CZ2003524A3 - Katalytický způsob přípravy thiazolových derivátů - Google Patents

Description

Oblast techniky

Vynález se týká katalytického způsobu přípravy thiazolových derivátů.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je

A) způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I

Q'

Cl

(I)

R a případně jejích izomerů E/Z, směsí izomerů E/Z nebo/a tautomerů, ve všech případech ve volné formě nebo ve formě soli, přičemž v uvedeném obecném vzorci I

Q znamená CH nebo N,

Y znamená NO₂ nebo CN, znamená CHR , 0, NR nebo S, ,2

R a R nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, která je nesubstituovanou skupinou nebo je substi4 tuována substituentem R , nebo společně tvoří alkylenový můstek obsahující dva nebo tři uhlíkové atomy, který případně obsahuje heteroatom zvolený z množiny zahrnu,5

R’ jící NR , 0 a S, znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující • · · · · ···· ·«· ·· ···· až 12 uhlíkových atomů, která je nesubstituovanou skupinou nebo je substituována substituentem R ,

R znamená nesubstituovanou nebo substituovanou arylovou nebo heteroarylovou skupinu a

R⁵ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 uhlíkových atomů, při kterém se

a) sloučenina obecného vzorce

H,C\

X

II

N=C=S (II) která je známá nebo která může být připravena známými způsoby a ve které X znamená odlučitelnou skupinu, uvede v reakci s chloračním činidlem za vzniku sloučeniny obecného vzorce III

Cl

Cl (III) nebo případně jejího tautomeru, v každém případě ve volné formě nebo ve formě soli, a

b) takto získaná sloučenina vzorce III se uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce IV

H 'n

R1

(IV) která je známou sloučeninou nebo která může být připravena o sobě známými metodami a ve které R², Y, Z a Q mají výše uvedené významy pro obecný vzorec I,

přičemž se chlorace ve stupni a) provádí za použití chloračního činidla v přítomnosti katalytického množství S0₂;

způsobu přípravy sloučeniny vzorce III provedeným podle stupně a) a použití sloučenin vzorců II, III a IV při výše popsaném způsobu.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou známé jako cenné pesticidy, přičemž způsoby syntézy těchto sloučenin jsou popsané v literatuře. Nyní však bylo zjištěno, že v případě těchto v literatuře popsaných způsobů existují významné bezpečnostní problémy. Kromě toho bylo zjištěno, že sloučenina vzorce III připravená známými způsoby ani nesplňuje požadavky čistoty a je pravděpodobně v důsledku obsahu nečistot tepelně nestabilní, což může zase vést k významným problémům v produkčním provozu; uvedené známé způsoby mají rovněž významné nedostatky, týkající se dalších parametrů, například výtěžku, doby trvání syntezního cyklu, objemového výtěžku a ukládání ekologicky a toxikologicky problematických odpadů, mezi které patří například rozpouštědla a S0₂.

Tyto známé preparativní způsoby jsou proto neuspokojivé v každém ohledu, v důsledku čehož zde existuje potřeba vyvinout nové zlepšené preparativní metody pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I a zejména pro přípravu sloučeniny vzorce III.

Podle příkladu 1 evropského patentového dokumentu EP-A-446 913 se sloučenina obecného vzorce II uvede v reakci s chlorem, přičemž se 2-chlor-5-chlormethylthiazol vzorce III získá v surovém stavu ve výtěžku 73 %. V příkladu 2 evropského patentového dokumentu EP-A-446 913 se provádí stejná reakce avšak za použití SO₂C1₂ namísto chloru. Výtěžek sloučeniny • · · · • · vzorce III v surovém stavu činil 82 %. V příkladu 1 evropského patentového dokumentu EP-A-446 913 není uveden obsah

2-chklor-5-chlormethylthiazolu. V příkladu 2 je uveden obsah o málo vyšší než 90 % 2-chlor-5-chlormethylthiazolu, z čehož lze odvodit výtěžek asi 74 % teorie. Zvýšený výtěžek v případě způsobu využívajícího jako chlorační činidlo SO₂C1 je však sám o sobě hlavní výhoda při výrobě ve velkém průmyslovém měřítku: použitím způsobu prováděného s SO₂C1₂ může být za jednotku času připraveno více produktu než v případě použití chloru jako chloračního činidla; produkuje se významně menší množství některých odpadních látek a kromě toho jsou zde i další výhody. Nicméně hlavním nedostatkem použití SO₂C1₂ je to, že se produkuje stechiometrické množství oxidu siřičitého, které musí být odstraněno buď recyklováním SO₂ na SO₂C1₂ za použití Cl₂

2- 2nebo převedením SO₂ na SO₄ oxidaci. Nicmene i SO₄ představuje odpadní látku, která i když není ekologicky škodlivá, vážně atakuje betonové stěny sytému čistění odpadních vod a je proto krajně nežádoucí. Konverze SO₂ na SO₂C1₂ za použití Cl₂ však zase přirozeně vyžaduje vybudování specifického produkčního systému. Je zde proto zapotřebí zlepšit reakční stupeň konverze sloučeniny obecného vzorce II na sloučeninu vzorce III tak, aby mohlo být využito výhod způsobu používajícího SO₂C1₂, aniž by přitom bylo nezbytné řešit problémy související s uvedeným odpadem. Podle vynálezu bylo zjištěno, že tento problém je možné vyřešit jednoduchým způsobem.

V této souvislosrti se v příkladu 1 evropského patentového dokumentu EP-A-446 913 uvádí, že, když se sloučenina vzorce Ha

H,

N=C=S

Cl (Ha) chloruje v chloroformu, vytvoří se zde nejdříve směs mikroproduktů, jejichž struktura byla uvedena následovně:

Tato směs meziproduktů byla doreagována za chlazení na teplotu asi +40 oC za vzniku sloučeniny vzorce III. Nyní bylo zjištěno, že v případě tohoto postupu se mezi jiným vytvoří nebezpečný tepelný potenciál, který může v nepříznivém případě vést k velkému incidentu. Ve specifickém provedení způsobu podle vynálezu se tento problém eliminuje kontinuálním provedením uvedené reakce, kdy se za časovou jednotku nashromáždí pouze malé množství uvedených meziproduktů a kdy jsou kromě toho doby prodlení v jednotlivých reaktorech krátké.

Některé sloučeniny vzorců I až IV obsahují asymetrické uhlíky, v důsledku čehož se mohou tyto sloučeniny vyskytovat v opticky aktivních formách. Proto vzorce I až IV zahrnují také všechny takové možné izomerní formy a jejich směsi, například racemáty nebo směsi izomerů E/Z.

Obecné pojmy použité v předcházejícím a následujícím textu mají následující významy, pokud není výslovně uvedeno jinak.

