KR100704992B1 - Ｎ-히드록시-4-｛5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시｝벤즈아미딘의 개선된 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 N-히드록시-4-{5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}벤즈아미딘의 개선된 제조방법에 관한 것이다.
벤즈아미딘

Description

Ｎ-히드록시-4-｛5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시｝벤즈아미딘의 개선된 제조방법{An improved process for preparing Ｎ-hydroxy-4-｛5-[4-(5-isopropyl-2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)-phenoxy]-pentoxy｝-benzamidine}
본 발명은 N-히드록시-4-{5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}벤즈아미딘의 개선된 제조방법에 관한 것이다.
N-히드록시-4-{5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}벤즈아미딘은 류코트리엔 B4(Leukotriene B4)의 수용체 저해제로 알려져 있으며, 이의 제조방법은 공지되어 있다(이성은, Synthesis and Biological Activity of Natural Products and Designed New Hybrid Compounds for the Treatment of LTB4 Related Disease, 부산대학교 대학원 이학박사 학위논문, 1999. 8).
상기 문헌에 기재된 N-히드록시-4-{5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸- 4-일)페녹시]펜톡시}벤즈아미딘의 제조방법은 화합물(6)의 제조(하기 반응식 1), 화합물 (9)의 제조(하기 반응식 2) 및 화합물(6)과 화합물(9)의 반응에 의한 목적 화합물의 제조(하기 반응식 3)로 간략히 요약될 수 있다.
Figure 112005036412847-pat00001
상기 반응식 1에 의하면, 아니졸(2)과 이소발레릴클로라이드를 반응시켜 화합물(3)을 제조한 후, 테트라 n-부틸암모늄트리브로마이드와 반응시켜 2-브로모-1-(4-메톡시-페닐)-3-메틸-부탄-1-온(4)을 제조한다(수율 : 77%). 상기 화합물(4)와 티오아세트아미드를 반응시켜 화합물(5)를 제조한다. 화합물(5)를 에탄티올과 염화메틸렌 (1:1) 용매 하에서 염화알루미늄과 반응시켜 중간체 화합물(6)을 제조한다(수율 : 79%).
그러나, 상기 반응에 사용한 테트라 n-부틸암모늄트리브로마이드(4)는 제조시 수율을 크게 감소시키며, 가격이 비싸고 취급이 어려워 대량생산에 사용하기에는 곤란한 단점이 있다. 또한, 중간체 화합물(6) 제조에 사용되는 용매인 에탄티올은 악취가 심하여 대량 합성방법에 적용하기에는 부적합한 단점을 가지고 있다.
Figure 112005036412847-pat00002
상기 반응식 2에 의하면, 4-히드록시-벤조니트릴(7)과 1-브로모-5-클로로펜탄을 반응시켜 화합물(8)을 제조하고, 화합물(8)을 소듐 요오다이드와 반응시켜 염소기를 요오드기로 치환시킨 중간체 화합물(9)을 제조한다(수율 : 89%).
그러나, 상기 공정에서 중간체 화합물(9)를 얻기 위해서는 두 단계의 공정을 거쳐야 하므로, 대량 생산을 위한 경제적인 측면에서 역시 개선이 필요하다.
Figure 112005036412847-pat00003
상기 반응식 3에 의하면, 상기 반응식 1에서 제조한 화합물(6)과 상기 반응식 2에서 제조한 화합물(9)를 수소화나트륨과 반응시켜 화합물(10)을 제조한다(수율 : 94%). 화합물(10)을 히드록실아민 염산염 및 수산화나트륨과 반응시켜 최종화합물(1)을 제조한다(수율 : 83%).
상기 반응에 사용한 수소화나트륨은 산 수용체로서, 취급하기가 어렵고 대량 합성에 사용하기에 적합하지 않다. 또한, 컬럼크로마토그래피를 이용하여 정제함으로써 대량 합성방법에는 적용하기 어렵고, 수율이 떨어지는 단점이 있다(전체 수율 : 약 24%).
