JP2008505067A - N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−イソプロピル−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)−フェノキシ]−ペントキシ}−ベンズアミジンの改善された製造方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−イソプロピル−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジンの改善された製造方法に関する。
Description
〔技術分野〕
本発明は、N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−イソプロピル−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジンの改善された製造方法に関する。
本発明は、N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−イソプロピル−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジンの改善された製造方法に関する。
〔背景技術〕
N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−イソプロピル−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジンは、ロイコトリエンB4(Leukotriene B4)の受容体拮抗薬として知られており、その製造方法は公知である(Lee, Sung-eun, Synthesis and Biological Activity of Natural Products and Designed New Hybrid Compounds for the Treatment of LTB4 Related Disease, Ph.D thesis, Graduate School of Busan Univ., Aug. 1999)。
N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−イソプロピル−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジンは、ロイコトリエンB4(Leukotriene B4)の受容体拮抗薬として知られており、その製造方法は公知である(Lee, Sung-eun, Synthesis and Biological Activity of Natural Products and Designed New Hybrid Compounds for the Treatment of LTB4 Related Disease, Ph.D thesis, Graduate School of Busan Univ., Aug. 1999)。
前記文献に開示されたN−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−イソプロピル−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジンの製造方法は、化合物(6)の製造(下記反応式1)、化合物(9)の製造(下記反応式2)、及び化合物(6)と化合物(9)の反応による目的化合物の製造(下記反応式3)を含む。
反応式1によれば、アニソール(2)とイソバレリルクロライドとを反応させて化合物(3)を製造した後、テトラn−ブチルアンモニウムトリブロマイドと反応させて2−ブロモ−1−(4−メトキシ−フェニル)−3−メチル−ブタン−1−オン(4)を製造する(収率:77%)。前記化合物(4)とチオアセトアミドとを反応させて化合物(5)を製造する。化合物(5)をエタンチオールと塩化メチレン(1:1)の溶媒下で塩化アルミニウムと反応させて中間体化合物(6)を製造する(収率:79%)。
ところが、前記反応に使用したテトラn−ブチルアンモニウムトリブロマイド(4)は、製造の際に収率を大きく減少させるうえ、価格が高く、取扱いが難しくて大量生産への使用には困るという欠点がある。また、中間体化合物(6)の製造に用いられる溶媒であるエタンチオールは、悪臭が激しくて大量合成方法への適用には不適であるという欠点を持っている。
反応式2によれば、4−ヒドロキシ−ベンゾニトリル(7)と1−ブロモ−5−クロロペンタンとを反応させて化合物(8)を製造し、化合物(8)をヨウ化ナトリウムと反応させ、塩素基をヨウ素基で置換した中間体化合物(9)を製造する(収率:89%)。
ところが、前記工程において中間体化合物(9)を得るためには2段階の工程を経なければならないため、大量生産のための経済的な面でやはり改善が必要である。
反応式3によれば、前記反応式1で製造した化合物(6)及び前記反応式(2)で製造した化合物(9)を水素化ナトリウムと反応させて化合物(10)を製造する(収率:94%)。化合物(10)をヒドロキシルアミン塩酸塩及び水酸化ナトリウムと反応させて最終化合物(1)を製造する(収率:83%)。
前記反応に使用した水素化ナトリウムは、酸受容体であって、取扱いが難しく、大量合成への使用には適しない。また、カラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、大量合成方法には適用することが難しく、また、収率が低下するという欠点がある(全収率:約24%)。
そこで、本発明者らは、反応工程が単純であり、製造収率が大きく向上するうえ、大量生産にも適した経済的な製造方法について研究した結果、本発明を完成するに至った。
〔発明の開示〕
本発明は、N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−イソプロピル−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジンの改善された製造方法を提供しようとする。
本発明は、N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−イソプロピル−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジンの改善された製造方法を提供しようとする。
〔発明を実施するための最良の様態〕
本発明は、下記化学式1で表わされるN−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−イソプロピル−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジンの改善された製造方法を提供する。
