。因爲其之方便的沸點，所以較佳的溶劑係亞甲基二氣。 19 ϋΓ張尺度適用中國國家標率(CNS)A0g(2U)x297&#.) 407142 A7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 五、發明説明（Π ) 爲防止異氰酸酯之水解作用，所以尋求無水反應條件。各 種典機次氣酸鹽，例如，鈉、鉀、鋰或鈣，以及有機次氣 酸鹽，例如，三級丁基，皆能完成反應。較佳的次氣酸鹽 包括次氣酸鈉、次氣酸鈣和次氯酸三級丁酯。更佳的次氯 酸鹽係次氣酸鈣。所使用之次氯酸鹽的量通常在每當量乙 醯乙醯胺中有約0_i至約2 0當量。較佳的次氣酸鹽量係約 0 · 5至約1.5當量。更佳的量係約〇 8至約〗4當量。 異氰酸酯係藉由使其與酸接觸而環化成爲5 _亞甲環胺基 甲酸酯，該酸爲，例如，乙酸、三氟乙酸、或鈉非翁® (Μafi〇n®)樹脂，—種聚合的全氟化磺酸。較佳的酸係鈉 非翁（Nafi on)。在此步驟中使用的溶劑和前述之霍夫曼 (H0fmann)反應中使用的那些相同。反應溫度通常係約〇 °C 至約 5 0 °C。 在本發明之這二個具體實施例中，使用TCIA的5 -亞甲 環胺基甲酸酯之氣化步驟可在約_ 3 〇。至約1 〇 〇乇的溫度下 施行。較佳的氣化溫度係約〇。至約7 〇 °C爲獲得最佳的氣 化作用選擇性，所以更佳的係約5 〇 t或以下的溫度。還要 佳的係從0。至3 0 C的溫度。反應和壓力無關，但爲方便 起見’ 1大氣壓力通常係較佳的。試劑的化學計量係相當 重要的。如果在每當量5-亞甲環胺基甲酸酯中使用少於 0.333當量的TCIA，那麼有一些5 -亞甲環胺基甲酸酯原 材料將仍舊係未反應的，如果使用超過〇 . 3 3 3當量，那麼 會形成水解後產生二氣化酮胺的過度氣化中間物。但是， 如前文中曾提過，本發明之—追加的主旨係提供便利的5 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規栳（210x 297公勢） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .衣. 、π 407142 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（I8 (二氣亞甲）環胺基甲酸酯之形成作用和接著的α,α_二氯化 酮胺·^形成作用，此二種形成作用係在環胺基甲酸酯之亞 甲基未以烷基取代的情形下且每當量5_亞甲胺基甲酸酯中 使用>0_667當量TCIA時達成的。氯化反應時間可從約5 刀鐘變化至約I個小時，並且係依所採用之反應器設備的 大小和型式以及所使用之溶劑二者而定。氯化作用溶劑通 常係極性溶劑’例如，但不限於，链、酸、醋或嗣，例如 ’乙酸乙g旨、乙酸丁 g旨、乙酸和甲基三級丁基醜。較佳的 極性唂劑係乙酸、乙酸乙酯或乙酸丁酯。如芳族烴（例如 ，甲苯）、脂族烴（例如，庚烷和異辛烷）或氣化的烴（例如 ，二氣甲烷）等非極性溶劑亦可吏用。