KR101233037B1 - (4,5-디히드로이소옥사졸로-3-일)티오카르복사미딘염화합물의 제조 방법 - Google Patents

(4,5-디히드로이소옥사졸로-3-일)티오카르복사미딘염화합물의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

종래 기술이 가지는 결점을 해결한 (4,5-디히드로이소옥사졸로-3-일)티오카르복사미딘 염화합물을 간편하고 안전하며, 고수율로 제조하는 방법의 제공.
산 존재하, 일반식 (1)
Figure 112007042767052-pct00012
(식 중, R1, R2 는 수소 원자, 알킬기 등을, R3 과 R4 는 수소 원자, 알킬기를 나타내지만, R1 과 R2, R2 와 R3 은 서로 결합하여 그들이 결합하고 있는 탄소 원자와 함께 시클로알킬기를 형성해도 되며, X1 은 할로겐을 나타낸다) 로 표시되는 3-할로게노-4,5-디히드로이소옥사졸 화합물과 티오우레아를 반응시키는 일반식 (2)
Figure 112007042767052-pct00013
(식 중, R1, R2, R3, 및 R4 는 상기와 같은 의미를 나타내고, X2 는 할로겐 또는 산 유래의 음이온성 잔기를 나타낸다) 로 표시되는 (4,5-디히드로이소옥사졸로-3-일)티오카르복사미딘 염화합물의 제조 방법.
(4,5-디히드로이소옥사졸로-3-일)티오카르복사미딘 염

Description

(4,5-디히드로이소옥사졸로-3-일)티오카르복사미딘 염화합물의 제조 방법{PROCESS FOR PRODUCTION OF (4,5-DIHYDROISOXAZOL-3-YL)THIOCARBOXAMIDINE SALTS}
본 발명은 의약 및 농약의 제조 중간체로서 유용한 (4,5-디히드로이소옥사졸로-3-일)티오카르복사미딘 염화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명에 의해 얻어지는 (4,5-디히드로이소옥사졸로-3-일)티오카르복사미딘 염화합물은 염기성 조건하, 가수분해를 실시함으로써 의약 및 농약의 제조 중간체로서 유용한 4,5-디히드로이소옥사졸리딘-3-티올 유연체(類緣體)로 용이하게 유도 가능하다.
지금까지 3-할로게노-4,5-디히드로이소옥사졸 화합물과 티오우레아를 반응시킴으로써 이소옥사졸린-3-티온 유도체를 얻을 수 있다는 취지가 기재된 문헌이 알려져 있다 (특허 문헌 1 참조).
그러나, 그 특허 문헌 1 에 있어서는, 당해 3-할로게노-4,5-디히드로이소옥사졸 화합물과 티오우레아의 반응에 있어서의 산의 사용이나, (4,5-디히드로이소옥사졸로-3-일)티오카르복사미딘 염화합물의 제조에 관한 기재는 없다.
특허문헌 1: 일본 공개특허공보 2004-224714호
발명의 개시
발명이 해결하고자 하는 과제
본 발명은 (4,5-디히드로이소옥사졸로-3-일)티오카르복사미딘 염화합물을 간편하고 안전하며, 고수율로 제조하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
과제를 해결하기 위한 수단
상기와 같은 상황을 감안하여, 본 발명자는 (4,5-디히드로이소옥사졸로-3-일)티오카르복사미딘 염화합물을 제조하는 방법에 대하여 예의 연구를 거듭한 결과, 산 존재하에서 3-할로게노-4,5-디히드로이소옥사졸 화합물과 티오우레아를 반응시키면, (4,5-디히드로이소옥사졸로-3-일)티오카르복사미딘 염화합물을 단시간에 고수율로 생성시킬 수 있는 것을 알아내고, 이 지견에 기초하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
이렇게 하여, 본 발명은 하기를 특징으로 하는 요지를 갖는다.
〔1〕산의 존재하, 일반식 (1)
[화학식 1]
Figure 112007042767052-pct00001
(식 중, R1, R2 는 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬기, 또는 시클로알킬기를 나타내고, R3 과 R4 는 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 알킬기를 나타내지만, R1 과 R2, 혹은 R2 와 R3 은 서로 결합하여 그들이 결합하고 있는 탄소 원자와 함께 시클로알킬기를 형성해도 되며, X1 은 할로겐을 나타낸다)
로 표시되는 3-할로게노-4,5-디히드로이소옥사졸 화합물과 티오우레아를 반응시키는 일반식 (2)
[화학식 2]
Figure 112007042767052-pct00002
(식 중, R1, R2, R3, 및 R4 는 상기와 동일한 의미를 나타내고, X2 는 할로겐 또는 산 유래의 음이온성 잔기를 나타낸다)
로 표시되는 (4,5-디히드로이소옥사졸로-3-일)티오카르복사미딘 염화합물의 제조 방법.