本発明は、下記化学式1で表わされるN−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−イソプロピル−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジンの改善された製造方法を提供する。
本発明のN−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−イソプロピル−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジン(1)の改善された製造方法は、アニソールを出発物質として生成された4−(5−イソプロピル−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)−フェノール(6)を4−(5−クロロ−ペントキシ)−ベンゾニトリル(8)又は4−(5−ヨード−ペントキシ)−ベンゾニトリル(9)と結合させた後、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させてN−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−イソプロピル−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジン(1)を製造する。
前記製造方法において、4−(5−イソプロピル−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)−フェノール(6)の製造は、下記の段階を含む:
1)アニソール(2)とイソバレリルクロライドとを反応させて1−(4−メトキシ−フェニル)−3−メチル−ブタン−1−オン(3)を製造する段階と、
2)前記1)段階で製造した化合物(3)を臭素、塩化スルフリル、N−ブロモスクシンイミド又は臭化銅と反応させて2−ハロ−1−(4−メトキシ−フェニル)−3−メチル−ブタン−1−オン(4)を製造する段階と、
3)前記2)段階で製造した化合物(4)とチオアセトアミドとを反応させて5−イソプロピル−4−(4−メトキシ−フェニル)−2−メチル−チアゾール(5)を製造する段階と、
4)前記3)段階で製造した化合物(5)を臭素酸及び酢酸、シアン化ナトリウム及びジメチルスルホキシド、又はテトラブチルアンモニウムヨウ化物及びボロントリフロライド・ジエチルエーテルと反応させて4−(5−イソプロピル−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)−フェノール(6)を製造する段階。
1)アニソール(2)とイソバレリルクロライドとを反応させて1−(4−メトキシ−フェニル)−3−メチル−ブタン−1−オン(3)を製造する段階と、
2)前記1)段階で製造した化合物(3)を臭素、塩化スルフリル、N−ブロモスクシンイミド又は臭化銅と反応させて2−ハロ−1−(4−メトキシ−フェニル)−3−メチル−ブタン−1−オン(4)を製造する段階と、
3)前記2)段階で製造した化合物(4)とチオアセトアミドとを反応させて5−イソプロピル−4−(4−メトキシ−フェニル)−2−メチル−チアゾール(5)を製造する段階と、
4)前記3)段階で製造した化合物(5)を臭素酸及び酢酸、シアン化ナトリウム及びジメチルスルホキシド、又はテトラブチルアンモニウムヨウ化物及びボロントリフロライド・ジエチルエーテルと反応させて4−(5−イソプロピル−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)−フェノール(6)を製造する段階。
前記製造方法において、4−(5−クロロ−ペントキシ)−ベンゾニトリル(8)は、4−ヒドロキシ−ベンゾニトリルを1−ブロモ−5−クロロペンタンと反応させて製造する。
前記製造方法において、4−(5−ヨード−ペントキシ)−ベンゾニトリル(9)の製造は、下記の段階を含む:
1)4−ヒドロキシ−ベンゾニトリル(7)を1−ブロモ−5−クロロペンタンと反応させて4−(5−クロロ−ペントキシ)−ベンゾニトリル(8)を製造する段階と、
2)前記段階1)で製造した化合物(8)をヨード化物と反応させて4−(5−ヨード−ペントキシ)−ベンゾニトリル(9)を製造する段階。
1)4−ヒドロキシ−ベンゾニトリル(7)を1−ブロモ−5−クロロペンタンと反応させて4−(5−クロロ−ペントキシ)−ベンゾニトリル(8)を製造する段階と、
2)前記段階1)で製造した化合物(8)をヨード化物と反応させて4−(5−ヨード−ペントキシ)−ベンゾニトリル(9)を製造する段階。
具体的な一つの様態において、本発明の方法は、
1)アニソール(2)とイソバレリルクロライドとを反応させて1−(4−メトキシ−フェニル)−3−メチル−ブタン−1−オン(3)を製造する段階と、
2)前記1)段階で製造した化合物(3)を臭素、塩化スルフリル、N−ブロモスクシンイミド又は臭化銅と反応させて2−ハロ−1−(4−メトキシ−フェニル)−3−メチル−ブタン−1−オン(4)を製造する段階と、
3)前記2)段階で製造した化合物(4)とチオアセトアミドとを反応させて5−イソプロピル−4−(4−メトキシ−フェニル)−2−メチル−チアゾール(5)を製造する段階と、
4)前記3)段階で製造した化合物(5)を臭素酸及び酢酸、シアン化ナトリウム及びジメチルスルホキシド、又はテトラブチルアンモニウムヨウ化物及びボロントリフロライド・ジエチルエーテルと反応させて4−(5−イソプロピル−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)−フェノール(6)を製造する段階と、
5)4−ヒドロキシ−ベンゾニトリル(7)と1−ブロモ−5−クロロペンタンとを反応させて4−(5−クロロ−ペントキシ)−ベンゾニトリル(8)を製造する段階と、
6)前記4)段階で得た化合物(6)と前記5)段階で得た化合物(8)とを水酸化ナトリウムの存在下に反応させ、4−{5−[4−(5−イソプロピル−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)−フェノキシ]−ペントキシ}−ベンゾニトリル(10)を製造する段階と、
7)前記6)段階で製造した化合物(10)をヒドロキシルアミン塩酸塩及び塩基と反応させてN−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−イソプロピル−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジン(1)を製造する段階とを含み、下記反応式4に示す。
