DE102006032589A1 - Verfahren zur Herstellung von 5-Formylpyridin-2-carbonitril - Google Patents

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Michael Dr. Schaaf
Holger Dr. Paulsen
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Abstract

Die vorliegende Anmeldung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5-Formylpyridin-2-carbonitril.

Description

  • Die vorliegende Anmeldung betrifft 5-Formylpyridin-2-carbonitril sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung
  • 5-Formylpyridin-2-carbonitril ist eine wichtige Zwischenverbindung, die bei der Herstellung von Arzneimitteln Verwendung findet. Bei M. K. Schwarz, D. Tumelty, M. A. Gallop, J. Org. Chem. 1999, 64, 2219-2231 wird die Verwendung des 5-Formylpyridin-2-carbonitrils bei der Festphasensynthese von 3,5-disubtituierten-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-onen beschrieben. Diese Verbindungen finden als Calcium Antagonisten Verwendung. 3-Amino substituierte Vertreter dieser Stoffklasse gelten als Angiotensin Converting Enzyme Inhibitoren (J. Slade, J. L. Stanton, D. Ben-David, G. C. Mazzenga, J. Med. Chem. 1985, 28, 1517-1521), sind nützlich bei der Behandlung und Vorbeugung von gastrointestinalen Krankheiten, Schmerz und Angstzuständen ( WO 94/01421 ) und können die Ausschüttung von Wachstumshormonen in Mensch und Tier fördern ( US 0056725596 ). A. Ashimori, T. Ono. T. Uchida, Y. Ohtaki, C. Fukaya, M. Watanabe, K. Yokoyama, Chem. Pharm. Bull. 1990, 38(9), 2445-2458 berichteten über die Verwendung des 5-Formylpyridin-2-carbonitrils in der Synthese von 4-(substituierten pyridyl)-1,4-Dihydropyridinderivate, die als Calcium Antagonisten weit reichende Anwendung finden können. Gemäß WO 04/020410 , GB 2392910 und WO 04/024700 kann 5-Formylpyridin-2-carbonitril zur Herstellung von Dihydropyridinonen und Pyrimidinonen eingesetzt werden. Diese Verbindungsklassen haben sich als Inhibitoren der HNE (human neutrophil elastase) erwiesen und kommen somit als Medikamente zur Behandlung von Krankheiten, die mit HNE-Aktivität zusammen hängen, in Betracht. Dies können zum Beispiel chronische entzündliche Prozesse wie Arthritis, Atherosklerose, spezielle akute und chronische Atemwegserkrankungen wie Lungenfibrose, cystische Fibrose, Lungenentzündung, Emphyseme, COPD und chronische Bronchitis sein. Diese Verbindungen könnten weiterhin zur Behandlung cardiovaskulär ischämischer Krankheiten wie akutem Koronarsyndrom, akutem Herzinfarkt und anging pectoris dienen. Weitere Anwendungen auf dem Gebiet entzündlicher Krankheiten sind denkbar.
  • Die Titelverbindung lässt sich prinzipiell auf verschiedene Arten synthetisieren.
  • Nach A. Ashimori, T. Ono, T. Uchida, Y. Ohtaki, C. Fukaya, M. Watanabe, K. Yokoyama, Chem. Pharm. Bull. 1990, 38(9), 2446-2458 über eine mehrstufige Synthese unter Einführung einer Cyanogruppe mit Kaliumcyanid.
  • Figure 00020001
  • Der Nachteil dieser Reaktionssequenz besteht zum einen darin, dass für die Einführung der Cyanogruppe zunächst eine Methylierung mit dem hochtoxischen und krebserregenden Dimethylsulfat durchgeführt werden muss, zum anderen darin, dass im Anschluss daran auch noch mit dem ebenfalls toxischen Kaliumcyanid gearbeitet wird. Darüber hinaus erhält man bei der Einführung der Cyanogruppe eine Mischung der möglichen Regioisomere. Hinzu kommt, dass die zuletzt durchgeführte Oxidation zu merklicher Geruchsbelästigung führen kann. Aus diesen Gründen erscheint die Übertragung dieser Synthese in den technischen Maßstab als nicht wünschenswert.
