CN1215047C - 金属盐催化制备噁唑啉并随之制备氯代酮的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及制备α-氯代酮的方法，包括步骤：(i)使式(II)炔基酰胺环化形成式(III)5-亚甲基噁唑啉，(ii)用三氯异氰尿酸使式(III)5-亚甲基噁唑啉氯化生成式(IV)氯代噁唑啉中间体，(iii)用酸的水溶液水解式(IV)的氯代噁唑啉中间体，生成式(I)所示单氯代酮；其中Z是烷基或取代烷基，芳基或取代芳基，杂芳基或取代杂芳基，或亚苯基；R是氢原子或烷基；R1和R2各自独立地是烷基或取代烷基，或R1和R2与它们相连的碳原子一起形成环结构。本发明也可方便地制得二氯代酮。
Description
本发明涉及从取代的炔基酰胺制备5-亚甲基噁唑啉的廉价的新方法。用常规的氯化剂再使5-亚甲基噁唑啉转化成5-(氯代亚甲基)噁唑啉，接着使其水解成为α-氯代酮。5-亚甲基噁唑啉具有杀虫性能，并可用作制备除草剂和杀菌剂的中间体。所得到的α-氯代酮本身可用作杀菌剂。
本发明成功地解决了本领域存在的几个问题。在先公开的由取代的炔基酰胺制备5-亚甲基噁唑啉的方法要求使用强碱性并且是价格昂贵的碱如氢化钠或氨化钠。这些碱要求在绝对无水的条件下使用，并且难于控制。此外，从经济观点来看，由取代的炔基酰胺制备5-亚甲基噁唑啉的产率低得令人无法接受。在先公开的其它由取代的炔基酰胺制备5-亚甲基噁唑啉的方法包括在高沸点的质子惰性溶剂N，N-二甲基甲酰胺中用相当大量的银盐处理氨化物。这种方法是很昂贵的，因为使用了大量的银盐，以及所用溶剂需要复杂的处理，而在此过程中会产生大量含有机物的废水。另外，在这些方法中不允许存在着潮气，因在溶剂中有水会导致除生成所需的噁唑啉之外还生成酮，或者不生成所需要的噁唑啉而生成酮。另外还公开了使用水溶性溶剂制备5-亚甲基噁唑啉的方法，但这些溶剂难于完全回收，因此而导致该方法的成本太高。
现有和已知的由制得的5-亚甲基噁唑啉制备α-氯代酮方法的后续步骤，例如用氯气或N-氯代琥珀酰亚胺作为氯化剂的方法也是有问题的：即，缺少对单氯化的选择性，具体地说是在5-亚甲基噁唑啉水解后，除了生成所需单氯化酮之外还形成未氯化和过氯化的酮。另外，本领域熟练技术人员都知道使用氯气是有危险的，设备也是昂贵的。
本发明发现了由取代的炔基酰胺制备5-亚甲基噁唑啉的便捷方法。可以使用各种溶剂，并且允许存在水。另外，与在先公开的方法相比金属盐催化剂的使用量要少的多。另外，本发明的整个方法使用了新的氯化剂三氯异氰尿酸(TCIA)，该氯化剂可选择性地氯化所得到的5-亚甲基噁唑啉，从而得到单氯代的中间体，将后者进行酸催化水解，可选择性地以高产率得到所需要的α-单氯代酮。TCIA是高熔点的、很容易控制的固体，为了避免所需物质的未氯化和过氯化，可使用非常精确量的TCIA。虽然TCIA是已知的、便宜的和可以买到的用于游泳池水氯化和饮用水消毒的化合物，但是在此之前，将其作为5-亚甲基噁唑啉的便捷和选择性氯化剂尚未被公开过。本发明的其它特征在于提供了选择性制备α，α-二氯代酮的便捷方法，该化合物也可以用作杀菌剂。
WO95/19351公开了在碱存在下由炔基酰胺环化制备芳基-5-亚甲基噁唑衍生物的方法。但是，仅仅列举了用大量的强碱进行环化的方法，此方法以低产率(＜50％)得到噁唑啉。强碱如NaH的使用要求无水条件。本发明的优点是有水存在是可以允许的。而且，使用金属盐催化剂有助于炔基酰胺的环化尚未有人提出过。
Yih等人在Weed Science，18，604-607(1970)和J.Agr.FoodChem.，19，314-317(1971)中公开了在含水醇溶液中，用酸、碱或银离子催化由取代的炔基酰胺环化制备芳基-5-亚甲基噁唑啉，接着进行水解生成不含α-氯基团的酮的方法。在1970年的论文中没有提供详细的试验资料，在1971年的论文中给出的方法是在N，N-二甲基甲酰胺溶剂中使用28％摩尔比的硝酸银。Easton等人(J.Org.Chem.，1965，
30，3084)指出使用含水醇溶剂会导致在噁唑啉以外还生成酮，或者不生成噁唑啉而生成酮。这些作者指出，为了使所制备的产物仅为所需要的噁唑啉则要求使用无水溶剂。在此论文所描述的噁唑啉制备方法中使用N，N-二甲基甲酰胺作为溶剂。Easton等人的论文公开了使用硝酸银作为环化催化剂，他们使用了0.2-0.44当量(20-44摩尔％)的“催化剂”，并且反应需要3小时。本发明的方法只使用了0.1-5摩尔％的催化剂，常常在1小时之内就可完成反应。另外，可使用的金属盐和溶剂的范围很宽，而且允许有水存在而不会对本发明的方法造成不利影响。
US4,822,902和5,304,572公开了用氯气处理炔基酰胺而得到5-(氯代亚甲基)噁唑啉的方法。但是，没有公开和提示使用TCIA作为氯化剂。在这些参考文献中，无论是其本身，还是将它们结合起来均没有提出本发明的方法。
本发明的一个实施方案提供了制备可用作杀菌剂的α-氯代酮的便捷方法，该方法包括下述步骤：第一步，在有或没有有机溶剂存在的情况下，用催化剂量的金属盐将取代的炔基酰胺环化，形成5-亚甲基噁唑啉；第二步，于溶剂中用三氯异氰尿酸将5-亚甲基噁唑啉氯化，生成氯代噁唑啉中间体；和第三步，用酸的水溶液水解氯代噁唑啉中间体，生成所需要的单氯代酮。典型地，所述的酮用结晶-过滤的方法进行分离。
具体地说，此实施方案提供了制备式(I)所示α-氯代酮的方法，该方法包括以下步骤：
(i)在有或没有有机溶剂存在的情况下，用催化剂量的金属盐使式(II)所示的炔基酰胺环化，形成式(III)所示的5-亚甲基噁唑啉：
(ii)于溶剂中用三氯异氰尿酸使式(III)所示的5-亚甲基噁唑啉氯化，生成式(IV)所示的氯代噁唑啉中间体：
和
(iii)用酸的水溶液水解式(IV)所示的氯代噁唑啉中间体，生成所需要的式(I)所示的单氯代酮：
其中
Z是烷基或被取代的烷基，芳基或被取代的芳基，杂芳基或被取代的杂芳基，或亚苯基，
R是氢原子或烷基，和
R1和R2各自独立地是烷基或被取代的烷基，或者R1和R2与它们相连接的碳原子一起形成环结构。
在此实施方案的优选形式中，
Z是(C1-C8)烷基、苯基或最多带有三个取代基的被取代的苯基，所述取代基独立地选自：卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C2-C6)炔基、硝基、氰基、2-萘基、3-吡啶基和1，4-亚苯基，
R是氢原子或(C1-C4)烷基，和
R1和R2各自独立地是(C1-C4)烷基，或者R1和R2与它们相连接的碳原子一起形成环戊基或环己基环。
在此实施方案的较优选形式中，
Z是3-庚基、苯基、4-卤代苯基、2，6-二卤代苯基、4-(C1-C4)烷基苯基、3，5-二卤代苯基、3，5-二(C1-C4)烷基苯基、4-(C1-C4)烷基-3，5-二卤代苯基、4-氰基-3，5-二卤代苯基、4-(C1-C4)烷氧基-3，5-二卤代苯基、4-硝基苯基、2-萘基、3-吡啶基或1，4-亚苯基，
R是氢原子、甲基或乙基，和
R1和R2各自独立地是甲基或乙基，或者R1和R2与它们相连接的碳原子一起形成环己基环。
在此实施方案的更为优选形式中，
Z是4-氯苯基、2，6-二氟苯基、3，5-二甲基苯基、3，5-二氯-4-甲基苯基、1，4-亚苯基、2-萘基、3-吡啶基或3-庚基，
R是氢原子，和
R1和R2各自独立地是甲基或乙基。
在本发明的第二实施方案中，为了形成在后续步骤中能水解成作为杀菌剂的α，α-二氯代酮的5-(二氯代亚甲基)噁唑啉，提高步骤(ii)中TCIA的用量是有利的。具体地说本发明的这个特征提供了制备式(IA)所示α，α-二氯代酮的方法，该方法包括以下步骤：
(i)在有或没有有机溶剂存在的情况下，用催化剂量的金属盐使式(IIA)所示的炔基酰胺环化，形成式(IIIA)所示的5-亚甲基噁唑啉：
(ii)于溶剂中用三氯异氰尿酸使式(IIIA)所示的5-亚甲基噁唑啉氯化，生成式(IVA)所示的二氯代噁唑啉中间体：
和
(iii)用酸的水溶液水解式(IVA)所示的二氯代噁唑啉中间体，生成所需要的式(IA)所示的二氯代酮：
其中
Z是烷基或被取代的烷基，芳基或被取代的芳基，杂芳基或被取代的杂芳基，或亚苯基，和
R1和R2各自独立地是烷基或被取代的烷基，或者R1和R2与它们相连接的碳原子一起形成环结构。
在此实施方案的优选形式中，
Z是(C1-C8)烷基、苯基或最多带有三个取代基的被取代的苯基，所述取代基独立地选自：卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C2-C6)炔基、硝基、氰基、2-萘基、3-吡啶基和1，4-亚苯基，和
R1和R2各自独立地是(C1-C4)烷基，或者R1和R2与它们相连接的碳原子一起形成环戊基或环己基环。
在此实施方案的较优选形式中，
Z是3-庚基、苯基、4-卤代苯基、2，6-二卤代苯基、4-(C1-C4)烷基苯基、3，5-二卤代苯基、3，5-二(C1-C4)烷基苯基、4-(C1-C4)烷基-3，5-二卤代苯基、4-氰基-3，5-二卤代苯基、4-(C1-C4)烷氧基-3，5-二卤代苯基、4-硝基苯基、2-萘基、3-吡啶基或1，4-亚苯基，和
R1和R2各自独立地是甲基或乙基，或者R1和R2与它们相连接的碳原子一起形成环己基环。
在此实施方案的更为优选形式中，
Z是4-氯苯基、2，6-二氟苯基、3，5-二甲基苯基、3，5-二氯-4-甲基苯基、1，4-亚苯基、2-萘基、3-吡啶基或3-庚基，和
R1和R2各自独立地是甲基或乙基。
本发明中，“烷基”是指(C1-C8)直链或(C3-C8)支链的烷基基团，包括例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、异辛基等等。“被取代的烷基”是指被一个或多个选自烷氧基、卤素、烷硫基和氰基的取代基所取代的烷基。
“烷氧基”是指连接于氧原子上的(C1-C4)直链或(C3-C4)支链的烷基基团，例如甲氧基、乙氧基、异丁氧基等等。
“烷硫基”是指连接于硫原子上的(C1-C4)直链或(C3-C4)支链的烷基基团，例如甲硫基、正丙硫基、仲丁硫基等等。
“卤素”是指溴、氯、氟和碘。
“芳基”是指苯基、萘基或由1至3个独立地选自下述的取代基所取代的苯基或萘基：卤素、烷基、炔基、烷氧基、硝基和氰基。其实例包括但不限于下述基团：苯基、2-萘基、4-硝基苯基、4-氯苯基、3，5-二甲基苯基、2，6-二氟苯基、3，5-二氯-4-甲基苯基、3，5-二氯苯基、3，5-二氟苯基、3，5-二溴苯基、3-氯-4-乙基-5-氟苯基、3，5-二氯-4-氰基苯基、3，5-二氯-4-甲氧基苯基、3，5-二氟-4-炔丙基苯基、3，5-二溴-4-甲基苯基等。
“炔基”是指(C2-C6)炔基，例如乙炔基、炔丙基、2-己炔-1-基等。
“杂芳基”是指含有氧原子，硫原子，1、2或3个氮原子，氧原子和1或2个氮原子，或者硫原子和1或2个氮原子的5元芳环；或含有1、2或3个氮原子的6元芳环；或最多被2个选自卤素、烷基、卤代烷基或氰基的取代基所取代的杂芳基。其实例包括但不限于2-呋喃基、2-噻吩基、4-氯-2-噻吩基、2-噁唑基、2-咪唑基、1，2，4-三唑-1-基、2-咪唑基、2-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、4-哒嗪基、4-嘧啶基、2-吡嗪基、1，3，5-三嗪-2-基、4-氯-3-吡啶基等。
“亚苯基”是指1，4-亚苯基。
虽然式(IV)所示化合物是以特定的异构体形式表示的，但可以理解的是式(IV)所示化合物实际上代表顺反异构体混合物形式。
在本发明的第一个实施方案中，使炔基酰胺形成5-亚甲基噁唑啉的环化步骤(i)是在有或没有有机溶剂存在的情况下，用催化剂量的金属盐来完成的。通常需要使用溶剂，因为原料酰胺是固体。优选的溶剂是有大约75℃-大约150℃的适当沸点，并且在反应之后容易被除去的溶剂。更优选的溶剂是其沸点在约90℃-大约150℃范围内的溶剂。优选的溶剂包括但不限于脂族烃如异辛烷，芳烃如甲苯和二甲苯，酮如甲基异丁基酮，酯如乙酸丁酯，氯代烃如氯苯，和腈如异丁腈。
可使用各种金属催化剂以使炔基酰胺环化形成5-亚甲基噁唑啉。所用的催化剂包括铜、银、钯、锌、铁、锰、镍、铈、钴、铂、铑和钌的盐。实例包括但不限于氯化亚铜(I)、氧化亚铜(I)、硝酸银、乙酸钯(II)、氯化锌、氧化铁(III)、乙酸亚铁(II)、硫酸亚锰(II)、氧化镍、氯化镍、乙酸镍四水合物、碳酸铈(III)、乙酸钴(II)、氯化铂(II)、氯化铑(III)和氯化钌(III)。根据反应动力学和/或反应的选择性，优选的金属盐是铜、银、钯、锌和钌的盐，更优选的金属盐是铜、银和锌的盐。可以使用被固体负载的试剂例如银交换的沸石。以炔基酰胺为基础计算，所用催化剂的量为大约0.1摩尔％-大约5摩尔％，优选的催化剂量为＜5摩尔％，较优选的量为＜2摩尔％，更为优选的量为＜1摩尔％。
反应温度通常为大约60℃至所用溶剂的沸点。优选的条件是反应温度至少为70℃至所用溶剂的沸点。但是，当用硝酸银为催化剂时，反应在低至大约35℃的温度下也可顺利的进行。压力不重要，为了方便起见，反应通常在大气压下进行。反应时间取决于所用的温度、原料炔基酰胺的取代基类型、使用的溶剂、金属催化剂的性质和反应器的大小和设计类型。但是反应通常可在18小时或更少的时间内完成，更通常在7小时或更少的时间内完成。
在步骤(i)典型的、有代表性的反应工艺中，将炔基酰胺与溶剂(如果使用溶剂)和金属催化剂混合，然后将得到的混合物加热至所需温度，反应用气相色谱(GC)进行监测。当断定形成5-亚甲基噁唑啉的环化反应已经完成时，将反应冷却至室温，用水洗涤，在使用铜盐的情况下，先用盐酸，再用水洗涤。使用钯盐时，使反应混合物通过一硅胶塞。在某些情况下，将有机相用硫酸钠干燥并过滤。通过减压蒸发来除去溶剂，将残余物真空干燥以得到噁唑啉产物。粗制的噁唑啉产物可直接用于下一步反应，或者在需要时通过蒸馏将之纯化。另外，反应混合物可继续进行氯化步骤而不需要进行任何处理，因为存在的盐可在氯化后再将氰尿酸过滤出去之后于洗涤时除去。
用TCIA氯化5-亚甲基噁唑啉的步骤(ii)可在大约-30℃至大约100℃的温度下进行，优选的氯化温度为大约0℃至70℃，较优选的温度为大约50℃或更低，更优选的温度为0℃至30℃。反应不依赖于压力，但通常优选在1大气压下进行反应。试剂的化学计量极为重要。如果针对每当量的5-亚甲基噁唑啉使用的TCIA小于0.333当量，就会有一些5-亚甲基噁唑啉原料没发生反应。如果使用量大于0.333当量，则会形成过氯化的中间体，在水解后会得到二氯代酮。但是，正如前文所述，在噁唑啉的亚甲基基团没被烷基取代而每当量5-亚甲基噁唑啉使用≥0.667当量的TCIA时，本发明的第二实施方案提供了生产5-(二氯代亚甲基)噁唑啉或5-氯-5-(二氯代亚甲基)噁唑啉中间体，接着在步骤(iii)中生成α，α-二氯代酮的便捷方法。氯化反应的时间可在大约5分钟至大约1小时的范围内变化，这取决于所用反应器设备的大小和类型以及所用的溶剂。氯化反应的溶剂通常是极性溶剂，例如但是不限于醚、酯或酮，如乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲基异丁基酮和甲基叔丁基醚。优选的溶剂是乙酸乙酯、乙酸丁酯和甲基异丁基酮。当非极性溶剂与可混溶的极性溶剂混合或者在加热至大约40℃时也可以使用非极性溶剂例如芳烃如甲苯，或脂族烃如庚烷和异辛烷。在氯化反应进行到所需阶段时，通过过滤和/或用常用的碱如碳酸钠、氢氧化钠等洗涤来除去氰尿酸副产物。然后将所得到的含有5-(氯代亚甲基)噁唑啉的溶液进行水解步骤(iii)。
在水解步骤(iii)中要求温度为大约50℃或更高。优选地，水解在大约50℃至100℃进行。更优选地，水解在大约50℃至80℃进行。可以使用酸的水溶液，或使用含有一些水的酸的非水溶液。便于使用的酸是常用的酸，例如但不限于盐酸、硫酸、三氟乙酸、甲磺酸或甲苯磺酸，盐酸或硫酸的水溶液是优选的。也可以使用酸性离子交换树脂。当使用盐酸或硫酸时，常常另外加入一些水以有助于水解的进行。优选每当量5-(氯代亚甲基)噁唑啉使用大约0.05至0.5当量的酸的水溶液，更优选每当量5-(氯代亚甲基)噁唑啉使用大约0.1至0.25当量的酸的水溶液。水解步骤通常进行大约3至大约24小时，所用时间取决于Z基团的性质、温度和所用设备的大小和性能。所用的压力不是关键，但是通常优选的在1大气压下反应。
在步骤(ii)和(iii)典型的、有代表性的反应工艺中，将噁唑啉和溶剂混合，得到的溶液用冰浴冷却至0-5℃，逐渐加入TCIA，如果可能，使反应温度保持在低于30℃。一旦加入TCIA完毕，立刻将得到的浆液加热至室温，并进行搅拌直到用气相色谱(GC)分析得知已经完成了反应。过滤除去氰尿酸副产物，然后用适当的碱如碳酸氢钠或氢氧化钠溶液洗涤溶液，以除去任何残余的氰尿酸。将含有5-(氯代亚甲基)噁唑啉的溶液倒回烧瓶并加热至60-80℃。加入浓盐酸和水，搅拌该溶液直到完成水解反应。将反应混合物冷却至室温，在冷却下所需的α-氯代酮结晶出来。过滤、洗涤和干燥得到的固体以制得产物。通过将滤液浓缩和冷却常常得到第二批产物。
下面的实施例、表和试验方法仅给专业人员提供指导，而不意味着限制本发明的权利要求书所定义的保护范围。
实施例M1：制备4，4-二甲基-5-亚甲基-2-苯基噁唑啉
在圆底烧瓶中加入N-(3-甲基丁炔-3-基)苯甲酰胺(5.0g，26.7mmol)、硝酸银(9.1mg，0.2mol％)和乙酸正丁酯(20ml)。将得到的混合物于95℃加热0.5小时，然后冷却至室温。反应物用水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸发除去溶剂。将残余物在真空烘箱中干燥得到4，4-二甲基-5-亚甲基-2-苯基噁唑啉(4.67g，产率93％)，为浅黄色油(沸点为70-75℃，0.6mmHg)。
实施例M3：制备2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基-5-亚甲基噁唑啉
在圆底烧瓶中加入N-(3-甲基丁炔-3-基)4-氯代苯甲酰胺(4.5g，19.09mmol)、氯化亚铜(I)(9.5mg，0.5mol％)和乙酸正丁酯(20ml)。将得到的混合物于95℃加热4小时，然后冷却至室温。反应物用1M盐酸溶液和水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸发除去溶剂。将残余物在真空烘箱中干燥得到2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基-5-亚甲基噁唑啉(4.24g，产率94％)，为浅黄色油(沸点为95℃，0.6mmHg)。
按照实施例M1和M3的一般方法，采用表I所列的适当的炔基酰胺、金属盐催化剂、溶剂、反应温度和反应时间可制备实施例M2和M4-M10的噁唑啉。
表I：实施例M1-M10
由炔基酰胺经金属盐催化制备5-亚甲基噁唑啉
| 实施例编号 | Z | R1 | R2 | 催化剂，量 | 溶剂，温度 | 时间(小时) | ％产率 | 沸点℃(mm Hg) |
| M1M2M3M4M5M6M7M8M9M10 | 苯基3，5-二甲基苯基4-氯苯基2，6-二氟苯基2，6-二氟苯基3，5-二氯-4-甲基苯基3，5-二氯-4-甲基苯基1，4-亚苯基2-萘基庚烷-3-基 | CH3CH3CH3CH3 | CH3CH3CH3CH3 | AgNO30.2mol％CuCl5mol％CuCl0.5mol％Pd(OAc)21mol％ZnCl20.5mol％AgNO30.05mol％RuCl3·3H2O5mol％ZnCl20.5mol％Pd(OAc)20.5mol％AgNO30.2mol％ | 乙酸正丁酯95℃乙酸正丁酯90℃乙酸正丁酯90℃甲基异丁基酮100℃异丁腈95℃乙酸正丁酯(H2O-饱和的)35-40℃乙酸正丁酯90℃乙酸正丁酯100-110℃甲苯95℃甲苯75℃ | 0.5＜14771＜12＜180.50.5 | 9387941009297909910087 | 70-75°(0.6)86-94°(0.4)95°(0.6)80°(1.0)110-112°(0.5)128°(1.0)128°(1.0)熔点143-144°132-137°(0.5)62°(1.0) |
| -(CH2)5- | ||||||||
| CH3CH3CH2CH3CH3CH3 | CH2CH3CH2CH3CH2CH3CH3CH3 | |||||||
实施例C6：制备N-(1-氯-3-甲基-2-氧代戊-3-基)-3，5-二氯-4-甲基苯甲酰
胺
用冰浴将2-(3，5-二氯-4-甲基苯基)-4-乙基-4-甲基-5-亚甲基噁唑啉(10.0g，35.19mmol)和乙酸乙酯(25ml)的溶液冷却至5℃，用15分钟的时间分几批加入三氯异氰尿酸(2.73g，11.73mmol)，以使反应温度保持在低于40℃。加完后将反应混合物冷却至20℃，移去冰浴。由GC分析原料的消失情况来监测反应，1小时后确认反应已经完成。过滤混合物，湿滤饼用乙酸乙酯(5ml)洗涤，将滤液转移至圆底烧瓶中，并加热至60℃，加入盐酸(37％的溶液，0.69g)和水(2.2ml)。反应混合物于60℃搅拌1.5小时，于73℃再搅拌1.5小时，然后冷却至室温。将所得浆液在冰箱中储存过夜。过滤混合物，固体用冷的滤液洗涤。通过减压蒸发将滤液浓缩至大约是最初体积的一半，向其中加入由第一批产物中得到的晶种，将烧瓶放在冰箱中于8℃过夜。将所得浆液过滤得到第二批结晶。将两批结晶于60℃真空干燥，得到N-(1-氯-3-甲基-2-氧代戊-3-基)-3，5-二氯-4-甲基苯甲酰胺(10.31g，87％)，为白色固体(熔点为157-158℃)。
按照基本相同的方法，制备表II所示的实施例C1-C5和C7-C9。
表II：由5-亚甲基噁唑啉和TCIA制备α-氯代酮，接着进行水解
| 实施例编号C | Z | R1 | R2 | 产率(％) | 熔点(℃) |
| 123456789 | 苯基3，5-二甲基苯基4-氯苯基2，6-二氟苯基2，6-二氟苯基3，5-二氯-4-甲基苯基1，4-亚苯基2-萘基庚烷-3-基 | CH3CH3CH3CH3 | CH3CH3CH2CH3CH3 | 747576757487606058 | 154-155162-164113-114191-192171-172157-158193-196151-15258-60 |
| -(CH2)5- | |||||
| CH3CH2CH3CH3CH3 | CH2CH3CH2CH3CH3CH3 | ||||
为了进一步说明使用TCIA作为氯化剂制备5-亚甲基噁唑啉的优点，使用其它常规氯化剂进行了下面的对比试验。
比较实施例C-1：使用氯气
将2-(3，5-二氯-4-甲基苯基)-4-乙基4-甲基-5-亚甲基噁唑啉(20.0g，70.4mmol)和甲醇(100ml)的溶液冷却至0℃，用氯气鼓泡将其通入溶液，反应用GC监测(1)。当原料消失时(1.5小时)停止通入氯气。向溶液中通入氮气进行吹扫以除去残余的氯气，然后将溶液加热至50℃。加入水(20ml)，搅拌反应混合物直到水解反应完成。将反应混合物冷却至室温，过滤浆液。湿滤饼用含水10％的甲醇冷溶液洗涤，并在真空烘箱中干燥，得到15.89g白色固体。该产物中含有71％N-(1-氯-3-甲基-2-氧代戊-3-基)-3，5-二氯-4-甲基苯甲酰胺、16％N-(1，1-二氯-3-甲基-2-氧代戊-3-基)-3，5-二氯-4-甲基苯甲酰胺和0.8％N-(3-甲基-2-氧代戊-3-基)-3，5-二氯-4-甲基苯甲酰胺。经测定目的产物一氯化酮的产率为48％。(与实施例C6比较)。
(1)特别注意：氯气和甲醇的混合物可形成次氯酸甲酯，该物质是可爆炸和对震动敏感的。
比较实施例C-2：使用N-氯代琥珀酰亚胺
将2-(3，5-二氯-4-甲基苯基)-4-乙基-4-甲基-5-亚甲基噁唑啉(5.0g，17.6mmol)和乙酸乙酯(20ml)的溶液用N-氯代琥珀酰亚胺(2.35g，17.6mmol)处理。对此溶液在室温搅拌70小时。反应混合物中含有50％未反应的原料和50％所需要的5-氯代亚甲基-2-(3，5-二氯-4-甲基苯基)-4-乙基-4-甲基噁唑啉。(与实施例C6比较)。
可以理解地是，在本申请提交的权利要求书所定义的范围内，在不偏离本发明的实质和范围的情况下可进行各种改变和更动。
Claims (12)
1.制备式(I)所示α-氯代酮化合物的方法，该方法包括以下步骤：
(i)在有或没有有机溶剂存在的情况下，用催化剂量的金属盐使式(II)所示的炔基酰胺环化，形成式(III)所示的5-亚甲基噁唑啉：
(ii)于溶剂中用三氯异氰尿酸使式(III)所示的5-亚甲基噁唑啉氯化，生成式(IV)所示的氯代噁唑啉中间体：
和
(iii)用酸的水溶液水解式(IV)所示的氯代噁唑啉中间体，生成所需要的式(I)所示的单氯代酮：
其中
Z是(C1-C8) 烷基、苯基或最多带有三个取代基的被取代的苯基，所述取代基独立地选自：卤素、(C1-C4)烷基，
R是氢原子，和
R1和R2各自独立地是(C1-C4)烷基，或者R1和R2与它们相连接的碳原子一起形成环戊基或环己基环。
2.按照权利要求1的方法，其中
Z是3-庚基、苯基、4-卤代苯基、2，6-二卤代苯基、4-(C1-C4)烷基苯基、3，5-二卤代苯基、3，5-二(C1-C4)烷基苯基或4-(C1-C4)烷基-3，5-二卤代苯基，和
R1和R2各自独立地是甲基或乙基，或者R1和R2与它们相连接的碳原子一起形成环己基环。
3.按照权利要求2的方法，其中
Z是4-氯苯基、2，6-二氟苯基、3，5-二甲基苯基、3，5-二氯-4-甲基苯基或3-庚基，和
R1和R2各自独立地是甲基或乙基。
4.按照前述权利要求1或2的方法，其中步骤(i)所用的金属盐催化剂是铜、银、钯、锌、铁、锰、镍、铈、钴、铂、铑和钌的盐。
5.按照权利要求4的方法，其中的金属盐催化剂是铜、银、钯、锌或钌的盐。
6.按照权利要求4的方法，其中的金属盐催化剂是负载于固体上的试剂。
7.按照权利要求4的方法，其中所用的催化剂的量是以炔基酰胺为基础计算的，所用量为0.1摩尔％-5摩尔％。
8.按照前述权利要求1或2的方法，其中在步骤(i)中使用了有机溶剂。
9.按照权利要求8的方法，其中所用的有机溶剂是脂族烃、芳香烃、酮、酯、卤代烃或腈。
10.按照前述权利要求1或2的方法，其中使5-亚甲基噁唑啉氯化的步骤(ii)是在-30-100℃的温度下进行的。
11.按照前述权利要求1或2的方法，其中氯化步骤(ii)的溶剂是极性溶剂、可混溶的极性和非极性溶剂的混合物或者是极性和非极性溶剂的混合物。
12.按照权利要求11的方法，其中所述的极性溶剂是醚、酯或酮，所述的非极性溶剂是芳香烃或脂族烃。
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| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: MARGARET INTERNATIONAL TRADING SERVICES CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: DOW AGROSCIENCE LLC Effective date: 20111104 Owner name: IT TECHNOLOGY SERVICES CORPORATION Free format text: FORMER OWNER: MARGARET INTERNATIONAL TRADING SERVICES CO., LTD. Effective date: 20111104 |
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Effective date of registration: 20111104 Address after: The British Virgin Islands of Tortola Patentee after: IT technology services, Inc. Address before: Portugal Madeira Patentee before: Margaret International Business Services Ltd. Effective date of registration: 20111104 Address after: Portugal Madeira Patentee after: Margaret International Business Services Ltd. Address before: indiana Patentee before: Rohm and Haas Co. |
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Effective date of registration: 20130826 Address after: Portugal Madeira Patentee after: Gavan Commercial International Services Ltd. Address before: The British Virgin Islands of Tortola Patentee before: IT technology services, Inc. |
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Effective date of registration: 20170816 Address after: Burke County, England Patentee after: Govan Crop Protection Co. Address before: Portugal Madeira Patentee before: Gavan Commercial International Services Ltd. |
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Granted publication date: 20050817 |
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