1)アニソール(2)とイソバレリルクロライドとを反応させて1−(4−メトキシ−フェニル)−3−メチル−ブタン−1−オン(3)を製造する段階と、
2)前記1)段階で製造した化合物(3)を臭素、塩化スルフリル、N−ブロモスクシンイミド又は臭化銅と反応させて2−ハロ−1−(4−メトキシ−フェニル)−3−メチル−ブタン−1−オン(4)を製造する段階と、
3)前記2)段階で製造した化合物(4)とチオアセトアミドとを反応させて5−イソプロピル−4−(4−メトキシ−フェニル)−2−メチル−チアゾール(5)を製造する段階と、
4)前記3)段階で製造した化合物(5)を臭素酸及び酢酸、シアン化ナトリウム及びジメチルスルホキシド、又はテトラブチルアンモニウムヨウ化物及びボロントリフロライド・ジエチルエーテルと反応させて4−(5−イソプロピル−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)−フェノール(6)を製造する段階と、
5)4−ヒドロキシ−ベンゾニトリル(7)と1−ブロモ−5−クロロペンタンとを反応させて4−(5−クロロ−ペントキシ)−ベンゾニトリル(8)を製造する段階と、
6)前記4)段階で得た化合物(6)と前記5)段階で得た化合物(8)とを水酸化ナトリウムの存在下に反応させ、4−{5−[4−(5−イソプロピル−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)−フェノキシ]−ペントキシ}−ベンゾニトリル(10)を製造する段階と、
7)前記6)段階で製造した化合物(10)をヒドロキシルアミン塩酸塩及び塩基と反応させてN−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−イソプロピル−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジン(1)を製造する段階とを含み、下記反応式4に示す。
次に、本発明のN−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−イソプロピル−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジンの改善された製造方法を段階別に具体的に説明する。
前記第1〜第2段階において、アニソール(2)とイソバレリルクロライドとを反応させて1−(4−メトキシ−フェニル)−3−メチル−ブタン−1−オン(3)を製造した後、化合物(3)を臭素、塩化スルフリル、N−ブロモスクシンイミド又は臭化銅と反応させて2−ブロモ−1−(4−メトキシ−フェニル)−3−メチル−ブタン−1−オン(4)を製造する。この際、反応温度は、−10℃〜40℃の範囲を維持することが好ましく、反応溶媒としては、ジクロロメタン、アセトニトリル、酢酸エチル、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコール類、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサンなどのエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの極性溶媒又はこれら溶媒の混合溶媒を使用することができる。前記第2段階における化合物(3)との反応物のうち、特に臭素は、価格が低く、収率を大きく向上させるので(収率:96%以上)、使用が好ましい。
前記第3段階において、前記第2段階で製造した化合物(4)をチオアセトアミドと反応させて5−イソプロピル−4−(4−メトキシ−フェニル)−2−メチル−チアゾール(5)を製造する。この際、反応温度は、20℃〜100℃の範囲を維持することが好ましく、反応溶媒としては、ジクロロメタン、アセトニトリル、酢酸エチル、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコール類、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサンなどのエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの極性溶媒又はこれら溶媒の混合溶媒を使用することができる。
前記第4段階において、前記第3段階で製造した化合物(5)を臭素酸及び酢酸、シアン化ナトリウム及びジメチルスルホキシド、又はテトラブチルアンモニウムヨウ化物及びボロントリフロライド・ジエチルエーテルと反応させて4−(5−イソプロピル−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)−フェノール(6)を製造する。従来では、エタンチオールを使用することにより、悪臭が激しく、試薬操作が難しくて大量合成には不適であったが、化合物(5)と前記反応物、特に臭素酸と酢酸を使用することにより、本発明では、悪臭を減少させるうえ、価格が低く、試薬操作が簡便であり、製造収率を著しく高めることができる(収率:84%)。
前記第5段階において、4−ヒドロキシ−ベンゾニトリル(7)と1−ブロモ−5−クロロペンタンとを反応させて4−(5−クロロ−ペントキシ)−ベンゾニトリル(8)を製造する(収率:90%)。この際、反応温度は、20℃〜82℃の範囲を維持することが好ましく、反応溶媒としては、ジクロロメタン、アセトニトリル、酢酸エチル、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコール類、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサンなどのエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの極性溶媒又はこれら溶媒の混合溶媒を使用することができる。前記反応条件を塩基性条件に調節するために、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムアミド、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドを含む無機系列の塩基性化合物とその他の通常の塩基性化合物を使用することができる。
前記反応によれば、既存の不要な段階を減らすことにより工程を単純化して製造収率(90%)を高めることができ、化合物(8)は、別途の分離精製工程を行わずに適切な反応調節によって結晶化することができるので、大量生産方法に特に有用である。