이에, 본 발명자들은 반응공정이 단순하며, 제조수율이 크게 향상되고, 대량생산에 적합한 경제적인 제조방법에 대하여 연구하던 중 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 N-히드록시-4-{5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}벤즈아미딘의 개선된 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 1의 N-히드록시-4-{5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}벤즈아미딘의 개선된 제조방법을 제공한다.
Figure 112005036412847-pat00004
본 발명의 N-히드록시-4-{5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}벤즈아미딘(1)의 개선된 제조방법은, 아니졸을 출발물질로 하여 생성된 4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)-페놀(6)과 4-(5-클로로-펜톡시)-벤조니트릴(8) 또는 4-(5-요오도-펜톡시)-벤조니트릴(9)를 결합시킨 후에 히드록실아민 염산염과 반응시켜 N-히드록시-4-{5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}벤즈아미딘(1)을 제조한다.
상기 제조방법에서, 4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)-페놀(6)의 제조는 하기 단계를 포함한다:
1) 아니졸(2)과 이소발레릴클로라이드를 반응시켜 1-(4-메톡시-페닐)-3-메틸-부탄-1-온(3)을 제조하는 단계,
2) 상기 1)단계에서 제조한 화합물(3)을 브롬, 설퓨릴클로라이드, N-브로모석신이마이드 또는 카퍼브로마이드와 반응시켜 2-할로-1-(4-메톡시-페닐)-3-메틸-부탄-1-온(4)을 제조하는 단계,
3) 상기 2)단계에서 제조한 화합물(4)와 티오아세트아미드를 반응시켜 5-이소프로필-4-(4-메톡시-페닐)-2-메틸-티아졸(5)을 제조하는 단계 및
4) 상기 3)단계에서 제조한 화합물(5)를 브롬산과 초산, 시안화나트륨과 디메틸설폭사이드, 또는 테트라부틸암모늄 요오다이드와 보론 트리플로라이드ㆍ디에틸에테르와 반응시켜 4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)-페놀(6)을 제조하는 단계.
상기 제조방법에서, 4-(5-클로로-펜톡시)-벤조니트릴(8)의 제조는 4-히드록시-벤조니트릴을 1-브로모-5-클로로펜탄과 반응시켜 제조한다.
상기 제조방법에서, 4-(5-요오도-펜톡시)-벤조니트릴(9)의 제조는 하기 단계를 포함한다:
1) 4-히드록시-벤조니트릴(7)을 1-브로모-5-클로로펜탄과 반응시켜 4-(5-클로로-펜톡시)-벤조니트릴(8)을 제조하는 단계 및
2) 상기 단계 1)에서 제조한 화합물(8)을 요오드화물과 반응시켜 4-(5-요오도-펜톡시)-벤조니트릴(9)을 제조하는 단계.
구체적인 하나의 양태에서, 본 발명의 방법은
1) 아니졸(2)과 이소발레릴클로라이드를 반응시켜 1-(4-메톡시-페닐)-3-메틸-부탄-1-온(3)을 제조하는 단계,
2) 상기 1)단계에서 제조한 화합물(3)을 브롬, 설퓨릴클로라이드, N-브로모 석신이마이드 또는 카퍼브로마이드와 반응시켜 2-할로-1-(4-메톡시-페닐)-3-메틸-부탄-1-온(4)을 제조하는 단계,
3) 상기 2)단계에서 제조한 화합물(4)와 티오아세트아미드를 반응시켜 5-이소프로필-4-(4-메톡시-페닐)-2-메틸-티아졸(5)을 제조하는 단계,
4) 상기 3)단계에서 제조한 화합물(5)를 브롬산과 초산, 시안화나트륨과 디메틸설폭사이드, 또는 테트라부틸암모늄 요오다이드와 보론 트리플로라이드ㆍ디에틸에테르와 반응시켜 4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)-페놀(6)을 제조하는 단계,
5) 4-히드록시-벤조니트릴(7)과 1-브로모-5-클로로펜탄을 반응시켜 4-(5-클로로-펜톡시)-벤조니트릴(8)을 제조하는 단계,
6) 상기 4)단계에서 얻은 화합물(6)과 상기 5)단계에서 얻은 화합물(8)을 수산화나트륨 존재하에 반응시켜 4-{5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)-페녹시]-펜톡시}-벤조니트릴(10)을 제조하는 단계 및
7) 상기 6)단계에서 제조한 화합물(10)을 히드록실아민 염산염 및 염기와 반응시켜 N-히드록시-4-{5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}벤즈아미딘(1)을 제조하는 단계를 포함하며, 하기 반응식 4에 나타낸다.