較佳的非極性溶劑 係二氯甲烷。當氣化反應進行至想要的階段後，可藉由過 濾作用及/或藉由以普通驗（例如，含水碳酸鈉、過氧化 鈉及其類似物）冷洗而將三聚氰酸副產物除去。因而產生 之含有5-亞甲環胺基甲酸酯的溶液接著接受水解步驟。 對水解步驟而言，爲方便起見，通常可使用氣化步骤中 使用的相同溶劑。水解步骤可以任何⑼約^的強酸而輕 易地發生。與相同的水摻和的水系酸抑或非水系酸皆可使 用。普通酸，例如，但不限於，鹽酸、硫酸、三氟乙酸、 甲基續酸或甲料料皆係使財便的。濃度爲約ι〇%至 約37%的含水鹽酸或濃度爲約1〇%至約98%的硫酸者係較 佳的。酸性離子交換樹脂亦可使用。水解步驟通常進行約 3 0分鐘至約24個小時，時間將係依酸的強度、溫度和所 使用之設備的大小和性質而定。使料壓力係不重 __________ - 21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規柢 "-----Λ-- (請先閱讀背面之注·意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 第87105632號專利申請案 中文說明書修正頁(88年7月） 五、發明説明（19) 但是，為方便起見，i大氣壓力通常係較佳的。 在廷二個具體實施例氯化和水解步驟的典型代表性反應 &序中’環胺基甲酸g旨和溶劑混合並且使用冰浴將因而產 生又溶液冷卻至〇-5°C。逐漸將TCIA加入，如果可能， 使反應溫度保持在3 〇 °C以下。_旦τ c丨A已經加入後，使 因而產生疋漿液加溫至室溫，同時攪動直至基於氣體色層 刀析（G C)觀察到反應已完成。藉由過滤作用除去大部份 二聚氰酸副產物。要在水解步驟中使用的想要之酸係加至 濾液中，並且將混合物加熱一段適當的時間以完成水解作 用在真空中除去溶劑以獲得想要的固態氣化酮胺。 氣化的中間物通常係氣化的胺基甲酸酯同分異構物和開 環異氰酸酯的混合物。比率係依實驗條件變化，但是所有 這二物質自水解成為相同的氯化_胺。異氰酸酯較胺基甲 δ隻醋水解得更為快速。靜置之後，再度使異氰酸醋靠近胺 基曱酸酯並達到對每一個實例而言皆係困難的平衡。最後 的氣化酮胺之純度範圍係從約85至98%，並且主要係依 原胺基甲酸酯之純度和氣化作用之三聚氰酸副產物被去除 的效率而定。 下列之實例、表格和實驗性程序係提供實行者指導，並 且不打算以其來限制由申請專利範圍所界定的本發明之 疇。 Α 表1中的實例係使用方法Α抑或方法Β製備的。 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（21()><297公嫠） I U— 1^1 il^i ^^^1 n I I ...... !- I ^^^1 —^n (請先M读背面之注意事項再填寫本頁) 407142 A7 B7 五、發明説明（2〇 ) 羞I :實例c - 1至c - 6 由炔基胺和二氫化碳形成環胺„棊甲酸酯之jliii