前記第6〜第7段階において、前記第4段階で製造した化合物(6)と前記第5段階で製造した化合物(8)を水酸化ナトリウムの存在下に反応させて4−{5−[4−(5−イソプロピル−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)−フェノキシ]−ペントキシ}−ベンゾニトリル(10)を製造する(収率:90%)。化合物(10)をヒドロキシルアミン塩酸塩及び塩基と反応させてN−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−イソプロピル−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジン(1)を製造する(収率:95%)。この際、反応溶液に直接水を添加して再結晶化することにより、容易に多量で製造することができる。
前記反応段階において、反応温度は、室温ないし溶媒還流温度の範囲を維持することが好ましい。反応溶媒としては、ジクロロメタン、アセトニトリル、酢酸エチル、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコール類、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサンなどのエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの極性溶媒又はこれら溶媒の混合溶媒を使用することができる。前記反応に使用される塩基は、トリエチルアミン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン、DBU、ジエチルメチルアミン(Et2NMe)、N−メチルモルホリン、N−メチルピペリジン、ピリジン、2,6−ジメチルピリジンを含む有機系列又は炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムアミド、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドを含む無機系列の塩基性化合物とその他の通常の塩基性化合物を使用することができ、本発明では、トリエチルアミンが好ましく、1〜4当量使用することが好ましい。
反応式4に示した前記製造方法の全反応収率(33%)は、前記文献に開示されている方法で製造する場合の全収率(24%)より著しく上昇した。
具体的な別の様態において、本発明の方法は、
1)アニソール(2)とイソバレリルクロライドとを反応させて1−(4−メトキシ−フェニル)−3−メチル−ブタン−1−オン(3)を製造する段階と、
2)前記1)段階で製造した化合物(3)を臭素、塩化スルフリル、N−ブロモスクシンイミド又は臭化銅と反応させて2−ハロ−1−(4−メトキシ−フェニル)−3−メチル−ブタン−1−オン(4)を製造する段階と、
3)前記2)段階で製造した化合物(4)とチオアセトアミドとを反応させて5−イソプロピル−4−(4−メトキシ−フェニル)−2−メチル−チアゾール(5)を製造する段階と、
4)前記3)段階で製造した化合物(5)を臭素酸及び酢酸、シアン化ナトリウム及びジメチルスルホキシド、又はテトラブチルアンモニウムヨウ化物及びボロントリフロライド・ジエチルエーテルと反応させて4−(5−イソプロピル−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)−フェノール(6)を製造する段階と、
5)4−ヒドロキシ−ベンゾニトリル(7)と1−ブロモ−5−クロロペンタンとを反応させて4−(5−クロロ−ペントキシ)−ベンゾニトリル(8)を製造した後、ヨウ化物と反応させて4−(5−ヨード−ペントキシ)−ベンゾニトリル(9)を製造する段階と、
6)前記4)段階で得た化合物(6)と前記5)段階で得た化合物(9)とを水酸化ナトリウムの存在下に反応させて4−{5−[4−(5−イソプロピル−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)−フェノキシ]−ペントキシ}−ベンゾニトリル(10)を製造する段階と、
7)前記6)段階で製造した化合物(10)をヒドロキシルアミン塩酸塩及び塩基と反応させてN−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−イソプロピル−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジン(1)を製造する段階とを含み、下記反応式5に示す。
1)アニソール(2)とイソバレリルクロライドとを反応させて1−(4−メトキシ−フェニル)−3−メチル−ブタン−1−オン(3)を製造する段階と、
2)前記1)段階で製造した化合物(3)を臭素、塩化スルフリル、N−ブロモスクシンイミド又は臭化銅と反応させて2−ハロ−1−(4−メトキシ−フェニル)−3−メチル−ブタン−1−オン(4)を製造する段階と、
3)前記2)段階で製造した化合物(4)とチオアセトアミドとを反応させて5−イソプロピル−4−(4−メトキシ−フェニル)−2−メチル−チアゾール(5)を製造する段階と、
4)前記3)段階で製造した化合物(5)を臭素酸及び酢酸、シアン化ナトリウム及びジメチルスルホキシド、又はテトラブチルアンモニウムヨウ化物及びボロントリフロライド・ジエチルエーテルと反応させて4−(5−イソプロピル−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)−フェノール(6)を製造する段階と、
5)4−ヒドロキシ−ベンゾニトリル(7)と1−ブロモ−5−クロロペンタンとを反応させて4−(5−クロロ−ペントキシ)−ベンゾニトリル(8)を製造した後、ヨウ化物と反応させて4−(5−ヨード−ペントキシ)−ベンゾニトリル(9)を製造する段階と、
6)前記4)段階で得た化合物(6)と前記5)段階で得た化合物(9)とを水酸化ナトリウムの存在下に反応させて4−{5−[4−(5−イソプロピル−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)−フェノキシ]−ペントキシ}−ベンゾニトリル(10)を製造する段階と、
7)前記6)段階で製造した化合物(10)をヒドロキシルアミン塩酸塩及び塩基と反応させてN−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−イソプロピル−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジン(1)を製造する段階とを含み、下記反応式5に示す。
次に、本発明のN−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−イソプロピル−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジンの改善された製造方法を段階別に具体的に説明する。
前記第1〜第4段階は、上述した通りである。