  • Nach WO 04/024700 ebenfalls über eine mehrstufige Synthese unter Einführung der Cyanogruppe mittels Zinkcyanid.
  • Figure 00020002
  • Auch hier besteht der Nachteil der Synthese im Wesentlichen in der Verwendung des giftigen Zinkcyanids. Des Weiteren ist das verwendete Ausgangsmaterial nur in geringen Mengen zu einem nicht unerheblichen Preis kommerziell erhältlich, was eine technische Synthese nicht ermöglicht.
  • In WO 04/024700 wird noch ein weiterer Syntheseweg beschritten, der ebenfalls über mehrere Stufen zum Zielmolekül führt.
  • Figure 00030001
  • Auch in diesem Falle stehen mehrere Punkte einer Überführung der Synthese in den technischen Maßstab hinderlich im Wege. Zum einen wird wiederum ein giftiges Cyanidreagenz zur Einführung der Cyanogruppe verwendet. Zum anderen erfolgt die Bromierung mit NBS in Tetrachlormethan, einem Lösungsmittel, das bei größeren Ansätzen nicht angezeigt ist. Gleichzeitig tritt bei der Bromierung das Problem einer Mehrfachbromierung auf. Die sich anschließende Hydrolyse zum Alkohol gelingt nur mühsam. Darüber hinaus ist das verwendete Ausgangsmaterial kommerziell nur schwer erhältlich.
  • Aufgabe der vorliegenden Erfindung war die Bereitstellung eines Verfahrens mit dem 5-Formylpyridin-2-carbonitril auch in technischem Maßstab mit guten Ausbeuten und Reinheiten hergestellt werden kann.
  • Überraschender Weise wurde nun gefunden, dass der intermediär hergestellte Pyridin-2,5-dicarbonsäuredibutylester durch Ammoniak in Methanol nahezu selektiv zum 6-(Aminocarbonyl)nicotinsäurebutylester aminolysiert wird. Weiterhin konnte überraschender Weise gefunden werden, dass der 6-(Aminocarbonyl)nicotinsäurebutylester in einer Mischung aus n-Butanol, Methanol, Dioxan und Wasser zum 5-(Hydroxymethyl)pyridin-2-carboxamid reduziert werden kann.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren ist in folgendem Reaktionsschema dargestellt.
  • Figure 00040001
  • 5-Formylpyridin-2-carbonitril wird dadurch hergestellt, dass ausgehend von Pyridin-2,5-dicarbonsäure zunächst durch eine dem Fachmann bekannte Methode der Pyridin-2,5-diester synthetisiert wird. Dies kann durch Umsetzung der Säure mit Thionylchlorid oder Oxalyichlorid in einem Alkohol wie Methanol, Ethanol, i-Propanol, n-Propanol oder n-Butanol erfolgen. Die Temperatur der Umsetzung liegt im allgemeinen bei –20°C bis zur Rückflusstemperatur des jeweiligen Lösungsmittels. Bevorzugt ist die Reaktion von Thionylchlorid in n-Butanol. Alternativ und bevorzugt wird der Diester durch Umsetzung der Pyridin-2,5-dicarbonsäure mit einem Alkohol wie Methanol, Ethanol, i-Propanol, n-Propanol, n-Butanol in Gegenwart einer katalytischen Menge an Mineralsäure wie beispielhaft Salz-säure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, oder Sulfonsäuren wie Methan-sulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure oder saueren Ionentauschern unter Wasserabscheidung oder gegebenenfalls unter Zusatz eines Wasser entziehenden Mittels wie Trimethylorthoformiat oder Triethylorthoformiat gewonnen. Die Temperatur der Umsetzung liegt im allgemeinen bei Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des jeweiligen Lösungsmittels, bevorzugt erfolgt die Umsetzung bei Rückflusstemperatur. Besonders bevorzugt ist die Umsetzung der Pyridin-2,5-dicarbonsäure mit n-Butanol in Gegenwart katalytischer Mengen an Schwefelsäure unter Wasserabscheidung bei der Rückflusstem-peratur des Lösungsmittels. Das Produkt kann isoliert werden, wird allerdings bevorzugt direkt aus der Rohlösung weiter verarbeitet.
