KR19980081393A - 카바메이트를 사용하는 클로로케토아민 제조방법 - Google Patents

카바메이트를 사용하는 클로로케토아민 제조방법 Download PDF

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KR19980081393A
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Abstract

본 발명은 구리 촉매 존재하에서 이산화탄소로 알키닐 아민을 사이클화하거나 또는 치환된 아세토아세트아미드로부터 이소시아네이트를 형성하고 가수분해하므로서 5-메틸렌 사이클릭 카바메이트를 제조하는 방법에 관한 것이다. 이들 방법에 의한 5-메틸렌 사이클릭 카바메이트는 트리클로로이소시아누릭산을 사용하여 5-(클로로메틸렌)사이클릭 카바메이트로 전환되고 가수분해에 의해 클로로케토아민으로 된다.
본 발명 방법으로부터의 클로로케토아민은 살균제로서 유용한 아미드 화합물을 형성하기 위해 추가적으로 유기산 클로라이드와 반응할 수 있다.

Description

카바메이트를 사용하는 클로로케토아민 제조방법
본 발명은 호프만(Hoffmann) 재배열에 의해, 치환된 알키닐 아민과 이산화탄소 또는 치환된 아세토아세트아미드로부터 5-메틸렌 사이클릭 카바메이트를 제조하기 위한 신규하고도 저가인 방법에 관한 것이다. 5-메틸렌 사이클릭 카바메이트는 통상적인 염소화제를 사용하여 5-클로로메틸렌 사이클릭 카바메이트로 염소화되고 치환된 α-클로로케토아민으로 가수분해된다. 그 후 치환된 α-클로로케토아민은 살균제로서 유용한 치환된 아미드 화합물로 전환될 수 있다.
본 발명이 성공적으로 극복해야 할 몇가지 문제점이 존재한다. 소정의 5-메틸렌 사이클릭 카바메이트로의 상기한 루트는 상승된 압력과 상승된 온도에서 이산화탄소와 아세틸렌성 아민의 반응을 포함한다. 이러한 조건은 고가의 장치를 요구하고 따라서 이러한 과정의 상업적인 가치를 제한한다.
염소화제로서 염소가스와 N-클로로석신이미드를 사용하는 것과 같은 공지된 보통의 방법의 결과로 생긴 5-메틸렌 사이클릭 카바메이트로부터 α-클로로케토아민의 순차적인 제조는 모노염소화의 선택성 부족때문에 역시 문제이다 ; 저염소화되고 과염소화된 케톤 모두 전형적으로 5-클로로메틸렌 사이클릭 카바메이트의 가수분해 후 소정의 모노클로로케토아민에 첨가하여 형성된다. 더욱이, 염소의 사용은 본 기술분야에 능통한 사람에게 잘 알려진 위험과 장치 비용이 존재한다.
본 발명자들은 5-메틸렌 사이클릭 카바메이트로의 두가지 편리한 루트를 발견했다. 첫 번째는 낮은 온도와 압력 조건하에서 구리염 존재시 이산화탄소화 알키닐 아민의 반응을 포함한다. 두 번째는 아세토아세트아미드의 복합 알킬화, 호프만 반응조건을 이용한 이소시아네이트의 형성 및 산성조건하에서 5-메틸렌 사이클릭 카바메이트로의 사이클화를 포함한다. 더욱이, 본 발명자들은 산-촉매 가수분해시 소정의 α-모노 클로로케토아민의 선택성과 높은 수율을 제공하는 모노염소화된 중간체를 제공하기 위해 최종 5-메틸렌 사이클릭 카바메이트를 선택적으로 염소화하는 신규한 염소화 제제인, 트리클로로이소시아누린산(TCIA)을 확인했다. TCIA는 소정 물질의 저-또는 과-염소화를 피하기 위해 극도로 미세한 양으로 사용될 수 있는, 고용융성이고 쉽게 처리할 수 있는 고체이다. TCIA가 수영장 물의 염소화와 식수의 소독에 사용되는 잘 알려진, 저가의 상업적으로 입수가능한 화합물일지라도, 5-메틸렌 사이클릭 카바메이트를 위한 편리하고 선택적인 염소화제로서사용하는 것은 이전에는 밝혀지지 않았다. 본 발명의 추가적인 특징은 α, α-디클로로케토아민의 선택적인 형성을 위한 편리한 방법을 제공한다. 최종 모노- 또는 디클로로케토아민은 살균제로서 유용한 아미드 화합물을 형성하도록 유기산 클로라이드와 반응될 수 있다.
DE 1,164,411은 상승된 압력과 온도에서 구리염 존재시 아세틸렌 아민과 이산화탄소로부터 5-메틸렌옥사졸리돈-(2)의 제조를 위한 방법을 기술하고 있다. 그러나, 이 발명의 일부로서 사용된 조건은 기술되거나 제안되지 않았다. 추가적으로, 5-클로로메틸렌 사이클릭 카바메이트를 형성하기 위해 이러한 5-메틸렌옥사졸리돈-(2)의 이용 또는 이어지는 염소화 모두 제시되지 않았다.
본 발명의 실시예는 아미드 살균제로 이끄는 중간체로서 유용한 α-클로로케토아민을 제조하는 편리한 방법을 제공하는데 제 1단계에서 5-메틸렌 사이클릭 카바메이트를 형성하기 위해 적당한 온도와 압력으로 구리 (I)염 촉매 존재하에서 이산화탄소를 사용하여 치환된 알케닐 아민은 사이클화하고, 제 2 단계에서 염소화된 사이클릭 카바메이트 중간체를 생성하기 위해 트리클로로시아누린산을 사용하여 용매에서 5-메틸렌 사이클릭 카바메이트를 염소화하고, 제 3단계에서 소정의 α-클로로케토아민을 생성하기 위해 강산으로 염소화된 사이클릭 카바메이트 중간체를 가수분해하는 단계를 포함한다. 그러한 α-클로로케토아민은 살균제로서 유용한 아미드 화합물을 형성하기 위해 염화 유기산과 더 반응될 수 있다.
구체적으로, 본 실시예는 하기 단계를 포함하는 식 (I)의 α-클로로케토아민 화합물 제조방법을 제공한다.
(ⅰ) 식(Ⅲ)의 5-메틸렌 사이클릭 카바메이트를 형성하기 위해 적당한 온도와 3 이하의 절대 대기압하에서 구리(I) 염 촉매 존재하에서 이산화탄소를 사용하여 식(Ⅱ)의 알키닐 아민을 사이클화하는 단계
(ⅱ) 식(Ⅳ)의 염소화된 사이클릭 카바메이트 중간체를 생성하기 위해 트리클로로이소시아누린산을 사용하여 용매에서 식(Ⅲ)의 5-메틸렌 사이클릭 카바메이트를 염소화하는 단계
(ⅲ) 식(Ⅰ)의 소정의 모노클로로케토아민을 생성하기 위해 산으로 식(Ⅳ)의 염소화된 사이클릭 카바메이트 중간체를 가수분해하는 단계로서,
여기에서
R과 R3는 각각 독립적으로 수소원자 또는 알킬,
R1과 R2는 각각 독립적으로 알킬 또는 치환된 알킬기이거나 R1과 R2가 이들이 부착된 탄소원자와 함께 사이클 구조를 형성하고 ;
X는 할로이다.