前記第5段階において、4−ヒドロキシ−ベンゾニトリル(7)と1−ブロモ−5−クロロペンタンとを反応させて4−(5−クロロ−ペントキシ)−ベンゾニトリル(8)を製造する(収率:90%)。この際、反応温度は、20℃〜82℃の範囲を維持することが好ましく、反応溶媒としては、ジクロロメタン、アセトニトリル、酢酸エチル、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコール類、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサンなどのエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの極性溶媒又はこれら溶媒の混合溶媒を使用することができる。前記反応条件を塩基性条件に調節するために、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムアミド、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドを含む無機系列の塩基性化合物とその他の通常の塩基性化合物を使用することができる。次いで、4−(5−クロロ−ペントキシ)−ベンゾニトリル(8)をヨウ化物と反応させて4−(5−ヨード−ペントキシ)−ベンゾニトリル(9)を製造する(収率:99%)。ヨウ化物はヨウ化ナトリウムを使用することができる。
前記第6〜第7段階において、前記第4段階で製造した化合物(6)と前記第5段階で製造した化合物(9)を水酸化ナトリウムの存在下に反応させて4−{5−[4−(5−イソプロピル−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)−フェノキシ]−ペントキシ}−ベンゾニトリル(10)を製造する(収率:94%)。化合物(10)をヒドロキシルアミン塩酸塩及び塩基と反応させてN−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−イソプロピル−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジン(1)を製造する(収率:91%)。この際、反応溶液に直接水を添加して再結晶化することにより、容易に多量で製造することができる。
前記反応段階において、反応温度は、室温ないし溶媒還流温度の範囲を維持することが好ましい。反応溶媒としては、ジクロロメタン、アセトニトリル、酢酸エチル、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコール類、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサンなどのエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの極性溶媒又はこれら溶媒の混合溶媒を使用することができる。前記反応に使用される塩基としては、トリエチルアミン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン、DBU、ジエチルメチルアミン(Et2NMe)、N−メチルモルホリン、N−メチルピペリジン、ピリジン、2,6−ジメチルピリジンを含む有機系列又は炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムアミド、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドを含む無機系列の塩基性化合物とその他の通常の塩基性化合物を使用することができ、本発明では、トリエチルアミンが好ましく、1〜4当量使用することが好ましい。
反応式5に示した前記製造方法の全反応収率(34%)は、前記文献に開示されている方法で製造する場合の全収率(24%)より著しく上昇した。
上述したように、本発明に係る製造方法は、経済的で製造収率が高く、単純であり、N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−イソプロピル−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジン(1)の大量生産に有用である。
以下、本発明の理解を助けるために好適な実施例を提示する。ところが、下記の実施例は、本発明をより容易に理解するために提供されるものに過ぎず、本発明の内容を限定するものではない。
実施例1:1−(4−メトキシ−フェニル)−3−メチル−ブタン−1−オン(化合物3)の製造
ジクロロメタン140mLにイソバレリルクロライド40gを入れて攪拌しながら、−10℃以下でアニソール32.6mLをゆっくり滴加した後、室温で40分間さらに攪拌した。その後、イソバレリルクロライド36.6mLをゆっくり滴加した後、室温で18時間さらに攪拌した。反応が完結すると、ジクロロメタン200mLをさらに添加し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液と水で順次洗浄した後、ジクロロメタン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮した。淡黄色の液体として目的化合物を56.9g(収率:98.6%)得た。
m/z 193[M++1];
1H NMR(CDCl3) d(ppm) 0.96(d, 6H), 2.26(m, 1H), 2.75(d, 2H), 3.84(s, 3H),6.90(d, 2H), 7.92(d, 2H)
ジクロロメタン140mLにイソバレリルクロライド40gを入れて攪拌しながら、−10℃以下でアニソール32.6mLをゆっくり滴加した後、室温で40分間さらに攪拌した。その後、イソバレリルクロライド36.6mLをゆっくり滴加した後、室温で18時間さらに攪拌した。反応が完結すると、ジクロロメタン200mLをさらに添加し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液と水で順次洗浄した後、ジクロロメタン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮した。淡黄色の液体として目的化合物を56.9g(収率:98.6%)得た。
m/z 193[M++1];
1H NMR(CDCl3) d(ppm) 0.96(d, 6H), 2.26(m, 1H), 2.75(d, 2H), 3.84(s, 3H),6.90(d, 2H), 7.92(d, 2H)
実施例2:2−ブロモ−1−(4−メトキシ−フェニル)−3−メチル−ブタン−1−オン(化合物4)の製造