• · ··· ···· • · · · ··· ·· ···· ·· ··

Pokud není výslovně uvedeno jinak, každá ze skupin obsahujících uhlík obsahuje 1 až 8, výhodně 1 až 6, zejména 1 až 4 a obzvláště 1 nebo 2 uhlíkové atomy.

Alkyl jak ve formě samostatné skupiny, tak i ve formě strukturního prvku jiných skupin, například halogenalkylové skupiny, arylalkylové skupiny nebo hydroxyalkylové skupiny, je v souladu s příslušným počtem uhlíkových atomů buď přímým alkylem, například methylem, ethylem, propylem, butylem, pentylem nebo hexylem, nebo rozvětveným alkylem, například isopropylem, isobutylem, sek-butylem, terc-butylem, isopentylem, neopentylem nebo isohexylem.

Alkenyl jak ve formě samostatné skupiny, tak i ve formě strukturního prvku jiných skupin, například halogenalkenylové skupiny nebo arylalkenylové skupiny, je v souladu s příslušným počtem uhlíkových atomů buď přímým alkenylem, například vinylem, 1-methylvinylem, allylem, 1-butenylem nebo 2-hexenylem, nebo rozvětveným alkenylem, například isopropenylem.

Alkynyl jak ve formě samostatné skupiny, tak i ve formě strukturního prvku jiných skupin, například halogenalkynylové skupiny, je v souladu s příslušným počtem uhlíkových atomů buď přímým alkynylem, například propargylem, 2-butynylem nebo 5-hexynylem, nebo rozvětveným alkynylem, například 2-ethynylpropylem nebo 2-propargylisopropylem.

Cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů je cyklopropylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou nebo cyklohexylovou skupinou, zejména cyklohexylovou skupinou.

• · · · · ···· • · · · · · · ·· ···· · · ··

Arylová skupina je fenylovou skupinou nebo naftylovou skupinou, zejména fenylovou skupinou.

Heteroarylovou skupinou je pěti- až sedmi-členná monocyklická aromatická skupina obsahující jeden až tři heteroatomy zvolené z množiny zahrnující N, O a S, zejména N a S nebo bicyklická heteroarylová skupina, která může obsahovat buď pouze v jednom kruhu, například v chinolinylovém kruhu, chinoxalinylovém kruhu, indolinylovém kruhu, benzothiofenylovém kruhu nebo benzofuranylovém kruhu, nebo v obou kruzích, například v pteridinylové skupině nebo purinylové skupině, nezávisle jeden na druhém jeden nebo více heteroatomů zvolených z množiny zahrnující N, 0 a S. Výhodná je pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina, thiazolylová skupina a benzothiazolylová skupina.

Halogenem jak ve formě samostatné skupiny, tak i ve formě strukturního prvku jiných skupin, například halogenalkylové skupiny, halogenalkenylové skupiny nebo halogenalkynylové skupiny, je fluor, chlor, brom nebo jod, zejména fluor, chlor nebo brom, obzvláště chlor nebo brom a mimořádně chlor.

Halogenem substituované uhlík-obsahující skupiny, například halogenalkylová skupina a halogenalkenylové skupina, mohou být halogenované částečně nebo mohou být perhalogenované, přičemž halogenové substituenty v případě násobné halogenace mohou být stejné nebo různé. Příklady halogenových skupin nebo halogenalkylových zbytků tvořících součást’ jiných skupin jsou methylová skupina mono- až tri-substituovaná fluorem, chlorem nebo/a bromem, například skupina CHF₂ nebo skupina CF₃; ethylová skupina mono- až penta-substituovaná fluorem, chlorem nebo/a bromem, například skupina CH2CF₃, skupina CF2CF₃, skupina CF₂CCl₃, skupina CF₂CHCl₂, CF₂CHF₂, skupina CF₂CFC1₂, «· · ·* · · ······ • 4 444 444

4444 444 44 4444 ·4 44 skupina CF₂CHBr₂, skupina CF₂CHC1F, skupina CF₂CHBrF nebo skupina CC1FCHC1F; propylová nebo isopropylová skupina mono- až heptasubstituovaná fluorem, chlorem nebo/a bromem, například skupina CH₂CHBrCH₂Br, skupina CF₂CHFCF₃, CH₂CF₂CF₃ nebo skupina CH(CF₃)₂; a butylová skupina nebo některý z jejích izomerů mono- nebo nona-substituovaná fluorem, chlorem nebo/a bromem, například skupina CF(CF₃) CHFCF₃ nebo skupina CH₂(CF₂)₂CF₃. Halogenalkenylovou skupinou je například skupina CH₂CH=CHC1, skupina CH₂CH=CC1₂, skupina CH₂CF=CF₂ nebo skupina CH₂CH=CHCH₂Br.

Pod pojmem odlučitelná skupina X je třeba v předcházejícím a následujícím textu rozumět libovolnou o sobě známou ostranitelnou skupinu obvykle používanou při chemických reakcích, zejména fluor, chlor, brom nebo jod, skupinu -O-C(=O)-A, skupinu -0-P (=0) (-A₂), skupinu O-Si (C^-Cg-alkyl) ₃, skupinu -0-(C^-Cg-alkyl), skupinu -0-aryl, skupinu -O-S(=O)₂A, skupinu -S-P (=0) (-A) ₂, skupinu -S-P (=S) (A) ₂, skupinu -S-(CpCg-alkyl), skupinu -S-aryl- skupinu -S(=O)A, skupinu -S(O)₂A nebo skupinu -O-C(=O)-A, přičemž A znamená nesubstituovanou nebo substituovanou alkylovou obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, alkenylovou 2 až 8 uhlíkových atomů nebo alkynylovou až 8 uhlíkových atomů, nesubstituovanou nebo substituovanou arylovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou benzylovou skupinu, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů nebo dialkylaminovou skupinu, jejíž alkylové zbytky nezávisle jeden na druhém obsahují po 1 až 8 uhlíkových atomech, skupinu N0₃, skupinu N0₂, skupinu, sulfitovou skupinu, fosfátovou skupinu, skupinu skupinu skupinu obsahující obsahující sulfátovou fosfitovou skupinu, karboxylátovou skupinu, iminoesterovou skupinu, N, nebo karbamátovou skupinu.