  • Dazu wird die erhaltene Diester-Rohlösung in einem Lösungsmittel – wie beispielhaft und vorzugsweise Toluol, Chlorbenzol oder Ethern wie beispielhaft und vorzugsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Wasser oder Alkoholen wie Methanol, Ethanol, i-Propanol, n-Propanol, n-Butanol oder Gemischen davon mit Ammoniak zum 6-(Aminocarbonyl)-nicotinsäureester umgesetzt. Ein Gemisch aus n-Butanol und Methanol ist dabei bevorzugt. Der zu verwendende Ammoniak kann als Gas eingeleitet oder als 7 N Lösung in Methanol verwendet werden. Bevorzugt ist die Verwendung einer 7 N Lösung von Ammoniak in Methanol. Gegebenenfalls kann zur weiteren Erhöhung der Selektivität ein halbes Äquivalent an Magnesiumchlorid oder -bromid zugesetzt werden (Z. Guo, E. D. Dowdy, W.-S. Li, R. Polniaszek, E. Delaney, Tetrahedron Letters 2001, 42, 1843-1845). Die Umsetzung wird vorzugsweise bei Temperaturen von 0°C bis Rückflusstemperatur des jeweiligen Lösungsmittels oder Lösungsmittelsgemisches durchgeführt, bevorzugt bei Raumtemperatur. Durch Filtration kann das Produkt isoliert werden, es wird jedoch bevorzugt in Suspension weiter verarbeitet.
  • Die erhaltene Suspension oder das Produkt wird in einem Lösungsmittel – wie beispielhaft und vorzugsweise Toluol, Ethern wie zum Beispiel, Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Alkoholen wie Methanol, Ethanol, i-Propanol, n-Propanol, n-Butanol, Wasser oder Gemischen davon mit einem Reduktionsmittel wie beispielsweise und bevorzugt Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid, Calciumborhydrid, L-Selectride, LS-Selectride, N-Selectride, K-Selectride, Alan, Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumtri(tert-butoxy)hydridoaluminat, Natriumdihydridobis(2-methoxyethoxy)aluminat (Red-Al), Diisobu-tylaluminiumhydrid zum 5-(Hydroxymethyl)pyridin-2-carboxamid umgesetzt. Bevorzugt ist die Reduktion in einem Gemisch aus Methanol, n-Butanol, Dioxan, Wasser mit Natriumborhydrid als Reduktionsmittel. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei Temperaturen von –78°C bis Rückflusstemperatur des jeweiligen Lösungsmittels durchgeführt, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 20°C bis 50°C. Anschließend wird überschüssiges Reduktionsmittel mit Aceton inaktiviert und nach Aufarbeitung wird das Produkt als Feststoff isoliert.
  • Das erhaltene 5-(Hydroxymethyl)pyridin-2-carboxamid wird in einem Lösungsmittel – wie beispielsweise und bevorzugt gesättigten Kohlenwasserstoffen wie Petrolether, Pentan, Cyclohexan, chlorierten Kohlenwasserstoffen wie Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Ethern wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Toluol, Benzol, Chlorbenzol, Essigsäureethylester, Aceton, Acetonitril, Eisessig, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Wasser, Pyridin oder Mischungen aus diesen mit aktiviertem Mangandioxid (Braunstein) zum 5-Formylpyridin-2-carboxamid umgesetzt. Eine Reaktion in Acetonitril ist dabei bevorzugt. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei Temperaturen von Raumtemperatur bis Rück-flusstemperatur des jeweiligen Lösungsmittels durchgeführt, bevorzugt bei 70°C bis 82°C. Nach Filtration des Braunsteins kann das Produkt durch Kristallisation gewonnen werden.