본 실시예의 바람직한 형태에서,
R과 R3는 각각 수소원자 또는 (C1-C4)알킬이고
R1과 R2는 각각 독립적으로 (C1-C4)알킬, 또는 R1과 R2가 이들이 부착된 탄소원자와 함께 사이클로 페닐 또는 사이클로 헥실 고리를 형성하며 ;
X는 클로로이다.
본 실시예의 보다 바람직한 형태에서,
R과 R3는 각각 독립적으로 수소원자, 메틸 또는 에틸이고
R1과 R2는 각각 독립적으로 메틸 또는 에틸, 또는 R1과 R2가 이들이 부착된 탄소원자와 함께 사이클로 헥실 고리를 형성한다.
본 실시예의 보다 더 바람직한 형태에서,
R과 R3는 각각 수소원자이고
R1과 R2는 각각 독립적으로 메틸 또는 에틸이다.
본 발명의 제 2실시예는 아미드 살균제로 이끄는 중간체로서 유용한 α-클로로케토아민을 제조하는 통상적인 방법을 제공하는데, 제 1단계에서 염기존재하에서 제 1알킬 할라이드 또는 치환된 알킬 할라이드로 임의적으로 치환된 아세토아세트아미드를 알킬화하고, 제 2단계에서 염기 존재하에 제 2 알킬 할라이드 또는 치환된 알킬 할라이드와 상기 제 1알킬화된 아세토아세트아미드를 알킬화하고, 호프만 반응 조건을 사용하여 제 3단계에서 이소시아네이트를 형성하기 위해 하이포클로라이트 화합물과 상기 2번 알킬화된 아세토아세트아미드를 반응시키고, 제 4단계에서 5-메틸렌 사이클릭 카바메이트를 형성하기 위해 산을 사용하여 상기 이소시아네이트를 사이클화하고, 제 5단계에서 염소화된 사이클릭 카바메이트 중간체를 생성하기 위해 트리클로로이소시아누린 산을 사용하여 용매에서 5-메틸렌 사이클린 카바메이트를 염소화하며, 제 6단계에서 소정의 α-클로로케토아민을 생성하기 위해 강산으로 염소화된 사이클릭 카바메이트 중간체를 순차적으로 가수분해하는 단계를 포함한다. 상기 α-클로로케토아민은 또한 살균제로 유용한 아미드 화합물을 형성하기 위해 염화 유기산과 더 반응될 수 있다.
구체적으로, 본 실시예는 하기의 단계를 포함하는 식(Ⅰ)의 α-클로로케토아민 화합물의 제조방법을 제공한다.
(ⅰ) 식(Ⅵ)의 제 1알킬화된 아세토아세트아미드를 형성하기 위해 식(Ⅴ)의 아세토아세트아미드를 알킬화하는 단계
(ⅱ) 식(Ⅶ)의 2번 알킬화된 아세토아세트아미드를 형성하기 위해 식(Ⅵ)의 1번 알킬화된 아세토아세트아미드를 알킬화하는 단계
(ⅲ) 식(Ⅷ)의 이소시아네이트를 형성하기 위해 하이포클로라이트와 식(Ⅶ)의 2번 알킬화된 아세토아세트아미드를 반응시키는 단계
(ⅳ) 식(Ⅲ)의 5-메틸렌 사이클릭 카바메이트를 형성하기 위해 산을 사용하여 식(Ⅷ)의 상기 이소시아네이트를 사이클화하는 단계
(ⅴ) 식(Ⅳ)의 염소화된 사이클릭 카바메이트 중간체를 생성하기 위해 트리클로로이소시아누린산을 사용하여 용매에서 식(Ⅲ)의 5-메틸렌 사이클릭 카바메이트를 염소화하는 단계
(ⅵ) 식(Ⅰ)의 소정의 모노클로로케토아민을 생성하기 위해 산으로 식(Ⅳ)의 염소화된 사이클릭 카바메이트 중간체를 가수분해하는 단계로서
여기에서,
R은 수소원자 또는 알킬,
R1과 R2는 각각 독립적으로 알킬 또는 치환된 알킬기,
R3은 수소원자,
M1은 리튬, 포타슘 또는 소듐,
X는 할로이고,
하이포클로라이트는 칼슘 하이포클로라이트, 소듐 하이포클로라이트, 포타슘 하이포클로라이트, 리튬 하이포클로라이트 및 tert-부틸 하이포클로라이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 실시예의 바람직한 형태에서,
R은 수소원자 또는 (C1-C4)알킬,
R1과 R2는 각각 독립적으로 (C1-C4)알킬,
X는 클로로 브로모 또는 아이오도이고
하이포클로라이트는 칼슘 하이포클로라이트 또는 tert-부틸 하이포클로라이트이다.
본 실시예의 보다 바람직한 형태에서,
R은 수소원자, 메틸 또는 에틸,
R1과 R2는 각각 독립적으로 메틸 또는 에틸이고
하이포클로라이트는 칼슘 하이포클로라이트이다.
본 실시예의 보다 더 바람직한 형태에서,
R은 수소원자이고,
R1과 R2는 각각 독립적으로 메틸 또는 에틸이다.
본 실시예의 제 2특징으로, 단계 (ⅰ),(ⅱ)는 R1과 R2가 같은 알킬기 또는 이들이 부착된 탄소원자와 함께 사이클릭 구조를 형성할 때 단일 단계로 조합될 수 있다. R1과 R2가 같은 알킬기일 때 바람직한 기는 메틸과 에틸이다. R1과 R2가 그들이 부착된 탄소고리와 함께 사이클릭 구조를 형성할 때 단계 (ⅰ)에서 바람직한 반응생성물은 X-(CH2)y-X이고 여기에서 y는 4 또는 5이고 X는 할로이다.
본 발명의 두 실시예 모두에서, 염소화 단계에서 사용된 TCIA의 양은 아미드 살균제의 제조를 위해 중간체로서 유용한 α,α-디클로케토아민으로 순차적으로 가수분해되는 5-(디클로로메틸렌)사이클릭 카바메이트를 형성하기 위해 식(Ⅲ)의 5-메틸렌 사이클릭 카바메이트의 R기가 수소일 때 유익하게 증가될 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 특징은 하기 단계를 포함하는 식(ⅠA)의 α,α-디클로로케토아민 화합물 제조방법을 제공한다.