• · · · 9 · · 9·«··· ···· 9999 · 9 « •9 9 · 9999 • 9999 ···· · • · 99« 9999 • 99 9 999 99 9999 ·· 99

Některé ze sloučenin vzorců I až IV mohou být ve formě tautomerů. Rozsah těchto sloučenin je třeba v předcházejícím a následujícím textu chápat tak, že zahrnuje i odpovídající tautomery, i když tyto tautomery nejsou vždy specificky uvedeny.

kyselinami, jakými

C. -C.-alkankarboxylové,

Sloučeniny vzorců I až IV mající alespoň jedno bázické centrum jsou například schopné tvořit adiční soli s kyselinami. Takové adiční soli s kyselinami se například vytvoří se silnými anorganickými kyselinami, jakými jsou například minerální kyseliny, jako kyselina chloristá, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina dusitá, kyselina fosforečná nebo kyselina halogenovodíková, se silnými organickými kyselinami, například nesubstituovanými nebo substituovanými silnými organickými jsou například kyseliny jako například kyselina octová, nasycené nebo nenasycené dikarboxylové kyseliny, jako například kyselina oxalová, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina maleinová, kyselina fumarová a kyselina ftalová, hydroxykarboxylové kyseliny, jako například kyselina askořbová, kyselina mléčná, kyselina jablečná, kyselina vinná a kyselina citrónová nebo kyselina benzoová, nebo s organickými sulfonovými kyselinami, jakými jsou například nesubstituované nebo substituované organické sulfonované kyseliny, například halogenem substituované C₁-C₄~alkan- nebo aryl-sulfonové kyseliny, například kyselina methan- nebo p-toluensulfonová. Kromě toho jsou sloučeniny vzorců I až IV mající alespoň jednu kyselou skupinu schopné tvořit soli s bázemi. Vhodnými solemi s bázemi jsou například soli kovů, jako například soli alkalických kovů a soli kovů alkalických zemin, například sodné soli, draselné soli a horečnaté soli a soli s amoniakem nebo organickým aminem, jakým je například morfolin, piperidin, mono-, di- nebo tri-(nižší alkyl)amin, například ethyl-, diethyl-, triethyl- nebo dimethyl-propyl-amin, nebo mono-, dinebo tri-hydroxy-(nižší alkyl)amin, například mono-, di- nebo • · to *· · · »· »4 >· • β · · » · · · · « « • · · » · · · · • to··· ···· · • · · » · ···· «β·· ··· «· ···· ·· ·· tri-ethanolamin. Kromě toho mohou být rovněž případně vytvořeny odpovídající vnitřní soli. Sloučeniny vzorců I až IV je tedy třeba chápat tak, že zahrnují jak sloučeniny vzorců I až IV ve volné formě, tak i ve formě jejich solí. To samé platí pro tautomery sloučenin vzorců I až IV a jejich soli. V případě sloučenin vzorců I a III je v každém případě obecně dána přednost způsobu přípravy sloučenin ve volné formě.

V rámci vynálezu se upřednostňuje způsob přípravy sloučeniny vzorce I

2

1) při kterém R a R ve sloučeninách vzorců I a IV nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo společně tvoří dvou- nebo tří-členný alkylenový můstek, který případně obsahuje 5 5 heteroatom z množiny zahrnující NR , O a S, a R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, a zejména znamenají atom vodíku nebo společně tvoří dvounebo tří-čkenný alkylenový můstek, který případně obsahuje 5 5 heteroatom zvolený z množiny zahrnující NR a O, a R znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, i 2 a obzvláště R a R společně tvoří skupinu -CH₂-O-CH₂~,

skupimu	-CH2-CH2-CH2 nebo	skupinu	-ch2-ch2,
2)	při	kterém Q znamená	N,
3)	při	kterém Y znamená	no2,
4)	při	kterém Z znamená NR3 a	R3 znamená H nebo alkylovou

skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,

5) při kterém se ve stupni a) reakční teplota pohybuje od -30 do 100 °C výhodně od O do 50°C, zejména od 20 do 45 °C,

6) při kterém se reakce podle stupně a) provádí v acetonitrilu při teplotě v rozmezí od O do 30 °C, výhodně při teplotě 20 °C,

7) při kterém X ve sloučenině vzorce II znamená halogen, jako například fluor, chlor, brom nebo jod, skupinu -O-C(=O)-A,

4 9 · ♦ * · * * *·»·

4 44 · · Λ 4 '4 4 • 4 4 9 4 4 4 · 4

44· 444 ·· 4444 ·4 44 skupinu -0-Ρ (=0) (-Α) ₂, skupinu -0-S(=0)₂A, skupinu -S-P (=0) (-A)₂, skupinu -S-P (=S) (-A)₂, skupinu -S(=0)A nebo skupinu -S(=O)₂A, kde A znamená nesubstituovanou nebo substituovanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 8 uhlíkových atomů nebo alkynylovou skupinu obsahující 2 až 8 uhlíkových atomů, nesubstituovanou nebo substituovanou arylovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou benzylovou skupinu, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů nebo dialkylaminovou skupinu, jejíž alkylové zbytky nezávisle na sobě obsahují po 1 až 8 uhlíkových atomech, přičemž X zejména znamená chlor, brom nebo jod, obzvláště chlor nebo brom a mimořádně X znamená chlor,

8) při kterém se S0₂ použije v množství 1 až 50 mol.%, výhodně v množství 10 až 40 mol.%, zejména v množství 15 až 30 mol.%, vztaženo na výchozí látku vzorce II,

9) při kterém se plynný S0₂ použije ve formě činidla uvolňujícího S0₂, výhodně ve formě SO₂Cl₂,

10) při kterém se stupeň a) provádí kontinuálně.

Obzvláště vhodné procesní podmínky jsou uvedeny v příkladech provedení vynálezu.

Tento způsob je zejména vhodný pro přípravu thiamethoxamu, známého z mezinárodní patentové přihlášky WO 98/32747 a produktu Ti-435 (clothianidin) známého z evropského patentového dokumentu EP-A-446 913.

Procesní stupeň a) • · ··· · · · · ···· ··· ·· · · · · ·· · ·

Reakce procesního stupně a) se provádí v případě, že je to zapotřebí, v uzavřené nádobě, pod tlakem, pod inertní atmosférou nebo/a za bezvodých podmínek. Obzvláště výhodné reakční podmínky jsou uvedeny v příkladech.

Reakční složky mohou být uvedeny v reakci jako takové, tj . bez rozpouštědla nebo ředidla, například v roztaveném stavu. V mnoha případech je však výhodný přídavek rozpouštědla nebo ředidla. Vhodná rozpouštědla zahrnují aprotická rozpouštědla, jako například alifatické, aromatické a alicyklické uhlovodíky, jako benzen, toluen, xylen, mesitylen, tetralin, chlorbenzen, dichlorbenzen, brombenzen, petrolether, hexan,cyklohexan, dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan, dichlorethan, trichlorethen a tetrachlorethen, estery, jako ethylacetát, methylacetát, dimethylkarbonát, diethylkaebonát, methylformiát, ethylformiát, ethoxyethylacetát a methoxyethylacetát, ethery, jako diethylether, dipropylether, diisopropylether, dibutylether, terč.butylmethylether, ethylenglykoldimethylether, dimethoxydiethylether, tetrahydrofuran a dioxan, ketony, jako aceton, methylethylketon, methylisopropylketon a methylísobutylketon, amidy, jako N,N-dimethylformamid, N,N-diethylformamid, N,N-dimethylacetamid, N-methylpyrolidon a triamidy kyseliny hexamethylfosforečné, nitrily, jako acetonitril a propionitril, a sulfoxidy, jako dimethylsulfoxid, nitroalkany a aromatické nitrosloučeniny, jako nitromethan, nitroethan a nitrobenzen, nebo směsi těchto sloučenin. Výhodná jsou polární aprotická rozpouštědla, zejména deriváty karboxylových kyselin, jakými jsou například amidy a nitrily; obzvláště výhodná rozpouštědla jsou uvedena v příkladech provedení.

