RU2249592C2 - Способ получения гидрохлорида пирлиндола - Google Patents
Способ получения гидрохлорида пирлиндола Download PDFInfo
- Publication number
- RU2249592C2 RU2249592C2 RU2000109633/04A RU2000109633A RU2249592C2 RU 2249592 C2 RU2249592 C2 RU 2249592C2 RU 2000109633/04 A RU2000109633/04 A RU 2000109633/04A RU 2000109633 A RU2000109633 A RU 2000109633A RU 2249592 C2 RU2249592 C2 RU 2249592C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- hydrochloride
- methyl
- alkaline agent
- phase transfer
- Prior art date
Links
- GHIPQHFECOUGHV-VKAVYKQESA-N Cc(cc1)cc2c1[nH]c1c2CCC/C1=N/CCCl Chemical compound Cc(cc1)cc2c1[nH]c1c2CCC/C1=N/CCCl GHIPQHFECOUGHV-VKAVYKQESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/06—Peri-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к усовершенствованному способу синтеза гидрохлорида пирлиндола формулы (I)
характеризующийся тем, что гидрохлорид 6-метил-1-(2-хлорэтил-имино)-1,2,3,4-тетрагидрокарбазола формулы (IV)
циклизуют при температуре 80-140°С с помощью щелочного агента в присутствии катализатора переноса фаз с получением 1,2,5,6-тетрагидро-8-метил-пиразин [3,2,1-j,k]-4Н-карбазола формулы (VI)
который подвергают восстановлению при температуре 80-120°С. Способ обеспечивает получение соединения I с выходом около 70% и со степенью чистоты выше 99% при уменьшенных количествах щелочного агента и катализатора переноса фаз реакции внутри молекулярной циклизации. 6 з.п. ф-лы.
Description
Область техники
Данное изобретение относится к усовершенствованному способу получения гидрохлорида пирлиндола.
Предпосылки к созданию изобретения
Гидрохлорид пирлиндола (1,10-триметилен-8-метил-1,2,3,4-тетрагидропиразин[1,2-а]индола) формулы (I)
является антидепрессантом, который действует и на возвращение к норме норадреналина, и в качестве ингибитора МАО (моноаминоксидазы) ("Drug of the future". Vol. V, No. 1, pp.39-41, 1980).
Описаны различные способы синтеза этой молекулы, и большинство из них исходны из 6-метил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-1-она формулы (II)
Например, патент Франции 2132514 (на имя Всероссийского научно-исследовательского химико-фармацевтического института имени Серго Орджоникидзе) иллюстрирует способ, исходящий непосредственно из соединения формулы (II), которое, когда его подвергают реакции с щелочным агентом, таким как метоксид или этоксид натрия, и затем с хлор-ацетонитрилом, дает 9-цианометил-6-метил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-1-он, который путем каталитического гидрирования предпочтительно с никелем Реннея или катализатором Адамса (оксид платины) и последующего осаждения из спиртового или эфирного раствора хлороводородной кислоты приводит к желательному продукту. Очевидно, что указанный способ как по причинам безопасности (хлор-ацетонитрил является чрезвычайно токсичным веществом; никель Реннея является легковзрывчатым веществом), так и по экономическим причинам (катализатор Адамса является исключительно дорогим) не является легким для применения в промышленном масштабе.
Иванов П.Ю. и др., Хим.-Фарм. Ж. (1987), 21(1), стр.71-75 (здесь далее "Иванов и др.") описывает способ, в котором нет этих недостатков. Он также исходит из 6-метил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-1-она формулы (II), который, когда его подвергают реакции с этаноламином, дает 6-метил-1-(2-гидрокси-имино)-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол формулы (III)
Его вначале превращают в соль с помощью раствора хлороводородной кислоты в этаноле, затем обрабатывают ионилхлоридом, чтобы получить гидрохлорид 6-метил-1-(2-хлорэтил-имино)-1,2,3,4-тетрагидрокарбазола формулы (IV)
который при восстановлении боргидридом натрия дает гидрохлорид 6-метил-1-(2-хлорэтил-амино)-1,2,3,4-тетрагидрокарбазола формулы (V)
Данное промежуточное соединение подвергают реакции внутримолекулярной циклизации, чтобы получить желаемое соединение. Указанную циклизацию проводят с помощью щелочного агента в водном растворе, например гидроксида натрия, в присутствии катализатора переноса фаз, используя бензол в качестве растворителя для реакции.
