RU2523793C2 - Способ получения [4-(2- хлор-4- метокси-5- метилфенил)-5- метилтиазоло-2- ил] [2-циклопропил-1- (3- фтор-4- метилфенил) - этил ]- амина - Google Patents
Способ получения [4-(2- хлор-4- метокси-5- метилфенил)-5- метилтиазоло-2- ил] [2-циклопропил-1- (3- фтор-4- метилфенил) - этил ]- амина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2523793C2 RU2523793C2 RU2011148584/04A RU2011148584A RU2523793C2 RU 2523793 C2 RU2523793 C2 RU 2523793C2 RU 2011148584/04 A RU2011148584/04 A RU 2011148584/04A RU 2011148584 A RU2011148584 A RU 2011148584A RU 2523793 C2 RU2523793 C2 RU 2523793C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- methylphenyl
- chloro
- methoxy
- iii
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 27
- NQCCWXKFKYSSBV-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropyl-1-(3-fluoro-4-methylphenyl)ethanamine Chemical compound C1=C(F)C(C)=CC=C1C(N)CC1CC1 NQCCWXKFKYSSBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract 4
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- -1 2-chloro-4-methoxy-5-methylphenyl Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910002056 binary alloy Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- OCORGTGNZBGATB-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloro-4-methoxy-5-methylphenyl)-n-[2-cyclopropyl-1-(3-fluoro-4-methylphenyl)ethyl]-5-methyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C1=C(C)C(OC)=CC(Cl)=C1C1=C(C)SC(NC(CC2CC2)C=2C=C(F)C(C)=CC=2)=N1 OCORGTGNZBGATB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 abstract description 7
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 3
- 239000002699 waste material Substances 0.000 abstract description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 abstract 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- GCPRCXZISRDEDG-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(2-chloro-4-methoxy-5-methylphenyl)propan-1-one Chemical compound COC1=CC(Cl)=C(C(=O)C(C)Br)C=C1C GCPRCXZISRDEDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005471 CRHR1 Proteins 0.000 description 1
- 101000957724 Catostomus commersonii Corticoliberin-1 Proteins 0.000 description 1
- 238000003445 Hantzsch reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000002608 ionic liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C331/00—Derivatives of thiocyanic acid or of isothiocyanic acid
- C07C331/02—Thiocyanates
- C07C331/04—Thiocyanates having sulfur atoms of thiocyanate groups bound to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
- C07D327/04—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D339/02—Five-membered rings
- C07D339/06—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 3, e.g. cyclic dithiocarbonates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
- C08F216/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by an alcohol, ether, aldehydo, ketonic, acetal or ketal radical
- C08F216/12—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by an alcohol, ether, aldehydo, ketonic, acetal or ketal radical by an ether radical
- C08F216/14—Monomers containing only one unsaturated aliphatic radical
- C08F216/1466—Monomers containing sulfur
- C08F216/1483—Monomers containing sulfur and nitrogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу получения [4-(2-хлор-4-метокси-5-метилфенил)-5-метилтиазоло-2-ил]-[2-циклопропил-1-(3-фтор-4-метилфенил)-этил]-амина формулы (I) (вариантам) и новым промежуточным соединениям способа получения. Способ получения соединения формулы (I) осуществляют путем взаимодействия a) соединения общей формулы (II), где X обозначает галоген, подвергают взаимодействию с тиоцианатом щелочного металла в присутствии катализатора фазового переноса, и b) полученный таким образом 2-тиоцианат-1-(2-хлор-4-метокси-5-метилфенил)-пропан-1-он формулы (III) или его таутомерную форму подвергают взаимодействию с 2-циклопропил-1-(3-фтор-4-метилфенил)-этиламином формулы (IV). Изобретение относится к 2-тиоцианат-1-(2-хлор-4-метокси-5-метилфенил)-пропан-1-ону формулы (III) и его таутомеру. Изобретение также относится к способу получения получения 2-тиоцианат-1-(2-хлор-4-метокси-5-метилфенил)-пропан-1-она формулы (III) за счет взаимодействия его производного общей формулы (II), где X обозначает галоген, с тиоцианатом щелочного металла в присутствии катализатора фазового переноса. Технический результат - экологически чистый способ получения целевого соединения формулы (I) за счет образования только водных отходов, низкого количества используемых органических растворителей с получением высокочистого продукта с высоким выходом. 4 н. и 9 з.п. ф-лы, 7 пр.