Vhodná chlorační činidla zahrnují zejména chlor, POC1₃, PC1₃, PC1₅ a SO₂C1₂, obzvláště chlor nebo SO₂C1₂ a obzvláště výhodně směs chloru a SO₂C1₂.

• · · · · ···· ···· ··· ·· ···· ·· ··

Pod pojmem katalytická množství je třeba rozumět méně než stechiometrická množství, vztaženo na výchozí látku vzorce II. S0₂ může být přidán buď jako takový v plynné formě nebo ve formě sloučeniny schopné uvolňovat S0₂. K tomuto účelu se obzvláště hodí SO₂C1₂.

V rámci výhodné varianty procesního stupně a) se nejdříve nadávkuje určitý podíl nebo veškerý podíl SO₂Cl₂ potřebný pro katalýzu a teprve potom se přidá chlorační činidlo, výhodně ci₂.

Procesní stupeň b)

Reakční složky mohou být uvedeny do reakce jako takové, tj. bez přidání rozpouštědla nebo ředidla, například v roztaveném stavu. Ve většině případů je však výhodný přídavek inertního rozpouštědla nebo ředidla anebo jejich vzájemné směsi. Příklady takových rozpouštědel nebo ředidel jsou více či méně stejné jako rozpouštědla nebo ředidla, která byla uvedena v rámci procesního stupně a), i když jsou rovněž vhodná protická rozpouštědla, jako například alkoholy a protické amidy. V případě, že se uvedená reakce provádí v přítomností báze, potom tyto báze, jako například triethylamin, pyridin, N-methylmorfolin nebo N,N-diethylanilin, použité v přebytku mohou rovněž sloužit jako rozpouštědla nebo ředidla.

Uvedená reakce se provádí výhodně při teplotě 0 až asi 180 °C, zejména při teplotě asi 10 až asi 80 °C a v mnoha případech při teplotě mezi teplotou místnosti a teplotou varu rozpouštědla pod zpětným chladičem. V rámci obzvláště výhodného provedení procesního stupně b) se sloučenina vzorce IV uvede v reakci při teplotě 0 až 120 °, zejména při teplotě 20 až 80 °C, °C, v esteru, zejména v přítomnosti báze, zejména až 60 výhodně v • · · · · ···· ·· ·· výhodně při teplotě dimethylkarbonátu, a uhličitanu draselného

Uvedená reakce se výhodně provádí za normálního tlaku.

Reakční doba není rozhodujícím parametrem uvedené reakce; výhodná reakční doba činí 0,1 až 48 hodin, zejména 0,5 až 12 hodin.

Získaný produkt se izoluje obvyklými postupy, například filtrací, krystalizací, destilací nebo chromatografií nebo libovolnou kombinací takových izolačních postupů.

Dosažené výtěžky jsou obvykle dobré. Často je možné dosáhnout výtěžku 80 % teorie.

Výhodné podmínky, za kterých se uvedená reakce provádí, jsou uvedeny v dále zařazených příkladech provedení vynálezu.

Soli sloučenin vzorců I až IV mohou být připraveny o sobě známým způsobem. Takto se například adični soli s kyselinami získají působením vhodné kyseliny nebo vhodného iontoměničového činidla, zatímco soli s bázemi se získají působením vhodné báze nebo vhodného iontoměničového činidla.

Soli sloučenin vzorců I až IV mohou být převedeny na volné sloučeniny vzorců I až IV obvyklým způsobem; adični soli s kyselinami mohou být převedeny na volné sloučeniny například působením vhodného bázického prostředí nebo vhodného ·· · ·· ·· ······ • · · · ···· ·· · ·· · · · · · fc • ···· ···· · • · ··· ···· ···· ··· ·· ···· · · · · iontoměničového činidla, zatímco soli s bázemi mohou být převedeny na volné sloučeniny působením vhodné kyseliny nebo vhodného iontoměničového činidla.

Soli sloučenin vzorců I až IV mohou být také převedeny na jiné soli sloučenin vzorců I až IV o sobě známým způsobem; takto mohou být například adiční soli s kyselinami převedeny na jiné adiční soli s kyselinami například reakcí soli anorganické kyseliny, jakou je například hydrochlorid, s vhodnou solí kovu, jakou je například sodná, barnatá nebo stříbrná sůl, některé kyseliny, například s octanem stříbrným, ve vhodném rozpouštědle, ve kterém je vytvořená anorganická sůl, například chlorid sodný, nerozpustná a ve kterém se tato sůl vysráží z reakční směsí.

V závislostí na zvoleném postupu nebo/a zvolených reakčních podmínkách mohou být sloučeniny vzorců I až IV mající solitvorné vlastnosti získány ve volné formě nebo ve formě solí.

Sloučeniny vzorců I až IV a jejich případné tautomery jak ve volné formě nebo ve formě solí mohou být ve formě některého z možných izomerů nebo ve formě jejich směsí; například v závislosti na počtu asymetrických uhlíků vyskytujících se v molekule a jejich absolutní a relativní konfiguraci nebo/a v závislosti na konfiguraci nearomatických dvojných vazeb vyskytujících se v molekule se mohou uvedené sloučeniny vyskytovat ve formě čistých izomerů, jakými jsou antipody nebo/a diastereoizomery, nebo ve formě směsi izomerů, jakými jsou například směsi enantiomerů, jako například racemáty, směsi diastereoizomerů nebo směsi racemátů; vynález se týká jak čistých izomerů, tak i všech možných směsí izomerů, což platí pro předcházející a následující část popisu a to i v případě, kdy nejsou specificky uváděny stereochemické detaily týkající se uvedených sloučenin.

Směsi diastereoizomerů nebo směsi racemátů sloučenin vzorců I až IV nebo jejich soli připravené v rámci vynálezu mohou být rozděleny na čisté diastereoizomery nebo racemáty o sobě známým způsobem na bázi fyzikálně-chemických rozdílů mezi jednotlivými složkami, například frakční krystalizací, destilací nebo/a chromatograficky.