Figure 112005036412847-pat00005
본 발명의 N-히드록시-4-{5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}벤즈아미딘의 개선된 제조방법을 단계별로 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
상기 제 1 내지 2단계에서, 아니졸(2)과 이소발레릴클로라이드를 반응시켜 1-(4-메톡시-페닐)-3-메틸-부탄-1-온(3)을 제조한 후, 화합물(3)을 브롬, 설퓨릴클로라이드, N-브로모석신이마이드 또는 카퍼브로마이드와 반응시켜 2-브로모-1-(4-메톡시-페닐)-3-메틸-부탄-1-온(4)을 제조한다. 이때, 반응온도는 -10℃ 내지 40 ℃ 범위를 유지하는 것이 바람직하며, 반응용매는 디클로로메탄, 아세토니트릴, 에틸아세테이트, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올과 같은 저급 알콜류, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산과 같은 에테르류, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드와 같은 극성 용매 또는 이들 용매의 혼합용매를 사용할 수 있다. 상기 제 2단계에서 화합물(3)과의 반응물 중 특히 브롬은 가격이 저렴하며 수율을 높게 향상시키므로(수율 : 96% 이상) 사용이 바람직하다.
상기 제 3단계에서, 상기 제 2단계에서 제조한 화합물(4)를 티오아세트아미드와 반응시켜 5-이소프로필-4-(4-메톡시-페닐)-2-메틸-티아졸(5)을 제조한다. 이때, 반응온도는 20 ℃ 내지 100 ℃ 범위를 유지하는 것이 바람직하며, 반응용매는 디클로로메탄, 아세토니트릴, 에틸아세테이트, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올과 같은 저급 알콜류, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산과 같은 에테르류, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드와 같은 극성 용매 또는 이들 용매의 혼합용매를 사용할 수 있다.
상기 제 4단계에서, 상기 제 3단계에서 제조한 화합물(5)를 브롬산과 초산, 시안화나트륨과 디메틸설폭사이드, 또는 테트라부틸암모늄 요오다이드와 보론 트리플로라이드ㆍ디에틸에테르와 반응시켜 4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)- 페놀(6)을 제조한다. 종래에는 에탄티올을 사용함으로써 악취가 심하며 시약조작이 까다로와 대량합성하기에는 부적합하였으나, 화합물(5)와 상기한 반응물, 특히 브롬산과 초산을 사용함으로써 본 발명에서는 악취를 감소시키며 가격이 저렴하고 시약조작이 간편하고 제조수율을 현저히 높일 수 있다(수율 : 84%).
상기 제 5단계에서, 4-히드록시-벤조니트릴(7)과 1-브로모-5-클로로펜탄을 반응시켜 4-(5-클로로-펜톡시)-벤조니트릴(8)을 제조한다(수율: 90%). 이때, 반응온도는 20 ℃ 내지 82 ℃ 범위를 유지하는 것이 바람직하며, 반응용매는 디클로로메탄, 아세토니트릴, 에틸아세테이트, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올과 같은 저급 알콜류, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산과 같은 에테르류, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드와 같은 극성 용매 또는 이들 용매의 혼합용매를 사용할 수 있다. 상기 반응조건을 염기성 조건으로 조절하기 위하여 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 소디움아미드, 수소화나트륨, 소디움메톡사이드, 소디움에톡사이드를 포함한 무기계열의 염기성 화합물과 그 외 통상적인 염기성 화합물을 사용할 수 있다.
상기 반응에 의하면 기존의 불필요한 단계를 줄임으로써 공정을 단순화하여 제조수율(90%)을 높일 수 있고, 화합물(8)은 별도의 분리정제공정을 수행하지 않고 적절한 반응조절을 통하여 재결정으로 제조할 수 있으므로 대량생산방법에서 특히 유용하다.