Description
Объектом настоящего изобретения является новый способ получения [4-(2-хлор-4-метокси-5-метилфенил)-5-метилтиазоло-2-ил]-[2-циклопропил-1-(3-фтор-4-метилфенил)-этил]-амина формулы (I)
и новые промежуточные соединения (интермедиаты) способа получения.
Соединение формулы (I) является ключевым интермедиатом для получения [4-(2-хлор-4-метокси-5-метилфенил)-N-пропинил-5-метил-тиазоло-2-ил]-[2-циклопропил-1-(3-фтор-4-метилфенил)-этил]-амина формулы (VI),
который является известным антагонистом рецептора CRF1 (кортикотропинвысвобождающий фактор 1) с сильным антидепрессивным и/или (анксиолитическим) седативным действием.
В настоящее время тиазоламин формулы (I) получают в несколько стадий, применяя синтез Hantzsch (WO2001005776 Sanofi-Aventis).
Применяющийся до настоящего времени способ получения (WO2001005776 Sanofi-Aventis) исходит из соединения общей формулы (II)
где X обозначает атом галогена. Однако это соединение легко разлагается, вызывает раздражение, его качество сложно воспроизвести, его выделение и обработка затруднительны.
Целью авторов было найти исходный материал для получения соединения формулы (I), который легко определяется, легок в обработке, который хорошо кристаллизуется и может быть без труда получен с высоким выходом. К удивлению авторов, они обнаружили, что 2-тиоцианат-1-(2-хлор-4-метокси-5-метилфенил)-пропан-1-он формулы (III)
является исходным материалом, который удовлетворяет всем указанным условиям. Следующим преимуществом применения соединения формулы (III) является то, что в определенных условиях, т.е. в присутствии катализатора фазового переноса он может быть легко получен в водной среде из ранее использовавшегося соединения общей формулы (II). Этот предлагаемый настоящим изобретением новый способ является экологически чистым, так как образуются только водные отходы, количество использованных органических растворителей мало, и растворители можно использовать повторно, способ может быть осуществлен в промышленном масштабе и дает высокочистый продукт с высоким выходом.
Получение кетонового производного (III) в водных условиях удивительно, так как тиоцианатная группа чувствительна к воде, она может легко превратиться в изотиоцианат или подвергаться гидролизу. Поэтому, согласно уровню техники, его получают либо в ионной жидкости (Tetrahedron Letters 46 (2005) 1489-1491), либо в спиртовой среде (J. Indian Chem. Soc., 81 (2004) 786-788), но в любом случае в отсутствие воды.
Объектом изобретения является новый способ получения [4-(2-хлор-4-метокси-5-метилфенил)-5-метил-тиазоло-2-ил]-[2-циклопропил-1-(3-фтор-4-метилфенил)-этил]-амина формулы (I)
в котором
a) 2-галоген-1-(2-хлор-4-метокси-5-метилфенил)-пропан-1-он общей формулы (II)
где X обозначает галоген, приводят во взаимодействие с тиоцианатом щелочного металла в присутствии катализатора фазового переноса, и
b) полученный таким образом 2-тиоцианат-1-(2-хлор-4-метокси-5-метилфенил)-пропан-1-он формулы (III)
или его таутомерную форму подвергают взаимодействию с 2-циклопропил-1-(3-фтор-4-метилфенил)-этиламином формулы (IV)
Чтобы получить подходящий оптически активный изомер соединения формулы (I), авторы исходили из соответствующего оптически активного амина формулы (IV).
В одном варианте осуществления способа, согласно изобретению, на этапе a) реакцию проводят в бинарной системе, состоящей из апротонного растворителя и воды.
В одном альтернативном варианте способа, согласно изобретению, соединение общей формулы (II), где X благоприятно обозначает группу хлор или бром, предпочтительно бром, растворяют в апротонном органическом растворителе и приводят в реакцию с водным раствором тиоцианата щелочного металла, предпочтительно тиоцианата калия, в присутствии катализатора фазового переноса, предпочтительно TBAB (тетрабутиламмонийбромид). Из реакционной смеси после разбавления ее водой отделяют органическую фазу. В данном случае после замены растворителя соединение формулы (III) может быть легко кристаллизовано с высоким выходом.
