CZ20001348A3

CZ20001348A3 - Způsob přípravy pirlindolhydrochloridu

Info

Publication number: CZ20001348A3
Application number: CZ20001348A
Authority: CZ
Inventors: Massimo Ferrari; Marcello Ghezzi; Paolo Belotti; Fabrizio Zinetti
Original assignee: Erregierre S. P. A.
Priority date: 2000-04-13
Filing date: 2000-04-13
Publication date: 2000-12-13

Abstract

Způsob přípravy pirlindolydrochloridu vzorce (I) vyznačující se tím, že 6-methyl-l-(2-chlorethylimino)-l,2,3,4- tetrahydrokarbazolhydrochlorid se cyklizuje k získání 1,2,5,6- tetrahydro-8-methyl-pyrazin[3,2,1 -j ,k]-4H-karbazolu vzorce (VI), který je podroben redukci.

Description

• · · φφ····· ··

ZPŮSOB PŘÍPRAVY PIRLINDOLHYDROCHLORIDU

Oblast vynálezu

Předložený vynález se týká vylepšeného způsobu přípravy pirlindolhydrochloridu.

Dosavadní stav techniky

Pirlindol (1,10-trimethylen-8-methyl-1,2,3,4-tetrahydropyrazin[ 1,2-a]indol)hydrochlorid vzorce (I)

ch₃ (i) je antidepresivum, které působí na regeneraci noradrenalinu a jako MAO (monoaminoxidasa) inhibitor („Drugs of the future“, Vol. V, No. 1, 39-41, 1980).

Byly publikovány různé postupy syntéz této molekuly a většina jich vychází ze sloučeniny 6-methyl-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol-l-onu vzorce (II)

například patentová přihláška FR 2,132,514 (Vsesojuzny Nauchno-Issledovatelsky KhimikoFarmatsevtichesky Institut Imeni Sergo Ordzhonikidze) publikuje postup, který vychází právě z výše uvedené sloučeniny vzorce (II), která se nechá reagovat s alkalizačním činidlem, takovým jako methoxid sodný nebo ethoxid sodný a následně s chloracetonitrilem, čímž se získá 9-kyanomethyl-6-methyl-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol-l-on. Tato sloučenina se katalyticky hydrogenuje, výhodně Raneyův nikl nebo Adamsův katalyzátor (oxid platiny), a následně precipituje z alkoholového nebo etherového roztoku kyseliny chlorovodíkové, což vede k požadovanému produktu. Je jasné, že uvedený postup, jak z důvodu zdraví (chloracetonitril je mimořádně toxická látka; Raneyův nikl je snadno vznětlivá sloučenina)

9 99

9 9

9 9 9

99999 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

999 99 99 9 9999 tak i z ekonomických důvodů (Adamsův katalyzátor je velmi drahý), není snadno průmyslově aplikovatelný.

Postup, ve kterém se nevyskytují výše uvedená úskalí, je publikován Ivanovem, P. Yu, a spol., Khim. Farm.Zh. (1987), 21(1), 71-75(dále jen „Ivanov eZ«/.“). Také v tomto postupu se vychází z 6-methyl-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol-l-onu vzorce (II), který se nechá reagovat s ethanolaminem, čímž se získá 6-methyl-l-(2-hydroxyimino)-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol vzorce (III)

(lil)

Z této sloučeniny se nejprve vytvoří sůl pomocí kyseliny chlorovodíkové v roztoku ethanolu, která se posléze nechá reagovat s thionylchloridem k získání 6-methyl-l-(2-chlorethylimino)1,2,3,4-tetrahydrokarbazolhydrochlorid vzorce (IV)

HCI (IV)

CHš-CH^-CI

Po redukci sloučeniny (IV) tetrahydroboritanem sodným vznikne 6-methyl-l-(2chlorethylamino)-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolhydrochlorid vzorce (V)

ch₃ (V) • 4 4 4 4 4 4

4 4 4 4 4 4

4444 4444 44 44 4

444 44 4 4444 β 444 44 44 4 44 44

Tento meziprodukt (V) se podrobí intramolekulámí cyklizaci, čímž se získá požadovaná sloučenina. Uvedená cyklizace je řízena alkalizačním činidlem ve vodném roztoku, např. hydroxid sodný, za přítomnosti katalyzátoru fázového přenosu použitím benzenu jako reakčního činidla.