(ⅰa) 상기에 기술된 바와 같이 구리(I) 염 촉매 존재하에서 이산화탄소를 사용하여 식(Ⅱ)의 알키닐 아민을 사이클화하므로서 식(Ⅲ)의 5-메틸렌 사이클릭 카바메이트를 형성하는 단계
(ⅰb) 상기 기술된 바와 같이 산을 사용하여 식(Ⅷ)의 이소시아네이트를 사이클화하므로서 식(Ⅲ)의 5-메틸렌 사이클릭 카바메이트를 형성하는 단계
(ⅱ) 식(ⅣA)의 이염소화된 사이클릭 카바메이트 중간체를 생성하기 위해 트리클로로이소시아누린산을 사용하여 용매에서 식(Ⅲ)의 5-메틸렌 사이클릭 카바메이트를 염소화하는 단계
(ⅲ) 식(ⅠA)의 소정의 디클로로케토아민을 생성하기 위해 산으로 식(ⅣA)의 이염소화된 사이클릭 카바메이트 중간체를 가수분해하는 단계로서,
여기에서
R은 수소원자,
R3은 수소원자 또는 알킬,
R1과 R2는 각각 독립적으로 알킬 또는 치환된 알킬기 ; 또는 R1과 R2가 그들이 부착된 탄소화 함께 사이클릭 구조를 형성하고, 그리고
X는 할로이다.
본 실시예의 바람직한 형태에서,
R3는 수소원자 또는 (C1-C4)알킬,
R1과 R2는 각각 독립적으로 (C1-C4)알킬, 또는 R1과 R2가 그들이 부착된 탄소원자와 함께 사이클로페닐 또는 사이클로헥실 고리를 형성하고
X는 클로로이다.
본 실시예의 보다 바람직한 형태에서,
R3는 수소원자, 메틸 또는 에틸,
R1과 R2는 각각 독립적으로 메틸 또는 에틸, R1과 R2가 그들이 부착된 탄소와 함께 사이클로헥실 고리를 형성한다.
본 발명의 보다 더 바람직한 형태에서,
R3는 수소원자,
R1과 R2는 각각 독립적으로 메틸 또는 에틸이다.
본 발명의 두 실시예 모두에서, 식(Ⅰ) 또는 (ⅠA)의 상기 클로로케토아민은 식(Ⅹ)의 살균성 아미드 화합물을 형성하기 위해 염기 존재하에서 식(Ⅸ)의 유기산 염소로 반응될 수 있는데
여기에서,
A는 클로로 또는 수소원자,
Z는 알킬 또는 치환된 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴 또는 페닐렌,
R과 R3는 각각 독립적으로 수소원자 또는 알킬이고.
R1과 R2는 각각 독립적으로 알킬 또는 치환된 알킬기, 또는 R1과 R2가 그들이 부착된 탄소원자와 함께 사이클릭 구조를 형성한다.
본 발명의 바람직한 형태에서,
A는 수소원자,
Z는 (C1-C8)알킬, 페닐 또는 할로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C2-C6)알키닐, 니트로와 시아노, 2-나프틸, 3-피리딜 및 1,4-페닐렌으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 3개이하의 치환체로 치환된 페닐,
R은 수소원자 또는 (C1-C4)알킬, 그리고
R1과 R2는 각각 독립적으로 (C1-C4)알킬 또는 R1과 R2가 이들이 부착된 탄소원자와 함께 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실 고리를 형성한다.
본 실시예의 보다 바람직한 형태에서,
Z는 3-헵틸, 페닐, 4-할로페닐, 2,6-디할로페닐, 4-(C1-C4)알킬페닐, 3,5-디할로페닐, 3,5-디(C1-C4)알킬페닐, 4-(C1-C4)알킬-3,5-디할로페닐, 4-시아노-3,5-디할로페닐, 4-(C1-C4)알콕시-3,5-디할로페닐, 4-니트로페닐, 2-나프틸, 3-피리딜 또는 1,4-페닐렌이며,
R과 R3는 각각 독립적으로 수소원자, 메틸 또는 에틸이고
R1과 R2는 각각 독립적으로 메틸 또는 에틸, R1과 R2가 그들이 부착된 탄소와 함께 사이클로헥실 고리를 형성한다.
본 실시예의 보다 더 바람직한 실시예에서,
Z는 4-클로로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 3,5-디메틸페닐, 3,5-디클로로-4-메틸페닐, 4-니트로페닐, 1,4-페닐렌, 2-나프틸, 3-피리딜 또는 3-헵틸이고,
R과 R3는 각각 수소원자,
R1과 R2는 각각 독립적으로 메틸 또는 에틸이다.
본 발명에서, 알킬은 (C1-C8) 선형 또는 (C3-C8) 가지쇄 알킬기를 의미하는데 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-아밀, 이소아밀, n-헥실, 이소옥틸 등을 포함한다. 치환된 알킬은 알콕시, 할로, 알킬티오 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 알킬을 의미한다.
알콕시는 산소원자에 부착된 (C1-C4) 선형 또는 (C3-C4) 가지쇄 알킬기, 예를 들면 메톡시, 에톡시, 이소부톡시 등을 의미한다.
알킬티오는 황원자에 결합된 (C1-C4) 선형 또는 (C3-C4) 가지쇄 알킬기, 예를 들면 메틸티오, n-프로필티오, sec-부틸티오 등을 의미한다.
할로는 브로모, 클로로, 플로로, 및 아이오도를 의미한다.
아릴은 페닐, 나프틸 또는 할로, 알킬, 알키닐, 알콕시, 니트로 또는 시아노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환체로 치환된 페닐 또는 나프틸을 의미한다. 예로는 제한되지는 않지만, 페닐, 2-나프틸, 4-니트로페닐, 4-클로로페닐, 3,5-디메틸페닐, 2,6-디플루오로페닐, 3,5-니트로-4-메틸페닐, 3,5-디니트로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 3,5-디브로모페닐, 3-클로로-4-에틸-5-플루오로페닐, 3,5-디클로로-4-시아노페닐, 3,5-디클로로-4-메톡시페닐, 3,5-디플루오로-4-프로파르길페닐, 3,5-디브로모-4-메틸페닐 등을 포함한다.
알키닐은 (C2-C6)알키닐, 예를 들면 에티닐, 프로파르길, 2-헥시닐 등을 의미한다.
헤테로아릴은 산소원자, 황원자, 1,2 또는 3개의 질소원자, 1 또는 2개의 질소원자를 갖는 산소원자 또는 1 또는 2개의 질소원자를 갖는 황원자, 또는 1,2 또는 3개의 질소원자를 함유하는 6개로 이루어진 방향족 고리 또는 할로, 알킬, 할로알킬 또는 시아노로부터 선택된 2개 이하의 치환체로 치환된 헤테로 아릴을 함유할 수 있는 5개로 이루어진 방향족 고리를 의미한다. 예로는 제한되지는 않지만 2-푸릴, 2-티에닐, 4-클로로-2-티에닐, 2-옥사졸릴, 2-이미다졸릴, 1,2,4-트리아졸-1-일, 2-이미다졸릴, 2-피롤릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 4-피리다지닐, 4-피리미디닐, 2-피라지닐, 1,3,5-트리아진-2-일, 4-클로로-3-피리딜 등을 포함한다.
페닐렌은 1,4-페닐렌을 의미한다.