В одном варианте стадии b) соединение формулы (III) добавляют в соединение формулы (IV), чтобы получить желаемый продукт с высоким выходом и с благоприятным профилем примесей.
Чтобы достичь наилучшего выхода, период добавления длится по меньшей мере один час.
На стадии b) благоприятно использовать неполярный апротонный растворитель, предпочтительно метилциклогексан или толуол. Стадия b) предпочтительно проводится в температурном диапазоне от 25°C и до температуры флегмы, наиболее предпочтительно - при температуре флегмы.
Соединения общей формулы (II) и амин формулы (IV), а также их получение известны из патентной заявки, опубликованной под № WO2001005776.
Следующим объектом изобретения является новое соединение формулы (III) и его таутомеры, а также их получение.
Из этих таутомеров соединения (III) объектом изобретения является также 5-(2-хлор-4-метокси-5-метилфенил)-4-метил-[1.3]-оксатиол-2-илиденамин формулы (V)
Дальнейшие детали предлагаемого способа демонстрируются в следующих примерах, не ограничивающих объем притязаний.
ПРИМЕРЫ
Пример 1. Получение соединения (III) из соединения (II) в дихлорметане (DCM)
291,5 г 2-бром-1-(2-хлор-4-метокси-5-метилфенил)-пропан-1-она (II) растворяют в 291 г DCM, добавляют туда 5,3 г катализатора TBAB (тетрабутиламмонийбромид).
167 г KSCN растворяют в 83,6 г воды. Водный раствор добавляют в раствор DCM. Полученную бинарную систему нагревают до 40°C (температура флегмы - паров обратного холодильника) и перемешивают 3-4 часа.
Реакция сопровождается выпадением в осадок соли. В смесь добавляют воду до растворения соли. Нижнюю, водную фазу отделяют, а верхнюю, органическую фазу выпаривают, одновременно добавляя в нее 870 мл метанола (MeOH). Из метанольного раствора при охлаждении кристаллизуется соединение (III). Кристаллы отфильтровывают и промывают несколько раз MeOH.
Выход: 90-95%
Температура плавления: 75°C (MeOH)
ИК-спектр: 2158 см-1 (CN), 1664 см-1 (C=O)
1Η-ЯМР спектр (ДМСО-d6, TMS): 7,73 (1H, с), 7,14 (1H, с), 5,28 (1H, квинтет, J=7,2 Гц), 3,89 (3H, с), 2,16 (3H, с), 1,60 (3H, д, J=7,2 Гц)
13C-ЯМР спектр: 194,7, 160,9, 132,6, 131,5, 126,3, 125,5, 113,5, 111,4, 56,7, 49,4, 18,8, 15,8
Пример 2. Получение соединения (III) из соединения (II) в метилциклогексане (MCH)
Методика получения такая же, как описано в примере 1, но в качестве растворителя вместо DCM используется MCH. Продукт кристаллизуется из MCH при охлаждении.
Выход: 60%
Пример 3. Получение соединения (V) из соединения (III) в неполярном растворителе в присутствии амина
26,4 г соединения (III) (полученного, как описано в примере 1 или 2) суспендируют в 52 мл MCH. В смесь в стехиометрическом количестве добавляют амин (предпочтительно бензиламин).
Смесь перемешивают в течение 0,5-1 часа (на время реакции влияет структура амина). Получают густой осадок, его отфильтровывают и промывают несколько раз метилциклогексаном.
Выход: 85%
Пример 4. Получение соединения (V) из соединения (III) в третичном амине как растворителе
Методика получения такая же, как описано в примере 3, с тем отличием, что соединение (III) суспендируют в триэтиламине в качестве растворителя, а не в MCH, и в смесь не добавляют никакого другого амина.