Alkalizační činidlo se používá ve velkém přebytku: v příkladě uvedeném v tomto bodě se používá 50% vodného roztoku obdrženého z výchozíchl5 g hydroxidu sodného (2,8 mol) v porovnání s 9,07 g derivátu vzorce (V) (30 mmol).

Stejný příklad poskytuje množství katalyzátoru fázového přenosu (10 %hmotn.) vzhledem ke stejnému derivátu vzorce (V).

Výtěžek konečného produktu tohoto postupu vypočtený vzhledem k meziproduktu vzorce (IV) je 68,4%.

Podstata vynálezu

Objevili jsme způsob syntézy pirlindolhydrochloridu, který je nejenom průmyslově využitelný a představuje alternativu dosavadnímu stavu techniky, ale je i vylepšením vzhledem k navrženému způsobu podle Ivanova et al. v tom, že se používá menší množství činidel, zatímco výtěžky zůstávají stejné.

Podstatou předloženého vynálezu tedy je způsob syntézy pirlindolhydrochloridu, vzorce (I)

CH₃ (i)

Který spočívá v tom, že 6-methyl-l-(2-chlorimino)-l,2,3,4-tetrahydrokarbazolhydrochlorid vzorce (IV) • 99 *

9 99 99 • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • 9 9999 *999

9 9 9 9 9999 9 φ 99 9

999 99 9 9999

9*999 99 9 99 99

se nechá cyklizovat k získání l,2,5,6-tetrahydro-8-methyl-pyrazin[3,2,l-j,k]-4H-karbazolu vzorce (VI)

(VI) který se podrobí redukci.

Podrobněji se předložený vynález vztahuje na postup, ve kterém se sloučenina vzorce (IV) cyklizuje reakcí s alkalizačním činidlem v molámím poměru od 1,5:1 do 3:1 za přítomnosti katalyzátoru fázového přenosu (3% hmotn.), čímž se obdrží sloučenina vzorce (VI), která se pak redukuje k získání sloučeniny vzorce (I).

Alkalizační činidlo je uhličitan alkalického kovu, takový jako uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, výhodně uhličitan draselný.

Výhodný molámí poměr mezi alkalizačním činidlem a sloučeninou vzorce (IV) je 2,4:1,1. Katalyzátor fázového přenosu je vybrán ze skupiny sestávající se z bromidu tetrabutylamonného a hydrogenfosforečnanu tetrabutyl-amonného. Z čistě praktických důvodů je výhodnější použít bromid tetrabutyl-amonný.

Cyklizace probíhá při teplotě od 80°C do 140°C, výhodně při teplotě 120°C, po dobu zhruba 3 hodin.

Redukce probíhá při teplotě od 80°C do 120°C, výhodně při teplotě 100°C, po dobu zhruba 5 hodin.

Sloučenina vzorce (VI) se pak redukuje tetrahydroboritanem sodným.

Celý postup předloženého vynálezu se provádí výhodně v dimethylformamidu, dimethylacetamidu nebo ethylenglykolmonomethyletheru, výhodně v dimethylformamidu.

4444 ·· * 4· 44

4 4 444 4444 • 4 4444 4 · 4 ·

444 444·4·4 44 4

444 44 4 4444

444 44 44 4 44 44

Výtěžek postupu, který je předmětem předloženého vynálezu, je ekvivalentní k postupu podle Ivanova et al., tzn. okolo 70% vzhledem k sloučenině vzorce (IV). Získaný konečný produkt má čistotu větší než 99%.

Jak již bylo uvedeno, představuje postup podle tohoto vynálezu značnou úsporu množství používaného alkalizačního činidla i katalyzátoru fázového přenosu při intramolekulámí cyklizací se stejným výtěžkem konečného produktu. Podrobněji lze říci, že množství katalyzátoru fázového přenosu je zmenšeno více než na polovinu vzhledem k použitému množství podle Ivanova et al., zatímco množství alkalizačního činidla je alespoň třikrát nižší než u postupu podle Ivanova et al.