〔2〕산이 무기산인,〔1〕항에 기재된 (4,5-디히드로이소옥사졸로-3-일)티오카르복사미딘 염화합물의 제조 방법.
〔3〕산이 염산, 브롬화 수소산 중 어느 하나이거나, 또는 그 혼합물인,〔1〕항에 기재된 (4,5-디히드로이소옥사졸로-3-일)티오카르복사미딘 염화합물의 제조 방법.
〔4〕일반식 (1) 에 있어서, R1, R2 가 알킬기이고, R3, R4 가 수소 원자이며, X1 이 염소 원자인,〔1〕내지〔3〕중 어느 한 항에 기재된 (4,5-디히드로이소옥사졸로-3-일)티오카르복사미딘 염화합물의 제조 방법.
〔5〕일반식 (1) 에 있어서, R1, R2 가 메틸기이고, R3, R4 가 수소 원자이며, X1 이 염소 원자인,〔1〕내지〔3〕중 어느 한 항에 기재된 (4,5-디히드로이소옥사졸로-3-일)티오카르복사미딘 염화합물의 제조 방법.
〔6〕일반식 (1) 에 있어서, R1, R2 가 알킬기이고, R3, R4 가 수소 원자이며, X1 이 브롬 원자인,〔1〕내지〔3〕중 어느 한 항에 기재된 (4,5-디히드로이소옥사졸로-3-일)티오카르복사미딘 염화합물의 제조 방법.
〔7〕일반식 (1) 에 있어서, R1, R2 가 메틸기이고, R3, R4 가 수소 원자이며, X1 이 브롬 원자인,〔1〕내지〔3〕중 어느 한 항에 기재된 (4,5-디히드로이소옥사졸로-3-일)티오카르복사미딘 염화합물의 제조 방법.
〔8〕일반식 (2)
[화학식 3]
Figure 112007042767052-pct00003
(식 중, R1, R2 는 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬기, 또는 시클로알킬기를 나타내고, R3 과 R4 는 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 알킬기를 나타내지만, R1 과 R2, 혹은 R2 와 R3 은 서로 결합하여 그들이 결합하고 있는 탄소 원자와 함께 시클로알킬기를 형성해도 되며, X2 는 할로겐 또는 산 유래의 음이온성 잔기를 나타낸다)
로 표시되는 (4,5-디히드로이소옥사졸로-3-일)티오카르복사미딘 염화합물
〔9〕일반식 (3)
[화학식 4]
Figure 112007042767052-pct00004
(식 중, R1, R2 는 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬기, 또는 시클로알킬기를 나타내고, R3 과 R4 는 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 알킬기를 나타내지만, R1 과 R2, 혹은 R2 와 R3 은 서로 결합하여 그들이 결합하고 있는 탄소 원자와 함께 시클로알킬기를 형성해도 되며, X3 은 할로겐을 나타낸다)
로 표시되는 (4,5-디히드로이소옥사졸로-3-일)티오카르복사미딘 염화합물.
〔10〕R1, R2 가 메틸기이고, R3, R4 가 수소 원자인,〔8〕또는〔9〕항에 기재된 (4,5-디히드로이소옥사졸로-3-일)티오카르복사미딘 염화합물.
〔11〕〔5,5-디메틸-(4,5-디히드로이소옥사졸로-3-일)〕티오카르복사미딘·염산염.
〔12〕〔5,5-디메틸-(4,5-디히드로이소옥사졸로-3-일)〕티오카르복사미딘·브롬화 수소산염.
발명의 효과
본 발명 방법에 의해, 후술하는 일반식 (2) 로 표시되는 (4,5-디히드로이소옥사졸로-3-일)티오카르복사미딘 염화합물이 단시간에 고수율로 제조된다. 또한, 얻어진 (4,5-디히드로이소옥사졸로-3-일)티오카르복사미딘 염은 알칼리 가수분해에 의해 용이하게 농의약 중간체로서 유용한 4,5-디히드로이소옥사졸리딘-3-티올 화합물의 알칼리 금속염으로 변환시키는 것이 가능하기 때문에, 일반식 (2) 로 표시되는 (4,5-디히드로이소옥사졸로-3-일)티오카르복사미딘 염화합물은, 농의약 중간체인 4,5-디히드로이소옥사졸리딘-3-티올 화합물의 알칼리 금속염 제조를 위한 좋은 원료이다. 본 발명 방법은 원료의 취급도 간단하여 공업적 제조 방법으로서 매우 유용하다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
상기의〔1〕내지〔7〕항에 기재된 (4,5-디히드로이소옥사졸로-3-일)티오카르복사미딘 염의 제조 방법에 대하여 설명한다.