酢酸エチル200mLに前記実施例1で製造した1−(4−メトキシ−フェニル)−3−メチル−ブタン−1−オン(3)56.9gを入れて攪拌しながら、室温で臭素18.2mLを加えた後、その温度で1時間攪拌した。反応が完結すると、塩水と水で順次洗浄し、酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮した。淡黄色の液体として目的化合物を77.0g(収率:96.0%)得た。
m/z 271[M+];
1H NMR(CDCl3) d(ppm) 0.97(d, 3H), 1.17(d, 3H), 2.42(m, 1H), 3.82(s, 3H), 4.86(d, 1H), 6.88(d, 2H), 7.89(d, 2H)
酢酸エチル200mLに前記実施例1で製造した1−(4−メトキシ−フェニル)−3−メチル−ブタン−1−オン(3)56.9gを入れて攪拌しながら、室温で臭素18.2mLを加えた後、その温度で1時間攪拌した。反応が完結すると、塩水と水で順次洗浄し、酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮した。淡黄色の液体として目的化合物を77.0g(収率:96.0%)得た。
m/z 271[M+];
1H NMR(CDCl3) d(ppm) 0.97(d, 3H), 1.17(d, 3H), 2.42(m, 1H), 3.82(s, 3H), 4.86(d, 1H), 6.88(d, 2H), 7.89(d, 2H)
実施例3:5−イソプロピル−4−(4−メトキシ−フェニル)−2−メチル−1,3−チアゾール(化合物5)の製造
エタノール200mLに前記実施例2で製造した2−ブロモ−1−(4−メトキシ−フェニル)−3−メチル−ブタン−1−オン(4)77.0gを入れて攪拌しながら、チオアセトアミド42.7gを添加した後、温度を徐々に上げて22時間還流攪拌した。反応が完結すると、酢酸エチル300mLを入れて炭酸カリウム飽和水溶液で洗浄し、酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮した。茶色の液体として目的化合物を35.8g(収率:51.0%)得た。
m/z 248[M++1];
1H NMR(CDCl3) d(ppm) 1.28(d, 6H), 2.67(s, 3H), 3.37(m, 1H), 3.84(s, 3H), 6.94(d, 2H), 7.46(d, 2H)
エタノール200mLに前記実施例2で製造した2−ブロモ−1−(4−メトキシ−フェニル)−3−メチル−ブタン−1−オン(4)77.0gを入れて攪拌しながら、チオアセトアミド42.7gを添加した後、温度を徐々に上げて22時間還流攪拌した。反応が完結すると、酢酸エチル300mLを入れて炭酸カリウム飽和水溶液で洗浄し、酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮した。茶色の液体として目的化合物を35.8g(収率:51.0%)得た。
m/z 248[M++1];
1H NMR(CDCl3) d(ppm) 1.28(d, 6H), 2.67(s, 3H), 3.37(m, 1H), 3.84(s, 3H), 6.94(d, 2H), 7.46(d, 2H)
実施例4:4−(5−イソプロプル−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)−フェノール(化合物6)の製造
酢酸86mLに前記実施例3で製造した5−イソプロピル−4−(4−メトキシ−フェニル)−2−メチル−1,3−チアゾール(5)35.8gを入れて攪拌しがら、48%臭素酸を500mL添加し、温度を徐々に上げて18時間還流攪拌した後、室温に冷却し、しかる後に、ジクロロメタン400mLを加えて30分間攪拌した。その後、ジクロロメタン層を除去した。炭酸カリウム飽和水溶液を加えてpH7〜pH8程度まで中和させた後、析出された固体を濾過し、水で洗浄することにより、固体として目的化合物を28.4g(収率:84%)得た。
融点(m.p.)165℃;
m/z 234[M++1];
1H NMR(CDCl3) d(ppm) 1.29(d, 6H), 2.72(s, 3H), 3.38(m, 1H), 7.42(d, 2H), 7.28(d, 2H)
酢酸86mLに前記実施例3で製造した5−イソプロピル−4−(4−メトキシ−フェニル)−2−メチル−1,3−チアゾール(5)35.8gを入れて攪拌しがら、48%臭素酸を500mL添加し、温度を徐々に上げて18時間還流攪拌した後、室温に冷却し、しかる後に、ジクロロメタン400mLを加えて30分間攪拌した。その後、ジクロロメタン層を除去した。炭酸カリウム飽和水溶液を加えてpH7〜pH8程度まで中和させた後、析出された固体を濾過し、水で洗浄することにより、固体として目的化合物を28.4g(収率:84%)得た。
融点(m.p.)165℃;
m/z 234[M++1];
1H NMR(CDCl3) d(ppm) 1.29(d, 6H), 2.72(s, 3H), 3.38(m, 1H), 7.42(d, 2H), 7.28(d, 2H)
実施例5:4−(5−クロロ−ペントキシ)−ベンゾニトリル(化合物8)の製造
アセトニトリル500mLに4−ヒドロキシベンゾニトリル(7)70gを入れて攪拌しながら、炭酸カリウム85.3gと1−ブロモ−5−クロロペンタン77.4mLを添加し、温度を徐々に上げて8時間還流攪拌した後、室温で18時間攪拌した。反応が完結すると、酢酸エチル500mLを入れて水で洗浄し、酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮した。濃縮された化合物をメタノール280mLに溶解させ、0℃で2時間攪拌した後、濾過することにより、白色の液体として目的化合物を118g(収率:90%)得た。
融点(m.p.)47℃;
m/z 224[M++1];
1H NMR(CDCl3) d(ppm) 1.64(m, 2H), 1.82(m, 4H), 3.57(t, 2H), 4.01(t, 2H), 6.93(d, 2H), 7.57(d, 2H)
アセトニトリル500mLに4−ヒドロキシベンゾニトリル(7)70gを入れて攪拌しながら、炭酸カリウム85.3gと1−ブロモ−5−クロロペンタン77.4mLを添加し、温度を徐々に上げて8時間還流攪拌した後、室温で18時間攪拌した。反応が完結すると、酢酸エチル500mLを入れて水で洗浄し、酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮した。濃縮された化合物をメタノール280mLに溶解させ、0℃で2時間攪拌した後、濾過することにより、白色の液体として目的化合物を118g(収率:90%)得た。
融点(m.p.)47℃;