Takto získané směsi enantiomerů, jako například racemáty, mohou být rozděleny na optické antipody o sobě známými metodami, například rekrystalizací z opticky aktivního chirálních adsorbentech, chromatografií (HPLC) na mikroorganizmů, štěpením rozpouštědla, chromatografií na například vysokotlakou kapalinovou acetylcelulóze, použitím vhodných specifickými imobilizovanými enzymy, tvorbou inkluzních sloučenin, například za použití chirálních korunkových etherů, kdy se převádí do komplexu pouze jjeden enantiomer, nebo konverzí na diastereoizomemí soli, například reakcí bázického koncového racemátů s opticky aktivní kyselinou, jakou je například karboxylová kyselina, jako kyselina kafrová, kyselina vinná, kyselina jablečná nebo sulfonová kyselina, jako například kyselina kafrsulfonová, směsi diastereoizomerů například na bázi jejich rozpustností frakční krystalizací na diastereoizomery, ze kterých může být požadovaný enantiomer uvolněn působením vhodného, například bázického, prostředí.

a rozdělením takto získané rozdílných jednotlivé

Čisté diastereoizomery a enantiomery mohou být získány nejenom rozdělením odpovídajících směsí izomerů, nýbrž rovněž podle vynálezu obecně známými metodami diastereoselektivní nebo enantioselektivní syntézy, například provedením způsobu podle vynálezu za použití výchozích látek, které již mají příslušnou stereochemii.

Sloučeniny vzorců I až IV a jejich soli mohou být také získány ve formě hydrátů nebo/a mohou obsahovat jiná rozpouštědla, například rozpouštědla, která byla případně použita pro krystalizaci uvedených sloučenin, které se nacházejí v pevné formě.

Vynález se týká všech takových provedení způsobu, při kterých se sloučenina získaná získatelná jako výchozí látka nebo meziprodukt při některém stupni způsobu použije jako výchozí látka a provedou se všechny zbývající stupně nebo některé z těchto zbývajících stupňů, nebo při kterých se výchozí látka použije ve formě derivátu nebo soli nebo/a jejich racemátů nebo antipodů nebo zejména při kterých se výchozí látka vytvoří za reakčních podmínek.

Sloučeniny vzorců I, III a IV připravené uvedeným způsobem nebo jiným způsobem mohou být převedeny na jiné odpovídající sloučeniny o sobě známým způsobem.

Při způsobech podle vynálezu se výhodně použijí takové výchozí látky nebo meziprodukty, a to jak ve volné formě, tak i ve formě soli, které poskytují sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich soli popsané v předcházející části popisu jako obzvláště výhodné sloučeniny.

Vynález se zejména týká přeparačních postupů popsaných v příkladech provedení vynálezu.

Vynález se rovněž týká způsobu přípravy sloučeniny vzorce III ze sloučeniny vzorce II způsobem popsaným ve výše uvedeném stupni a).

Výhodná provedení týkající se substituentů sloučeniny vzorce IV jsou stejná jako výhodná provedení uvedená výše v souvislosti se způsobem přípravy sloučenin vzorce I.

Sloučeniny vzorců II a IV jsou známé například jako meziprodukty pro přípravu pesticidů nebo mohou být připraveny o sobě známými způsoby.

V následující části popisu bude vynález blíže popsán pomocí příkladů jeho konkrétních provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen definicí patentových nároků a obsahem popisné části.

Příklady provedení vynálezu

Preparativní příklady

A) Příprava 2-chlor-5-chlormethylthiazolu

Příklad PÍ g SO₂ se zavede při teplotě 20 °C do roztoku 73 g 2-chlor-3-isothiokyanato-l-propenu ve 133 g chlorbenzenu. Potom se pod hladinu roztoku zavede v průběhu 6 hodin 45 g chloru.

·« t · · ···*· • « · · · · · · * · · • · ··· · » · · «··· 9 9 9 9 9 ···· ·· · ·

Reakční směs se potom zahřívá na teplotu 50 °C až do okamžiku, kdy ustane vývoj plynu. Získá se 232 g roztoku, který podle výsledků plynové chromatografie obsahuje 29,4 % hmotnosti

2-chlor-5-chlormethylthiazolu.

Výtěžek: 81,3 % teorie, vztaženo na 2-chlor-3-isothiokyanato-lpropen.

Příklad P2

Při analogickém pokusu se použije 49 g chloru bez katalyzátoru, přičemž ostatní množství použitých chemických látek a reakční podmínky jsou stejné jako v příkladu 1. Získá se 236 g roztoku, který podle výsledků analýzy provedené plynovou chromatografií obsahuje 20,9 % hmotnosti

2-chlor-5-chlormethylthiazolu.

Výtěžek: 58,5 % teorie, vztaženo na

2-chlor-3-isothiokyanato-l-propen.

Přiklad P3 g SO₂ se zavede při teplotě 30 °C do roztoku 509 g 2-chlor-3-isothiokyanato-l-propenu v 931 g chlorbenzenu. Potom se pod hladinu roztoku zavede v průběhu 6 hodin 290 g chloru. Reakční směs se zahřívá na teplotu 50 °C a potom se míchá až do okamžiku, kdy ustane vývoj plynu. Reakční směs se potom vystaví vakuu 12 kPa po dobu jedné hodiny. Tímto způsobem se získá 1589 g roztoku, který podle výsledků analýzy provedené plynovou chromatografií obsahuje 30,8 % hmotnosti 2-chlor-5-chlormethylthiazolu.

Výtěžek: 83,2 % teorie, vztaženo na

2-chlor-3-isothiokyanato-l-propen.

• 9 · · * · »· > ·** ·* • ··« ♦ » · · ’ · · · · · * · · • ••to toto· ·· ···· ·« ·*

Destilací 1571 g získaného surového roztoku při teplotě 75 °C a vnitřním tlaku 0,5 kPa se získá 488,2 g produktu, který obsahuje 94,5 % hmotnosti 2-chlor-5-chlormethylthiazolu.

Příklad P4 g SO₂C1₂ se při teplotě 20 °C zavede do roztoku 146 g 2-chlor-3-isothiokyanato-l-propenu ve 266 g chlorbenzenu. Potom se pod hladinu roztoku zavede při teplotě 40 °C v průběhu 5 hodin 69 g chloru. Reakční směs se potom zahřívá na teplotu 50 °C až do okamžiku, kdy ustane vývoj plynu. Reakční směs se potom vystaví po dobu jedné hodiny vakuu 12 kPa. Takto se získá 441 g roztoku, který podle výsledku analýzy provedené plynovou chromatografií obsahuje 31,2 % hmotnosti 2-chlor-5-chlormethylthiazolu.

Výtěžek: 81,9 % teorie, vztaženo na 2-chlor-3-isothiokyanato-l-propen.

Příklad P5

Pod hladinu roztoku 146 g 2-chlor-3-isothiokyanato-l-propenu ve 226 g acetonitrilu se při teplotě 20 °C zavede 11 g SO₂ a potom v průběhu 6 hodin 82 g chloru. Reakční směs se zahřívá na teplotu 50 °C a míchá až do okamžiku, kdy ustane vývoj plynu. Reakční směs se potom vystaví po dobu jedné hodiny vakuu 58 kPa. Tímto způsobem se získá 467 g roztoku, který podle výsledku analýzy provedené plynovou chromatografií obsahuje 32,7 % hmotnosti 2-chlor-5-chlormethylthiazolu.