二氧化碳 CuX

-C=CR (Π) 實例编號 R R1 R2 R3 方法 GC純度 產暈 C-1 Η ch3 c2h5 H A 95% 48% C-2 Η ch3 c2h5 H B 91% 70% C-3 Η c2h5 c2h5 H B 90% 42% C-4 Η -(CH2)5- H A 99% 15% C-5 Η -(CH2)5- H B 90% 21% C-6 Η ch3 ch3 H A 99% 54% 方法A :在大氣壓力下的過量二氧化碳（C02)使用法 實例C - 1 : 4 -乙基-4 -甲基-5 -亞甲-1，3 -噁唑啉基-2 -酮之 形成作用 經濟部中央標隼局員工消费合作社印裝 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R3

R1 R2 R3

將0·38克（3.9毫莫耳）氯化銅（I)加至3〇毫升曱基三級 丁基醚中。爲使溶劑飽和’所以二氧化碳係在〇 °C下穿過 溶液強烈地起泡1彻小時。在6個小時的期間内，以滴狀加 入3 -胺基-3-甲基-1-戊炔（1〇克、77毫莫耳、75重量％水 溶液）當加入之後，反應在〇。(：下進行2個小時。二氧化碳 仍舊持續穿過溶液起泡。由於蒸發作用，所以通常需要加 23 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)Λ4規輅（2丨Ox29·7公f) 407142 A7 ____—__B7 五、發明説明（21 ) 入額外的溶劑。當反應完成時，在眞空中將溶劑除去，同 時殘留物在乙酸乙醋和水之間分開。在與有機相混合之前 ，先以乙酸乙酯萃取水相另外三次，在硫酸鈉之上乾燥、 過遽並在眞空中蒸發至乾以给予產量爲48%的想要之淡黃 色低熔點固悲產物（5.2克，3 6.8毫莫耳）。基於G c分析 可發現另外的產物存在於水相中，並且若想要，可藉由進 一步的萃取作用回收。 若原块基胺係無水的，那麼爲得到合理的反應速率必須 要加入水。應加入約16當量的水和達到〇 3 3 3當量的鹵化 銅（〇，以炔基胺爲基準。 方法B :渴求二氧化碳（C Ο 2 )的反應 實例C-2 : 4 -乙基-4-甲基·5_亞甲-丨，％噁唑啉基_2_酮的 形成作用 將50克（381毫莫耳）75%2 -胺基-甲基戊炔水溶液50毫 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 |_r-------4.! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 升甲基三級丁基醚和1.0克氣化銅（丨）加至配備有架空攪拌 器、溫度計、回流冷凝器和加熱罩的圓底燒瓶中。以每次 加入之間間隔1 0 - 1 5分鐘的方式間歇地經由冷凝器將圓球 狀固態二氧化碳加入。7個小時的反應時間之後，將反應 混合物移至分液漏斗並以2〇〇毫升甲基三級丁基醚稀釋。 在於眞空中蒸發至乾之前，先以200毫升的6 %氫氧化銨 水溶液和鹽水沖洗該有機相以給與產量爲7 0.6 % ( 3 8克、 2 6 9毫莫耳）的想要之淡琥珀色油狀產物，其靜置時會固 化。G C分析顯示物質有9 1 〇/〇的純度。 本紙乐尺度適用中國國家禕準（CNS )Λ4規格（21〇χ29 >釐） 407142 A7 B7 五、發明説明（22 ) 實例 Η - 1 - Η - 4 藉由霍夫曼（Ho fmann)反應而由乙醯乙醯胺形成環胺 基甲酸酯之作用 ο ο Ο Ο R. 、A ch2 ch2 nh2 (V)ο ο