  • Die weitere Umsetzung des 5-Formylpyridin-2-carboxamids zum 5-Formylpyridin-2-carbonitril wird in einem Lösungsmittel wie beispielhaft und vorzugsweise gesättigten Kohlenwasserstoffen wie Petrolether, Pentan, Cyclohexan, chlorierten Kohlenwasserstoffen wie Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Ethern wie Diethylether, Tetra-hydrofuran, Dioxan, Toluol, Benzol, Essigsäureethylester, Essigsäurebutylester, Dimethyl-formamid mit einem Wasser entziehenden Reagenz wie Thionylchlorid, Phosphorylchlorid, Cyanurchlorid, Phosphorpentoxid, Trichloracetylchlorid, Essigsäureanhydrid, Trifluoressig-säureanhydrid, Carbodiimid-Reagenzien wie Dicyclohexylcarbodiimid, 1-(3-Dimethylamino-propyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid, Phosphoniumreagenzien wie z.B. Benzotriazol-1-yloxytris(pyrrolidino)phosphonium hexafluorphosphat (PyBOP), Di-2-pyridylsulfit in Gegenwart einer Aminbase wie beispielsweise Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin, Dimethylaminopyridin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]-5-nonen (DBN), 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen (DBU), N-Methyl-morpholin, 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO) durchgeführt. Bevorzugt wird die Reaktion in Tetrahydrofuran oder Essigsäurebutylester mit Trifluoressig-säureanhydrid als Wasser entziehendem Reagenz und Triethylamin bzw. DABCO als Base durchgeführt. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise bei Temperaturen von –40°C bis Rückflusstemperatur des jeweiligen Lösungsmittels, bevorzugt bei –20°C bis Raumtemperatur des Lösungsmittels. Nach Hydrolyse der Reaktionsmischung und gegebenenfalls extraktiver Aufarbeitung und Phasentrennung wird die organische Phase eingeengt und mit einem unpolaren Lösungsmittel wie beispielsweise, n-Hexan, n-Heptan, Spezialbenzin 80/110, Spezialbenzin 110/140, bevorzugt ist Spezialbenzin 80/110 und Spezialbenzin 110/140, versetzt. Dabei fällt das gewünschte Produkt aus und kann mittels Filtration gewonnen werden.
  • Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung und nicht zur Limitierung der Erfindung.
  • Beispiele
  • Pyridin-2,5-dicarbonsäuredibutylester
    Figure 00070001
  • 51.1 g (0.5 mol) konzentrierte Schwefelsäure werden bei 20°C vorgelegt und mit 1880 g (23 mol) n-Butanol versetzt. Unter Rühren werden daraufhin 852.7 g (5 mol) Pyridin-2,5-dicarbonsäure eingetragen. Mit einer Badtemperatur von 145°C wird zum Rückfluss erhitzt und das bei der Reaktion entstehende Wasser über einen Wasserabscheider entfernt. Unter Wasserabscheidung wird nun für 22 Stunden bei einer Badtemperatur von 145°C gerührt. Dabei erhöht sich die Innentemperatur von anfangs 110°C auf ca. 125°C. Zur Einstellung der gewünschten Konzentration werden anschließend bei einer Badtemperatur von 150-155°C 750 ml n-Butanol aus dem Reaktionsgefäß destillativ entfernt. Es werden 1953 g (1970 ml) Rohproduktlösung (mit theoretisch 1396.7 g, 5 mol) der Titelverbindung erhalten, die ohne weitere Aufreinigung für die nächste Synthesestufe verwendet werden.