특정 이성질체가 식(Ⅳ)의 화합물용으로 전체적으로 제시되었지만 식(Ⅳ)는 실제적으로 시스와 트랜스 이성질체 형태의 혼합물을 나타내는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 제 1 실시예에서, 알키닐 아민으로부터 5-메틸렌 사이클릭 카바메이트를 형성하기 위한 사이클화 단계는 약 -20℃ - 35℃에서 약 6시간 - 몇 일 동안 수행될 수 있다. 바람직한 온도는 약 0℃ - 25℃이다. 보다 바람직한 온도는 약 10℃ - 25℃이다. 구리염 촉매는 출발 알키닐 아민에 대해 약 1몰% -10몰%로 존재하고 이산화탄소는 CO2결핍된 시스템을 유지하기 위해 과량으로 존재하거나 비례적으로 첨가될 수 있다. 보통 과량의 CO2가 바람직하다. 반응은 용매와 함께 또는 없이 수행될 수 있다. 바람직한 구리염 촉매는 구리(I)클로라이드 또는 구리(I)아이오다이드이다. 보다 바람직한 구리염은 구리(I)클로라이드이다. 용매가 사용될 때 극성용매가 바람직하다. 바람직한 극성용매는 메틸 tert-부틸 에테르이다. 반응이 이산화탄소 결핍된 조건하에서 수행된다면, 많은 양인 ∼20%까지의 보다 높은 분자량의, 다이머성 부산물뿐만 아니라 5-10%의 고리개방된 이소시아네이트도 얻어질 수 있다. 그러나, 과량의 CO2를 사용하는 것이 본 문제를 극히 최소화할 것이다. 반응은 대기압의 CO2를 사용하여 수행될 수 있고 또는 선택적으로 약 1-3의 절대대기의 적당한 압력이 사용될 수 있다. 이산화탄소는 용매가 포화에 도달할 때까지 촉매를 함유하는 용매를 통해 거품이 일 수 있고 그 후 아민이 반응에 천천히 첨가될 수 있다. 선택적으로, 이산화탄소는 아민과 촉매의 용액에 고체로서 첨가되거나 가스로서 거품을 낼 수 있다. 모든 경우, 배치(batch) 또는 연속적인 과정이 사용될 수 있다. 생성물은 물로 식히고, 필요하다면 산성화, 추출과 세척, 유기층 건조, 용매 증발, 증류에 의한 회수와 같은 표준 검사 과정을 사용하여 분리될 수 있다. 생성물은 보통 85 - 98% 순도로 분리될 수 있다.
본 발명의 제 2 실시예에서, 염기, 바람직하게는 NaOH 또는 KOH가 극성용매로 아세토아세트아미드의 용액에 첨가된다. 혼합 후, 제 1 알킬화제, 바람직하게 알킬 할라이드는 약 0℃ - 50℃의 온도에서 용액에 첨가된다. 화학양론, 반응시간 및 온도는 사용된 알킬화제에 좌우된다 ; 예를 들면 알킬 아이오다이드는 브로마이드 또는 클로라이드보다 손쉬운 알킬화제가 된다. 보통, 상대적으로 약간 초과된 알킬화제가 사용된다. 제 1 알킬화된 아세토아세트아미드는 유사한 조건하에서 제 2 알킬화제로 반응 위한 제조시에 분리되고 또는 제 2 알킬화제는 제 1 알킬화된 아세토아세트아미드 용액에 직접적으로 첨가될 수 있다. 이 단계들은 아세토아세트아미드를 위한 적어도 2당량의 알킬화제를 사용하므로서 두 개의 알킬기가 같을 때 바람직하게 조합될 수 있다. 마찬가지로, 고리 구조가 요구될 때, 1,4-디브로모부탄 또는 1,5-디브로모펜탄과 같은 대략 1당량의 디할로폴리메틸렌 알킬화제가 아세토아세트아미드를 알킬화하기 위해 사용된다.
2번 알킬화된 아세토아세트아미드는 호프만 반응 조건을 사용하므로서 이소시아네이트로 전환된다. 일반적으로 이는 하이포클로라이트에 불활성인 용매에서 아세토아세트아미드의 용액에 하이포클로라이트를 첨가시는데 위해 가장 편리하다. 적당한 용매로는 방향족과 지방족 탄화수소 또는 염소화된 방향족과 지방족 탄화수소를 포함한다. 바람직한 용매는 편리한 비등점 때문에 메틸렌 클로라이드이다. 무수 반응 조건은 이소시아네이트의 가수분해를 방지하기 위해 모색된다. 다양한 무기 하이포클로라이트, 예를 들면, 소듐, 포타슘, 리튬 또는 칼슘 뿐만 아니라 유기 하이포클로라이트, 예를 들면 tert-부틸이 반응에 효과적이다. 바람직한 하이포클로라이트는 소듐, 칼슘 및 tert-부틸 하이포클로라이트를 포함한다. 보다 바람직한 하이포클로라이트는 칼슘 하이포클로라이트이다. 사용된 하이포클로라이트의 양은 일반적으로 아세토아세트아미드 당량당 약 0.1 - 2.0당량이다. 하이포클로라이트의 바람직한 양은 약 0.5 -1.5당량이다. 보다 바람직한 양은 약 0.8 - 1.4당량이다.
이소시아네이트는 산, 트리플루오로아세트산 또는 NafionR수지, 폴리머성 퍼플루오로설폰산과 같은 산과 접촉시키므로서 5-메틸렌 사이클릭 카바메이트로 사이클화된다. 바람직한 산은 Nafion이다. 이 단계에서 사용된 용매는 이전의 호프만 반응에서 사용된 것과 같다. 반응 온도는 보통 약 0℃ - 50℃이다.
본 발명의 두 실시예 모두에서, TCIA를 사용하는 5-메틸렌 사이클릭 카바메이트의 염소화 단계는 약 -30℃ - 100℃의 온도에서 수행될 수 있다. 바람직한 염소화 온도는 약 0℃ - 70℃이다. 가장 우수한 염소화 선택성을 얻기 위해 가장 바람직한 것은 약 50℃이하의 온도이다. 보다 더 바람직한 것은 0℃ - 30℃이다. 반응은 압력의존성이 아니지만 1기압이 보통 편리함을 위해 바람직하다. 시약의 화학 양론은 매우 중요하다. 5-메틸렌 사이클릭 카바메이트 당량당 0.333당량 이하의 TCIA가 사용된다면 약간의 5-메틸렌 사이클릭 카바메이트 출발 물질은 반응하지 않고 남아 있다. 만약 0.333당량 이상이 사용된다면 가수분해후 디클로로케토아민으로 되는 과염소화된 중간체가 형성된다. 그러나, 상기에 언급된 바와 같이 본 발명의 부가된 특징은 사이클릭 카바메이트의 메틸렌기가 알킬기와 치환되지 않는 상황에서 5-메틸렌 사이클릭 카바메이트의 당량당 ≥0.667 당량의 TCIA가 사용될 때 5-(디클로로메틸렌)사이클릭 카바메이트의 편리한 형성 및 후속되는 α,α-디클로로케토아민의 편리한 형성을 제공한다. 염소화 반응 시간은 약 5분 - 1시간으로 다양할 수 있고 사용된 반응기 장치의 크기와 형태 및 사용된 용매 모두에 좌우된다. 염소화 용매는 보통 제한되지는 않지만 에테르, 산, 에스테르 또는 케톤과 같은 극성 용매, 예를 들면 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 아세트산 및 메틸 t-부틸 에테르이다. 바람직한 극성 용매는 아세트산, 에틸 아세테이트 또는 부틸 아세테이트이다. 방향족 탄화수소, 예를 들면 톨루엔, 지방족 탄화수소, 예를 들면 헵탄과 이소옥탄 또는 염소화된 탄화수소, 예를 들면 메틸렌 클로라이드와 같은 비극성 용매가 또한 사용될 수 있다. 바람직한 비극성 용매는 메틸렌 클로라이드이다. 염소화 반응이 소정의 단계로 수행된 후, 시아누린 산 부산물은 여과 및/또는 수용성 소듐 카보네이트, 소듐 하이드록 사이드 등과 같은 보통의 염기로 세척하므로서 제거될 수 있다. 5-클로로메틸렌 사이클릭 카보네이트를 함유하는 상기 용액은 가수분해 단계를 거친다.