Щелочной агент используют в большом избытке: в примере, приведенном в этой статье, сообщается об использовании 50%-ного водного раствора, полученного, исходя из 15 г гидроксида натрия (2,8 моль) по отношению к 9,07 г производного формулы (V) (30 ммоль).
Тот же пример дает количество катализатора фазового переноса 10 мас.% по отношению к тому же производному формулы (V).
Выход конечного продукта этого способа равен 68,4% в расчете на то же промежуточное соединение формулы (IV).
Краткое описание изобретения
В настоящее время найден способ синтеза гидрохлорида пирлиндола, который не только представляет собой промышленно применимую альтернативу известным ранее способам, но также имеет преимущества по отношению к способу, предложенному Ивановым и др., в том, что в нем используют меньшие количества реагентов, все еще достигая того же выхода.
Подробное описание изобретения
Следовательно, данное изобретение относится к процессу синтеза гидрохлорида пирлиндола формулы (I)
характеризующемуся тем, что гидрохлорид 6-метил-1-(2-хлорэтилимино)-1,2,3,4-тетрагидрокарбазола формулы (IV)
циклизуется, давая 1,2,5,6-тетрагидро-8-метил-пиразин[3,2,1-j,k]-4Н-карбазола формулы (VI)
который подвергают восстановлению.
Более конкретно данное изобретение относится к способу, по которому соединение формулы (IV) циклизуют путем обработки щелочным агентом в молярном отношении от 1,5:1 до 3:1 в присутствии катализатора фазового переноса в количестве 3 мас.%, получая соединение формулы (VI), которое затем восстанавливают с получением соединения формулы (1).
Щелочным агентом является карбонат щелочного металла, такой как карбонат натрия или калия, предпочтительно карбонат калия.
Предпочтительно молярное отношение между щелочным агентом и соединением формулы (IV) составляет 2,4:1,1.
Катализатор переноса фаз выбирают из группы, включающей бромид тетрабутиламмония и гидрофосфат тетрабутиламмония. По чисто практическим причинам предпочтительно применение бромида тетрабутиламмония.
Реакция циклизации происходит при температуре между 80 и 140°С, предпочтительно при 120°С, в течение периода приблизительно 3 часов.
Реакция восстановления происходит при температуре между 80 и 120°С, предпочтительно при 100°С, в течение периода приблизительно 5 часов.
Соединение формулы (VI) восстанавливают боргидридом натрия.
Весь процесс изобретения проводят в диметилформамиде, диметилацетамиде или простом монометиловом эфире этиленгликоля, причем предпочитается диметилформамид.
Выход в способ, который составляет предмет данного изобретения, эквивалентен выходу способа Иванова и др., а именно около 70% по отношению к соединению формулы (IV). Конечный продукт получают со степенью чистоты выше, чем 99%.
Как уже было сказано выше, способ данного изобретения предоставляет преимущество, касающееся использования очень уменьшенных количеств и щелочного агента и катализатора переноса фаз реакции внутримолекулярной циклизации, достигая, тем не менее, того же выхода конечного продукта. Более конкретно, количество катализатора переноса фаз составляет более чем вдвое меньше, чем количество, используемое Ивановым и др., в то время как количество щелочного агента, по меньшей мере, в три раза ниже, чем в указанном способе.
Факт уменьшения количества реагентов представляет выгоду не только с экономической точки зрения, но также в отношении условий работы, которые становятся более удобными за счет уменьшения реакционных объемов.
Дальнейшее преимущество данного способа по отношению к способу Иванова и др. заключается в факте замены бензола, растворителя, который является сильно канцерогенным и поэтому проблематичным для применения помимо всего в фармацевтической области по сравнению с диметилформамидом или одним из других растворителей, перечисленных выше. Переход от бензола к диметилформамиду, диметилацетамиду или монометиловому эфиру этиленгликоля не является общепринятым. Обычно наиболее общеизвестной альтернативой бензолу является толуол, поскольку оба растворителя являются высокоаполярными, чего нет в случае с растворителями, которые могут применяться в способе данного изобретения.
Чтобы лучше проиллюстрировать изобретение, ниже даны следующие примеры.
Пример 1
Синтез 1,2,5,6-тетрагидро-8-метил-пиразин[3,2,1-j,k]-4H-карбазола
Гидрохлорид 6-метил-1-(2-хлорэтил-имино)-1,2,3,4-тетрагидрокарбазола (29,7 г, 0,1 моль) растворяют в диметилформамиде (59,4 г), затем добавляют карбонат калия (29,7 г, 0,21 моль) и бромид тетрабутиламмония (0,9 г). Реакционную смесь нагревают до 120-125°С в течение приблизительно 2 часов до тех пор, пока не исчезнет исходный продукт (определение посредством ТСХ). Соли, образовавшиеся в реакционной смеси, отделяют путем фильтрования и полученный раствор используют таким, как он есть в последующей стадии.