상기 제 6 내지 7 단계에서, 상기 제 4단계에서 제조한 화합물(6)과 상기 제 5단계에서 제조한 화합물(8)을 수산화나트륨 존재 하에 반응시켜 4-{5-[4-(5-이소 프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)-페녹시]-펜톡시}-벤조니트릴(10)을 제조한다(수율 : 90%). 화합물(10)을 히드록실아민 염산염 및 염기와 반응시켜 N-히드록시-4- {5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}벤즈아미딘(1)을 제조한다(수율: 95%). 이때 반응용액에 직접 물을 첨가하여 재결정함으로써 쉽게 대량으로 제조할 수 있다.
상기 반응단계에서 반응온도는 실온 내지 용매환류온도 범위를 유지하는 것이 바람직하다. 반응용매는 디클로로메탄, 아세토니트릴, 에틸아세테이트, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올과 같은 저급 알콜류, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산과 같은 에테르류, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드와 같은 극성 용매 또는 이들 용매의 혼합용매를 사용할 수 있다. 상기 반응에 사용되는 염기는 트리에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔 (DBU), 디에틸메틸아민(Et2NMe), N-메틸모르포린, N-메틸피페리딘, 피리딘, 2,6-디메틸피리딘 또는 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 소디움아미드, 수소화나트륨, 소디움메톡사이드, 소디움에톡사이드를 포함한 무기계열의 염기성 화합물과 그 외 통상적인 염기성 화합물을 사용할 수 있고, 본 발명에서는 트리에틸아민이 바람직하며, 1 내지 4 당량 사용하는 것이 바람직하다.
반응식 4에 도시된 상기와 같은 제조방법의 전체 반응수율(33%)은 상기한 문 헌에 개시된 방법으로 제조하는 경우의 전체 수율(24%) 보다 현저히 상승되었다.
구체적인 또 다른 양태에서, 본 발명의 방법은
1) 아니졸(2)과 이소발레릴클로라이드를 반응시켜 1-(4-메톡시-페닐)-3-메틸-부탄-1-온(3)을 제조하는 단계,
2) 상기 1)단계에서 제조한 화합물(3)을 브롬, 설퓨릴클로라이드, N-브로모석신이마이드 또는 카퍼브로마이드와 반응시켜 2-할로-1-(4-메톡시-페닐)-3-메틸-부탄-1-온(4)을 제조하는 단계,
3) 상기 2)단계에서 제조한 화합물(4)와 티오아세트아미드를 반응시켜 5-이소프로필-4-(4-메톡시-페닐)-2-메틸-티아졸(5)을 제조하는 단계,
4) 상기 3)단계에서 제조한 화합물(5)를 브롬산과 초산, 시안화나트륨과 디메틸설폭사이드, 또는 테트라부틸암모늄 요오다이드와 보론 트리플로라이드ㆍ디에틸에테르와 반응시켜 4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)-페놀(6)을 제조하는 단계,
5) 4-히드록시-벤조니트릴(7)과 1-브로모-5-클로로펜탄을 반응시켜 4-(5-클로로-펜톡시)-벤조니트릴(8)을 제조한 후, 요오드화물과 반응시켜 4-(5-요오도-펜톡시)-벤조니트릴(9)을 제조하는 단계,
6) 상기 4)단계에서 얻은 화합물(6)과 상기 5)단계에서 얻은 화합물(9)를 수산화나트륨 존재하에 반응시켜 4-{5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)-페녹시]-펜톡시}-벤조니트릴(10)을 제조하는 단계 및
7) 상기 6)단계에서 제조한 화합물(10)을 히드록실아민 염산염 및 염기와 반응시켜 N-히드록시-4-{5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}벤즈아미딘(1)을 제조하는 단계를 포함하며, 하기 반응식 5에 나타낸다.
Figure 112005036412847-pat00006
본 발명의 N-히드록시-4-{5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}벤즈아미딘의 개선된 제조방법을 단계별로 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
상기 제 1 내지 4단계는 상술한 바와 같다.