Nicméně není zde jen ta skutečnost, že z ekonomického hlediska je množství činidel redukováno, ale co se týče pracovních (provozních) podmínek i to, že jsou mnohem více vyhovující v objemech reakce.

Další výhoda předloženého postupu,vzhledem k postupu podle Ivanova et al., spočívá v tom, že byl nahrazen benzen, který je obecně znám jako kancerogenní látka a proto je jeho používání ve farmaceutické oblasti dosti problematické, jiným rozpouštědlem např. dimethylformamidem nebo jedním z výše uvedených rozpouštědel. Přechod od benzenu k dimethylformamidu, dimethylacetamidu nebo ethylenglykolmonomethyletheru není běžné. Nejčastěji je benzen nahrazován toluenem, jelikož jsou obě rozpouštědla silně nepolární.

Předložený vynález bude lépe pochopen ve spojení s následujícími příklady, které ilustrují způsoby, pomocí kterých mohou být sloučeniny vynálezu připraveny.

Příklad 1

Syntéza l,2,5,6-tetrahydro-8-methyl-pyrazin[3,2,l-j,k]-4H-karbazol

6-methyl-l-(2-chlorethyl-imino)-l,2,3,4-tetrahydrokarbazolhydrochlorid (29,7 g, 0,1 mol) se rozpustí v dimethylformamidu (59,4 g), pak se přidá uhličitan draselný (29,7 g, 0,21 mol) a bromid tetrabutyl-amonný (0,9 g). Reakční směs se zahřívá při teplotě 120-150°C po dobu zhruba 2 hodin do té doby, dokud veškerá výchozí látka nezreaguje (průběh reakce se sleduje pomocí TLC). Sůl vzniklá v reakční směsi se odfiltruje a výsledný roztok se použije v dalším kroku (příkladu 2).

···· ·· · ·· ·· • · 9 9 9 9 9 9 9 9 · 9 9 9 9 9 9 9 9 t ··· ······· 99 9

999 ·· · ···· ·*· ·· ·· · ·· toto

Příklad 2

Syntéza pirlindolhydrochloridu

Do roztoku z příkladu 1 se za teploty 25 - 30°C přidá tetrahydroboritan sodný (3,8 g,

0,1 mol) a teplota se zvýší na 90 - 100°C, která se udržuje do té doby, dokud veškerá výchozí látka nezreaguje. Přidáním kyseliny chlorovodíkové vzniknou krystaly, které se oddělí filtrací a ochladí. Obdržená pevná látka se rekrystalizuje ze směsi voda/sec-butanol, čímž se získá 18,1 g požadované sloučeniny (výtěžek přepočítaný na 6-methyl-l-(2-chloroethylimino)1,2,3,4-tetrahydrokarbazolhydrochlorid: 69,1 %).

Čistota > 99,8% (HPLC).

Claims

1. Způsob přípravy pirlindolhydrochloridu vzorce (I) vyznačující se tím, že 6-methyl-l-(2-chloroethylimino)-l,2,3,4tetrahydrokarbazolhydrochlorid vzorce (IV) se cyklizuje pomocí alkalizačního činidla za přítomnosti katalyzátoru fázového přenosu, čímž se získá l,2,5,6-tetrahydro-8-methyl-pyrazin[3,2,l-j,k]-4H-karbazol vzorce (VI) (VI) který se podrobí redukci.

2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že alkalizační činidlo je přítomno v molámím poměru od 1,5:1 do 3:1 vzhledem k sloučenině vzorce (IV) a katalyzátor fázového přenosu v množství 3 % hmotn..

00 0 • · * · · 0 0 * 0 · • · · · *>··

000 0000000 00 0 • 0 00 0 0000 ·· ·· 0 00 00

3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že alkalizačním činidlem je alkalický uhličitan vybraný ze skupiny sestávající se z uhličitanu draselného a uhličitanu sodného.

4. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že alkalizační činidlo se použije v poměru 2,4:1,1 vzhledem k sloučenině vzorce (IV).

5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučenina vzorce (VI) se redukuje tetrahydroboritanem sodným.

6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se provádí v rozpouštědle vybraném ze skupiny sestávající se z dimethylformamidu, dimethylacetamidu a ethylenglykolmonomethyletheru.

7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že rozpouštědlem je dimethylformamid.