1.ΜΌΗ -) 2_R】X

R 、CH2 ο ο (VI) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

R 1.Μ1ΟΗ> R\ 'ch2 'ch νη2 2 r2x ch2 nh2 R1 XR2 (VII) (VI) o o o

R /\/ CH2 /C nh2 R1 R2 (VII) 次氣酸鹽

R

NCO CH2 / R1 (VIII) 以及 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

R 〇

NCO R1 R2 (VIII) 25 —/ — 本紙張尺度ilW®國家#承（ CNS ) Μ規格—（2】〇Χ 297ϋ) -►

(III) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 --- B7 五、發明説明（23 ) 實例H-1 : 2,2 -二乙基乙醯乙醯胺之合成作用 將50.6克乙醯乙醯胺（0‘5〇莫耳）、5〇毫升去離予水和 5〇克甲醇裝填入500毫升的5頸燒瓶，其配備有循環套管 、溫度計、在冷凝器頂上的氮氣覆蓋管、添加漏斗、注射 幫浦、和機械攪拌器。將混合物加熱至5〇。 至所有刚，接著，在5分鐘_内^ = 化神水溶液（136.9克，莫耳）加至反應中。將因而產 生之溶液攪動30分鐘、接著在3〇分鐘的期間内經由注射 幫浦將130.8克乙基溴（1.20莫耳）加至混合物中。當加入 作用完成，使混合物在5〇r下攪動4個小時。於此期間後 ’所有的揮發物皆在6(TC/2()毫米汞柱下被除去。將固 態殘留物溶解在3 00毫升水中並以氯仿（3 χ2〇〇毫升）萃取 在於眞空中將氣仿除去後，獲得624克的產物。粗產量 :9 6.7%。 貝例2 Η. 2 -乙基-2-甲基乙驢乙酿胺之合成作用 將101.1克乙醯乙醯胺（1.00莫耳）、1〇〇毫升去離子水 和100克甲醇裝填人500毫升的5頸燒瓶，其配備有循環套 管、溫度計、在冷凝器頂上的氮氣覆蓋管 '添加漏斗、注 射幫浦和機械_器。在㈣溫度下，將混合物檀動直至 所有固體皆溶解。接著在5分鐘的期間内，經由添加漏斗 將45%氫氧化_水溶液（99 6克，Q 8()莫耳）加至上述溶 液中。將因而產生之溶液攪動30分鐘，然後接著冷卻至 。在3〇分鐘的期間内’經由注射f浦將乙基溴 ◦30.8克' !·20莫耳）加至混合物中。目而產生之混合物在 I--II - n - n , I— I— I— n n n T (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適祐（2丨〇>< 297公费） 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 第87105632號專利申請案 中文說明書修正頁(88年7月） 五、發明説明（） ί 5 C下授動6個小時。接著，所有的揮發物皆在6 〇 t / 2 〇 毫米汞柱下被除去。將固態殘留物溶解在3〇〇毫升水中並 以氯仿萃取。總共施行6次的氯仿萃取作用（6 〇毫升+ 5 X 200毫升）。第一次的萃取作用含有高含量的22_二乙基 乙酿乙酿胺，其要被丟棄。將其餘的萃取作用溶液混合。 在於真空中將氣仿除去後’獲得67.7克的2 -乙基乙醯乙酿 胺。粗產量：66%(以氫氧化鉀（KOH)添加量為基準）。 將2 -乙基乙醯乙醯胺（21.0克，163毫莫耳）和5〇毫升甲 醇裝填入1 0 0毫升的四頸燒瓶，其配備有溫度計、在冷凝 器頂上的氮氣覆蓋管、添加漏斗和磁力揽動器。將混合物 檀動直至獲得均句溶液。將丨4 · 3克的5 0%氳氧化鈉水溶 液（179毫莫耳，1.1當量）加至溶液中，並且在周圍溫度 下將因而產生之混合物攪動3 0分鐘。接著在3 〇分鐘内， 經由添加漏斗將甲基碘（25.4克、179毫莫耳，卜丨當量） 加至反應混合物中。當反應完成，在周圍溫度下將反應混 合物攪動1 4個小時。在此期間後，所有揮發性組份皆在 6 0 °C / 2 0毫米汞柱下被除去。將固態殘留物溶解在丨〇 〇毫 升水中並以乙酸乙酯萃取（3X100毫升）。當在真空中， 由混合的萃出物中除去乙酸乙酯後，獲得2 〇 2克白色固體 。粗產量：8 7 %。 實例3-H : 2,2-二乙基乙醯乙醯胺之霍夫曼（H〇fmann)重 排作用 將1_〇〇克2,2-—乙基乙醯乙醯胺（6.37毫莫耳）、2 40 克次氣酸鈣Ca(〇Cl)2(16_8毫莫耳）和15毫升二氯甲燒 27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐了 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

A7 ------、·-B7 五、發明説明（25 ) '—'' — . · 力至25毫升繞瓶中。纟氣氣下，將混合物加熱至回流並授 動90分鐘。Gc分析顯示器此期間結束時，混合物含有 95%3-乙基-3_異氰酸基·2_戊酮。 實例4-H : 3·乙基·3-異氰酸基_2-戊酮成爲環胺基甲酸酯 的同分異構化作用 將來自實例3 - Η的反應混合物過濾以除去不溶的物質。 將1 ·〇〇克鈉非翁（Nafion)樹脂（聚合的全氟化磺酸）加至 濾液中。於周圍溫度下，將因而產生之懸浮液攪動16個小 時。Gd：分''析顯示3 -乙基_3_異氰酸基-2-戊酮在此期間内 定量地同分異構化成爲相對應的環胺基甲酸醋。 砉 II :實例 τ-la、lb、2和 3 由環胺基甲醢酯和TCIA形成氣化酮胺之作用

In n n —Li n - n I-- --1—— -----丁 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R3 R1