상기 제 5단계에서, 4-히드록시-벤조니트릴(7)과 1-브로모-5-클로로펜탄을 반응시켜 4-(5-클로로-펜톡시)-벤조니트릴(8)을 제조한다(수율: 90%). 이때, 반응온도는 20 ℃ 내지 82 ℃ 범위를 유지하는 것이 바람직하며, 반응용매는 디클로로메탄, 아세토니트릴, 에틸아세테이트, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올과 같은 저급 알콜류, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산과 같은 에테르류, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드와 같은 극성 용매 또는 이들 용매의 혼합용매를 사용할 수 있다. 상기 반응조건을 염기성 조건으로 조절하기 위하여 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 소디움아미드, 수소화나트륨, 소디움메톡사이드, 소디움에톡사이드를 포함한 무기계열의 염기성 화합물과 그 외 통상적인 염기성 화합물을 사용할 수 있다. 이어서, 4-(5-클로로-펜톡시)-벤조니트릴(8)을 요오드화물과 반응시켜 4-(5-요오도-펜톡시)-벤조니트릴(9)을 제조한다(수율: 99%). 요오드화물은 소듐 요오다이드을 사용할 수 있다.
상기 제 6 내지 7 단계에서, 상기 제 4단계에서 제조한 화합물(6)과 상기 제 5단계에서 제조한 화합물(9)을 수산화나트륨 존재 하에 반응시켜 4-{5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)-페녹시]-펜톡시}-벤조니트릴(10)을 제조한다(수율: 94%). 화합물(10)을 히드록실아민 염산염 및 염기와 반응시켜 N-히드록시-4-{5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}벤즈아미딘(1)을 제조한다(수율: 91%). 이때 반응용액에 직접 물을 첨가하여 재결정함으로써 쉽게 대량으로 제조할 수 있다.
상기 반응단계에서 반응온도는 실온 내지 용매환류온도 범위를 유지하는 것이 바람직하다. 반응용매는 디클로로메탄, 아세토니트릴, 에틸아세테이트, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올과 같은 저급 알콜류, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산과 같은 에테르류, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드와 같은 극성 용매 또는 이들 용매의 혼합용매를 사용할 수 있다. 상기 반응에 사용되는 염기는 트리에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔 (DBU), 디에틸메틸아민(Et2NMe), N-메틸모르포린, N-메틸피페리딘, 피리딘, 2,6-디메틸피리딘 또는 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 소디움아미드, 수소화나트륨, 소디움메톡사이드, 소디움에톡사이드를 포함한 무기계열의 염기성 화합물과 그 외 통상적인 염기성 화합물을 사용할 수 있고, 본 발명에서는 트리에틸아민이 바람직하며, 1 내지 4 당량 사용하는 것이 바람직하다.
반응식 5에 도시된 상기와 같은 제조방법의 전체 반응수율(34%)은 상기한 문헌에 개시된 방법으로 제조하는 경우의 전체 수율(24%) 보다 현저히 상승되었다.
상기한 바와 같이, 본 발명에 따른 제조방법은 경제적이고 제조수율이 높고 단순하여 N-히드록시-4-{5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}벤즈아미딘(1)의 대량생산에 유용하다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 : 1-(4- 메톡시 - 페닐 )-3- 메틸 -부탄-1-온 (화합물 3)의 제조
디클로로메탄 140㎖에 염화알루미늄 44g과 이소발레릴클로라이드 40g을 넣고 교반하면서 -10 ℃ 이하에서 아니졸 32.6㎖를 천천히 적가한 후 실온에서 40분 동안 더 교반하였다. 그 다음 이소발레릴클로라이드 36.6㎖를 천천히 적가한 후 실온에서 18시간 동안 더 교반하였다. 반응이 완결되면 디클로로메탄 200㎖를 더 첨가하고 소디움바이카보네이트 포화 수용액과 물로 차례로 세척한 후 디클로로메탄층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음 감압농축 하였다. 목적화합물을 옅은 노란색 액체로 56.9ｇ(수율 : 98.6％)을 얻었다.