m/z 224[M++1];
1H NMR(CDCl3) d(ppm) 1.64(m, 2H), 1.82(m, 4H), 3.57(t, 2H), 4.01(t, 2H), 6.93(d, 2H), 7.57(d, 2H)
実施例6:4−(5−ヨード−ペントキシ)−ベンゾニトリル(化合物9)の製造
2−ブタノン500mLに前記実施例5で製造した4−(5−クロロ−ペントキシ)−ベンゾニトリル(8)50gを入れて攪拌しながら、ヨウ化ナトリウム167gを添加した後、温度を徐々に上げて70℃〜80℃で6時間攪拌した。反応が完結すると、温度を室温に下げて酢酸エチル1Lを入れて水と塩水で洗浄した後、酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、しかる後に、減圧濃縮した。残留液をメチルアルコールで結晶化することにより、白色の固体として目的化合物を69.7g(収率:99%)得た。
融点(m.p.)61℃;
m/z 316[M++1];
1H NMR(CDCl3) d(ppm) 1.54(m, 2H), 1.87(m, 4H), 3.22(t, 2H), 3.98(t, 2H), 6.93(d, 2H), 7.57(d, 2H)
2−ブタノン500mLに前記実施例5で製造した4−(5−クロロ−ペントキシ)−ベンゾニトリル(8)50gを入れて攪拌しながら、ヨウ化ナトリウム167gを添加した後、温度を徐々に上げて70℃〜80℃で6時間攪拌した。反応が完結すると、温度を室温に下げて酢酸エチル1Lを入れて水と塩水で洗浄した後、酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、しかる後に、減圧濃縮した。残留液をメチルアルコールで結晶化することにより、白色の固体として目的化合物を69.7g(収率:99%)得た。
融点(m.p.)61℃;
m/z 316[M++1];
1H NMR(CDCl3) d(ppm) 1.54(m, 2H), 1.87(m, 4H), 3.22(t, 2H), 3.98(t, 2H), 6.93(d, 2H), 7.57(d, 2H)
実施例7:4−{5−[4−(5−イソプロピル−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)−フェノキシ]−ペントキシ}−ベンゾニトリル(化合物10)の製造
ジメチルホルムアミド850mLに前記実施例4で製造した4−(5−イソプロピル−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)−フェノール(6)72.6gを入れて攪拌しながら、水酸化ナトリウム15.0gを添加した後、温度を徐々に上げて50℃〜55℃で30分間攪拌した。ここに、前記実施例5で製造した4−(5−クロロ−ペントキシ)−ベンゾニトリル(8)70.0g又は前記実施例6で製造した4−(5−ヨード−ペントキシ)−ベンゾニトリル(9)95.3gを入れて温度を徐々に上げ、80℃〜90℃で3時間攪拌した。
ジメチルホルムアミド850mLに前記実施例4で製造した4−(5−イソプロピル−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)−フェノール(6)72.6gを入れて攪拌しながら、水酸化ナトリウム15.0gを添加した後、温度を徐々に上げて50℃〜55℃で30分間攪拌した。ここに、前記実施例5で製造した4−(5−クロロ−ペントキシ)−ベンゾニトリル(8)70.0g又は前記実施例6で製造した4−(5−ヨード−ペントキシ)−ベンゾニトリル(9)95.3gを入れて温度を徐々に上げ、80℃〜90℃で3時間攪拌した。
反応が完結すると、温度を室温に下げて酢酸エチルを850mL入れて水と塩水で洗浄した後、酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、しかる後に、減圧濃縮した。残留液を酢酸エチルとn−へキサンで結晶化した。これにより、化合物(8)と反応させて製造する場合には、淡黄色の固体として目的化合物を114g(収率:90%)得、化合物(9)と反応させて製造する場合には、淡黄色の固体として目的化合物を119.6g(収率:94%)得た。
融点(m.p.)173℃;
m/z 421[M++1];
1H NMR(CDCl3) d(ppm) 1.28(d, 6H), 1.66(m, 2H), 1.87(m, 4H), 2.67(s, 3H), 3.35(m, 1H), 4.01(m, 4H), 6.93(d, 4H), 7.46(d, 2H), 7.56(d, 2H)
融点(m.p.)173℃;
m/z 421[M++1];
1H NMR(CDCl3) d(ppm) 1.28(d, 6H), 1.66(m, 2H), 1.87(m, 4H), 2.67(s, 3H), 3.35(m, 1H), 4.01(m, 4H), 6.93(d, 4H), 7.46(d, 2H), 7.56(d, 2H)
実施例8:N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−イソプロピル−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジン(化合物1)の製造
エタノール300mLに前記実施例6で製造した4−5−[4−(5−イソプロピル−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)−フェノキシ]−ペントキシ−ベンゾニトリル(10)45gを入れて攪拌しがら、ヒドロキシルアミン塩酸塩15gとトリエチルアミン30mLを添加した後、温度を徐々に上げて15時間還流攪拌した。反応が完結すると、温度を40℃まで下げて水をゆっくり入れながら結晶化した後、析出された固体を濾過し、水で洗浄することにより、白色の固体として目的化合物を44.2g(収率:95%)得た。
融点(m.p.)97℃;
m/z 454[M++1];
1H NMR(DMSO-d6) d(ppm) 1.22(d, 6H), 1.57(m, 2H), 1.78(m, 4H), 2.59(s, 3H), 3.33(m, 1H), 4.00(m, 4H), 5.72(s, 2H), 6.90(d, 2H), 6.98(d, 2H), 7.42(d, 2H), 7.57(d, 2H)
エタノール300mLに前記実施例6で製造した4−5−[4−(5−イソプロピル−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)−フェノキシ]−ペントキシ−ベンゾニトリル(10)45gを入れて攪拌しがら、ヒドロキシルアミン塩酸塩15gとトリエチルアミン30mLを添加した後、温度を徐々に上げて15時間還流攪拌した。反応が完結すると、温度を40℃まで下げて水をゆっくり入れながら結晶化した後、析出された固体を濾過し、水で洗浄することにより、白色の固体として目的化合物を44.2g(収率:95%)得た。