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公麓） 第87105632號專利申請案 中文說明書修正頁(88年7月） 五、發明説明（26 ) 88· 7_ 6 組 _ 分___ 氣化作用 水解作用 實例編號 R R1 R2 R3 溶劑d 產量 純度 酸 產量 純度 T-la Hr c2h5 ch3 H CH2C12 100% 85% 濃 h2so4 68%a 94% T-lb Η c2h5 ch3 H AcOH 88% 93% 濃HC1 100%a 92% T-2 Η CH3 ch3 H EtOAc 100% e 濃HC1 66.3%b e Τ-3 Η -(CH2)5- H EtOAc 100% e 濃HC1 86%b e a. 分離產量，處理之後 b. GC產量 c .粗料直接送至水解步驟 d .在溶劑之中：A c Ο Η係乙酸；Et 0 A c係乙酸乙酯 e .純度未測出。 表11之實例係使用3 -胺基-1 -氣-2 -甲基-2 -戊酮之一般 程序所獲得的。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 -胺基-1-氯-2-甲基-2-戊酮氫氯化物之製備的一般程序 在使反應溫度保持在2 0 °C以下之同時，由固體添加漏斗 將總量為4.89克（21毫莫耳）的三氯異三聚氰酸加至在30 毫升溶劑中之〇 °C的1 〇克（6 4毫莫耳）4 -乙基-4 -甲基-5 -亞 甲-1，3·»号井-2-酮中。一旦加入作用完成，使反應暖至室 溫並使其攪動額外的一個小時或直至G C分析顯示反應已 完成。如果一個小時後仍留有原物質，那麼必須要基於 GC分析加入額外的三氣異三聚氰酸。一旦反應完成，藉 由真空或重力過濾作用將固體除去並使溶劑在真空中蒸發 。接著，使殘留物溶解在2 0 %鹽酸中並在6 0 °C下加熱8小 時。在真空中將溶劑除去以給予近乎定量產量的想要之固 -29- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 第8?1〇5632號專利申請案 中文說明書修正頁(88年7月） 五、發明説明（ 27 年Λ1 塞 理 化 態產物。 若想要，可在使时酸氫鹽或碳酸鹽溶液除去溶劑之前 ，先藉由施行有機減液的水系驗;f洗而將殘留的三聚氛酸 除去。當使用乙酸做為氯化作用溶劑時，需要胺的最後處 理。當在水解作用中使用硫酸時，處理亦係必須的。在〇 C下’將水加至反應中並使用適合的苛性溶液將反應中和 至pH約為8。以二氯甲燒萃取水層三次，機相混合並 以約1〇%鹽酸萃取二次。將酸性萃出物混合並在真空中 發至乾以給與為固態殘留物的產物。當處理過後，' =量 得較差，通常係想要之氯化酮胺的4 〇至7 〇 %。若不處 ，水解步驟中的產量通常係95_1〇〇%。產物可以氫氣 物鹽或以自由態驗的方式分離。 ” 附註：3-胺基氣_2_甲基_2_戊酮氫氣化物係一種皮膚 敏感劑，因此應適當預防以避免皮膚曝露。 2 了解，本發明可有不偏離本發明之精神和範疇的改變 和變化，此精神和範疇要由所附之申請專利範園來界定。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -30 本紙張尺奴α·μ 2I〇x297公爱）

Claims (1)

1. A8 B8 C8 D8 第87105632號專利申請案 中文申請專利範圍修正本(88年7月） 申請專利範圍 1. 一種製備式（l)oc-氣化酮胺化合物之方法，其包括之步騾 為：(1)在銅（I)鹽催化劑存在下，以溫度和及至高3絕對大氣 壓力’使用二氧化碳將式（Π)之炔基胺環化，以形成 式（III)之5 -亞甲環胺基甲酸酯 R3 R1 R3 V -c： R1 R2 -

   :CR CO, N- R2 CuX (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (Η) 丨入 (III) CHR (11)使用二氣異二聚氰酸將在溶劑中的5 _亞甲環胺基甲酸 酯氯化，以製成式（IV)之經氣化環胺基甲酸酯中間物 ，訂 經濟部中央梂率局貝工消費合作社印装 〇