m/z 193[M++1];
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 0.96(d, 6H), 2.26(m, 1H), 2.75(d, 2H), 3.84(s, 3H),6.90(d, 2H), 7.92(d, 2H)
실시예 2 : 2- 브로모 -1-(4- 메톡시 - 페닐 )-3- 메틸 -부탄-1-온 (화합물 4)의 제조
에틸아세테이트 200㎖에 상기 실시예 1에서 제조한 1-(4-메톡시-페닐)-3-메틸-부탄-1-온(3) 56.9ｇ을 넣고 교반하면서 실온에서 브롬 18.2㎖를 가한 다음 그 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 소금물과 물로 차례로 세척한 후 에틸아세테이트층을 무수황산마그네슘으로 건조한 다음 감압농축하였다. 목적화합물을 옅은 노란색 액체로 77.0ｇ(수율 : 96.0％)을 얻었다.
m/z 271[M+];
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 0.97(d, 3H), 1.17(d, 3H), 2.42(m, 1H), 3.82(s, 3H), 4.86(d, 1H), 6.88(d, 2H), 7.89(d, 2H)
실시예 3 : 5-이소프로필-4-(4- 메톡시 - 페닐 )-2- 메틸 -1,3-티아졸 (화합물 5)의 제조
에탄올 200㎖에 상기 실시예 2에서 제조한 2-브로모-1-(4-메톡시-페닐)-3-메틸-부탄-1-온(4) 77.0ｇ을 넣고 교반하면서 티오아세트아미드 42.7g을 첨가한 다음 온도를 서서히 올려 22시간동안 환류교반하였다. 반응이 완결되면 에틸아세테이트 300㎖를 넣어주고 탄산칼륨 포화수용액으로 세척한 후 에틸아세테이트층을 무수황산마그네슘으로 건조한 다음 감압농축하였다. 목적화합물을 갈색 액체로 35.8ｇ(수율 : 51.0％)을 얻었다.
m/z 248[M++1];
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 1.28(d, 6H), 2.67(s, 3H), 3.37(m, 1H), 3.84(s, 3H), 6.94(d, 2H), 7.46(d, 2H)
실시예 4 : 4-(5-이소프로필-2- 메틸 -1,3-티아졸-4-일)-페놀 (화합물 6)의 제조
초산 86㎖에 상기 실시예 3에서 제조한 5-이소프로필-4-(4-메톡시-페닐)-2-메틸-1,3-티아졸(5) 35.8ｇ을 넣고 교반하면서 48% 브롬산을 500㎖ 첨가한 다음 온도를 서서히 올려 18시간동안 환류교반한 후 실온으로 냉각한 뒤 디클로로메탄 400㎖를 가하고 30분 동안 교반한 후 디클로로메탄층을 제거하였다. 탄산칼륨 포화수용액을 가하여 pH 7 내지 pH 8 정도까지 중화시킨 후 석출된 고체를 여과하고 물로 세척하여 목적화합물을 고체로 28.4ｇ(수율 : 84％)을 얻었다.
녹는점(m.p.) 165 ℃;
m/z 234[M++1];
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 1.29(d, 6H), 2.72(s, 3H), 3.38(m, 1H), 7.42(d, 2H), 7.28(d, 2H)
실시예 5 : 4-(5- 클로로 - 펜톡시 )- 벤조니트릴 (화합물 8)의 제조
아세토니트릴 500㎖에 4-히드록시벤조니트릴(7) 70ｇ을 넣고 교반하면서 탄산칼륨 85.3ｇ과 1-브로모-5-클로로펜탄 77.4㎖를 첨가한 다음 온도를 서서히 올려 8시간 동안 환류교반한 후 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 에틸아세테이트를 500㎖ 넣어주고 물로 세척한 후 에틸아세테이트층을 무수황산마그네슘으로 건조한 다음 감압농축하였다. 농축된 화합물을 메탄올 280㎖에 용해시키고 O ℃에서 2시간 동안 교반한 후 여과하여 목적화합물을 백색 고체로 118ｇ(수율 : 90％)을 얻었다.