가수분해 단계에서, 염소화에 사용된 것과 같은 용매가 일반적으로 편의상 사용될 수 있다. 가수분해 단계는 약 ≤2의 pH를 갖는 강산으로 쉽게 발생한다. 약간의 물과 혼합된 수용성 산 또는 비-수용성 산이 사용될 수 있다. 제한되지는 않지만 염산, 황산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산 또는 톨루엔설폰산과 같은 보통의 산이 사용하는데 편리하다. 약 10% - 37%의 농도의 수용성 염산, 10% - 98%농도의 황산이 바람직하다. 산 이온-교환 수지도 사용될 수 있다. 가수분해 단계는 보통 산의 세기, 온도와 사용된 장치의 크기와 성질에 따라 약 30분 - 24시간에 일어난다. 사용된 압력은 중요하지 않다. 그러나, 일반적으로 1기압이 편의상 바람직하다.
두 실시예의 염소화와 가수분해 단계를 위한 전형적인 대표 반응과정에서, 사이클릭 카바메이트와 용매가 조합되고 그 용액은 냉각조를 사용하여 0 - 5℃로 냉각된다. TCIA는 서서히 첨가되고 가능하면 30℃ 이하의 반응 온도를 유지한다. 일단 TCIA가 첨가되면 결과로 생긴 슬러리는 실온으로 따뜻해지고 반응이 기체 크로마트그래프(GC)분석이 완료 될 때까지 교반된다. 대부분의 시아누린산 부산물은 여과에 의해 제거된다. 가수분해 단계에 사용된 소정의 산은 여과액에 첨가되고 혼합물은 가수분해를 이루기 위해 적당한 시간동안 가열된다. 용매는 고체와 같은 소정의 클로로케토아민을 제공하기 위해 진공속에서 제거된다.
염소화된 중간체는 보통 고리개방된 이소시아네이트와 염소화된 카바메이트 이성질체의 혼합물이다. 비율은 실험 조건에 따라 다양하지만 모든 물질은 같은 클로로케토아민으로 가수분해한다. 이소시아네이트는 카바메이트보다 빨리 가수분해한다. 방치할 때 이소시아네이트는 다시 카바메이트에 접근하고 각각의 실시예에서 다른 평형에 도달한다. 최종 클로로케토아민의 순도는 주로 출발 카바메이트의 순도와 얼마나 효율적으로 염소화의 시아누린산 부산물이 제거되는지에 따라 약 85 - 98% 범위이다.
하기 실시예, 표 및 실험 과정은 실시자의 지침서로 제공되고 청구범위에 의해 제한된 본 발명의 범위를 제한하는 것을 의미하지는 않는다.
표 1에 있는 예들은 방법 A 또는 방법 B를 사용하여 제조된다.
실시예 C-1 - C-6
알키닐 아민과 이산화탄소로부터 사이클릭 카바메이트의 제조
실시예번호 R R1 R2 R3 방법 GC 순도 수율
C-1 H CH3 C2H5 H A 95% 48%
C-2 H CH3 C2H5 H B 91% 70%
C-3 H C2H5 C2H5 H B 90% 42%
C-4 H -(CH2)5- H A 99% 15%
C-5 H -(CH2)5- H B 90% 21%
C-6 H CH3 CH3 H A 99% 54%
방법 A : 대기압에서 초과 CO2사용
실시예 C-1 : 4-에틸-4-메틸-5-메틸렌-1,3-옥사졸린-2-온의 제조
30㎖의 메틸 tert-부틸 에테르에 0.38g(3.9m㏖)의 구리(I) 클로라이드를 첨가했다. 용매를 포화시키기 위해 0℃에서 1시간 동안 용액을 통해 심하게 이산화탄소 거품을 일게했다. 3-아미노-3-메틸-1-펜틴(물에서 10g, 77m㏖, 75wt%)을 6시간 이상 적하 첨가했다. 첨가 후 반응을 0℃에서 2시간 동안 진행시켰다. 이산화탄소를 일정하게 용액에서 거품을 일게했다. 추가 용매가 보통 증발 때문에 첨가될 필요가 있다. 반응이 완료되었을 때 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 위치시켰다. 수용액을 48% 수율(5.2g, 36.8m㏖)로 밝은 오렌지색의 저용융 고체와 같은 소정의 생성물을 제공하기 위해 유기상을 조합하고 소듐 설페이트 위에서 건조시키고 진공속에서 건조상태로 여과 증발시키기 전에 에틸 아세테이트로 3번 추가 추출했다. 추가 생성물은 GC분석에 기초하여 수상으로 존재하고 원한다면 또다른 추출에 의해 회수될 수 있다.
출발 알키닐 아민이 무수성이라면 물의 첨가는 적당한 반응 비율을 얻기 위해 필요하다. 대략 16당량의 물과 알키닐 아민에 대해 0.333 이하의 당량의 구리(I) 할라이드가 첨가되야 한다.
방법 B : CO2결핍 반응
실시예 C-2 : 4-에틸-4-메틸-5-메틸렌-1,3-옥사졸린-2-온의 제조
오버헤드 교반기, 온도계, 환류 응축기 및 가열 맨틀이 장착된 둥근바닥 플라스크에 50g(381m㏖)의 75%의 3-아미노-3-메틸펜틴 수용액, 50㎖의 메틸 tert-부틸 에테르 및 1.08g의 구리(I) 클로라이드를 첨가했다. 고체 이산화탄소를 10-15분 주기로 응축기를 통해 팔렛으로 첨가했다. 7시간의 반응시간 후 반응 혼합물을 분별 깔대기로 이송시키고 200㎖의 메틸 tert-부틸 에테르로 희석했다. 방치시 고체화되는 70.6% 수율(38g, 269m㏖)의 밝은 호박색 오일과 같은 바람직한 생성물을 제공하기 위해 진공속에서 증발시키기 전에 유기상을 200㎖의 60% 수성 암모늄 하이드록사이드 용액과 소금물로 세척했다. 물질은 GC분석에 의해 91% 순도였다.