    MS (DCI): m/z = 280 (M+H)+
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.92-0.97 (m, 6H), 1.41-1.48 (m, 4H), 1.73 (m, 4H), 8.19 (d, 1H), 8.48 (dd, 1H), 9.19 (d, 1H)
  • 6-(Aminocarbonyl)nicotinsäurebutylester
    Figure 00070002
  • 3894 g (mit theoretisch 10 mol Pyridin-2,5-dicarbonsäuredibutylester) der Pyridin-2,5-dicarbonsäuredibutylester-Rohlösung werden in einem 26 l HC4-Kessel vorgelegt. Bei einer Innentemperatur von 18°C werden 3.1 l Ammoniak in Methanol 7N (21 mol) innerhalb von 19 Minuten zugetropft. Man lässt ca. 24 Stunden bei 20°C rühren. Es werden 6.4 kg Suspension (ca. 6.5 l mit theoretisch 2222.5 g, 10 mol) der Titelverbindung erhalten, die ohne weitere Aufreinigung für die nächste Synthesestufe verwendet werden.
    Fp.: 146.7°C-148.4°C
    MS (DCI): m/z = 223 (M+H)+
    1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 0.95 (t, 3H), 1.42-1.47 (m, 2H), 1.71-1.74 (m, 2H), 4.35 (t, 2H), 7.88 (sbr, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.29 (sb, 1H), 8.47 (dd, 1H), 9.10 (s, 1H)
  • 5-(Hydroxymethyl)pyridin-2-carboxamid
    Figure 00080001
  • In einem 36 l VA-Kessel werden 597 g (15 mol) Natriumborhydrid in 3 l 1,4-Dioxan und 180 ml (10 mol) Wasser bei Raumtemperatur vorgelegt. Gleichzeitig werden in einem 26 l HC4-Kessel 6.4 kg der Suspension von 6-(Aminocarbonyl)nicotinsäurebutylester in n-Butanol, Methanol (theoretisch 10 mol) mit 9 l 1,4-Dioxan versetzt. Man lässt noch 10 Minuten nachrühren. Dabei erhält man eine gut rührbare, dünne Suspension, die über eine Dosierpumpe innerhalb von 3 bis 4 Stunden so zu der Natriumborhydridlösung dosiert wird, dass die Temperatur bei 35°C gehalten werden kann. Nach beendeter Zugabe wird der Kessel und die Pumpe mit einem Liter 1,4-Dioxan nachgespült. Die Reaktionsmischung wird auf 40–45°C erwärmt und 3 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Im Anschluss wird die Reaktionssuspension auf 30°C abgekühlt und mit 3.8 l einer 20 %igen Ammonium-chloridlösung versetzt. Man lässt auf eine Temperatur von 21–23°C abkühlen und rührt bei dieser Temperatur über Nacht. Die Suspension wird bei Raumtemperatur über eine mit einer Filterplatte bestückte Porzellannutsche filtriert und zweimal mit jeweils 0.75 l 1,4-Dioxan gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum bei einer maximalen Manteltemperatur von 60°C soweit eingeengt bis die Suspension gerade noch rührbar ist. Nun werden 3 l Tetrahydrofuran zum Destillationsrückstand gegeben und bei 20°C über Nacht gerührt. Die Suspension wird im Anschluss filtriert und gut trocken gesaugt. Das Kristallisat wird im Trockenschrank bis zur Massekonstanz getrocknet. Es werden 1286 g (8.45 mol) Rohprodukt erhalten, welches zur Reinigung mit Wasser ausgerührt wird. Dazu werden insgesamt 4730 g Rohprodukt mit 5.2 l Wasser versetzt und 2 Stunden bei 20°C ausgerührt. Danach wird das Produkt filtriert und der Filterkuchen mit 5.2 l Wasser gewaschen. Das Feuchtprodukt wird im Vakuumtrockenschrank bei 50°C und Stickstoff-Beiluft bis zur Massenkonstanz getrocknet. Es werden 2650 g (17.4 mol, 43.5 % d. Th. über 3 Stufen) der Titelverbindung erhalten.