Пример 2
Синтез гидрохлорида пирлиндола
К раствору, полученному в примере 1, добавляют боргидрид натрия (3,8 г, 0,1 моль) при 25-30°С и позволяют температуре подняться вплоть до 90-100°С, затем выдерживают при этих величинах до тех пор, пока не исчезнет исходный продукт. При добавлении хлороводородной кислоты образуются кристаллы, которые отделяют путем фильтрования и охлаждают. Полученное твердое вещество подвергают перекристаллизации из смеси вода/втор.-бутанол, получая 18,1 г указанного в заголовке соединения (выход, рассчитанный на гидрохлорид 6-метил-1-(2-хлорэтил-имино)-1,2,3,4-тетрагидрокарбазола: 69,1%). Чистота >99,8% (ЖХВР).
Claims (7)
1. Способ синтеза гидрохлорида пирлиндола формулы (I)
с использованием гидрохлорида 6-метил-1-(2-хлорэтил-имино)-1,2,3,4-тетрагидрокарбазола, отличающийся тем, что гидрохлорид 6-метил-1-(2-хлорэтил-имино)-1,2,3,4-тетрагидрокарбазола формулы (IV)
циклизуют при температуре 80-140°C с помощью щелочного агента в присутствии катализатора переноса фаз с получением 1,2,5,6-тетрагидро-8-метил-пиразин[3,2,1-j,k]-4Н-карбазола формулы (VI)
который подвергают восстановлению при температуре 80-120°С.
2. Способ по п.1, в котором щелочной агент присутствует в молярном соотношении от 1,5:1 до 3:1 с соединением формулы (IV), катализатор переноса фаз в количестве 3 мас.%.
3. Способ по п.2, в котором щелочным агентом является щелочной карбонат, выбранный из группы, включающей карбонат калия и карбонат натрия.
4. Способ по п.2, в котором щелочной агент используют в соотношении 2,4:1,1 с соединением формулы (IV).
5. Способ по п.1, в котором продукт формулы (VI) восстанавливают боргидридом натрия.
6. Способ по п.1, который проводят в растворителе, выбранном из группы, состоящей из диметилформамида, диметилацетамида и монометилового эфира этиленгликоля.
7. Способ по п.6, в котором растворителем является диметилформамид.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ITMI99A000802 | 1999-04-16 | ||
IT1999MI000802A IT1312539B1 (it) | 1999-04-16 | 1999-04-16 | Processo per la preparazione del pirlindolo cloridrato. |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2000109633A RU2000109633A (ru) | 2002-02-27 |
RU2249592C2 true RU2249592C2 (ru) | 2005-04-10 |
Family
ID=11382759
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2000109633/04A RU2249592C2 (ru) | 1999-04-16 | 2000-04-14 | Способ получения гидрохлорида пирлиндола |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1044976B1 (ru) |
AT (1) | ATE221070T1 (ru) |
DE (1) | DE60000274T2 (ru) |
ES (1) | ES2180483T3 (ru) |
HU (1) | HUP0001558A3 (ru) |
IT (1) | IT1312539B1 (ru) |
PL (1) | PL339641A1 (ru) |
PT (1) | PT1044976E (ru) |
RU (1) | RU2249592C2 (ru) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP6051378B2 (ja) * | 2011-05-02 | 2016-12-27 | 国立大学法人 熊本大学 | 幹細胞からインスリン産生細胞への分化誘導を促進する低分子化合物および該化合物を用いた幹細胞からインスリン産生細胞への分化誘導方法 |
CN102952089B (zh) * | 2012-10-19 | 2015-07-08 | 江苏省农用激素工程技术研究中心有限公司 | 苯嗪草酮的制备方法 |
CN104774208A (zh) * | 2015-04-24 | 2015-07-15 | 南京靖龙药物研发有限公司 | 一种氘标记吡吲哚盐酸盐的制备方法 |
EP3392251A1 (en) * | 2017-04-21 | 2018-10-24 | Tecnimede-Sociedade Tecnico-Medicinal, S.A. | Process for the preparation of pirlindole enantiomers and its salts |
EP3392250A1 (en) * | 2017-04-21 | 2018-10-24 | Tecnimede-Sociedade Tecnico-Medicinal, S.A. | Process for the preparation of piperazine ring for the synthesis of pyrazinocarbazole derivatives |
CN110950873A (zh) * | 2019-12-10 | 2020-04-03 | 河南大学 | 坡尔吲哚的合成新方法 |
-
1999