Výtěžek: 90,8 % teorie, vztaženo na 2-chlor-3-isothiokyanato-l-propen.

• * · · ·· · · · · • · · · ···· ··· * · ···· »· · ·

Příklad P6 (kontinuální reakční proces)

Do roztoku obsahujícího 33 % hmotnosti 2-chlor-3-isokyanato-l-propenu v acetonitrilu se při teplotě 20 až 22 °C současně a postupně v průběhu jedné hodiny zavede 177,5 g chloru a 24,7 g SO₂ v reaktoru se smyčkou. Reakční směs přetéká do následného reaktoru provozovaném při vnitřní teplotě 50 °C. Každou hodinu se z následného reaktoru získá 1086 g reakčního roztoku obsahujícího 32,2 % hmotnosti 2-chlor-5-chlormethylthiazolu, což odpovídá výtěžku 91,1 % teorie, vztaženo na

2-chlor-3-isothiokyanato-l-propen.

B) Příprava 3-(2-chlorthiazol-5-yl-methyl)-5-methyl-4-nitroiminoperhydro-1,3,5-oxadiazinu

Příklad P7

184 g 100% 3-methyl-4-nitroiminoperhydro-l,3,5-oxadiazinu se zavede do 400 g dimethylkarbonátu v sulfonační baňce, načež se k obsahu baňky přidá 168 g 100% 2-chlor-5-chlormethylthiazolu. Směs se zahřeje na teplotu 65 °C. Potom se za míchání v průběhu 60 minut a při teplotě 62 až 68 °C do reakční směsi dávkuje směs tvořená 350 g dimethylkarbonátu, 4 g tetramethylamoniumhydroxidu ve formě pentahydrátu a 242 g práškového uhličitanu draselného, přičemž se reakční směs míchá až do okamřiku, kdy bylo dosaženo více než 99% konverze 2-chlor-5-chlormethylthiazolu.

Reakční směs se potom ochladí, načež se k ní přidá 600 g vody. Hodnota pH se nastaví na 6,5 za použití asi 260 g 32% kyseliny chlorovodíkové; směs se odstaví na dobu nezbytnou k • · · t ···· · · · • » * · ··»· * ···· ···· · • · · · · ···· ···· ··· ·· ···· ·· ·· oddělení fází, načež se organická fáze oddělí. Tato organická fáze se potom zahustí za vakua při teplotě 60 °C k dosažení koncové hmotnosti 600 g. Směs se potom pomalu ochladí na teplotu 0 až 5 °C a při této teplotě se udržuje po dobu jedné hodiny. Získaná suspenze se potom zfiltruje.

Získá se 218 g požadovaného produktu majícího čistotu 98 až 99 % (74 % teorie, vztaženo na 100% 2-chlor-5-chlormethylthiazol.

Vynálerz se rovněž týká

B) způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce I definované výše v části A) , při kterém se

c) sloučenina vzorce II definovaná výše v části A) uvede v reakci s chloračním činidlem za vzniku sloučeniny vzorce III

nebo případně jejího tautomeru, v každém případě ve volné formě nebo ve formě soli, a

d) takto získaná sloučenina III se uvede v reakci se sloučeninou vzorce IV definovanou výše v části A) , přičemž sloučenina vzorce III se při tomto způsobu podrobí vloženému čistění krystalizaci z taveniny;

způsobu přípravy sloučeniny vzorce III postupem podle stupně c) a použití sloučenin vzorců II, III a IV při výše uvedeném způsobu.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou známé jako hodnotné pesticidy a způsoby syntézy těchto sloučenin jsou popsané v literatuře. Bylo však zjištěno, že zejména sloučenina vzorce III připravená způsoby známými z literatury má nedostatečnou čistotu a že pravděpodobně právě tyto nečistoty způsobují to, že sloučenina vzorce III je tepelně nestabilní, což může vést k problémům souvisejícím s bezpečností produkčního provozu; rovněž je známo, že uvedené známé způsoby mají významné nedostatky, pokud jde o další parametry, mezi které například patří výtěžek a kvalita koncových produktů vzorce I.

Tyto známé preparační způsoby jsou proto nedostatečné v každém ohledu, v důsledku čehož existuje potřeba poskytnout zlepšené způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce I a zejména sloučeniny vzorce III. Bylo nyní zjištěno, že sloučenina vzorce III může být připravena za použití čistícího procesu podle vynálezu například ve vysoké čistotě a že zpracování a skladování 2-chlor-5-chlormethylthiazolu je takto doprovázeno výrazně sníženým bezpečnostním rizikem ve srovnání s rizikem, které existuje při známých způsobech popsaných v literatuře.

Čistění krystalizací z taveniny 2-chlor-5~chlormethylthiazolu má oproti ostatním čistícím postupům několik výhod. Vzhledem k tomu, že 2-chlor-5-chlormethylthiazol je tepelně nestabilní a že kromě toho má tepelnou paměť', což znamená, že tato sloučenina se stává nestabilnější se zvyšujícím se tepelným namáháním, měla by se tato sloučenina pokud možno vyvarovat jakémukoliv tepelnému zatížení. Navíc v případě čistění destilací není snadné oddělit všechny doprovodné produkty. Čistění destilací vyžaduje kolony s vysokým počtem pater, což vyžaduje vyšší destilační teploty a má za následek odpovídajícím způsobem zvýšené ztráty produktu a sníženou tepelnou bezpečnost destilačního procesu.

Krystalizace z taveniny normálně poskytuje alespoň 98% čistotu 2-chlor-5-chlormethylthiazolu. Rovněž je možné recyklovat matečné louhy za účelem získání dalšího podílu

2-chlor-5-chlormethylthiazolu přítomného v matečných louzích. Krystalizace z taveniny nabízí ještě další výhodu spočívající v tom, že je v tomto případě minimalizováno riziko koroze zařízení vzhledem k nízkým pracovním teplotám a že se při tomto čistícím procesu nepoužívají ani rozpouštědla, ani další přísady.