    Fp.: 154-158°C
    MS (DCI): m/z = 153 (M+H)+
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 4.64 (d, 2H), 5.49 (t, 1H), 7.64 (sbr, 1H), 7.91 (dd, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.14 (sbr, 1H), 8.58 (d, 1H)
  • Alternativ zu diesem Verfahren kann eine andere Aufarbeitung gewählt werden. Die Reaktionsdurchführung erfolgt wie im oben beschriebenen Fall mit den dort angegebenen Mengen. Nach dem Ende der Nachrührzeit wird die Reaktionsmischung auf 20–25°C abgekühlt und innerhalb von 30 Minuten mit 1470 ml (20 mol) Aceton versetzt. Nun werden 3222 g (10 mol) Natriumsulfat-Decahydrat zum Kesselinhalt zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wird über eine mit einer Filterplatte bestückte Porzellannutsche filtriert und viermal mit jeweils 11 Tetrahydrofuran gewaschen. Das Filtrat wird unter Vakuum bei einer maximalen Manteltemperatur von 60°C auf ein Viertel des ursprünglichen Lösungsmittelvolumens eingeengt. Nun wird bei Raumtemperatur mit einem Liter Tetrahydrofuran versetzt und über Nacht gerührt. Es wird auf 5–10°C abgekühlt und nochmals für 2 Stunden gerührt, bevor das Produkt filtriert wird. Der Filterkuchen wird dreimal mit jeweils einem Liter Tetrahydrofuran gewaschen und dann im Vakuumtrockenschrank bei 50°C bis zur Massenkonstanz getrocknet. Es werden 582 g (3.83 mol, 38.3 % d. Th. über drei Stufen) der Titelverbindung erhalten.
  • 5-Formylpyridin-2-carboxamid
    Figure 00090001
  • 649 g (4.27 mol) 5-(Hydroxymethyl)pyridin-2-carboxamid werden in einem 36 l VA-Kessel in 10.7 Litern Acetonitril suspendiert. Zu dieser Suspension werden 1341 g (13.88 mol) Braunstein (gefällt, aktiviert) 90%ig zugegeben. Die Reaktionsmischung wird auf 70°C erwärmt und 20 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Danach wird auf 20°C abgekühlt und nochmals mit 207 g (2.14 mol) Braunstein versetzt. Erneut wird auf 70°C erwärmt und weitere 22 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Im Anschluss wird der Kesselinhalt zum Rückfluss (82°C) erhitzt und über einen beheizten Druckfilter in einen auf 75°C vorgeheizten 36 l Kessel heiß filtriert. In den Reaktionskessel werden nun 2.3 Liter Acetonitril gegeben und auf 75°C erhitzt. Mit diesem heißen Acetonitril wird der Braunsteinrückstand auf dem Druckfilter gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden auf 40°C abgekühlt und bei dieser Temperatur werden 10 Liter des Lösungsmittels im Vakuum destillativ entfernt. Die so erhaltene Suspension wird auf 0 bis 5°C abgekühlt und bei dieser Temperatur noch 1 Stunde gerührt, bevor das Produkt durch Filtration gewonnen wird. Der Filterkuchen wird mit 0.7 Liter kaltem Acetonitril gewaschen und das Kristallisat im Vakuumtrockenschrank bei 40°C bis zur Massenkonstanz getrocknet. Es werden 362 g (56.5 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    MS (DCI): m/z = 150.9 (M+H)+, 168 (M+NH4)+
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.90 (sbr, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.34 (sbr, 1H), 8.43 (dd, 1H), 9.13 (d, 1H), 10.21 (s, 1H)
  • 5-Formylpyridin-2-carbonitril
    Figure 00100001
  • 100 g (666 mmol) 5-Formylpyridin-2-carboxamid werden bei Raumtemperatur in 1000 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Zu dieser Suspension werden 188.7 g Triethylamin zugegeben und die Reaktionsmischung auf –20°C abgekühlt. Bei dieser Temperatur werden 251.8 g (1.199 mol) Trifluoressigsäureanhydrid innerhalb von 15 Minuten zugetropft. Die Temperatur steigt hierbei von –20°C auf 0°C an. Nach beendeter Zugabe wird das Kühlbad entfernt und die Reaktionsmischung 2 Stunden unter langsamer Erwärmung gerührt. In einem zweiten Reaktionsgefäß werden 250 ml Wasser vorgelegt und auf 2°C abgekühlt. Zu diesem Wasser wird nun die Reaktionslösung unter Kühlung innerhalb von 10 Minuten zugetropft, so dass die Temperatur bis auf 15°C ansteigt. Die hydrolysierte Reaktionsmischung wird daraufhin dreimal mit jeweils 500 ml Toluol für jeweils 10 Minuten ausgerührt und dann die Phasen getrennt. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 400 ml Wasser versetzt und der pH-Wert der Mischung mit 163 ml einer 10 %igen Natronlauge auf einen Wert von 7.76 eingestellt. Es wird 20 Minuten lang gerührt, bevor die Phasen getrennt werden. Die organische Phase wird noch jeweils dreimal mit je 400 ml Wasser für 10 Minuten ausgerührt. Anschließend wird die organische Phase auf ein Volumen von 360 ml eingeengt. Die eingeengte Produktlösung wird daraufhin innerhalb von 60 Minuten direkt in 1200 ml Spezialbenzin 80/110 eingetropft. Dabei fällt das Produkt als orangefarbiger Feststoff aus. Nach beendeter Zugabe wird die Suspension auf 0°C abgekühlt und noch 60 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Das Produkt wird abfiltriert, mit 250 ml Spezialbenzin 80/110 gewaschen und zuletzt im Vakuumtrockenschrank bei 40°C bis zur Massekonstanz getrocknet. Es werden 57.1 g (64.8 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    Fp.: 89.0-90.1°C
    MS (EI+): m/z = 132M+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.29 (d, 1H), 8.50 (dd, 1H), 9.22 (d, 1H), 10.19 (s, 1H)

Claims (8)

  1. Verfahren zur Herstellung von 6-(Aminocarbonyl)nicotinsäurebutylester durch Umsetzung von Pyridin-2,5-dicarbonsäuredibutylester mit Ammoniak in einem einen Alkohol enthaltenden Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch.
  2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet dass als Alkohol Methanol, Ethanol, i-Propanol, n-Propanol, n-Butanol oder Gemische davon eingesetzt werden.
  3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet dass als Alkohol ein Gemisch aus n-Butanol und Methanol eingesetzt wird.
  4. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet dass Ammoniak als Gas eingeleitet oder als Lösung in dem Alkohol/Alkoholgemisch eingesetzt wird.
  5. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet dass der erhaltene Nicotinsäurebutylester durch Reduktion in einer Mischung aus n-Butanol, Methanol, Dioxan und Wasser zum 5-(Hydroxymethyl)pyridin-2-carboxamid umgesetzt wird.
  6. Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet dass das erhaltene Hydroxymethyl-Carboxamid mit aktiviertem Mangandioxid in einem Lösungsmittel zu 5-Formylpyridin-2-carboxamid umgesetzt wird.
  7. Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das erhaltene Carboxamid mit einem Wasser entziehendem Reagenz in Gegenwart einer Aminbase zu 5-Formylpyridin-2-carbonitril umgesetzt wird.
  8. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet dass der Pyridin-2,5-dicarbonsäuredibutylester durch Umsetzung von Pyridin-2,5-dicarbonsäure in n-Butanol in Gegenwart von katalytischen Mengen an Mineralsäure hergestellt und ohne weitere Aufarbeitung eingesetzt wird.
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