본 발명 방법은, 일반식 (1) 로 표시되는 3-할로게노-4,5-디히드로이소옥사졸 화합물과 티오우레아를 반응시키고, 일반식 (2) 로 표시되는 (4,5-디히드로이소옥사졸로-3-일)티오카르복사미딘 염화합물을, 단시간에 고수율로 제조하는 방법에 관한 것이며, 반응시에 산을 이용하는 것을 특징으로 한다. 본 반응에 의해 얻어지는 (4,5-디히드로이소옥사졸로-3-일)티오카르복사미딘 염화합물은 신규 화합물이며, 농의약 중간체인 4,5-디히드로이소옥사졸리딘-3-티올 화합물의 알칼리 금속염 제조를 위한 좋은 원료이다.
우선, 본 발명 방법의 원료로서 이용하는, 일반식 (1) 로 표시되는 원료 화합물에 대하여 설명한다.
본 명세서에 있어서 이용하는 「C1 ~ C6」등의 표기는, 이후에 계속되는 치환기의 탄소수가 이 경우에는 1 내지 6 인 것을 나타낸다.
일반식 (1) 중의 R1, R2 는 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬기, 또는 시클로알킬기를 표시하고, R3, R4 는 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 알킬기를 표시하지만, R1 과 R2, 혹은 R2 와 R3 은 서로 결합하여 그들이 결합하고 있는 탄소 원자와 함께 시클로알킬기를 형성해도 된다.
여기에서, 알킬기는, 직쇄 또는 분기 사슬형의 탄소수가 1 내지 6 인 알킬기가 바람직하다. 예를 들어, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, n-헥실기, 이소헥실기, 또는 3,3-디메틸부틸기 등을 들 수 있다.
시클로알킬기는, 탄소수가 3 내지 6 인 알킬기 (C3 ~ C6 시클로알킬기) 가 바람직하다. 예를 들어, 시클로프로필기, 시클로펜틸기, 또는 시클로헥실기 등을 들 수 있다.
본 발명의 일반식 (1) 중의 바람직한 치환기는, R1, R2 로는 각각 독립적으로 C1 ~ C6 알킬기이고, 더욱 바람직한 R1, R2 로는 메틸기 또는 에틸기이며, R3, R4 로는 수소 원자이다.
일반식 (1) 중의 X1 은, 각각 독립적으로 할로겐을 표시한다.
여기에서 할로겐이란, 예를 들어, 브로모, 클로로, 플루오로, 요오드 등의 할로겐을 나타낸다.
본 발명 방법에 있어서 사용할 수 있는 일반식 (1) 로 나타나는 3-할로게노-4,5-디히드로이소옥사졸 화합물로는, 일반식 (1) 로 나타나는 화합물이면 어느 것이어도 되지만, 구체적으로는 예를 들어, 3-클로로-5,5-디메틸-4,5-디히드로이소옥사졸, 3-브로모-5,5-디메틸-4,5-디히드로이소옥사졸 등을 대표예로서 들 수 있다.
일반식 (1) 로 표시되는 3-할로게노-4,5-디히드로이소옥사졸 화합물은 공지된 화합물이거나, 혹은, 할로게노옥심 화합물과 대응하는 올레핀 화합물을 공지된 수법에 준하여 1, 3-쌍극자 부가 고리화 반응시킴으로써 제조할 수 있는 화합물이다.
본 발명 방법의 반응은 티오우레아를 이용하여 실시한다. 티오우레아의 사용량은 반응이 충분히 진행되는 양이면 어느 것이어도 되지만, 일반식 (1) 로 표시되는 3-할로게노-4,5-디히드로이소옥사졸 화합물 1 몰에 대해서 1.0 ~ 100 몰, 바람직하게는 1.0 ~ 10 몰, 보다 바람직하게는 1.0 ~ 2 몰의 범위를 예시할 수 있다. 당 반응에 있어서는, 일반식 (1) 로 표시되는 3-할로게노-4,5-디히드로이소옥사졸 화합물 1 몰에 대해서 티오우레아 1 몰로 1 당량이 된다.