녹는점(m.p.) 47 ℃;
m/z 224[M++1];
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 1.64(m, 2H), 1.82(m, 4H), 3.57(t, 2H), 4.01(t, 2H), 6.93(d, 2H), 7.57(d, 2H)
실시예 6 : 4-(5-요오도-펜톡시)-벤조니트릴 (화합물 9)의 제조
2-부타논 500㎖에 상기 실시예 5에서 제조한 4-(5-클로로-펜톡시)-벤조니트릴(8) 50g을 넣고 교반하면서 소듐 요오다이드 167g을 첨가한 다음 온도를 서서히 올려서 70 ℃ 내지 80 ℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 온도를 실온으로 내리고 에틸아세테이트를 1l 넣어주고 물과 소금물로 세척한 후 에틸아세테이트층을 무수황산마그네슘으로 건조한 다음 감압농축하였다. 잔류액을 메칠알코올로 결정화하여 목적화합물을 하얀색 고체로 69.7g(수율 : 99%)을 얻었다.
녹는점(m.p.) 61 ℃
m/z 316[M++1];
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 1.54(m, 2H), 1.87(m, 4H), 3.22(t, 2H), 3.98(t, 2H), 6.93(d, 2H), 7.57(d, 2H)
실시예 7 : 4-{5-[4-(5-이소프로필-2- 메틸 -1,3-티아졸-4-일)- 페녹시 ]- 펜톡시 }- 벤조니트릴 (화합물 10)의 제조
디메틸포름아미드 850㎖에 상기 실시예 4에서 제조한 4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)-페놀(6) 72.6ｇ을 넣고 교반하면서 수산화나트륨 15.0g을 첨가한 다음 온도를 서서히 올려 50 ℃ 내지 55 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 여기에 상기 실시예 5에서 제조한 4-(5-클로로-펜톡시)-벤조니트릴(8) 70.0g 또는 상기 실시예 6에서 제조한 4-(5-요오도-펜톡시)-벤조니트릴(9) 95.3g을 넣고 온도를 서서히 올려 80 ℃ 내지 90 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 온도를 실온으로 내리고 에틸아세테이트를 850㎖ 넣어주고 물과 소금물로 세척한 후 에틸아세테이트층을 무수황산마그네슘으로 건조한 다음 감압농축하였다. 잔류액을 에틸아세테이트와 n-헥산으로 결정화하여 목적화합물을 옅은 노란색 고체로 화합물(8)과 반응하여 제조시 114ｇ (수율: 90％), 화합물(9)과 반응하여 제조시 119.6g (수율 : 94%)을 얻었다.
녹는점(m.p.) 173 ℃;
m/z 421[M++1];
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 1.28(d, 6H), 1.66(m, 2H), 1.87(m, 4H), 2.67(s, 3H), 3.35(m, 1H), 4.01(m, 4H), 6.93(d, 4H), 7.46(d, 2H), 7.56(d, 2H)
실시예 8 : N-히드록시-4-{5-[4-(5-이소프로필-2- 메틸 -1,3-티아졸-4-일) 페녹시 ] 펜 톡시 }벤즈아미딘 (화합물 1)의 제조
에탄올 300㎖에 상기 실시예 6에서 제조한 4-5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)-페녹시]-펜톡시-벤조니트릴(10) 45ｇ을 넣고 교반하면서 히드록실아민 염산염 15g과 트리에틸아민 30㎖를 첨가한 다음 온도를 서서히 올려 15시간 동안 환류교반하였다. 반응이 완결되면 온도를 40 ℃까지 내리고 물을 천천히 넣어주면서 결정화시킨 후 석출된 고체를 여과하고 물로 세척하여 목적화합물을 백색 고체로 44.2ｇ(수율 : 95%)을 얻었다.