V rámci rozsahu vynálezu B) je výhodný způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, i 2

1) při kterem R a R ve sloučeninách vzorců I a IV společně znamenají skupinu -CH₂-O-CH₂~, skupinu -CH₂~CH₂-CH₂- nebo skupinu -CH₂-CH₂;

2) při kterém Q znamená N;

3) při kterém Y znamená N0₂;

4) při kterem Z znamená NR a R₃ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy;

5) při kterém se čistící stupeň provádí ve stupni a) při teplotě 0 až 25 °C, zejména při teplotě 5 až 15 °C;

6) při kterém X ve sloučenině vzorce II znamená halogen, jako například fluor, chlor nebo brom, zejména chlor nebo brom, obzvláště chlor;

7) při kterém se ve stupni c) použije aprotické polární rozpouštědlo mající dielektrickou konstantu vyšší než 10, zejména vyšší než 20, obzvláště vyšší než 25 a nejvýhodněji vyšší než 30;

8) při kterém se ve stupni c) použije jako rozpouštědlo nitril karboxýlové kyseliny, například acetonitril, propionitril nebo butyronitril, amid karboxýlové kyseliny, například formamid, N-methylformamid, N,N-dimethylformamid, N-methylacetamid, N,N-dimethylacetamid nebo l-methylpyrolidin-2-on, ester karboxýlové kyseliny, například propylenkarbonát, nitroalkan,

···· ··· · · · ··· například nitromethan nebo nitroethan, nítrobenzen, sulfoxid, například dimethylsulfoxid, sulfolan, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, 1,3-dimethylimidazolin-2-on, deriváty močoviny, například tetramethylmočovina, ether, například dioxan, tetrahydrofuran, ethylenglykoldimethylether nebo dimethoxydiethylether, nebo směsi takových rozpouštědel;

9) při kterém se jako halogenační činidlo použije Cl₂, směs Cl₂ a S0₂ nebo směs Cl₂ a SO₂Cl₂, zejména při kterém se chlorace provádí za použití Cl₂ a S0₂ nebo SO₂C1₂ se použije v katalytickém množství, zejména při kterém se S0₂ nebo SO₂C1 použije v množství 10 až 40 mol.%, vztaženo na výchozí látku vzorce II;

10) při kterém se ve stupni c) použije kontinuální proces pro přípravu surové sloučeniny vzorce III.

Tento způsob je zejména vhodný pro přípravu thiamethoxamu známého z mezinárodní přihlášky WO 98/32747 a produktu Ti-435 (clothianidin) známého z evropského patentového dokumentu EP-A-446 913.

Dielektrické konstanty vhodných rozpouštědel mohou být nalezeny například v publikaci C.Reichardt, Solvents and Solvent Effects, VCH Nerlagsgesellschaft, Weinhein, 1988, tabulka A-l, strany 408 až 410. V této tabulce jsou rovněž uvedeny teploty, ke kterým se hodnoty dielektrické konstanty vztahuj i.

Jinak jsou podmínky platné pro procesní stupně c) a d) stejné jako podmínky, které byly uvedeny výše v souvislosti s procesními stupni a) a b) vynálezu A).

Soli sloučenin vzorců I až IV mohou být připraveny o sobě známými způsoby, jak to již bylo uvedeno výše v souvislosti s vynálezem A).

Soli sloučenin vzorců I až IV mohou být rovněž převedeny na volné sloučeniny vzorců I až IV konvenčním způsobem, jak to již bylo uvedeno výše v souvislosti s vynálezem A).

Soli sloučenin vzorců I až IV mohou být převedeny na jiné soli sloučenin vzorců I až IV o sobě známým způsobem.

Sloučeniny vzorců I až IV a jejich soli mohou být rovněž získány ve formě hydrátů nebo/a mohou obsahovat i jiná rozpouštědla, například rozpouštědla, která mohla být případně použita pro krystalizaci uvedených sloučenin, které se vyskytují v pevné formě.

Vynález se týká všech takových provedení způsobu, při kterých se sloučenina získaná získatelná jako výchozí látka nebo meziprodukt při některém stupni způsobu použije jako výchozí látka a provedou se všechny zbývající stupně nebo některé z těchto zbývajících stupňů, nebo při kterých se výchozí látka použije ve formě derivátu nebo soli nebo/a jejich racemátů nebo antipodů nebo zejména při kterých se výchozí látka vytvoří za reakčních podmínek.

Sloučeniny vzorců I, III a IV připravené výše uvedenými způsoby nebo jinými způsoby mohou být převedeny o sobě známým způsobem na jiné idpovídající sloučeniny.

Při způsobu podle vynálezu se výhodně použijí takové výchozí látky a meziprodukty a to jak ve volné formě nebo ve formě solí, které poskytují sloučeniny vzorce I nebo jejich soli, které byly popsány výše jako obzvlášzě hodnotné.

Vynález se rovněž týká způsobu krystalizace z taveniny pro čistění sloučeniny vzorce III.

Výhodným specifickým předmnětem vynálezu je kontinuální způsob čistění sloučeniny vzorce II, například použitím fluidního lože s teplotním gradientem.

Vynález se zejména týká preparativních způsobů popsaných v příkladech.

Výhodná provedení týkající se substituentů sloučenin vzorce IV jsou stejná jako výhodná provedení uvedená výše v souvislosti se způsoby přípravy sloučenin vzorce I.

Sloučeniny vzorců II a IV jsou známé, například jako meziprodukty pro přípravu pesticidů, nebo mohou být připraveny za použití o sobě známých způsobů.

Preparativní příklady

Příklad P8

Při teplotě 20 °C se v průběhu 2 hodin dávkuje do roztoku 147,5 g 2-chlor-3-isothiokyanato-l-propenu ve 150 acetonitrilu 143,2 g sulfurylchloridu. Reakce je mírně exotermní. Ke konci průběhu reakce se roztok zahřeje na teplotu 40 °C a udržuje se při této teplotě po dobu jedné hodiny, přičemž v průběhu této doby lze pozorovat intenzivní vývoj plynu. Rozpouštědlo společně s kyselinou chlorovodíkovou se odeženou za vakua. Získá se 187,0 g 77% roztoku 2-chlor-5-chlormethylthiazolu, což odpovídá výtěžku 86 % teorie, vztaženo na 2-chlor-3-isothiokyanato-l-propen.

Příklad P9

67,5 g 2-chlor-3-isokyanato-l-propenu se zavede při teplotě 20 °C do 75 ml dimethylformamidu, načež se k reakční směsi přidá 6,8 g sulfurylchloridu (0,05 mol). Potom se do reakční směsi zavede v průběhu asi dvou hodin 32,5 g chloru, přičemž po uvedených dvou hodinách již nelze detekovat přebytek výchozí látky. Po ukončení tohoto přídavku se reakční roztok zahřeje na teplotu 50 °C a udržuje se při této teplotě po dobu jedné hodiny. Nakonec se vytvořená kyselina chlorovodíková a rozpouštědlo odeženou za vakua. Získá se produkt obsahující 72 % 2-chlor-5-chlormethylthiazolu.