본 발명 방법의 반응은 산 존재하에서 실시한다. 이용할 수 있는 산으로는, 예를 들어, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산 등의 유기 술폰산으로 대표되는 유기산; 염산, 브롬화 수소산 등으로 대표되는 할로겐화 수소산이나 황산, 인산 등을 포함하는 무기산 등을 예시할 수 있다. 이들 산은 단독으로 이용하거나, 혼합물로서 이용해도 된다. 바람직하게는, 염산, 브롬화 수소산 등의 할로겐화 수소산을 예시할 수 있고, 저가이며 취급 조작도 간편한 염산이 특히 바람직하다. 염산을 이용하는 경우, 그 농도는 온도에도 의하지만 1 ~ 37％, 바람직하게는 35 ~ 37％ 인 것이 좋다. 이들 산 유래의 음이온성 잔기로는, p-톨루엔술포닐옥시 음이온, 메탄술포닐옥시 음이온, 벤젠술포닐옥시 음이온 등의 유기 음이온이나, 클로로 음이온, 브로모 음이온, 요오드 음이온 등의 할로겐 음이온, 황산 음이온, 황산 수소 음이온, 인산 음이온, 인산 2수소 음이온, 인산 1수소 음이온 등의 무기 음이온 등을 예시할 수 있다.
본 발명 방법의 반응에 이용하는 산의 사용량은, 반응이 충분히 진행되는 양이면 어떠해도 되지만, 일반식 (1) 로 표시되는 3-할로게노-4,5-디히드로이소옥사졸 화합물 1 몰에 대해서 0.05 ~ 100 몰, 바람직하게는 0.1 ~ 10 몰, 보다 바람직하게는 0.5 ~ 1.5 몰의 범위를 예시할 수 있다.
본 발명 방법의 반응에 이용할 수 있는 용매로는, 반응을 저해하지 않는 것이면 된다. 예를 들어, 물; 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올 등의 알코올류; 예를 들어, 톨루엔, 자일렌, 클로로벤젠 등의 방향족 탄화수소류; 예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화 지방족 탄화 수소류; 예를 들어, 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산부틸 등의 아세트산에스테르로 대표되는 지방산 에스테르류; 예를 들어, 아세톤, 메틸에틸케톤 (MEK), 메틸이소부틸케톤 (MIBK) 등의 케톤류; 예를 들어, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸아세트아미드 (DMAC), N-메틸피롤리돈, 테트라메틸우레아, 헥사메틸포스포릭트리아미드 (HMPA), 프로필렌카보네이트 등의 비프로톤성 극성 용매류; 예를 들어, 에틸에테르, 이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르계 용매류; 예를 들어, 펜탄, n-헥산 등의 지방족 탄화 수소류 등을 들 수 있다.
이 용매는 단독으로, 또는 임의의 혼합 비율의 혼합 용매로서 이용할 수 있고, 예를 들어 이소프로필알코올 등의 알코올류 등의 극성이 높은 용매를, 극성이 낮은 용매에 혼합한 혼합 용매계에서 본 반응을 실시하면 반응이 가속되고, 많은 경우, 반응 시간을 단축할 수 있거나 수율이 향상된다는, 보다 바람직한 결과를 나타낸다.
이 용매량으로는, 반응계의 교반을 충분히 할 수 있는 양이면 되지만, 일반식 (1) 로 표시되는 3-할로게노-4,5-디히드로이소옥사졸 화합물 1 몰에 대해서 용매가 통상 0.05 ~ 10 리터, 바람직하게는 0.5 ~ 2 리터의 범위이면 된다.
본 발명 방법의 반응의 반응 온도는, 0℃ ~ 사용하는 용매의 환류 온도의 범위를 예시할 수 있지만, 바람직하게는 20℃ ~ 50℃ 의 범위가 좋다.
본 발명 방법의 반응의 반응 시간은 특별히 제한되지 않지만, 부생물 억제의 관점 등에서 바람직하게는 1 시간 ~ 10 시간이 좋다.
본 발명 방법에 의하면, 특별한 반응 장치를 이용하지 않고, 온화한 조건하에서 고(高)선택적으로 일반식 (2) 로 표시되는 (4,5-디히드로이소옥사졸로-3-일)티오카르복사미딘 염화합물이 생성된다. 본 발명 방법에 따라 얻어지는 (4,5-디히드로이소옥사졸로-3-일)티오카르복사미딘 염화합물은, 염기성 조건하, 가수분해를 실시함으로써, 의약 및 농약의 제조 중간체로서 유용한 4,5-디히드로이소옥사졸리딘-3-티올 유연체로 용이하게 유도 가능하다.