   ¥ R1 N- 0：

   R CI 以及 (in)以酸將式（IV)之經氯化環胺基甲酸酯中間物水解， 以製成想要的式（I)之單氣化_胺 A8 B8 C8 D8 第87105632號專利申請案 中文申請專利範圍修正本(88年7月） 申請專利範圍 1. 一種製備式（l)oc-氣化酮胺化合物之方法，其包括之步騾 為：(1)在銅（I)鹽催化劑存在下，以溫度和及至高3絕對大氣 壓力’使用二氧化碳將式（Π)之炔基胺環化，以形成 式（III)之5 -亞甲環胺基甲酸酯 R3 R1 R3 V -c： R1 R2 -

   :CR CO, N- R2 CuX (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (Η) 丨入 (III) CHR (11)使用二氣異二聚氰酸將在溶劑中的5 _亞甲環胺基甲酸 酯氯化，以製成式（IV)之經氣化環胺基甲酸酯中間物 ，訂 經濟部中央梂率局貝工消費合作社印装 〇

   ¥ R1 N- 0：

   R CI 以及 (in)以酸將式（IV)之經氯化環胺基甲酸酯中間物水解， 以製成想要的式（I)之單氣化_胺 imis申請專利範圍 B8 C8 D8

   液 溶 水' 酸 R3、

   經濟部中央橾隼局貝工消費合作杜印製 其中 R和R3各獨立為氫原子， R和R各獨互為（(^_匸4)燒基，或者Ri和尺2與 其所連接之碳原子一起形成環己基環，且 X為1¾基。 2.根據申請專利範圍第1項之方法，其中 R和R3各獨立為氫原子’ R·和R各獨互為（0丨_(^4)燒基，或者R1和R2與其所連 接之碳原子一起形成環己基環，且 X為氣基。 3-根據申請專利範圍第2項之方法，其中 R和n3各獨立為氫原子，且 Rl和R2各獨立為甲基或乙基，或者Rl*R2與其所連接 足碳原子一起形成環己基環。 4·根據申請專利範圍第3項之方法，其中 R和R3各獨立為氫原子，且 Rl和R2各獨立為甲基或乙基。 5.根據申請專利範圍第1項之方法，其中步驟（i)中之溫度 -2· ( CNS ) A4^ ( 210X297^* ) (请先Mtl背面之Vi意事項存填寫本\β〇 .<<> 407142 b! cs D8 六、申請專利範圍 係從-2 0 °C 至 3 5 °C。 6. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中在步驟（丨）中係使 用過量C 0 2。 7. 根據申請專利範園第1項之方法，其中在步驟（i)中之銅 (I)鹽催化劑為氣化銅（I)或碘化銅（I)。 8. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中在步驟（丨）中係使 用C02氣壓。 9_ 一種製備式（1)α -氣化銅胺化合物之方法，其包括之步驟 為： (i)使式（V)之乙醯乙醯胺娱•化，以形成式（VI)之一次烷 化的乙醯乙醯胺 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇 1·訂 R 1. m'oh - 2. R】X R / ch2 ch2 nh2 (V) ch2 ch nh2l (vi) 經濟部中央橾率局負工消費合作社印製

   .ch2 ,C'\ nh2 R1 R2 (VII) 2.R2X (ii)使式（v I)之一次烷化的乙醯乙醯胺烷化，以形成式 (V11)之二次烷化的乙醯乙醯胺 Ο R CH2 CH NH, I (VI) 3- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4071 钧 Λ8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (iii)使式（V11)之二次烷化的乙醯乙醯胺和次氣酸鹽反應 ’以形成式（VIII)之異氰酸酯 R R1 V (VII) 次氣酸鹽 R NCO CH2 /P R1 R2 (VIII) i v )使用酸將所形成之式（v丨丨丨）異氰酸酯環化，以形成 式（III)之5 -亞甲環胺基甲酸酯 '八./co CH2 R1 R2 (VIII) R3 N·

   R2 (III) •CHR (v)使用二氯井二聚氣酸將在溶劑中的式（η〗）之亞甲 環胺基甲酸醋氣化，以製成式〇v)之經氯化環胺基 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 甲酸酯中間物