Příklad P10

Do 100 ml nitromethanu se při teplotě 20 °C zavede 87,7 g 2-chlor-3-isothiokyanato-l-propenu. Do získané směsi se potom zavede v průběhu asi dvou hodin 41,5 g chloru, přičemž po uplynutí uvedené doby již nelze detekovat přebytek výchozí látky. Reakční roztok se potom míchá při teplotě 40 °C po dobu jedné hodiny, načež se znovu ochladí. Kyselina chlorovodíková se odežene za vakua a nitromethan se oddestiluje. Získá se produkt obsahující 91 % 2-chlor-5-chlor• · · · methylthiazolu. Tento produkt obsahuje asi 1 % vedlejšího produktu vzorce

Příklad Pil

Do 300 g 1,2-dichlorethanu ve dvouplášťovém reaktoru se zavede 166,6 g 2-chlor-3-isokyanatopropenu. Do získané směsi se při teplotě 30 °C zavede v průběhu 4 až 5 hodin 78 g chloru. Reakční směs se potom zahřívá na teplotu 60 °C, při které se udržuje po dobu 60 minut a tedy do chvíle, kdy ustane vývoj plynu (chlorovodíkl). Reakční směs se potom ochladí na teplotu místnosti a přidá se k ní za míchání 200 g 37% kyseliny chlorovodíkové. Po rozdělení fází se organická fáze extrahuje ještě čtyřikrát, pokaždé za použití 100 g 37% kyseliny chlorovodíkové. Vodné extrakty, které obsahují produkt, se sloučí, přidá se k nim 800 g vody a provede se extrakce za použití pěti podílů 1,2-dichlorethanu v celkovém množství 500 g. Extrakty se sloučí a rozpouštědlo se odpaří. Získá se surová tavenina s obsahem požadované látky asi 92 %.

Příklad P12

2,5 kg kapalného 98% 2-chlor-5-chlormethylthiazolu se ochladí na 10 °C ve skleněné kádince, přidají se zárodečné krystaly a kapalina se ponechá při teplotě 10 °C po dobu 5 • · hodin. Vytvoří se dvoufázová směs mající hnědou kapalnou horní fázi a krystalickou spodní fázi. Kapalná fáze se oddělí a pevná fáze se přenese na filtr a ponechá odkapat po dobu jedné hodiny. Získá se 2,3 kg požadovaného produktu ve formě bílých jehliček obsahujících 99 % požadovaného produktu a tajících při teplotě 28 až 29 °C.

Příklad P13

3-(2-Chlorthiazol-5-yl-methyl)-5~methyl-4-nitroiminoperhydro-1,3,5-oxadiazin

Do 400 g dimethylkarbonátu v sulfonační baňce se zavede 184 g 100% 3-methyl-4-nitroiminoperhydro-l,3,5-oxadiazinu a do získané směsi se přidá 170 g 99% 2-chlor-5-chlormethylthiazolu. Získaná směs se zahřeje na teplotu 65 °C. K této směsi se za míchání a při teplotě 62 až 68 °C dávkuje v průběhu 60 minut směs tvořená 350 g dimethylkarbonátu, 4 g pentahydrátu tetramethylamoniumhydroxidu a 242 g práškového uhličitanu draselného, načež se reakční směs intenzivně míchá až do okamžiku, kdy proběhne více než 99% konverze 2-chlor-5-chlormethylthiazolu (průběh konverze je monitorován kapalinovou chromatografií).

Reakční směs se potom ochladí, načež se k ní přidá 600 g vody. Hodnota pH se nastaví na 6,5 za použití asi 260 g 32% kyseliny chlorovodíkové; reakční směs se potom odstaví na dobu potřebnou k rozdělení fází, načež se organická fáze oddělí. Tato organická fáze se zahustí za vakua při teplotě 60 °C k dosažení koncové hmotnosti 600 g. Získaná směs se pozvolna ochladí na teplotu 0 až 5 °C a udržuje se při této teplotě po dobu jedné hodiny. Získaná suspenze se potom zfiltruje. Získá se 218 g požadovaného produktu majícího čistotu 98 až 99 % (74 % teorie, vztaženo na 100% 2-chlor-5-chlormethylthiazol).

Claims (6)

1. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I

   Cl (I) a případně jejího izomerů E/Z, směsi izomerů E/Z nebo/a tautomeru, ve všech případech ve volné formě nebo ve formě soli, přičemž v uvedeném obecném vzorci I

   Q znamená CH nebo N,

   Y znamená N0₂ nebo CN,

   3 3 znamená CHR , 0, NR nebo S,

   R a R buď nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, která je nesubstituovanou skupinou nebo je substituována substituentem R , nebo společně tvoří alkylenový můstek obsahující dva nebo tři uhlíkové atomy a případně heteroatom zvolený z množiny zahrnující NR⁵, 0 a S,

   R³ znamená H nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 uhlíkových atomů, která je nesubstituovanou skupinou nebo je substituoána substituentem R ,

   R znamena nesubstituovanou nebo substituovanou arylovou nebo heteroarylovou skupinu a

   R⁵ znamená H nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 uhlíkových atomů, při kterém se

   a) sloučenina obecného vzorce II (II) h₂c

   N=C=S ve kterém X znamená odlučitelnou skupinu, uvede v reakci s chloračním činidlem za vzniku sloučeniny vzorce III

   Cl

   Cl (III) nebo případně jejího tautomeru, ve všech případech ve volné formě nebo ve formě soli, a

   b) takto získaná sloučenina vzorce III se uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce IV

   Q' ^H- Jí Ρ'ν

   R1 p2 (IV)

   1 2 ve kterém R , R , Y, Z a Q mají výše uvedené významy pro sloučeninu vzorce I, přičemž se chlorace podle stupně a) provádí za použití chloračního činidla v přítomnosti katalytického množství S0₂.
2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačený stupeň a) provádí v acetonitrilu.

   tím, že se
3. 3. Způsob podle nároku 1 nebo nároku 2, vyznačený tím, že se stupeň a) provádí kontinuálně.
4. 4. Způsob podle některého z nároků 1 až 3, vyznačený tím, že se ve stupni a) S0₂ použije v množství od 1 do 50 mol.%, vztaženo na výchozí sloučeninu obecného vzorce II.
5. 5. Způsob přípravy sloučeniny vzorce III

   Cl (III)

   Cl při kterém se sloučenina obecného vzorce II

   H₂C

   N=C=S (II) ve kterém X znamená odlučitelnou skupinu, nebo případně její tautomer, ve všech případech ve volné formě nebo ve formě soli, uvede v reakci s chloračním činidlem, přičemž se chlorace provádí v přítomnosti katalytického množství SO₂ .
6. 6. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I definovaného v nároku 1, při kterém se

   c) sloučenina obecného vzorce II definovaného v nároku 1 uvede v reakci s chloračním činidlem za vzniku sloučeniny vzorce III

   Cl

   Cl (III) nebo případně jejího tautomeru, ve všech případech ve volné formě nebo ve formě soli, a ···· · · · · · · * • · · · ···· . ··«'·«·· · • · ··· ···· β··· ··· ·» ···· ·· ··

   d) takto získaná sloučenina vzorce III se uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce IV definovaného v nároku 1, přičemž se při uvedeném způsobu sloučenina vzorce III podrobí mezilehlému čistění krystalizací z taveniny.