이어서〔8〕내지〔12〕항에 기재된 본 발명 화합물 ((4,5-디히드로이소옥사졸로-3-일)티오카르복사미딘 염화합물) 에 대하여 설명한다.
본 발명 화합물은, 전술한〔1〕내지〔7〕항의 방법에 의해 제조할 수 있다.
여기에서, 본 발명 화합물의 제조에 이용한 산이, 예를 들어 황산이나 인산과 같은 다염기산인 경우에는, 본 발명 화합물 중에는 그 다염기산의 가수(價數)에 따른 수만큼 (4,5-디히드로이소옥사졸로-3-일)티오카르복사미딘 구조 (일반식 (2) 중 꺾쇠 괄호 ([]) 의 안에 그려져 있는 구조) 를 갖지만, 그러한 경우에도 (4,5-디히드로이소옥사졸로-3-일)티오카르복사미딘 염화합물의 구조의 표기는, 그 산 (X2H) 의 가수에 관계없이 일반식 (2) 로 대표시켜 기재하는 것으로 한다.
또한, 본 발명 화합물의 제조시에 산으로서, 원료로서 이용하는 상기 일반식 (1) 로 표시되는 3-할로게노-4,5-디히드로이소옥사졸 화합물의 X1 과 동일한 할로겐을 갖는 할로겐화 수소산을 단독으로 사용했을 경우에는, 일반식 (2) 중의 X2H 로 표시되는 산은 단일의 산을 나타내는 것이지만, 일반식 (1) 중의 X1 과는 상이한 할로겐이나 음이온성 잔기를 갖는 산을 사용했을 경우나 산을 2 종 이상 사용했을 경우에는, 본 발명 화합물이 갖는 산 (일반식 (2) 중의 X2H 로 표시되는 산) 은 2 종 이상이 혼합된 것이 되는 경우가 있지만, 본 발명 화합물은 그러한 산이 2 종 이상이 혼합된 것에 의한 염도 포함하는 것이다.
본 발명 화합물의 구체예를, 하기 (표 1) 에 예시하지만, 본 발명 화합물은 이들 예시 화합물에만 한정되는 것이 아니고, 일반식 (2) 로 표시되는 화합물을 모두 포함한다.
(표 1) 중에 있어서의 약칭은, 각각 이하의 의미를 나타낸다.
Me: 메틸기
Et: 에틸기
Pr: n-프로필기
iPr: 이소프로필기
Bu: n-부틸기
cHex: 시클로헥실기
Figure 112007042767052-pct00005
다음으로, 실시예를 들어 본 발명 화합물의 제조 방법을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 의해 전혀 한정되지 않는다.
(참고예 1): 3-클로로-5,5-디메틸-4,5-디히드로이소옥사졸의 합성
에탄올 500㎖, 탄산수소 나트륨 63.0g (0.75㏖) 을 첨가하고, 실온에서 교반시켰다. 이소부텐 가스 84.2g (1.50㏖) 을 주입하면서 0.5 시간 후, 70℃ 로 승온시키고, 디클로로포름옥심의 40％ 이소프로필에테르 용액 131.3g (0.5㏖) 을 반응액에 서서히 적하하고, 동 온도에서 8 시간 교반하였다. 25℃ 이하까지 방냉시키고, 여과에 의해 무기 고체를 제거한 후, 62℃/1.1kPa 에서 감압 증류를 실 시하고, 무색 투명 액체로서 3-클로로-5,5-디메틸-4,5-디히드로이소옥사졸 32.3g (수율 51％) 을 얻었다.
1H-NMR 값 (300MHz, MeOH-d4):δ=2.88 (s, 2H), 1.41 (s, 3H)ppm
GC-MS(EI):m/z=133(M+), 118 (base)
비점: 50℃/0.7kPa
DSC 측정 (발열량 1,718mJ/㎎, 발열 개시 온도 170℃)
(참고예 2): 3-브로모-5,5-디메틸-4,5-디히드로이소옥사졸의 합성
이소프로필에테르 350㎖ 에 비즈 형상의 99％ 수산화 나트륨 84.0g (2.1㏖) 을 현탁시키고, 5℃ 이하로 냉각시켰다. 빙냉하에서 교반하면서, 2-메틸프로펜 78.6g (1.4㏖) 을 약 3 시간동안 종료되는 속도로 주입을 개시하였다. 1 시간 후, 2-메틸프로펜 26.2g (0.47㏖; 상정량의 1/3) 이 주입되고 있는 것을 확인한 후, 이어서 동일 속도로 2-메틸프로펜을 도입하면서, 디브로모포름옥심의 이소프로필에테르 용액 464.0g (농도 30.6％) 을 5℃ 이하로 냉각하, 교반하면서 3 시간에 걸쳐 적하하였다. 적하 종료 후, 동 온도에서 2 시간 숙성시켰다. 반응액에 물 350㎖ 를 첨가하고, 실온에서 0.5 시간 교반하여 유기층을 분취하였다. 얻어진 유기층을 물 140㎖ 로 2 회, 포화 식염수 70㎖ 로 1 회 세정하여, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류제거하여 얻어진 황색의 유상물을 다시 증류함으로써 투명 액체로서 3-브로모-5,5-디메틸-4,5-디히드로이소옥사졸 84.7g (순도 99.0％, 수율 68％) 을 얻었다.