실시예 H-1 - H4
호프만 반응을 통한 아세토아세트아미드로부터 사이클릭 카바메이트의 제조
실시예 H-1 : 2,2-디에틸아세토아세트아미드의 합성
순환쟈켓, 온도계, 응축기상의 질소 블랭킷 라인, 첨가 깔대기, 실린지 펌프 및 기계적인 교반기가 장치된 500㎖의 5-목 플라스크에 50.6g의아세토아세트아미드(0.50㏖), 50㎖의 이온 제거된 물 및 50g의 메탄올을 채웠다. 혼합물을 50℃로 가열하고 모든 고체가 용해될 때까지 교반한다. 45% 수성 포타슘 하이드록사이드 용액(136.9g, 1.10㏖)을 5분 이상으로 반응에 첨가시킨다. 결과로 생긴 용액을 30분 동안 교반하고 130.8g의 에틸 브로마이드(1.20㏖)를 30분 이상 실린지 펌프를 통해 혼합물에 첨가시킨다. 첨가가 완료될 때 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반했다. 이 기간 후, 모든 휘발성 물질을 60℃/20mmHg에서 제거했다. 고체 잔류물을 300㎖의 물에 용해시키고 클로로포름(3×200㎖)으로 추출했다. 클로로포름을 진공속에서 제거한 후 62.4g의 생성물을 얻었다. 순수 수율 : 96.7%
실시예 2-H : 2-에틸-2-메틸아세토아세트아미드의 합성
순환 쟈켓, 온도계, 응축기상의 질소 블랭킷 라인, 첨가 깔대기, 실린지 펌프 및 기계적인 교반기가 장치된 500㎖의 5-목 플라스크에 101.1g의 아세토아세트아미드(1.00㏖), 100㎖의 이온제거된 물 및 100g의 메탄올로 채웠다. 모든 고체가 용해될 때까지 혼합물을 상온에서 교반했다. 45% 수성 포타슘 하이드록사이드 용액(99.6g, 0.80㏖)을 5분 이상 첨가 깔대기를 통해 상기 용액에 첨가했다. 결과로 생긴 혼합물을 30분 동안 교반하고 15℃로 냉각했다. 에틸 브로마이드(130.8g, 1.2㏖)을 30분 이상 실린지 펌프를 통해 혼합물에 첨가했다. 결과로 생긴 혼합물을 15℃에서 16시간 동안 교반했다. 모든 휘발성 물질을 60℃/20mmHg에서 제거했다. 고체 잔류물을 300㎖의 물에서 용해시키고 클로로포름으로 추출한다. 총 6번 클로로포름 추출을 수행했다(60㎖+5×200㎖). 제 1 추출물은 2,2-디에틸아세토아세트아미드의 고수준이 함유되였는데 버렸다. 남아 있는 추출 용액을 조합했다. 클로로포름을 진공속에서 제거한 후 67.7g의 2-에틸아세토아세트아미드를 얻었다. 순수 수율 : 66%(KOH 투입량에 대해)
온도계, 응축기 상의 질소 블랭킷 라인, 첨가 깔대기 및 기계적인 교반기가 장치된 100㎖의 4-목 플라스크에 2-에틸아세토아세트아미드(21.0g, 163m㏖)과 50㎖의 메탄올을 채웠다. 균질한 용액을 얻을 때까지 혼합물을 교반했다. 용액에 14.3g의 50% 수성 소듐 하이드록사이드 용액(179m㏖, 1.1eq)을 첨가하고 결과로 생긴 혼합물을 상온에서 30분 동안 교반했다. 그 후 메틸 아이오다이드(25.4g, 179m㏖, 1.1eq)를 첨가깔대기를 통해 30분에 반응 혼합물에 첨가했다. 반응이 완료될 때, 반응 혼합물을 14시간 동안 상온에서 교반했다. 이 기간 이후, 모든 휘발성 성분을 60℃/20mmHg에서 제거했다. 고체 잔류물을 100㎖의 물에 용해시키고 에틸 아세테이트(3×100㎖)로 추출했다. 에틸 아세테이트를 진공속에서 조합된 추출물로부터 제거한 후 20.2g의 흰색 고체를 얻었다. 순수 수율 : 87%
실시예 3-H : 2,2-디에틸아세토아세트아미드의 호프만 재배열
25㎖ 플라스크에 100g의 2,2-디에틸아세토아세트아미드(6.37m㏖), 2.40g의 Ca(OCl)2(16.8m㏖) 및 15㎖의 메틸렌 클로라이드로 채웠다. 혼합물을 가열하여 역류시키고 90분동안 질소하에서 교반했다. GC분석은 이 기간 끝에서 혼합물이 95%의 3-에틸-3-이소시아네이트-2-펜타논을 함유한다는 것을 나타냈다.
실시예 4-H : 사이클릭 카바메이트로 3-에틸-3-이소시아네이토-2-펜타논의 이성질체화
실시예 3-H로부터의 반응 혼합물을 불용성 물질을 제거하기 위해 여과했다. 여과액에 1.00g의 Nafion 수지(폴리머성 퍼플루오로설폰산)를 첨가했다. 결과로 생긴 현탁액을 상온에서 16시간 동안 교반했다. GC 분석은 3-에틸-3-이소시아나토-2-펜타논이 이 기간동안 해당하는 사이클릭 카바메이트로 정량적으로 이온화된다는 것을 나타냈다.
실시예 T-1a, 1b, 2와 3
사이클릭 카바메이트와 TCIA로부터 사이클로케토아민의 형성
화합물 염소화 가수분해
실시예번호 R R1 R2 R3 용매d 수율 순도 산 수율 순도
T-1a H C2H5 CH3 H CH2Cl2 100% 85% 진한H2SO4 68%a 94%
T-1b H C2H5 CH3 H AcOH 88% 93% 진한HCl 100%a 92%
T-2 H CH3 CH3 H EtOAc 100%c -e 진한HCl 66.3%b -e
T-3 H -(CH2)5- H EtOAc 100%c -e 진한HCl 86%b -e
a. 진행 후 분리된 수율
b. GC 수율
c. 직접적으로 가수분해 단계로 수행된 순수 수율
d. 용매 하에서 : AcOH는 아세트산이고, EtOAc는 에틸 아세테이트이다.
e. 순도 측정되지 않음
표 Ⅱ의 실시예들은 3-아미노-1-클로로-2-메틸-2-펜타논을 위한 일반적인 과정을 사용하여 얻었다.
3-아미노-1-클로로-2-메틸-2-펜타논 하이드로 클로라이드 제조를 위한 일반적인 과정.