- 1999-04-16 IT IT1999MI000802A patent/IT1312539B1/it active
-
2000
- 2000-04-12 AT AT00107836T patent/ATE221070T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-04-12 ES ES00107836T patent/ES2180483T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-12 PT PT00107836T patent/PT1044976E/pt unknown
- 2000-04-12 DE DE60000274T patent/DE60000274T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-12 EP EP00107836A patent/EP1044976B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-13 PL PL00339641A patent/PL339641A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-04-14 RU RU2000109633/04A patent/RU2249592C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-04-14 HU HU0001558A patent/HUP0001558A3/hu unknown
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Химико-фармацевтический журнал 1987, №1, страницы 71-74. Химико-фармацевтический журнал 1992, т.26, №5, страницы 4-7. Химико-фармацевтический журнал 1974, №3, страницы 60-63. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ITMI990802A1 (it) | 2000-10-16 |
ATE221070T1 (de) | 2002-08-15 |
EP1044976A1 (en) | 2000-10-18 |
PT1044976E (pt) | 2002-12-31 |
ES2180483T3 (es) | 2003-02-16 |
PL339641A1 (en) | 2000-10-23 |
HUP0001558A3 (en) | 2003-08-28 |
DE60000274D1 (de) | 2002-08-29 |
EP1044976B1 (en) | 2002-07-24 |
DE60000274T2 (de) | 2003-03-06 |
HU0001558D0 (en) | 2000-06-28 |
HUP0001558A2 (hu) | 2001-04-28 |
IT1312539B1 (it) | 2002-04-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR101821090B1 (ko) | N-아실비페닐 알라닌의 제조 방법 | |
HUE031029T2 (en) | Process for the preparation of substituted (alpha) -fluoro-beta-aminoacrylaldehydes | |
CA2748595C (en) | Process for preparing cinacalcet hydrochloride | |
RU2523793C2 (ru) | Способ получения [4-(2- хлор-4- метокси-5- метилфенил)-5- метилтиазоло-2- ил] [2-циклопропил-1- (3- фтор-4- метилфенил) - этил ]- амина | |
KR20060052532A (ko) | 히드록시나프토산 히드라지드 화합물 및 그의 제조 방법 | |
RU2249592C2 (ru) | Способ получения гидрохлорида пирлиндола | |
JP2010510253A (ja) | 4,4’−(1−メチル−1,2−エタンジイル)−ビス−(2,6−ピペラジンジオン)の新規の製造法 | |
DK2468716T3 (en) | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF BENDAMUSTIN ALKYL ESTERS, BENDAMUSTIN AND DERIVATIVES OF SAME | |
JP2016531925A (ja) | ペメトレキセド製造のための中間体製造方法及びこれを用いて高純度ペメトレキセドを製造する方法 | |
US6407255B2 (en) | Chemical synthesis of 1,2,4-triazolinone derivative | |
JPH0670049B2 (ja) | ジヒドロリセルグ酸のn−アルキル化法 | |
US5869694A (en) | Process for preparing 4-hydroxy-2-pyrrolidone | |
NZ553294A (en) | Method for producing 3-(4-piperidinyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-2(1H)-one | |
WO2013059572A1 (en) | Process for the preparation of etravirine and intermediates in the synthesis thereof | |
EP2181997A1 (en) | A process for the preparation of tadalafil | |
HU225459B1 (en) | Process for preparing substituted imidazopyridine compound | |
JP2006516139A (ja) | ヘテロアリールアセトアミド化合物の合成 | |
KR100362706B1 (ko) | 인듐을 이용하여 니트로기를 아민기로 환원시키는 방법 | |
US4394514A (en) | Processes for preparing 4-substituted indoles | |
US4454337A (en) | Semicarbazide intermediates for preparing 4-substituted indoles | |
PL210864B1 (pl) | Sposób wytwarzania R-(+)-6-karboksyamido -3-N-metyloamino -1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu | |
JPH06102656B2 (ja) | ラニチジンの製法 | |
CZ20001348A3 (cs) | Způsob přípravy pirlindolhydrochloridu | |
JPH0665198A (ja) | 4−クロロ−3−スルファモイル−n−(2,3−ジヒドロ−2−メチル−1h−インドール−1−イル)ベンズアミドを工業的に製造するための新規な方法 | |
JP4968602B2 (ja) | ベンズアミド誘導体の製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20060415 |