1H-NMR 값 (300MHz, CDCl3):δ=2.95 (s, 2H), 1.44 (s, 3H)ppm
GC-MS(EI):m/z=178(M+), 162 (base)
비점: 40℃/0.3kPa
DSC 측정 (발열량 1,879mJ/㎎, 발열 개시 온도 165℃)
(실시예 1):〔5,5-디메틸(4,5-디히드로이소옥사졸로-3-일)〕티오카르복사미딘 염산염의 합성
티오우레아 16.8g (0.2㏖) 의 에탄올 100㎖ (0.51/㏖) 용액에 35％ 염산 4.17g (0.04㏖) 을 첨가하고, 실온에서 교반하면서 3-클로로-5,5-디메틸-4,5-디히드로이소옥사졸 26.7g (0.2㏖) 을 1 시간에 걸쳐 적하하고, 이어서, 30℃ 에서 3 시간 교반하였다. 계속하여, 반응액에 톨루엔 100㎖ 를 첨가하고, 감압하, 용매를 증류제거하면, 58.3g 의 백색 결정이 석출되었다. 얻어진 비정제 결정에 이소프로필 알코올 300㎖ 를 첨가하여 결정이 용해될 때까지 가열한 후, 서서히 냉각시켜, 표제 화합물 38.5g (수율; 92.0％) 을 백색 결정으로서 얻었다.
IR (KBr, ㎝-1) 3,000-3,300 (아민), 1,664 (N=C), DSC 측정 (발열량 1,204mJ/㎎, 발열 개시 온도 143℃)
여기에서 얻어진〔5,5-디메틸(4,5-디히드로이소옥사졸로-3-일)〕티오카르복사미딘 염산염을 염산염의 표품으로 하고, 이하, 고속 액체 크로마토그래피의 외부 표준법으로 반응 수율을 산출하였다.
(실시예 2):〔5,5-디메틸(4,5-디히드로이소옥사졸로-3-일)〕티오카르복사미딘브롬화 수소산염의 합성
티오우레아 22.8g (0.3㏖) 의 아세토니트릴 100㎖ (0.51/㏖) 용액에, 50％ 브롬화 수소산 48.6g (0.3㏖) 을 첨가하고, 실온에서 교반하면서 3-브로모-5,5-디메틸-4,5-디히드로이소옥사졸 35.6g (0.2㏖) 을 1 시간에 걸쳐 적하하고, 이어서, 30℃ 에서 5 시간 교반하였다. 석출된 결정을 흡인 여과하여, 표제 화합물 81.1g (수율; 95.0％, 순도; 90％) 을 백색 결정으로서 얻었다. 얻어진 결정을 n-헥산 : 이소프로필알코올 (10:1) 로 재결정하여, 고순도의 표제 화합물 61.4g (수율; 80.0％, 순도; 99％) 을 얻었다.
IR (KBr,㎝-1) 3,000-3,300 (아민), 1,664 (N=C), DSC 측정 (발열량 821mJ/㎎, 발열 개시 온도 152℃)
여기에서 얻어진〔5,5-디메틸(4,5-디히드로이소옥사졸로-3-일)〕티오카르복사미딘브롬화 수소산염을 브롬산염의 표품으로 하고, 이하, 고속 액체 크로마토그래피의 외부 표준법으로 반응 수율을 산출하였다.