0℃에서 30㎖의 용매에 있는 10g의 4-에틸-4-메틸-5-메틸렌-1,3-옥사진-2-온에 반응 온도를 20℃이하로 유지하면서 고체 첨가 깔대기를 통해 4.89g(21m㏖)의 트리클로로이소시아누린산을 천천히 첨가했다. 일단 첨가가 완료되면 반응을 추가 1시간 동안 또는 GC 분석이 반응이 완료됨을 표시할 때까지 교반되는 경우 실온으로 따뜻하게 했다. 만약 1시간 후 출발물질이 남아있다면, 첨가 트리클로로이소시아누린산을 GC 분석에 기초하여 요구되는 만큼 첨가했다. 일단 반응이 완료되면 고체는 진공 또는 중력 여과에 의해 제거하고 용매를 진공속에서 증발시켰다. 그 후 잔류물을 20% 염산에서 용해시키고 60℃에서 8시간 동안 가열했다. 용매를 고체와 같은 거의 정량적인 수율로 바람직한 생성물을 제공하기 위해 진공속에서 제거했다.
원한다면, 잔류 시아누린산은 용매 제거전에 바이카보네이트 또는 카보네이트 염 용액을 사용하여 유기 여과액의 수성 염기 세척을 하므로서 제거될 수 있다. 아세트산이 염소화 용매로서 사용될 때 아민의 최종 검사가 요구된다. 황산이 가수분해에 사용될 때 검사가 또한 필요하다. 물을 0℃에서 반응 혼합물에 첨가하고 반응을 적당한 부식 용액을 사용하여 약 pH8로 중화시켰다. 수층을 디클로로메탄으로 3번 추출했다. 유기층을 조합하여 약 10% 염산으로 2번 추출했다. 산 추출물을 조합하고 고체 잔류물과 같은 생성물을 제공하기 위해 진공속에서 건조상태로 증발시켰다. 수율은 검사가 수행될 때 보다 낮고, 전형적으로 40 - 70%의 바람직한 클로로케토아민이다. 검사없이 수율은 보통 가수분해 단계에서 95 - 100%였다. 생성물을 염산 염 또는 유리 염기로서 분리할 수 있다.
주 : 3-아미노-1-클로로-2-메틸-2-펜타논 하이드로클로라이드는 피부 민감제이고 피부 노출을 피하기 위한 적당한 예방조치가 이루어져야 한다.
본 발명의 변화와 변경이 첨부된 청구범위에 의해 정의된 바와 같은 본 발명의 정신과 범위를 벗어나지 않고 이루어질 수 있는 것으로 이해되어야 한다.

Claims (34)

  1. 하기 단계를 포함하는 식(Ⅰ)의 α-클로로케토아민 화합물의 제조방법.
    (ⅰ) 적당한 온도와 3 이하의 절대 대기압으로 구리(I) 염 촉매 존재하에서 이산화탄소를 사용하여 식(Ⅱ)의 알키닐 아민을 사이클화하므로서, 식(Ⅲ)의 5-메틸렌 사이클릭 카바메이트를 형성하는 단계
    (ⅱ) 트리클로로이소시아누릭산을 사용하여 용매에서 5-메틸렌 사이클릭 카바메이트를 염소화하므로서 식(Ⅳ)의 염소화된 사이클릭 카바메이트 중간체를 제조하는 단계
    (ⅲ) 산으로 식(Ⅳ)의 염소화된 사이클릭 카바메이트 중간체를 가수분해하므로서 식(Ⅰ)의 소정의 모노클로로케토아민을 생성하는 단계.
    여기에서
    R과 R3는 각각 독립적으로 수소원자 또는 알킬,
    R1과 R2는 각각 독립적으로 알킬 또는 치환된 알킬기, 또는 R1과 R2가 그들이 부착된 탄소소와 함께 사이클릭 구조를 형성하고
    X는 할로인 방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R과 R3가 각각 독립적으로 수소원자 또는(C1-C4)알킬,
    R1과 R2가 각각 독립적으로 (C1-C4)알킬 또는 R1과 R2가 그들이 부착된 탄소와 함께 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실 고리를 형성하고,
    X가 클로로인 방법.
  3. 제 2 항에 있어서,
    R과 R3가 각각 독립적으로 수소원자, 메틸 또는 에틸,
    R1과 R2가 각각 독립적으로 메틸 또는 에틸 또는 R1과 R2가 그들이 부착된 탄소와 함께 사이클로헥실 고리를 형성하는 방법.
  4. 제 3 항에 있어서,
    R과 R3가 각각 수소원자이고,
    R1과 R2가 각각 독립적으로 메틸 또는 에틸인 방법.
  5. 제 1항에 있어서, 단계(ⅰ)의 온도가 -20℃ - 35℃인 방법.
  6. 제 1항에 있어서, 과량의 CO2가 단계(ⅰ)에서 사용되는 방법.
  7. 제 1항에 있어서, 단계(ⅰ)에서 구리(I) 염 촉매가 구리(I) 클로라이드 또는 구리(I) 아이오다이드인 방법.
  8. 제 1항에 있어서, CO2의 대기압이 단계(ⅰ)에 사용되는 방법.
  9. 하기의 단계를 포함하는 식(Ⅰ)의 α-클로로케토아민 화합물의 제조방법.
    (ⅰ) 식(Ⅴ)의 아세토아세트아미드를 알킬화하여 식(Ⅵ)의 1번 알킬화된 아세토아세트아미드를 형성하는 단계
    (ⅱ) 식(Ⅵ)의 1번 알킬화된 아세토아세트아미드를 알킬화하여 식(Ⅶ)의 2번 알킬화된 아세토아세트아미드를 형성하는 단계
    (ⅲ) 하이포클로라이트와 식(Ⅶ)의 2번 알킬화된 아세토아세트아미드를 반응시켜 식(Ⅷ)의 이소시아네이트를 형성하는 단계
    (ⅳ) 산을 사용하여 식(Ⅷ)의 상기 이소시아네이트를 사이클화하므로서 식(Ⅲ)의 5-메틸렌 사이클릭 카바메이트를 형성하는 단계
    (ⅴ) 트리클로로이소시아누릭산을 사용하여 용매에서 식(Ⅲ)의 5-메틸렌 사이클릭 카바메이트를 염소화하므로서 식(Ⅳ)의 염소화된 사이클릭 카바메이트 중간체를 생성하는 단계
    (ⅵ) 산으로 식(Ⅳ)의 염소화된 사이클릭 카바메이트 중간체를 가수분해하여 식(Ⅰ)의 소정의 모노클로로케토아민을 생성하는 단계
    여기에서,
    R은 수소원자 또는 알킬,
    R1과 R2는 각각 독립적으로 알킬 또는 치환된 알킬기,
    R3는 수소원자,
    M1은 리튬, 포타슘 또는 소듐,
    X는 할로이고,
    하이포클로라이트는 칼슘 하이포클로라이트, 소듐 하이포클로라이트, 포타슘 하이포클로라이트, 리튬 하이포클로라이트 및 tert-부틸 하이포클로라이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  10. 제 9 항에 있어서,
    R이 수소원자 또는 (C1-C4)알킬,
    R1과 R2가 각각 독립적으로 (C1-C4)알킬,
    X가 클로로, 브로모 또는 아이오도이고
    하이포클로라이트는 칼슘 하이포클로라이트 또는 tert-부틸 하이포클로라이트인 방법.