녹는점(m.p.) 97 ℃;
m/z 454[M++1];
1H NMR(DMSO-d6) δ(ppm) 1.22(d, 6H), 1.57(m, 2H), 1.78(m, 4H), 2.59(s, 3H), 3.33(m, 1H), 4.00(m, 4H), 5.72(s, 2H), 6.90(d, 2H), 6.98(d, 2H), 7.42(d, 2H), 7.57(d, 2H)
본 발명의 N-히드록시-4-{5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}벤즈아미딘의 개선된 제조방법은 종래의 방법보다 반응공정이 단순하며, 기존의 정제방법 보다 쉽고 대량생산에 적합한 재결정 방법을 사용함으로써 순도 및 제조 수율이 크게 향상되는 효과가 있다.

Claims (7)

1) 아니졸(2)과 이소발레릴클로라이드를 반응시켜 1-(4-메톡시-페닐)-3-메틸-부탄-1-온(3)을 제조하는 단계,
2) 상기 1)단계에서 제조한 화합물(3)을 브롬, 설퓨릴클로라이드, N-브로모석신이마이드 또는 카퍼브로마이드와 반응시켜 2-브로모-1-(4-메톡시-페닐)-3-메틸-부탄-1-온(4)을 제조하는 단계,
3) 상기 2)단계에서 제조한 화합물(4)와 티오아세트아미드를 반응시켜 5-이소프로필-4-(4-메톡시-페닐)-2-메틸-티아졸(5)을 제조하는 단계,
4) 상기 3)단계에서 제조한 화합물(5)를 브롬산과 초산, 시안화나트륨과 디메틸설폭사이드, 또는 테트라부틸암모늄 요오다이드와 보론 트리플로라이드ㆍ디에틸에테르와 반응시켜 4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)-페놀(6)을 제조하는 단계,
5) 상기 4)단계에서 얻은 화합물(6)과 4-(5-클로로-펜톡시)-벤조니트릴(8) 또는4-(5-요오도-펜톡시)-벤조니트릴(9)과 반응시켜 4-{5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)-페녹시]-펜톡시}-벤조니트릴(10)을 제조하는 단계 및
6) 상기 5)단계에서 제조한 화합물(10)을 히드록실아민 염산염 및 염기와 반응시켜 N-히드록시-4-{5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}벤즈아미딘(1)을 제조하는 단계를 포함하는, N-히드록시-4-{5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}벤즈아미딘(1)의 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 단계 5)에서, 4-히드록시-벤조니트릴(7)과 1-브로모-5-클로로펜탄을 반응시켜 4-(5-클로로-펜톡시)-벤조니트릴(8)을 제조한 후, 이를 상기 단계 4)에서 얻은 화합물(6)과 수산화나트륨 존재 하에 반응시켜 4-{5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)-페녹시]-펜톡시}-벤조니트릴(10)을 제조하는 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 단계 5)에서, 4-히드록시-벤조니트릴(7)과 1-브로모-5-클로로펜탄을 반응시켜 4-(5-클로로-펜톡시)-벤조니트릴(8)을 제조하고 이를 요오드화물과 반응시켜 4-(5-요오도-펜톡시)-벤조니트릴(9)를 제조한 후, 이를 상기 단계 4)에서 얻은 화합물(6)과 수산화나트륨 존재 하에 반응시켜 4-{5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)-페녹시]-펜톡시}-벤조니트릴(10)을 제조하는 제조방법.
제 1항에 있어서, 상기 2)단계에서, 상기 1)단계에서 제조한 화합물(3)을 브롬과 반응시켜 2-브로모-1-(4-메톡시-페닐)-3-메틸-부탄-1-온(4)을 제조하는 제조방법.
제 1항에 있어서, 상기 4)단계에서, 상기 3)단계에서 제조한 화합물(5)를 브롬산 및 초산과 반응시켜 4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)-페놀(6)을 제조하는 제조방법.
제 1항에 있어서, 상기 단계 6)에서 염기가 트리에틸아민, 1,8-디아자비시클로 [5.4.0]운덱-7-엔 (DBU), 디에틸메틸아민(Et2NMe), N-메틸모르포린, N-메틸피페리딘, 피리딘, 2,6-디메틸피리딘, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 소디움아미드, 수소화나트륨, 소디움메톡사이드 및 소디움에톡사이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 제조방법.
제 6항에 있어서, 상기 염기가 트리에틸아민인 제조방법.
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