(실시예 3)〔5,5-디메틸(4,5-디히드로이소옥사졸로-3-일)〕티오카르복사미딘 브롬화 수소산염 수용액의 합성
티오우레아 22.8g (0.3㏖) 의 아세토니트릴 100㎖ (0.51/㏖) 용액에, 50％ 브롬화 수소산 48.6g (0.3㏖) 을 첨가하고, 실온에서 교반하면서 3-브로모-5,5-디메틸-4,5-디히드로이소옥사졸의 이소프로필에테르 용액 200.0g (0.2㏖, 농도; 17.8 ％) 을 1 시간에 걸쳐 적하하고, 이어서, 30℃ 에서 5 시간 교반하였다. 반응액에 물 100㎖ (0.51/㏖) 를 첨가하여, 수층 305g 을 분취하였다. 얻어진 수층을 실시예 2 에서 얻은 표품을 기준으로 고속 액체 크로마토그래피의 외부 표준법으로 분석한 결과, 이 수층 내에는 표제 화합물이 15.0％ 의 농도로 함유되어 있고, 수율은 90％ 이었다.
실시예 4 ~ 17
하기식으로 표시되는 3-할로게노-5,5-디메틸-4,5-디히드로이소옥사졸 화합물을 원료로 하고, 실시예 3 과 동일한 조작으로 각종 용매와 산의 조합으로 반응을 실시하여, 고속 액체 크로마토그래피의 외부 표준법에 의해 수율을 산출하였다. 결과를 표 2 에 나타내었다.
[화학식 5]
Figure 112007042767052-pct00006
(식 중, X1, X2 는 상기와 동일한 의미를 나타낸다)
Figure 112007042767052-pct00007
*1:「IPE」는 이소프로필에테르를 나타낸다.
*2:「IPA」는 이소프로필알코올을 나타낸다.
*3:「MIBK」는 메틸이소부틸케톤을 나타낸다.
(비교예): [5,5-디메틸-(4,5-디히드로이소옥사졸로-3-일)]티오카르복사미딘 염산염의 합성
티오우레아 16.8g (0.2㏖) 의 에탄올 100㎖ (0.51/㏖) 용액에, 실온에서 교반하면서 3-클로로-5,5-디메틸-4,5-디히드로이소옥사졸 26.7g (0.2㏖) 을 1 시간에 걸쳐 적하하고, 30℃ 에서 10 시간 교반하였다. 반응액을 고속 액체 크로마토그래피로 분석한 결과, 표제 화합물은 전체 면적값으로 10％ 밖에 얻어지지 않았다.
(참고예 3): [5,5-디메틸-(4,5-디히드로이소옥사졸로-3-일)]티올나트륨염의 합성
에탄올 15㎖ 중에 수욕에서 냉각시키면서, [5,5-디메틸(4,5-디히드로이소옥사졸로-3-일)]티오카르복사미딘 염산염 3.3g (0.0156㏖) 과 99％ 수산화 나트륨 0.6g (0.0153㏖) 을 첨가하여 3 시간 교반하였다. 에탄올을 감압 증류제거 후, 얻어진 점성 물질을 디에틸에테르 10㎖ 로 2 회, 아세토니트릴 10㎖ 로 2 회 순차적으로 세정함으로써, 백색의 분말상 결정 2.3g 을 얻었다.
IR (KBr, ㎝-1) 1,664 (N=C)
(참고예 4): 3-메틸티오-4,5-디히드로-5,5-디메틸이소퀴사졸의 합성
참고예 3 에서 얻은 [5,5-디메틸(4,5-디히드로이소옥사졸로-3-일)]티올나트륨염 2.0g 에 요오드화 메틸 1㎖ 를 첨가하고, 0.5 시간 교반하였다. 얻어진 용액을 감압 증류하여, 표제 화합물 2g 을 얻었다.
1H-NMR 값 (400MHz, CDCl3):δ=2.79 (s, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.42 (s, 3H) ppm
GC-MS(EI):m/z=145(M+)
비점:103 ~ 110℃/2.7kPa
DSC 측정 (발열량 849mJ/㎎, 발열 개시 온도 241℃)
(4,5-디히드로이소옥사졸로-3-일)티오카르복사미딘 염화합물의 신규 공업적 제조법이 제공된다. 본 발명 방법에 의하면, 식 (1) 로 표시되는 3-할로게노-4,5-디히드로이소옥사졸 화합물로부터, 간편한 조작 방법과 온화한 조건하에서, 고수율로 식 (2) 로 표시되는 (4,5-디히드로이소옥사졸로-3-일)티오카르복사미딘 염화합물을 제조할 수 있다. 산에 의한 효과에 의해, 단시간에 고수율로 반응은 종료되어 공업적 제조 방법으로서 매우 유용하다.