  11. 제 10 항에 있어서,
    R이 수소원자, 메틸 또는 에틸,
    R1과 R2가 각각 독립적으로 메틸 또는 에틸이고
    하이포클로라이트가 칼슘 하이포클로라이트인 방법.
  12. 제 11 항에 있어서,
    R이 수소원자이고,
    R1과 R2가 각각 독립적으로 메틸 또는 에틸인 방법.
  13. 제 9항에 있어서, R1과 R2가 같은 알킬기 또는 R1과 R2가 이들이 부착된 탄소와 함께 사이클릭 구조를 형성할 때 단계(ⅰ)과 (ⅱ)가 단일 단계로 조합될 수 있는 과정.
  14. 제 13항에 있어서, R1과 R2가 모두 메틸 또는 모두 에틸일 때의 방법.
  15. 제 13항에 있어서, R1과 R2가 이들이 부착된 탄소와 함께 아세토아세트아미드와 y가 4 또는 5이고 x가 할로인 X-(CH2)y-X의 반응에 의해 사이클릭 구조를 형성하는 방법.
  16. 제 9 또는 13항에 있어서, 단계(ⅲ)에서 사용된 하이포클로라이트가 소듐 하이포클로라이트, 칼슘 하이포클로라이트 및 tert-부틸 하이포클로라이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법
  17. 제 16항에 있어서, 사용된 하이포클로라이트의 양이 아세토아세트아미드 당량당 0.1 - 2.0 당량인 방법.
  18. 제 9 또는 13항에 있어서, 단계(ⅳ)에 사용된 산이 아세트산, 트리플루오로아세트산 또는 폴리머성 퍼플루오로설폰산인 방법.
  19. 5-(클로로메틸렌) 사이클릭 카바메이트 또는 5,5-(디클로로메틸렌) 사이클릭 카바메이트를 형성하기 위해 5-메틸렌 사이클릭 카바메이트를 위한 염소화제로서 트리클로로이소시아누릭산의 용도.
  20. 제 19항에 있어서, 생성물이 5-(클로로메틸렌) 사이클릭 카바메이트인 트리클로로이소시아누릭산의 용도.
  21. 제 1 또는 9항에 있어서, TCIA를 사용하는 5-메틸렌 사이클릭 카바메이트의 염소화 단계는 -30℃ - 100℃의 온도에서 수행되는 방법.
  22. 제 21항에 있어서, 염소화 온도가 0℃ - 70℃인 방법.
  23. 제 22항에 있어서, 염소화 온도가 50℃ 이하인 방법.
  24. 제 21항에 있어서, 염소화 용매가 에테르, 산, 에스테르, 케톤, 방향족 탄화수소, 지방족 탄화수소 또는 염소화된 탄화수소인 방법.
  25. 제 24항에 있어서, 염소화 용매가 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 아세트산, 메틸 t-부틸 에테르, 톨루엔, 헵탄, 이소옥탄 또는 메틸렌 클로라이드인 방법.
  26. 제 25항에 있어서, 염소화 용매가 아세트산, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 또는 메틸렌 클로라이드인 방법.
  27. 제 1 또는 9항에 있어서, 5-(클로로메틸렌)사이클릭 카바메이트의 가수분해 단계에 사용된 산이 염산, 황산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산, 톨루엔설폰산 및 산 이온 교환 수지로부터 선택되는 방법.
  28. 하기 단계를 포함하는 식(ⅠA)의 α,α-디클로로케토아민 화합물의 제조방법
    (ⅰa) 구리(I) 염 촉매 존재하에서 이산화탄소를 사용하여 알키닐 아민을 사이클화시키므로서 식(Ⅲ)의 5-메틸렌 사이클릭 카바메이트를 형성하는 단계
    (ⅰb) 산을 사용하여 식(Ⅷ)의 이소시아네이트를 사이클화하므로서 식(Ⅲ)의 5-메틸렌 사이클릭 카바메이트를 형성하는 단계
    (ⅱ) 트리클로로이소시아누린산을 사용하여 용매에서 식(Ⅲ)의 5-메틸렌 사이클릭 카바메이트를 염소화하므로서 식(ⅣA)의 염소화된 사이클릭 카바메이트 중간체를 생성하는 단계.
    (ⅲ) 산으로 식(ⅣA)의 염소화된 사이클릭 카바메이트 중간체를 가수분해하여 식(ⅠA)의 바람직한 디클로로케토아민을 생성하는 단계.
    여기에서
    R은 수소원자,
    R3는 수소원자 또는 알킬,
    R1과 R2는 각각 독립적으로 알킬 또는 치환된 알킬기, 또는 R1과 R2가 이들이 부착된 탄소와 함께 사이클 구조를 형성하고,
    X는 할로인 것을 포함하는 방법.
  29. 제 28 항에 있어서,
    R3가 수소원자 또는 (C1-C4)알킬,
    R1과 R2가 각각 독립적으로 (C1-C4)알킬 또는 R1과 R2가 이들이 부착된 탄소원자와 함께 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실 고리를 형성하고,
    X는 클로로인 방법.
  30. 제 29 항에 있어서,
    R3는 수소원자, 메틸 또는 에틸,
    R1과 R2가 각각 독립적으로 메틸 또는 에틸 또는 R1과 R2가 이들이 부착된 탄소와 함께 사이클로헥실 고리를 형성하는 방법.
  31. 제 30 항에 있어서,
    R3는 수소원자이고,
    R1과 R2가 각각 독립적으로 메틸 또는 에틸인 방법.
  32. 제 1, 9 또는 28항에 있어서, 상기 식(Ⅰ) 또는 (ⅠA)의 클로로케토아민을 염기 존재하에서 식(Ⅸ)의 유기산 클로라이드와 반응시키므로서 식(Ⅹ)의 살균성 아미드 화합물을 형성하는 단계를 더 포함하는 방법.
    여기에서,
    A는 클로로 또는 수소원자,
    Z는 알킬 또는 치환된 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴 또는 페닐렌,
    R과 R3는 각각 독립적으로 알킬 또는 치환된 알킬기, 그리고
    R1과 R2가 이들이 부착되는 탄소와 함께 사이클릭 구조를 형성한다.
  33. 제 32항에 있어서,
    A는 수소원자,
    Z는 (C1-C8)알킬, 페닐 또는 할로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C2-C6)알키닐, 니트로와 시아노, 2-나프틸, 3-피리딜 및 1,4-페닐렌으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 3개 치환체 이하로 치환된 페닐,
    R는 수소원자 또는 (C1-C4)알킬,
    R1과 R2는 각각 독립적으로 (C1-C4)알킬 또는 R1과 R2가 이들이 부착된 탄소원자와 함께 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실 고리를 형성하는 방법.
  34. 제 33항에 있어서,
    Z는 4-클로로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 3,5-디메틸페닐, 3,5-디클로로-4-메틸페닐, 4-니트로페닐, 1,4-페닐렌, 2-나프틸, 3-피리딜 또는 3-헵틸,
    R과 R3는 각각 수소원자이고
    R1과 R2는 각각 독립적으로 메틸 또는 에틸인 방법.
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