Выход: 85%
Температура плавления: 106°C (EtOH)
ИК-спектр: 3253 см-1 (NH), 1679 см-1 (C=N)
1Η-ЯМР спектр (ДМСО-d6, TMS): 7,30 (1H, с), 7,14 (1H, с), 3,86 (3H, с), 2,14 (3H, с), 1,88 (3H, с)
13C-ЯМР спектр: 163,1 (с), 158,9 (с), 138,9 (д), 133,0 (с), 131,4 (с), 125,3 (с), 118,3 (с), 111,8 (д), 111,5 (с), 56,0 (т), 15,3 (т), 11,6 (т)
Пример 5. Получение соединения (I) из соединения (III) в метилциклогексане (MCH)
26,3 г выделенного продукта (III) растворяют в 52 мл MCH. Реакционную смесь нагревают до 85-90°C и добавляют в раствор 19,2 г амина (IV) в MCH (20%) при температуре 85-90°C. Продолжительность добавления 2-4 часа. После добавления реакционную смесь перемешивают при 85-90°C в течение одного часа. Раствор неочищенного продукта (I) в MCH охлаждают и осажденные кристаллы отфильтровывают. Кристаллический продукт покрывают небольшим количеством MCH.
Выход: 80%
Пример 6. Получение соединения (I) из соединения (III) в MCH и MeOH
Методика получения такая же, как описано в примере 5, но продукт (I) кристаллизуется из MeOH, а не из MCH, после замены растворителя.
Выход: 90%
Пример 7. Получение соединения (I) из соединения (V)
Методика получения такая же, как описано в примерах 5 и 6, но вместо соединения (III) используется соединение (V) в таком же количестве.
Выход: 85%
Claims (13)
1. Способ получения [4-(2-хлор-4-метокси-5-метилфенил)-5-метилтиазоло-2-ил]-[2-циклопропил-1-(3-фтор-4-метилфенил)-этил]-амина формулы (I)
отличающийся тем, что
a) соединение общей формулы (II)
где X обозначает галоген, подвергают взаимодействию с тиоцианатом щелочного металла в присутствии катализатора фазового переноса, и
b) полученный таким образом 2-тиоцианат-1-(2-хлор-4-метокси-5-метилфенил)-пропан-1-он формулы (III)
или его таутомерную форму подвергают взаимодействию с 2-циклопропил-1-(3-фтор-4-метилфенил)-этиламином формулы (IV)
отличающийся тем, что
a) соединение общей формулы (II)
где X обозначает галоген, подвергают взаимодействию с тиоцианатом щелочного металла в присутствии катализатора фазового переноса, и
b) полученный таким образом 2-тиоцианат-1-(2-хлор-4-метокси-5-метилфенил)-пропан-1-он формулы (III)
или его таутомерную форму подвергают взаимодействию с 2-циклопропил-1-(3-фтор-4-метилфенил)-этиламином формулы (IV)
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что на стадии b) к амину формулы (IV) добавляют кетон формулы (III).
3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что добавление кетона формулы (III) к амину формулы (IV) осуществляют в течение по меньшей мере 1 часа.
4. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что на стадии a) реакция проводится в бинарной системе, состоящей из апротонного растворителя и воды.
5. Способ по п.1, отличающийся тем, что стадия b) проводится в неполярном апротонном растворителе.
6. Способ по п.5, отличающийся тем, что неполярный апротонный растворитель, который используют на стадии b), является метилциклогексаном или толуолом.
7. Способ по п.1, отличающийся тем, что стадия b) проводится при температуре от 25°C и до температуры флегмы.
8. Способ по п.7, отличающийся тем, что стадия b) проводится при температуре флегмы.
9. Способ по п.1, отличающийся тем, что в общей формуле (II) X означает бром.
10. 2-тиоцианат-1-(2-хлор-4-метокси-5-метилфенил)-пропан-1-он
формулы (III) и его таутомеры.
формулы (III) и его таутомеры.
11. Таутомер соединения формулы (III) по п.10, представляющий собой 5-(2-хлор-4-метокси-5-метилфенил)-4-метил-[1.3]-оксатиол-2-илиденамин формулы (V)
12. Способ получения 2-тиоцианат-1-(2-хлор-4-метокси-5-метилфенил)-пропан-1-она формулы (III)
отличающийся тем, что его производное общей формулы (II)
где X обозначает галоген, приводят во взаимодействие с тиоцианатом щелочного металла в присутствии катализатора фазового переноса.
отличающийся тем, что его производное общей формулы (II)
где X обозначает галоген, приводят во взаимодействие с тиоцианатом щелочного металла в присутствии катализатора фазового переноса.
13. Способ получения [4-(2-хлор-4-метокси-5-метилфенил)-5-метилтиазол-2-ил]-[2-циклопропил-1-(3-фтор-4-метилфенил)-этил]-амина формулы (I)
отличающийся тем, что 2-тиоцианат-1-(2-хлор-4-метокси-5-метил-фенил)-пропан-1-он формулы (III)
подвергают взаимодействию с 2-циклопропил-1-(3-фтор-4-метилфенил)-этиламином формулы (IV)
путем добавления к амину формулы (IV) кетона формулы (III).
отличающийся тем, что 2-тиоцианат-1-(2-хлор-4-метокси-5-метил-фенил)-пропан-1-он формулы (III)
подвергают взаимодействию с 2-циклопропил-1-(3-фтор-4-метилфенил)-этиламином формулы (IV)
путем добавления к амину формулы (IV) кетона формулы (III).
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0900267A HUP0900267A2 (en) | 2009-04-30 | 2009-04-30 | Process for preparing of thiazole amines and intermediates thereof |
| HUP0900267 | 2009-04-30 | ||
| PCT/HU2010/000047 WO2010125414A1 (en) | 2009-04-30 | 2010-04-26 | Process for the preparation of [4-(2-chloro-4-methoxy-5-methylphenyl)-5-methyl-thiazolo-2-yl]-[2-cyclopropyl-1-(3-fluoro-4-methylphenyl)-ethyl]-amine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2011148584A RU2011148584A (ru) | 2013-06-10 |
| RU2523793C2 true RU2523793C2 (ru) | 2014-07-27 |
Family
ID=89988941
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2011148584/04A RU2523793C2 (ru) | 2009-04-30 | 2010-04-26 | Способ получения [4-(2- хлор-4- метокси-5- метилфенил)-5- метилтиазоло-2- ил] [2-циклопропил-1- (3- фтор-4- метилфенил) - этил ]- амина |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8314249B2 (ru) |
| EP (1) | EP2424848B1 (ru) |
| JP (1) | JP5608221B2 (ru) |
| KR (1) | KR20120014005A (ru) |
| CN (1) | CN102414185B (ru) |
| AR (1) | AR076478A1 (ru) |
| AU (1) | AU2010243362B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI1014627A2 (ru) |
| CA (1) | CA2760384A1 (ru) |
| HU (1) | HUP0900267A2 (ru) |
| IL (1) | IL216017A0 (ru) |
| IN (1) | IN2011KN04192A (ru) |
| MX (1) | MX2011011530A (ru) |
| MY (1) | MY152269A (ru) |
| RU (1) | RU2523793C2 (ru) |
| SG (1) | SG175829A1 (ru) |
| TW (1) | TWI461413B (ru) |
| UY (1) | UY32594A (ru) |
| WO (1) | WO2010125414A1 (ru) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8943551B2 (en) * | 2008-08-14 | 2015-01-27 | Microsoft Corporation | Cloud-based device information storage |
| HUP0900267A2 (en) | 2009-04-30 | 2011-03-28 | Sanofi Aventis | Process for preparing of thiazole amines and intermediates thereof |
| CA3155599A1 (en) | 2014-01-21 | 2015-07-30 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Crf1 receptor antagonists for the treatment of congenital adrenal hyperplasia |
| US10207974B1 (en) | 2017-12-05 | 2019-02-19 | Chevron Phillips Chemical Company Lp | Synthesis of gamma dicarbonyl and pyrrole compounds |
| WO2020115555A2 (en) | 2018-12-07 | 2020-06-11 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Crf1 receptor antagonist, pharmaceutical formulations and solid forms thereof for the treatment of congenital adrenal hyperplasia |
| CN114502162A (zh) * | 2019-09-27 | 2022-05-13 | 纽罗克里生物科学有限公司 | Crf受体拮抗剂及使用方法 |
| JOP20220329A1 (ar) | 2020-06-10 | 2023-01-30 | مضاد مستقبل crf1 لعلاج فرط تنسج الكظر الخلقي |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3222248A (en) * | 1961-12-12 | 1965-12-07 | Stauffer Chemical Co | Method of controlling microorganisms by means of organic thiocyanates |
| EA005159B1 (ru) * | 1999-07-15 | 2004-12-30 | Санофи-Синтелябо | Производные аминотиазола и их применение в качестве лигандов рецепторов крф |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB823251A (en) | 1955-07-02 | 1959-11-11 | Thomae Gmbh Dr K | Improvements in or relating to preparations containing benzoxathiol derivatives for the care of hair and skin |
| US3433803A (en) | 1966-12-01 | 1969-03-18 | Olin Mathieson | Substituted imino-1,3-oxathiols and their preparation |
| IL103586A (en) | 1991-10-30 | 1997-09-30 | Astra Ab | Process for the preparation of 4-methyl-5- (2-chloroethyl)-thiazole and analogues thereof |
| JPH1036360A (ja) | 1996-02-21 | 1998-02-10 | Kuraray Co Ltd | ２−クロロ−５−クロロメチル−１，３−チアゾールの製造方法 |
| HUP0900267A2 (en) | 2009-04-30 | 2011-03-28 | Sanofi Aventis | Process for preparing of thiazole amines and intermediates thereof |
-
2009
- 2009-04-30 HU HU0900267A patent/HUP0900267A2/hu unknown
-
2010
- 2010-04-26 IN IN4192KON2011 patent/IN2011KN04192A/en unknown
- 2010-04-26 CN CN201080018790.6A patent/CN102414185B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2010-04-26 AU AU2010243362A patent/AU2010243362B2/en not_active Ceased
- 2010-04-26 MY MYPI2011005171 patent/MY152269A/en unknown
- 2010-04-26 RU RU2011148584/04A patent/RU2523793C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-04-26 CA CA2760384A patent/CA2760384A1/en active Pending
- 2010-04-26 JP JP2012507828A patent/JP5608221B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2010-04-26 SG SG2011079696A patent/SG175829A1/en unknown
- 2010-04-26 EP EP10718684A patent/EP2424848B1/en not_active Not-in-force
- 2010-04-26 BR BRPI1014627-0A patent/BRPI1014627A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2010-04-26 MX MX2011011530A patent/MX2011011530A/es active IP Right Grant
- 2010-04-26 KR KR1020117028054A patent/KR20120014005A/ko not_active Application Discontinuation
- 2010-04-26 WO PCT/HU2010/000047 patent/WO2010125414A1/en active Application Filing
- 2010-04-28 AR ARP100101422A patent/AR076478A1/es unknown
- 2010-04-29 TW TW099113599A patent/TWI461413B/zh not_active IP Right Cessation
- 2010-04-30 UY UY0001032594A patent/UY32594A/es not_active Application Discontinuation
-
2011
- 2011-10-27 IL IL216017A patent/IL216017A0/en unknown
- 2011-10-27 US US13/282,721 patent/US8314249B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3222248A (en) * | 1961-12-12 | 1965-12-07 | Stauffer Chemical Co | Method of controlling microorganisms by means of organic thiocyanates |
| EA005159B1 (ru) * | 1999-07-15 | 2004-12-30 | Санофи-Синтелябо | Производные аминотиазола и их применение в качестве лигандов рецепторов крф |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| KIASAT A.R. et al.: "A facile and convenient method for synthesis of alkyl thiocyanates under homogeneous phase transfer catalyst conditions", CHINESE CHEMICAL LETTERS, 2008, vol.19, no.11, p.1301-1304. MERIJANIAN A et al.:"Steric effect of ortho substituents on acid-catalyzed cyclization of thiocyanatoacetophenones", 1986, vol.51, no.4, p.543-545. KAMAL A. et al.: "A task-specific ionic liquid [bmim]SCN for the conversion of alkyl halides to alkyl thiocyanates at room temperature", 2005, vol.46, p.1489-1491. * |
| PIHLAJA K. et al.:"A correlative IR, MS, 1H, 13C and 15N NMR and theoretical study of 4-arylthiazol-2(3H)--ones", JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, PERKIN TRANSACTIONS 2, 2002, no.2, p.329-336 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TWI461413B (zh) | 2014-11-21 |
| JP5608221B2 (ja) | 2014-10-15 |
| HU0900267D0 (en) | 2009-07-28 |
| MX2011011530A (es) | 2011-11-18 |
| BRPI1014627A2 (pt) | 2015-08-25 |
| CN102414185A (zh) | 2012-04-11 |
| US8314249B2 (en) | 2012-11-20 |
| EP2424848A1 (en) | 2012-03-07 |
| US20120083608A1 (en) | 2012-04-05 |
| IL216017A0 (en) | 2012-01-31 |
| EP2424848B1 (en) | 2013-03-13 |
| MY152269A (en) | 2014-09-15 |
| CN102414185B (zh) | 2014-02-26 |
| WO2010125414A8 (en) | 2011-04-07 |
| TW201105640A (en) | 2011-02-16 |
| IN2011KN04192A (ru) | 2015-10-02 |
| KR20120014005A (ko) | 2012-02-15 |
| SG175829A1 (en) | 2011-12-29 |
| WO2010125414A1 (en) | 2010-11-04 |
| AU2010243362A1 (en) | 2011-11-17 |
| JP2012525368A (ja) | 2012-10-22 |
| HUP0900267A2 (en) | 2011-03-28 |
| AU2010243362B2 (en) | 2015-07-30 |
| RU2011148584A (ru) | 2013-06-10 |
| CA2760384A1 (en) | 2010-11-04 |
| AR076478A1 (es) | 2011-06-15 |
| UY32594A (es) | 2010-11-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2523793C2 (ru) | Способ получения [4-(2- хлор-4- метокси-5- метилфенил)-5- метилтиазоло-2- ил] [2-циклопропил-1- (3- фтор-4- метилфенил) - этил ]- амина | |
| MX2015002127A (es) | Proceso para la preparacion de (2z,5z)-5-(3-cloro-4-((r)-2,3-dihid roxipropoxi) bencilideno)-2-(propilimino)-3-(o-tolil) tiazolidin-4-ona y el intermediario usado en dicho proceso. | |
| JP2023027091A (ja) | アミノピリミジン誘導体を調製するための改善されたプロセス | |
| SK11982003A3 (sk) | Spôsob výroby 4,6-diaminopyrimido[5,4-d]pyrimidínov a medziprodukty | |
| KR100827940B1 (ko) | 농약 클로로티아졸의 연속적인 제조 방법 | |
| NO166712B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av pyrrolidonderivater. | |
| JP4323718B2 (ja) | 置換アルキルアミン又はその塩の製造方法 | |
| RU2249592C2 (ru) | Способ получения гидрохлорида пирлиндола | |
| US7358368B2 (en) | Azlactone compound and method for preparation thereof | |
| US20040199002A1 (en) | Process for producing(2-nitrophenyl)acetonitrile derivative and intermediate therefor | |
| JP4899385B2 (ja) | ３−アミノメチルオキセタン化合物の製法 | |
| JP2007211185A (ja) | フェナジン化合物 | |
| KR100856133B1 (ko) | 아토르바스타틴의 개선된 제조방법 | |
| RU2425047C1 (ru) | Способ получения замещенных 4-гидрокси-3-оксо-3,4-дигидро-2н-1,4-бензоксазин-6,7-дикарбонитрилов на основе 4-бром-5-нитрофталонитрила | |
| JPH04210984A (ja) | 環生成されたイミノチアゾールの製法及び中間体 | |
| US4701528A (en) | Intermediates useful in the preparation of 3,4-dihydro-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidine-2-carboxylates and process for preparing same | |
| JPWO2002076958A1 (ja) | ５−置換オキサゾール化合物および５−置換イミダゾール化合物の製造方法 | |
| JP2009527511A (ja) | ３，４−ジ置換フェニル酢酸および新規な中間体の調製方法 | |
| KR0142140B1 (ko) | 2-벤조일-3-아미노아크릴레이트 유도체의 제조방법 | |
| KR20180081275A (ko) | 3-아릴우라실 화합물의 제조 방법 | |
| EP2462144B1 (en) | PROCESS FOR PREPARING A 2-ALKYNYL SUBSTITUTED 5-AMINO-PYRAZOLO-[4,3-e]-1,2,4-TRIAZOLO[1,5-c]PYRIMIDINE | |
| JP2005154433A (ja) | アズラクトン化合物およびその製造方法 | |
| JPH1029981A (ja) | ヘキサヒドロピリダジン類の製造方法 | |
| JPS6148804B2 (ru) | ||
| JPH08151374A (ja) | ５−ブロモ−２−フルフラール誘導体の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20160427 |