Claims (12)

  1. 산의 존재하, 일반식 (1)
    [화학식 1]
    Figure 112007042767052-pct00008
    (식 중, R1, R2 는 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬기, 또는 시클로알킬기를 나타내고, R3 과 R4 는 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 알킬기를 나타내지만, R1 과 R2, 혹은 R2 와 R3 은 서로 결합하여 그들이 결합하고 있는 탄소 원자와 함께 시클로알킬기를 형성해도 되며, X1 은 할로겐을 나타낸다)
    로 표시되는 3-할로게노-4,5-디히드로이소옥사졸 화합물과 티오우레아를 반응시키는 일반식 (2)
    [화학식 2]
    Figure 112007042767052-pct00009
    (식 중, R1, R2, R3, 및 R4 는 상기와 동일한 의미를 나타내고, X2 는 할로겐 또는 산 유래의 음이온성 잔기를 나타낸다)
    로 표시되는 (4,5-디히드로이소옥사졸로-3-일)티오카르복사미딘 염화합물의 제조 방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    산이 무기산인 (4,5-디히드로이소옥사졸로-3-일)티오카르복사미딘 염화합물의 제조 방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    산이 염산, 브롬화 수소산 중 어느 하나이거나, 또는 그 혼합물인 (4,5-디히드로이소옥사졸로-3-일)티오카르복사미딘 염화합물의 제조 방법.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    일반식 (1) 에 있어서, R1, R2 가 알킬기이고, R3, R4 가 수소 원자이며, X1 이 염소 원자인 (4,5-디히드로이소옥사졸로-3-일)티오카르복사미딘 염화합물의 제조 방법.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    일반식 (1) 에 있어서, R1, R2 가 메틸기이고, R3, R4 가 수소 원자이며, X1 이 염소 원자인 (4,5-디히드로이소옥사졸로-3-일)티오카르복사미딘 염화합물의 제조 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    일반식 (1) 에 있어서, R1, R2 가 알킬기이고, R3, R4 가 수소 원자이며, X1 이 브롬 원자인 (4,5-디히드로이소옥사졸로-3-일)티오카르복사미딘 염화합물의 제조 방법.
  7. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    일반식 (1) 에 있어서, R1, R2 가 메틸기이며, R3, R4 가 수소 원자이며, X1 이 브롬 원자인 (4,5-디히드로이소옥사졸로-3-일)티오카르복사미딘 염화합물의 제조 방법.
  8. 일반식 (2)
    [화학식 3]
    Figure 112012057666401-pct00010
    (식 중, R1, R2 는 각각 독립적으로 수소 원자, 탄소수 1 ~ 6 의 알킬기, 또는 탄소수 3 ~ 6 의 시클로알킬기를 나타내고, R3 과 R4 는 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 탄소수 1 ~ 6 의 알킬기를 나타내지만, R1 과 R2, 혹은 R2 와 R3 은 서로 결합하여 그들이 결합하고 있는 탄소 원자와 함께 탄소수 3 ~ 6 의 시클로알킬기를 형성해도 되며, X2 는 할로겐, 또는 p-톨루엔술포닐옥시 음이온, 메탄술포닐옥시 음이온, 벤젠술포닐옥시 음이온, 황산 음이온, 황산 수소 음이온, 인산 음이온, 인산 2수소 음이온 또는 인산 1수소 음이온을 나타낸다)
    로 표시되는 (4,5-디히드로이소옥사졸로-3-일)티오카르복사미딘 염화합물.
  9. 일반식 (3)
    [화학식 4]
    Figure 112012057666401-pct00011
    (식 중, R1, R2 는 각각 독립적으로 수소 원자, 탄소수 1 ~ 6 의 알킬기, 또는 탄소수 3 ~ 6 의 시클로알킬기를 나타내고, R3 과 R4 는 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 탄소수 1 ~ 6 의 알킬기를 나타내지만, R1 과 R2, 혹은 R2 와 R3 은 서로 결합하여 그들이 결합하고 있는 탄소 원자와 함께 탄소수 3 ~ 6 의 시클로알킬기를 형성해도 되며, X3 은 할로겐을 나타낸다)
    로 표시되는 (4,5-디히드로이소옥사졸로-3-일)티오카르복사미딘 염화합물.
  10. 제 8 항 또는 제 9 항에 있어서,
    R1, R2 가 메틸기이며, R3, R4 가 수소 원자인 (4,5-디히드로이소옥사졸로-3-일)티오카르복사미딘 염화합물.
  11. 〔5,5-디메틸-(4,5-디히드로이소옥사졸로-3-일)〕티오카르복사미딘·염산염.
  12. 〔5,5-디메틸(4,5-디히드로이소옥사졸로-3-일)〕티오카르복사미딘·브롬화 수소산염.
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