融点(m.p.)97℃;
m/z 454[M++1];
1H NMR(DMSO-d6) d(ppm) 1.22(d, 6H), 1.57(m, 2H), 1.78(m, 4H), 2.59(s, 3H), 3.33(m, 1H), 4.00(m, 4H), 5.72(s, 2H), 6.90(d, 2H), 6.98(d, 2H), 7.42(d, 2H), 7.57(d, 2H)
〔産業上の利用可能性〕
本発明のN−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−イソプロピル−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジンの改善された製造方法は、従来の方法より反応工程が単純であり、既存の精製方法より容易であり、大量生産に適した再結晶方法を使用することにより純度及び製造収率が大きく向上するという効果がある。
本発明のN−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−イソプロピル−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジンの改善された製造方法は、従来の方法より反応工程が単純であり、既存の精製方法より容易であり、大量生産に適した再結晶方法を使用することにより純度及び製造収率が大きく向上するという効果がある。
本発明の好適な実施例を例示の目的で開示したが、当業者であれば、添付した特許請求範囲に開示されたような本発明の精神及び範囲から逸脱しないで多様な変形、付加及び代替ができることが理解可能であろう。
Claims (7)
- 1)アニソール(2)とイソバレリルクロライドとを反応させて1−(4−メトキシ−フェニル)−3−メチル−ブタン−1−オン(3)を製造する段階と、
2)前記1)段階で製造した化合物(3)を臭素、塩化スルフリル、N−ブロモスクシンイミド又は臭化銅と反応させて2−ブロモ−1−(4−メトキシ−フェニル)−3−メチル−ブタン−1−オン(4)を製造する段階と、
3)前記2)段階で製造した化合物(4)とチオアセトアミドとを反応させて5−イソプロピル−4−(4−メトキシ−フェニル)−2−メチル−チアゾール(5)を製造する段階と、
4)前記3)段階で製造した化合物(5)を臭素酸及び酢酸、シアン化ナトリウム及びジメチルスルホキシド、又はテトラブチルアンモニウムヨウ化物及びボロントリフロライド・ジエチルエーテルと反応させて4−(5−イソプロピル−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)−フェノール(6)を製造する段階と、
5)前記4)段階で得た化合物(6)と4−(5−クロロ−ペントキシ)−ベンゾニトリル(8)又は4−(5−ヨード−ペントキシ)−ベンゾニトリル(9)とを反応させて4−{5−[4−(5−イソプロピル−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)−フェノキシ]−ペントキシ}−ベンゾニトリル(10)を製造する段階と、
6)前記5)段階で製造した化合物(10)をヒドロキシルアミン塩酸塩及び塩基と反応させてN−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−イソプロピル−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジン(1)を製造する段階とを含む、N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−イソプロピル−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジン(1)の製造方法。 - 前記5)段階において、4−ヒドロキシ−ベンゾニトリル(7)と1−ブロモ−5−クロロペンタンとを反応させて4−(5−クロロ−ペントキシ)−ベンゾニトリル(8)を製造した後、これを前記段階4)で得た化合物(6)と水酸化ナトリウムの存在下に反応させて4−{5−[4−(5−イソプロピル−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)−フェノキシ]−ベンゾニトリル(10)を製造する、請求項1に記載の製造方法。
- 前記5)段階において、4−ヒドロキシ−ベンゾニトリル(7)と1−ブロモ−5−クロロペンタンとを反応させて4−(5−クロロ−ペントキシ)−ベンゾニトリル(8)を製造し、次いでヨウ化物と反応させて4−(5−ヨード−ペントキシ)−ベンゾニトリル(9)を製造した後、これを前記段階4)で得た化合物(6)と水酸化ナトリウムの存在下に反応させて4−{5−[4−(5−イソプロピル−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)−フェノキシ]−ペントキシ}−ベンゾニトリル(10)を製造する、請求項1に記載の製造方法。
- 前記2)段階において、前記1)段階で製造した化合物(3)を臭素と反応させて4−(5−イソプロピル−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)−フェノール(6)を製造する、請求項1に記載の製造方法。
- 前記4)段階において、前記3)段階で製造した化合物(5)を臭素酸及び酢酸と反応させて4−(5−イソプロピル−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)−フェノール(6)を製造する、請求項1に記載の製造方法。
- 前記6)段階において、塩基が、トリエチルアミン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン、DBU、ジエチルメチルアミン(Et2NMe)、N−メチルモルホリン、N−メチルピペリジン、ピリジン、2,6−ジメチルピリジン、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムアミド、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド及びナトリウムエトキシドよりなる群から選択される、請求項1に記載の製造方法。
- 前記塩基がトリエチルアミンである、請求項6に記載の製造方法。
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