   (請先閲讀背面之注^^項再填寫本頁)

   407142

   六、申請專利範圍 以及 (v i)以酸將式（IV )之經氣化環胺基甲酸酯水解，以製成 想要的式（I)之單氣化酮胺

   (IV)' \| Ο 请先開讀背面之法者事"真填薄本頁^ 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 其中 R係氫原子， R1和R2各獨立為（C^-C：4)烷基，或r^pR2與其所連 接之礙原子一起形成環己基環， R3係氫原子， Μ 1係鋰、鉀或鈉， X係溴基或碘基，且 次氣酸鹽係選自包括：次氣酸鈣 钾、次氯酸麵和次氣酸三級丁酯。 10. 根據申請專利範圍第9項之方法，其中 R係氯原子， R1和R2各獨立為（Cl_C4)烷基， X係溴基或碘基，且 次氯酸鹽係次氣酸鈣或次氣酸三級丁醋 11. 根據申請專利範圍第1 0項之方法，其中 ’入亂納、次氣酸 -5- 本紙伕尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） A8 B8 C8 D8 40^142 六、申請專利範圍 R係氫原子， R1和R2各獨立為甲基或乙基，且 次氣酸鹽係次氣酸鈣。 12·根據申請專利範圍第1 1項之方法，其中 R係氫原子，且 R1和R2各獨立為甲基或乙基。 I3·根據申請專利範圍第9項之方法，其中當…和汉2為相同 淀基或者R1和r2與其所連接之碳原子一起形成環狀構造 時，步驟（i)和（ii)可合併成為一個步驟。 14.根據申請專利範圍第13項之方法，其中…和汉2同為甲羞 或同為乙基。 I5·根據申請專利範圍第9或I3項之方法，其中在步驟 中使用的次氣酸鹽係選自包括次氣酸鈉、次氣酸鈣和次 氣酸三級丁酯。 16. 根據申請專利範圍第15項之方法，其中所使用之次氣酸 鹽量為在每當量乙醯乙醯胺中有〇.丨至2〇當量。 17. 根據申請專利範圍第9或1 3項之方法，其中步驟（丨v)中使 用的酸為乙酸、三氟乙酸或聚合的全氟項酸。 18. —種二鼠異二聚氰酸之用途’其係做為使$ _甲基環胺基 甲酸酿形成5-(亂化亞甲基）壤胺基甲酸@旨或5,5-(二氣化 亞甲基）胺基甲酸酯的氣化劑。 19. 根據申請專利範圍第1 8項之三氯異三聚氰酸之用途，其 中產物係5 -(氯化亞甲基）環胺基甲酸酯。 20. 根據申請專利範圍第1或9項之方法，其中使用τ C IA的 -6 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) iT 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 407142 六、申請專利範圍 5 -亞甲基環胺基甲酸酯之氣化步驟係在_ 3 〇它至1 〇 〇 ^ 之溫度下施行。 21. 根據中請專利範圍第2〇項之方法，其中氯化作用溫度係 從0 °c至7 〇 t：。 又 22. 根據申請專利範圍第21項之方法，其中，氣化作用溫度係 5 0 C或較低。 23. 根據申請專利範圍第2〇項之方法，其中氯化作用溶劑係 醚、酸、酯、酮、芳族烴、脂族烴或氣化烴。 24. 根據申請專利範圍第2 3項之方法，其中氯化作用溶劑係 乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸、甲基三級丁基醚、甲苯' 庚烷、異辛烷或二氣甲烷。 25. 根據申請專利範圍第24項之方法，其中氯化作用溶劑係 乙酸 '乙酸乙酯、乙酸丁酯或二氣甲烷。 26. 根據申請專利範圍第1或9項之方法，其中5 -(氣化亞甲基 )環胺甲酸酯之水解步驟中使用的酸係選自包括鹽酸、硫 酸、三氟乙酸、甲烷磺酸、甲苯磺酸和酸性離子交換樹 脂。 經濟部中央標準局員工消費合作社印笨 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐）