DE69904981T2 - Metallsalz katalysiertes Verfahren zur Gewinnung von Oxazolinen und nachträgliche Herstellung von Chloroketonen - Google Patents
Metallsalz katalysiertes Verfahren zur Gewinnung von Oxazolinen und nachträgliche Herstellung von ChloroketonenInfo
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Description
- Diese Erfindung betrifft ein neues, kostengünstiges Verfahren zur Herstellung von 5-Methylenoxazolinen aus substituierten Alkinylamiden. Das 5- Methylenoxazolin wird dann unter Verwendung eines geeigneten Chlorierungsmittels in ein 5-(Chlormethylen)oxazolin umgewandelt, gefolgt von einer Hydrolyse in ein α-Chlorketon. Das 5-Methylenoxazolin besitzt insektizide Eigenschaften und kann als Zwischenprodukt für Herbizide und Fungizide verwendet werden. Die resultierenden α-Chlorketone sind selbst als Fungizide brauchbar.
- Im bestehenden Feld gibt es mehrere Probleme, welche die vorliegende Erfindung erfolgreich überwindet. Zuvor offenbarte Wege zu dem erwünschten 5-Methylenoxazolin aus substituierten Alkinylamiden erforderten die Verwendung von starken und folglich teuren Basen, so wie Natriumhydrid oder Natriumamid. Diese Basen erfordern die Verwendung von peinlich genauen wasserfreien Bedingungen und sind schwer zu handhaben. Außerdem sind die Ausbeuten des 5-Methylenoxazolins aus dem Alkinylamid untragbar gering für eine wirtschaftliche Rentabilität. Andere offenbarte Wege zu dem gewünschten 5-Methylenoxazolin aus substituierten Alkinylamiden schließen eine Behandlung des Amids mit einer relativ großen Menge eines Silbersalzes in N,N-Dimethylformamid, einem hochsiedenden, aprotischen Lösungsmittel, ein. Diese Art von Verfahren ist teuer aufgrund der verwendeten Menge an Silbersalz und einem Lösungsmittel, das eine schwierige Aufarbeitung erfordert, welche große Volumina von mit organischen Substanzen beladenem wässrigem Abfall erzeugt. Außerdem sind diese Verfahren unverträglich mit der Gegenwart von Feuchtigkeit; die Anwesenheit von Wasser im Lösungsmittel verursacht die Bildung von Ketonen zusätzlich zu oder anstelle des erwünschten Oxazolins. Noch andere offenbarte Wege verwenden wasserlösliche Lösungsmittel in einem Verfahren zur Bildung von 5-Methylenoxazolin, aber es ist schwer, solche Lösungsmittel effizient wiederzugewinnen, und resultieren in einem Verfahren, das unerwünschte Kosten besitzt.
- Die nachfolgende Herstellung eines α-Chlorketons aus dem resultierenden 5-Methylenoxazolin durch die bekannten und üblichen Verfahren, so wie durch Verwendung von Chlorgas oder N-Chlorsuccinimid als Chlorierungsmittel, ist ebenso problematisch, da keine Selektivität für eine Monochlorierung vorhanden ist; sowohl unterchlorierte als auch überchlorierte Ketone werden typischerweise zusätzlich zu den erwünschten Monochlorketonen nach der Hydrolyse des 5-Chlormethylenoxazolins gebildet. Weiterhin birgt die Verwendung von Chlor Gefahren und zeigt Ausrüstungskosten, die den Fachleuten gut bekannt sind.
- Ich habe ein zweckmäßiges Verfahren für 5-Methylenoxazoline aus substituierten Alkinylamiden gefunden. Eine Vielfalt an Lösungsmitteln kann verwendet werden, und die Gegenwart von Wasser wird toleriert. Außerdem wird eine viel geringere Menge des Metallsalz-Katalysators verwendet, als zuvor offenbart. Weiterhin verwendet das komplette Verfahren dieser Erfindung ein neues Chlorierungsmittel, Trichlorisocyanursäure (TCIA), welche das resultierende 5-Methylenoxazolin selektiv chloriert, und ein monochloriertes Zwischenprodukt ergibt, welches bei einer Säure-katalysierten Hydrolyse das erwünschte α-Monochlorketon selektiv und in einer hohen Ausbeute gewährt. TCIA ist ein hochschmelzender, leicht handhabbarer Feststoff, der in extrem präzisen Mengen verwendet werden kann, um eine Unter- oder Überchlorierung des erwünschten Materials zu vermeiden. Obwohl TCIA eine gut bekannte, kostengünstige und kommerziell erhältliche Verbindung ist, die bei der Chlorierung von Schwimmbadwasser und der Desinfektion von Trinkwasser verwendet wird, ist ihre Verwendung als ein konventionelles und selektives Chlorierungsmittel für 5-Methylenoxazoline zuvor nicht offenbart worden. Ein zusätzliches Merkmal dieser Erfindung stellt ein zweckmäßiges Verfahren zur selektiven Bildung von α,α-Dichlorketonen bereit, welche ebenso als Fungizide brauchbar sind.
- WO 95/19351 offenbart die Bildung von Aryl-5-methylenoxazolderivaten durch Cyclisierung eines Alkinylamids in Gegenwart einer Base. Es ist aber nur die Verwendung einer großen Menge einer starken Base für die Cyclisierung veranschaulicht. Dieses Verfahren bietet das Oxazolin in einer geringen Ausbeute (< 50%). Die Verwendung einer starken Base, so wie NaH, erfordert wasserfreie Bedingungen. Meine Erfindung ist dahingehend vorteilhaft, dass die Gegenwart von Wasser toleriert wird. Ferner wird es nicht vorgeschlagen, einen Metallsalz-Katalysator zu verwenden, um die Cyclisierung zu erleichtern.
- Yih et al. offenbaren in Weed Science, 18, 604-607 (1970) und in J. Agr. Food Chem., 19, 314-317 (1971) die Bildung eines Aryl-5-methylenoxazolins aus einem substituierten Alkinylamid unter Verwendung von Säure, Base oder Silberionen in einer wässrigen Alkohollösung, gefolgt von einer Hydrolyse zu einem Keton, das keine α-Chlorgruppe besitzt. Keine experimentelle Einzelheit wird in der Veröffentlichung von 1970 bereitgestellt; die Veröffentlichung von 1971 stellt ein Verfahren bereit, wobei 28 Mol% Silbernitrat in einem N,N- Diemethylformamid-Lösungsmittel verwendet werden. Easton et al. (J. Org. Chem. 1965, 30 3084) geben an, dass die Verwendung einer wässrigen alkoholischen Lösung die Bildung von Ketonen zusätzlich zu oder anstelle von Oxazolinen verursacht. Diese Autoren gaben an, dass die Verwendung einer wasserfreien Lösung erforderlich war, um die erwünschten Oxazoline sauber herzustellen. Das in dieser Veröffentlichung beschriebene Verfahren verwendet N,N-Dimethylformamid als Lösungsmittel in deren Oxazolinpräparationen. Obwohl die Veröffentlichung von Easton et al. die Verwendung von Silbernitrat als einen Katalysator für eine Cyclisierung offenbart, verwendeten sie 0,2-0,44 Äquivalente (20 bis 44 Mol%) des "Katalysators" und benötigten eine Reaktionsdauer von 3 h. Das Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet nur 0,1-5 Mol % des Katalysators und die Reaktionen sind oft in < 1 h beendet. Ferner kann eine große Auswahl an Metallsalzen und Lösungsmitteln verwendet werden, und Wasser wird in der vorliegenden Erfindung ohne abträgliche Wirkung toleriert.
- US 4,822,902 und 5,304,572 offenbaren die Bildung von 5- (Chlormethylen)oxazolinen, die durch Behandlung eines Alkinylamids mit Chlor erhalten werden. Aber die Verwendung von TCIA als Chlorierungsmittel wird nicht offenbart oder nahegelegt. Diese Referenzen, entweder alleine oder in Kombination, legen das Verfahren der vorliegenden Erfindung nicht nahe.
- Eine Ausführungsform dieser Erfindung stellt ein geeignetes Verfahren für α-Chlorketone bereit, die als Fungizide verwendbar sind, umfassend die Schritte Cyclisieren eines substituierten Alkinylamids, gegebenenfalls in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, unter Verwendung einer katalytischen Menge eines Metallsalzes, um in einem ersten Schritt ein 5- Methylenoxazolin zu bilden, Chlorieren des 5-Methylenoxazolins in einem Lösungsmittel unter Verwendung von Trichlorisocyanursäure, um in einem zweiten Schritt ein chloriertes Oxazolin-Zwischenprodukt herzustellen, und anschließend Hydrolysieren des chlorierten Oxazolin-Zwischenprodukts mit einer wässrigen Säure, um in einem dritten Schritt das gewünschte Monochlorketon herzustellen. Das Keton wird typischerweise durch ein Kristallisationsfiltrations-Verfahren isoliert.
- Speziell stellt diese Ausführungsform ein Verfahren zur Herstellung eines α-Chlorketons der Formel (I) bereit, umfassend die Schritte
- (i) Cyclisieren eines Alkinylamids der Formel (II), gegebenenfalls in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, unter Verwendung einer katalytischen Menge eines Metallsalzes, um ein 5-Methylenoxazolin der Formel (III) zu bilden
- (ii) Chlorieren des 5-Methylenoxazolins der Formel (III) in einem Lösungsmittel unter Verwendung von Trichlorisocyanursäure, um ein chloriertes Oxazolin-Zwischenprodukt der Formel (IV) herzustellen
- und
- (iii) Hydrolysieren des chlorierten Oxazolin-Zwischenprodukts der Formel (IV) mit einer wässrigen Säure, um das gewünschte Monochlorketon der Formel (I) herzustellen
- worin
- Z ein Alkyl oder ein substituiertes Alkyl, ein Aryl oder ein substituiertes Aryl, ein Heteroaryl oder ein substituiertes Heteroaryl ist,
- R ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl ist, und
- R¹ und R² jeweils unabhängig ein Alkyl oder eine substituierte Alkylgruppe ist, oder R¹ und R² zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine cyclische Struktur bilden.
- In einer bevorzugten Form dieser Ausführungsform
- ist Z ein (C&sub1;-C&sub8;)-Alkyl, Phenyl oder ein Phenyl, das mit bis zu drei Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxyl, (C&sub2;-C&sub6;)-Alkinyl, Nitro, Cyan, 2-Naphtyl, 3-Pyridyl,
- ist R ein Wasserstoffatom oder ein (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, und
- ist R¹ und R² jeweils unabhängig ein (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, oder bilden R¹ und R² zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopentyl- oder einen Cyclohexylring.
- In einer mehr bevorzugten Form dieser Ausführungsform
- ist Z 3-Heptyl, Phenyl, 4-Halogenphenyl, 2,6-Dihalogenphenyl, 4-(C&sub1;-C&sub4;)- Alkylphenyl, 3,5-Dihalogenphenyl, 3,5-Di-(C&sub1;-C&sub4;)-Alkylphenyl, 4-(C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl- 3,5-dihalogenphenyl, 4-Cyan-3,5-Dihalogenphenyl, 4-(C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxyl-3,5- dihalogenphenyl, 4-Nitrophenyl, 2-Naphthyl, 3-Pyridyl,
- ist R ein Wasserstoffatom, Methyl oder Ethyl, und
- ist R¹ und R² jeweils unabhängig Methyl oder Ethyl, oder bilden R¹ und R² zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclohexylring.
- In einer noch mehr bevorzugten Form dieser Ausführungsform
- ist Z 4-Chlorphenyl, 2,6-Difluorphenyl, 3,5-Dimethylphenyl, 3,5-Dichlor-4- methylphenyl, 2-Naphthyl, 3-Pyridyl, oder 3-Heptyl,
- ist R ein Wasserstoffatom, und
- ist R¹ und R² jeweils unabhängig Methyl oder Ethyl.
- In einer zweiten Ausführungsform dieser Erfindung kann die Menge an TCIA, die in Schritt (ii) verwendet wird, vorteilhafterweise erhöht werden, um 5-(Dichlormethylen)oxazoline zu bilden, die nachfolgend zu α,α-Dichlorketonen hydrolysiert werden, welche als Fungizide verwendbar sind. Speziell stellt dieses Merkmal dieser Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer α,α- Dichlorketon-Verbindung der Formel (IA) bereit, umfassend die Schritte
- (i) Cyclisieren eines Alkinylamids der Formel (IIA), gegebenenfalls in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, unter Verwendung einer katalytischen Menge eines Metallsalzes, um ein 5-Methylenoxazolin der Formel (IIIA) zu bilden
- (ii) Chlorieren des 5-Methylenoxazolins der Formel (IIIA) in einem Lösungsmittel unter Verwendung von Trichlorisocyanursäure, um ein dichloriertes Oxazolin-Zwischenprodukt der Formel (IVA) herzustellen
- und
- (iii) Hydrolysieren des dichlorierten Oxazolin-Zwischenprodukts der Formel (IVA) mit einer wässrigen Säure, um das gewünschte Dichlorketon der Formel (IA) herzustellen
- worin
- Z ein Alkyl oder ein substituiertes Alkyl, ein Aryl oder ein substituiertes Aryl, ein Heteroaryl oder ein substituiertes Heteroaryl ist, und
- R¹ und R² jeweils unabhängig ein Alkyl oder eine substituierte Alkylgruppe ist, oder R¹ und R² zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine cyclische Struktur bilden.
- In einer bevorzugten Form dieser Ausführungsform
- ist Z ein (C&sub1;-C&sub8;)-Alkyl, Phenyl oder ein Phenyl, das mit bis zu drei Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxyl, (C&sub2;-C&sub6;)-Alkinyl, Nitro, Cyan, 2-Naphtyl, 3-Pyridyl, und
- ist R¹ und R² jeweils unabhängig ein (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, oder bilden R¹ und R² zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopentyl- oder einen Cyclohexylring.
- In einer mehr bevorzugten Form dieser Ausführungsform
- ist Z 3-Heptyl, Phenyl, 4-Halogenphenyl, 2,6-Dihalogenphenyl, 4-(C&sub1;-C&sub4;)- Alkylphenyl, 3,5-Dihalogenphenyl, 3,5-Di-(C&sub1;-C&sub4;)-Alkylphenyl, 4-(C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl- 3,5-dihalogenphenyl, 4-Cyan-3,5-dihalogenphenyl, 4-(C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxyl-3,5- dihalogenphenyl, 4-Nitrophenyl, 2-Naphthyl, 3-Pyridyl, und
- ist R¹ und R² jeweils unabhängig Methyl oder Ethyl, oder bilden R¹ und R² zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclohexylring.
- In einer noch mehr bevorzugten Form dieser Ausführungsform
- ist Z 4-Chlorphenyl, 2,6-Difluorphenyl, 3,5-Dimethylphenyl, 3,5-Dichlor-4- methylphenyl, 2-Naphthyl, 3-Pyridyl oder 3-Heptyl, und ist R¹ und R² jeweils unabhängig Methyl oder Ethyl.
- In dieser Erfindung bedeutet Alkyl eine geradkettige (C&sub1;-C&sub8;)- oder eine verzweigte (C&sub3;-C&sub8;)-Alkylgruppe und schließt zum Beispiel Methyl, Ethyl, n- Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Amyl, Isoamyl, n- Hexyl, Isooctyl und dergleichen ein. Ein substituiertes Alkyl bezeichnet ein Alkyl, das mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkoxyl, Halogen, Alkylthio und Cyan.
- Alkoxyl bedeutet eine geradkettige (C&sub1;-C&sub4;)- oder eine verzweigte (C&sub3;-C&sub4;)- Alkylgruppe, die an ein Sauerstoffatom gebunden ist, zum Beispiel Methoxy, Ethoxy, Isobutoxy und dergleichen.
- Alkylthio bedeutet eine geradkettige (C&sub1;-C&sub4;)- oder eine verzweigte (C&sub3;-C&sub4;)- Alkylgruppe, die an ein Schwefelatom gebunden ist, zum Beispiel Methylthio, n-Propylthio, sec-Buylthio und dergleichen.
- Halogen bedeutet Brom, Chlor, Fluor und Iod.
- Aryl bedeutet Phenyl, Naphthyl, oder Phenyl oder Naphthyl, substituiert mit einem bis drei Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkyl, Alkinyl, Alkoxyl, Nitro und Cyan.
- Beispiele schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Phenyl, 2-Naphthyl, 4- Nitrophenyl, 4-Chlorphenyl, 3,5-Dimethylphenyl, 2,6-Dinitrophenyl, 3,5- Dichlor-4-methylphenyl, 3,5-Dichlorphenyl, 3,5-Difluorphenyl, 3,5- Dibromphenyl, 3-Chlor-4-ethyl-5-fluorphenyl, 3,5-Dichlor-4-cyanphenyl, 3,5- Dichlor-4-methoxyphenyl, 3,5-Difluor-4-propanargylphenyl, 3,5-Dibrom-4- methylphenyl und dergleichen.
- Alkinyl bedeutet ein (C&sub2;-C&sub6;)-Alkinyl, zum Beispiel Ethinyl, Propargyl, 2- Hexyl-1-yl und dergleichen.
- Heteroaryl bedeutet einen 5-gliedrigen aromatischen Ring, der ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, 1, 2 oder 3 Stickstoffatome, ein Sauerstoffatom mit 1 oder 2 Stickstoffatomen, oder ein Schwefelatom mit 1 oder 2 Stickstoffatomen enthalten kann, oder einen 6-gliedrigen aromatischen Ring, enthaltend 1, 2 oder 3 Stickstoffatome, oder ein Heteroaryl, substituiert mit bis zu zwei Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Alkyl, Halogenalkyl oder Cyan. Beispiele schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf 2-Furyl, 2- Thienyl, 4-Chlor-2-thienyl, 2-Oxazolyl, 2-Imidazolyl, 1,2,4-Triazol-1-yl, 2- Imidazolyl, 2-Pyrrolyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 4-Pyridazinyl, 4- Pyrimidinyl, 2-Pyrazinyl, 1,3,5-triazin-2-yl, 4-Chlor-3-pyridyl und dergleichen.
- Obwohl ein spezielles Isomer durch die Verbindung der Formel (IV) gezeigt ist, soll das heißen, dass Formel (IV) eigentlich ein Gemisch aus den isomeren cis- und trans-Formen darstellt.
- In der ersten Ausführungsform dieser Erfindung wird der Cyclisierungsschritt (i), um ein 5-Methylenoxazolin aus einem Alkinylamid zu bilden, unter Verwendung einer katalytischen Menge eines Metallsalzes, gegebenenfalls in der Gegenwart eines organischen Lösungsmittels durchgeführt. Ein Lösungsmittel wird normalerweise verwendet, da die Amid- Ausgangsmaterialien Feststoffe sind. Bevorzugte Lösungsmittel sind diejenigen mit geeigneten Siedepunkten von etwa 75ºC bis etwa 150ºC, zur leichteren Entfernung nach der Reaktion. Mehr bevorzugt sind diejenigen Lösungsmittel mit einem Siedepunkt von etwa 90ºC bis etwa 150ºC. Bevorzugte Lösungsmittel schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf aliphatische Kohlenwasserstoffe so wie Isooctan, aromatische Kohlenwasserstoffe so wie Toluol und Xylole, Ketone so wie Methylisobutylketon, Ether so wie Butylacetat, Halogenkohlenwasserstoffe so wie Chlorbenzol, und Nitrile so wie Isobutyronitril.
- Verschiedene Metallkatalysatoren werden zur Cyclisierung des Alkinylamids zum 5-Methylenoxazolin verwendet. Katalysatoren, die geeignet sind, schließen Salze von Kupfer, Silber, Palladium, Zink, Eisen, Mangan, Nickel, Cerium, Kobalt, Platin, Rhodium und Ruthenium ein. Beispiele schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Kupfer(I)chlorid, Kupfer(I)oxid, Silbernitrat, Palladium(II)acetat, Zinkchlorid, Eisen (III)oxid, Eisen(II)acetat, Mangan(II)sulfat, Nickeloxid, Nickelchlorid, Nickelacetat-Tetrahydrat, Cerium(II)carbonat, Cobalt(II)acetat, Platin(II)chlorid, Rhodium(III)chlorid und Ruthenium(III)chlorid. Wegen der resultierenden Reaktionskinetiken oder/und Reaktionsselektivität sind die Salze von Kupfer, Silber, Palladium, Zink und Ruthenium bevorzugte Metallsalze. Noch mehr bevorzugte Metallsalze sind diejenigen von Kupfer, Silber und Zink. Feststoff-getragene Reagenzien, so wie ein Silber-Austausch- Zeolith können auch verwendet werden. Die Menge an Katalysator, die normalerweise verwendet wird, beträgt von etwa 0,1 Mol% bis etwa 5 Mol%, bezogen auf das Akinylamid. Eine bevorzugte Menge an Katalysator beträgt < 5 Mol%, eine mehr bevorzugte Menge beträgt < 2 Mol% und eine noch mehr bevorzugte Menge beträgt < 1 Mol%.
- Die Reaktionstemperatur beträgt normalerweise von etwa 60ºC bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels. Eine bevorzugte Bedingung ist eine Reaktionstemperatur von mindestens 70ºC bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels. Aber die Reaktion kann bequemerweise bei einer Temperatur durchgeführt werden, die so niedrig ist wie etwa 35ºC, wenn Silbernitrat als der Katalysator verwendet wird. Der Druck ist nicht wichtig, aber die Reaktion wird normalerweise wegen der Bequemlichkeit bei atmosphärischem Druck durchgeführt. Die Reaktionsdauer wird von der verwendeten Temperatur abhängen, von dem Substitutionsmuster des Ausgangs-Alkinylamids, von dem verwendeten Lösungsmittel, von der Beschaffenheit des Metallkatalysators und von der Größe und dem Design des Reaktors. Aber die Reaktion wird günstigerweise in einer Zeit von 18 Stunden oder weniger und normalerweise 7 Stunden oder weniger ausgeführt.
- In einem typischen repräsentativen Reaktionsverfahren für Schritt (i) wurde das Alkinylamid mit dem Lösungsmittel, falls verwendet, und dem Matallsalz-Katalysator kombiniert, und das resultierende Gemisch wurde dann auf die erwünschte Temperatur erhitzt. Die Reaktion wurde mittels Gaschromatochraphie überwacht. Wenn die Cyclisierung zum Oxazolin als komplett eingeschätzt wurde, wurde die Reaktion auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser gewaschen, oder im Fall von Kupfersalzen mit Salzsäure, gefolgt von Wasser. Für Palladiumsalze wurde das Reaktionsgemisch durch einen Ballen aus Silicagel geleitet. Die organische Schicht wurde in einigen Fällen über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde in einem Vakuumofen getrocknet, um das Oxazolinprodukt zu erhalten. Die Oxazolin-Rohprodukte können direkt für weitere Reaktionen verwendet werden, oder können, falls erwünscht, durch Destillation gereinigt werden. Alternativ kann das Reaktionsgemisch ohne jegliche Aufarbeitung für den Chlorierungsschritt genommen werden, da die vorliegenden Salze beim Waschen nach der Cyanursäure-Filtration, die der Chlorierung folgt, entfernt werden.
- Der Chlorierungsschritt (ii) des 5-Methylenoxazolins unter Verwendung von TCIA kann bei einer Temperatur von etwa -30ºC bis etwa 100ºC durchgeführt werden. Eine bevorzugte Chlorierungstemperatur ist von etwa 0ºC bis 70ºC. Mehr bevorzugt ist eine Temperatur von etwa 50ºC oder niedriger. Noch mehr bevorzugt ist eine Temperatur von 0ºC bis 30ºC. Die Reaktion ist nicht Druck-abhängig, aber ein Druck von 1 Atmosphäre wird normalerweise wegen der Bequemlichkeit bevorzugt. Die Stöchiometrie der Reagenzien ist extrem wichtig. Wenn weniger als 0,333 Äquivalente von TCIA pro Äquivalent 5-Methylenoxazolin verwendet werden, wird einiges des 5- Methylenoxazolin-Ausgangsmaterials nicht umgesetzt verbleiben. Wenn mehr als 0,333 Äquivalente verwendet werden, wird ein überchloriertes Zwischenprodukt gebildet, welches nach der Hydrolyse zu einem Dichlorketon führt. Aber wie zuvor bemerkt, sorgt eine zweite Ausführungsform dieser Erfindung für eine bequeme Bildung von entweder dem 5-(Dichlormethylen)- oxazolin oder dem 5-Chlor-5-(dichlormethylen)-oxazolin-Zwischenprodukt und für eine nachfolgenden Bildung eines α,α-Dichlorketons in Schritt (ii), wenn ≥ 0,667 Äquivalente TCIA pro Äquivalent des 5-Methylenoxazolin verwendet werden, in der Situation, wobei die Methylengruppe des Oxazolins nicht mit einer Alkylgruppe substituiert ist. Die Reaktionsdauer der Chlorierung kann von etwa 5 Minuten bis zu etwa 1 Stunde variieren, und ist sowohl von der Größe als auch von der Art der eingesetzten Reaktorapparatur und dem verwendeten Lösungsmittel abhängig. Das Chlorierungslösungsmittel ist normalerweise ein polares Lösungsmittel, so wie, aber nicht beschränkt auf einen Ether, einen Ester oder ein Keton, zum Beispiel Ethylacetat, Butylacetat, Methylisobutylketon und Methyl-t-butylether. Bevorzugte Lösungsmittel sind Ethylacetat, Butylacetat und Methylisobutylketon. Nichtpolare Lösungsmittel, so wie ein aromatischer Kohlenwasserstoff, zum Beispiel Toluol, oder ein aliphatischer Kohlenwasserstoff, zum Beispiel Heptan und Isooctan, können auch verwendet werden, wenn sie einem mischbaren Lösungsmittel des polaren Typs beigemischt werden, oder wenn sie auf eine Temperatur von etwa 40ºC erhitzt werden. Nachdem die Chlorierungsreaktion bis zum gewünschten Stadium durchgeführt wird, kann das Cyanursäure- Nebenerzeugnis durch Filtration oder/und durch Waschen mit einer gewöhnlichen Base, so wie Natriumcarbonat, Natriumhydroxid und dergleichen entfernt werden. Die resultierende Lösung, die das 5-(Chlormethylen)-oxazolin enthält, wird dann dem Hydrolyseschritt (iii) unterzogen.
- Im Hydrolyseschritt (iii) ist eine Temperatur von etwa 50ºC oder höher erforderlich. Bevorzugt wird die Hydrolyse bei von etwa 50ºC bis 100ºC ausgeführt. Mehr bevorzugt beträgt die verwendete Temperatur von etwa 50ºC bis 80ºC. Entweder kann eine wässrige Säure oder eine nicht wässrige Säure, zu etwas Wasser beigemischt, verwendet werden. Eine gewöhnliche Säure, so wie, aber nicht beschränkt auf Salzsäure, Schwefelsäure, Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure oder Toluolsulfonsäure ist bequem zu verwenden. Wässrige Salzsäure oder Schwefelsäure sind bevorzugt. Ein saures Ionenaustauschharz kann auch verwendet werden. Wenn Salzsäure oder Schwefelsäure verwendet wird, wird normalerweise zusätzliches Wasser zugegeben, um die Hydrolyse zu erleichtern. Es ist bevorzugt, dass etwa 0,05 bis 0,5 Äquivalente einer wässrigen Säure pro Äquivalent 5-(Chlormethylen)- oxazolin verwendet werden. Mehr bevorzugt ist die Verwendung von etwa 0,1 bis 0,25 Äquivalenten einer wässrigen Salzsäure pro Äquivalent 5- (Chlormethylen)-oxazolin. Der Hydrolyseschritt dauert normalerweise von etwa 3 bis etwa 24 Stunden, wobei die Zeit von der Natur der Z-Gruppe, der Temperatur und der Größe und Natur der verwendeten Apparatur abhängt. Der verwendete Druck ist unkritisch. Aber bequemerweise wird normalerweise 1 Atmosphäre verwendet.
- In einem typischen repräsentativen Reaktionsverfahren für die Schritte (ii) und (iii) werden das Oxazolin und das Lösungsmittel kombiniert, und die resultierende Lösung wird unter Verwendung eines Eisbads auf 0-5ºC gekühlt. Die TCIA wird allmählich zugegeben, wobei die Reaktionstemperatur, falls möglich, unter 30ºC gehalten wird. Wenn die TCIA einmal zugegeben wurde, wird der Reaktionsbrei auf Raumtemperatur erwärmt und gerührt, bis die Reaktion vollständig ist, basierend auf einer Gaschromatographie (GC)- Analyse. Das Cyanursäure-Nebenprodukt wird mittels Filtration entfernt, und die Lösung wird dann mit einer geeigneten Base, so wie einer Natriumbicarbonat- oder Natriumhydroxid-Lösung gewaschen, um alle verbleibende Cyanursäure zu entfernen. Die Lösung, die das 5-(Chlormethylen)- oxazolin enthält, wird in den Kolben zurückgegeben und auf 60-80ºC erhitzt. Konzentrierte Salzsäure und Wasser werden zugegeben, und die Lösung wird gerührt, bis die Hydrolyse vollständig ist. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und das gewünschte α-Chlorketon kristallisiert beim Kühlen. Der erhaltene Feststoff wird filtriert, gewaschen und getrocknet, um das Produkt zu ergeben. Ein zweiter Ertrag wird häufig durch Aufkonzentrieren und Kühlen der Filtratlösung erhalten.
- Die folgenden Beispiele, Tabellen und Versuchsdurchführungen sind für den Praktiker als Leitfaden bereitgestellt und beabsichtigen nicht, den Umfang der Erfindung zu beschränken, welcher durch die Ansprüche definiert ist.
- Ein Rundkolben wurde mit N-(3-Methylbutyl-3-yl)-benzamid (5,0 g, 26,7 mmol), Silbernitrat (9,1 mg, 0,2 Mol%) und n-Butylacetat (20 ml) beladen. Das resultierende Gemisch wurde dann für 0,5 h auf 95ºC erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Reaktion wurde mit Wasser gewaschen, und die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen mit reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in einem Vakuumofen getrocknet, um 4,4-Dimethyl-5- methylen-2-phenoloxazolin (4,67 g, 93% Ausbeute) als ein blassgelbes Öl (Sp. 70-75ºC, 0,6 mm Hg) zu erhalten.
- Ein Rundkolben wurde mit N-(3-Methylbutin-3-yl)-4-chlorbenzamid (4,5 g, 19,09 mmol), Kupfer(I)chlorid (9,5 mg, 0,5 Mol%) und n-Butylacetat (20 ml) beladen. Das resultierende Gemisch wurde für 4 h auf 95ºC erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Reaktion wurde mit einer 1 M Salzsäurelösung und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde in einem Vakuumofen getrocknet, um 2-(4-Chlorphenyl)-4,4-dimethyl-5-methylenoxazolin (4,24 g, 94% Ausbeute) als ein blassgelbes Öl (Sp. 95ºC, 0,6 mm Hg) zu ergeben.
- Nach den allgemeinen Verfahren der Beispiele M1 und M3 wurden die Oxazoline der Beispiele M2 und M4-M10 unter Verwendung des geeigneten Alkinylamids, Metallsalz-Katalysators, Lösungsmittel, Reaktionstemperatur und Dauer hergestellt, wie in Tabelle I gezeigt. Tabelle I: Beispiele M1 bis M10 Metallsalz-katalysierte Bildung von 5-Methylenoxazolinen aus Alkinylamiden
- Eine Lösung von 2-(3, 5-Dichlor-4-methylphenyl)-4-ethyl-4-methyl-5- methylenoxazolin (10,0 g, 35,19 mmol) und Ethylacetat (25 ml) wurde unter Verwendung eines Eisbads auf 5ºC abgekühlt. Trichlorisocyanursäure (2,73 g, 11,73 mmol) wurde in mehreren Portionen über einen Zeitraum von 15 Minuten zugegeben, um die Reaktionstemperatur unter 40ºC zu halten. Als die Zugabe vollständig war, wurde das Reaktionsgemisch auf 20ºC abgekühlt und das Eisbad wurde entfernt. Die Reaktion wurde mittels einer GC-Analyse hinsichtlich des Verschwindens des Ausgangsmaterials überwacht, und sie wurde nach 1 h als vollständig beurteilt. Das Gemisch wurde filtriert; der Filterkuchen wurde mit Ethylacetat (5 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde in einen Rundkolben transferiert und auf 60ºC erhitzt. Salzsäure (0,69 g einer 37%igen Lösung) und Wasser (2,2 ml) wurden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 1,5 h bei 60ºC gerührt, dann für weitere 1,5 h bei 73ºC. Die Reaktion wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Der resultierende Brei wurde über Nacht in einem Kühlschrank gelagert. Das Gemisch wurde filtriert, und die Feststoffe wurden mit kalter Filtratlösung gespült. Das Filtrat wurde auf annähernd die Hälfte seines Originalvolumens durch Verdampfen bei reduziertem Druck aufkonzentriert. Ein Impfkristall des Produkts aus der ersten Ernte wurde zugegeben, und der Kolben wurde in einem Kühlschrank bei 8ºC über Nacht gekühlt. Der resultierende Brei wurde filtriert, um eine zweite Kristallernte zu erhalten. Beide Ernten wurden unter Vakuum bei 60ºC getrocknet, und ergaben N-(1-Chlor-3-methyl-2-oxopent-3- yl)-3,5-dichlor-4-methylbenzamid (10,31 g, 87%) als ein weißes Pulver (Schmelzpunkt 157-158ºC).
- Nach dem im Wesentlichen gleichen Verfahren wurden die Verbindungen der Beispiele C1-C5 und C7-C9 hergestellt, wie in Tabelle II gezeigt. Tabelle II: Herstellung von α-Chlorketonen aus einem 5-Methylenoxazolin und TCIA, gefolgt von einer Hydrolyse
- Um die Vorteile der vorliegenden Erfindung durch Verwendung von TCIA als ein Chlorierungsmittel für 5-Methylenoxazoline weiter zu veranschaulichen, wurden die folgenden Vergleichsbeispiele mit anderen konventionellen Chlorierungsmitteln durchgeführt.
- Eine Lösung von 2-(3,5-Dichlor-4-methylphenyl)-4-ethyl-4-methyl-5- methylenoxazolin (20,0 g, 70,4 mmol) und Methanol (100 ml) wurde auf 0ºC gekühlt. Chlorgas wurde in die Lösung eingesprudelt; die Reaktion wurde mittels Gaschromatographie überwacht.(1) [Gut zu beachten: Gemische aus Chlorgas und Methanol können Methylhypochlorit bilden, welches explosiv und stoßempfindlich ist.] Die Chlorzufuhr wurde angehalten, als das Ausgangsmaterial verschwand (1,5 h). Die Lösung wurde mit Stickstoff gereinigt, um alles verbliebene Chlor zu entfernen, dann wurde die Lösung auf 50ºC erhitzt. Es wurde Wasser (20 ml) zugegeben, und die Reaktion wurde gerührt, bis die Hydrolyse vollständig war. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, und der Brei wurde filtriert. Der Filterkuchen wurde mit einer kalten Lösung von 10% Wasser in Methanol gewaschen und in einem Vakuumofen getrocknet, um 15,89 g eines weißen Feststoffs zu erhalten. Das Produkt enthielt 71% N-(1-Chlor-3-methyl- 2-oxopent-3-yl)-3,5-dichlor-4-methylbenzamid, 16% N-(1,1-Dichlor-3-methyl- 2-oxopent-3-yl)-3,5-dichlor-4-methylbenzamid und 0,8% N-(3-Methyl-2- oxopent-3-yl)-3,5-dichlor-4-methylbenzamid. Die Ausbeute des gewünschten Monochlorketons wurde auf 48% geschätzt. (Vergleich mit Beispiel C6).
- Eine Lösung von 2-(3,5-Dichlor-4-methylphenyl)-4-ethyl-4-methyl-5- methylenoxazolin (5,0 g, 17,6 mmol) und Ethylacetat (20 ml) wurde mit N- Chlorsuccinimid (2,35 g, 17,6 mmol) behandelt. Die Lösung wurde bei Umgebungstemperatur für 70 h gerührt. Das Reaktionsgemisch enthielt 50% nicht umgesetztes Ausgangsmaterial und 50% des gewünschten 5- Chlormethylen-2-(3,5-dichlor-4-methylphenyl)-4-ethyl-4-methyloxazolins. (Vergleich mit Beispiel C6).
Claims (16)
1. Verfahren zur Herstellung einer α-Chlorketonverbindung der Formel (I),
umfassend die Schritte
(i) Cyclisieren eines Alkinylamids der Formel (II), gegebenenfalls in
Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, unter Verwendung einer
katalytischen Menge eines Metallsalzes, um ein 5-Methylenoxazolin der Formel
(III) zu bilden
(ii) Chlorieren des 5-Methylenoxazolins der Formel (III) in einem
Lösungsmittel unter Verwendung von Trichlorisocyanursäure, um ein
chloriertes Oxazolin-Zwischenprodukt der Formel (IV) herzustellen
und
(iii) Hydrolysieren des chlorierten Oxazolin-Zwischenprodukts der Formel
(IV) mit einer wässrigen Säure, um das gewünschte Monochlorketon der
Formel (I) herzustellen
worin
Z ein Alkyl oder ein substituiertes Alkyl, ein Aryl oder ein substituiertes
Aryl, ein Heteroaryl oder ein substituiertes Heteroaryl ist,
R ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl ist, und
R¹ und R² jeweils unabhängig ein Alkyl oder eine substituierte Alkylgruppe
ist, oder R¹ und R² zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden
sind, eine cyclische Struktur bilden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, worin
Z ein (C&sub1;-C&sub8;)-Alkyl, Phenyl oder ein Phenyl ist, das mit bis zu drei
Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der
Gruppe bestehend aus Halogen, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxyl, (C&sub2;-C&sub6;)-Alkinyl,
Nitro, Cyan, 2-Naphthyl, 3-Pyridyl,
R ein Wasserstoffatom oder ein (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl ist, und
R¹ und R² jeweils unabhängig ein (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl ist, oder R¹ und R²
zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
Cyclopentyl- oder einen Cyclohexylring bilden:
3. Verfahren nach Anspruch 2, worin
Z 3-Heptyl, Phenyl, 4-Halogenphenyl, 2,6-Dihalogenphenyl, 4-(C&sub1;-C&sub4;)-
Alkylphenyl, 3,5-Dihalogenphenyl, 3,5-Di-(C&sub1;-C&sub4;)-Alkylphenyl, 4-(C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-
3,5-dihalogenphenyl, 4-Cyan-3,5-Dihalogenphenyl, 4-(C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxyl-3,5-
dihalogenphenyl, 2-Naphthyl, 3-Pyridyl, 4-Nitrophenyl ist,
R ein Wasserstoffatom, Methyl oder Ethyl ist, und
R¹ und R² jeweils unabhängig Methyl oder Ethyl ist, oder R¹ und R²
zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
Cyclohexylring bilden.
4. Verfahren nach Anspruch 3, worin
Z 4-Chlorphenyl, 2,6-Difluorphenyl, 3,5-Dimethylphenyl, 3,5-Dichlor-4-
methylphenyl, 2-Naphthyl, 3-Pyridyl, oder 3-Heptyl ist,
R ein Wasserstoffatom ist, und
R¹ und R² jeweils unabhängig Methyl oder Ethyl ist.
5. Verfahren nach Anspruch 1, worin der in Schritt (i) verwendete
Metallsalz-Katalysator ein Kupfer- Silber-, Palladium-, Zink-, Eisen-, Mangan-,
Nickel-, Cerium-, Kobalt- Platin-, Rhodium- oder Rutheniumsalz ist.
6. Verfahren nach Anspruch 5, worin der Metallsalz-Katalysator ein Kupfer-
Silber-, Palladium-, Zink- oder Rutheniumsalz ist.
7. Verfahren nach Anspruch 5, worin der Metallsalz-Katalysator ein
Feststoff-getragenes Reagenz ist.
8. Verfahren nach Anspruch 5, worin die Menge des eingesetzten
Katalysators von etwa 0,1 Mol% bis etwa 5 Mol% beträgt, bezogen auf das
Alkinylamid.
9. Verfahren nach Anspruch 1, worin in Schritt (i) ein organisches
Lösungsmittel verwendet wird.
10. Verfahren nach Anspruch 9, worin das verwendete Lösungsmittel ein
aliphatischer Kohlenwasserstoff, ein aromatischer Kohlenwasserstoff, ein
Keton, ein Ester, ein Halogenkohlenwasserstoff oder ein Nitril ist.
11. Verfahren nach Anspruch 1, worin der Chlorierungsschritt (ii) des 5-
Methylenoxazolins bei einer Temperatur von -30º bis 100ºC durchgeführt wird.
12. Verfahren nach Anspruch 1, worin das Lösungsmittel des
Chlorierungsschritts (ii) ein polares Lösungsmittel, eine Beimischung eines
mischbaren polaren und eines nicht polaren Lösungsmittels, oder ein Gemisch
eines polaren und eines nicht polaren Lösungsmittels ist.
13. Verfahren nach Anspruch 12, worin das polare Lösungsmittel ein Ether,
ein Ester oder ein Keton ist, und das nicht polare Lösungsmittel ein
aromatischer Kohlenwasserstoff oder ein aliphatischer Kohlenwasserstoff ist.
14. Verfahren zur Herstellung einer α,α-Dichlorketonverbindung der Formel
(IA), umfassend die Schritte
(i) Cyclisieren eines Alkinylamids der Formel (IIA), gegebenenfalls in
Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, unter Verwendung einer
katalytischen Menge eines Metallsalzes, um ein 5-Methylenoxazolin der Formel
(IIIA) zu bilden
(ii) Chlorieren des 5-Methylenoxazolins der Formel (IIIA) in einem
Lösungsmittel unter Verwendung von Trichlorisocyanursäure, um ein
dichloriertes Oxazolin-Zwischenprodukt der Formel (IVA) herzustellen
und
(iii) Hydrolysieren des dichlorierten Oxazolin-Zwischenprodukts der Formel
(IVA) mit einer wässrigen Säure, um das gewünschte α,α-Dichlorketon der
Formel (IA) herzustellen
worin
Z ein Alkyl oder ein substituiertes Alkyl, ein Aryl oder ein substituiertes
Aryl, ein Heteroaryl oder ein substituiertes Heteroaryl ist, und
R¹ und R² jeweils unabhängig ein Alkyl oder eine substituierte Alkylgruppe
ist, oder R¹ und R² zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden
sind, eine cyclische Struktur bilden.
15. Verfahren nach Anspruch 14, worin
Z ein (C&sub1;-C&sub8;)-Alkyl, Phenyl oder ein Phenyl ist, das mit bis zu drei
Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der
Gruppe bestehend aus Halogen, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxyl, (C&sub2;-C&sub6;)-Alkinyl,
Nitro, Cyan, 2-Naphthyl, 3-Pyridyl, und
R¹ und R² jeweils unabhängig ein (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl ist, oder R¹ und R²
zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
Cyclopentyl- oder einen Cyclohexylring bilden.
16. Verfahren nach Anspruch 15, worin
Z 3-Heptyl, Phenyl, 4-Halogenphenyl, 2,6-Dihalogenphenyl, 4-(C&sub1;-C&sub4;)-
alkylphenyl, 3,5-Dihalogenphenyl, 3,5-Di-(C&sub1;-C&sub4;)-alkylphenyl, 4-(C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-
3,5-dihalogenphenyl, 4-Cyan-3,5-dihalogenphenyl, 4-(C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxyl-3,5-
dihalogenphenyl, 4-Nitrophenyl, 2-Naphthyl, 3-Pyridyl ist, und
R¹ und R² jeweils unabhängig Methyl oder Ethyl ist, oder R¹ und R²
zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
Cyclohexylring bilden.
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