FR2765223A1 - Nouveaux derives tricycliques du benzimidazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents
Nouveaux derives tricycliques du benzimidazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent Download PDFInfo
- Publication number
- FR2765223A1 FR2765223A1 FR9707898A FR9707898A FR2765223A1 FR 2765223 A1 FR2765223 A1 FR 2765223A1 FR 9707898 A FR9707898 A FR 9707898A FR 9707898 A FR9707898 A FR 9707898A FR 2765223 A1 FR2765223 A1 FR 2765223A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- formula
- optionally substituted
- compounds
- derivative
- same meaning
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 C*([N+](**C1=*C(C=NC)=C(C*)*1*)[O-])O Chemical compound C*([N+](**C1=*C(C=NC)=C(C*)*1*)[O-])O 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Dérivés de formule générale (I) : (CF DESSIN DANS BOPI) où R1 , R2 , R3 , R4 , X, et n sont tels que définis dans la description. Médicaments.
Description
La présente invention concerne de nouveaux dérivés tricycliques du benzimidazole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
Des dérivés du benzimidazole ont été décrits dans l'art antérieur, pour leur activité au niveau du système cardiovasculaire (J. Med. Chem., 1992, 35, 705-716), pour leur utilité dans le traitement des troubles du rythme cardiaque, de l'hypertension, ainsi que pour leur activité antidiabétique (demande de brevet EP-573253).
Le but de cette demande est de présenter de nouveaux composés tricycliques benzimidazoliques, originaux quant à leur structure, possédant des propriétés antidiabétiques, et ne présentant pas la toxicité hépatique de certains dérivés de l'art antérieur précédemment cité.
Plus particulièrement la présente invention concerne les dérivés de formule générale (I):
dans laquelle: * n est égal à 0, 1 ou 2 * R1 représente
- un groupement -(CH2)m-CO-Rs, avec m nombre entier compris inclusivement entre O
et 6, et As représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle
(C3-C8), bicycloalkyle (Cs-C1o), tricycloalkyle (C7-C12), hydroxyle, alkoxy (C1-C6)
linéaire ou ramifié, amino (éventuellement substitué par un ou deux groupements
alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié),
- ou un groupement amino éventuellement substitué par un ou deux groupements,
identiques ou différents, choisis parmi alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, phényle
éventuellement substitué, benzyle éventuellement substitué, et dans ce cas X et R2 forment ensemble une liaison, ou bien,
R2 représente
- un groupement -(CH2)m-CO-Rs, m et R5 conservant la même définition que
précédemment,
- ou un groupement amino éventuellement substitué par un ou deux groupements,
identiques ou différents, choisis parmi alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, phényle
éventuellement substitué, benzyle éventuellement substitué, et dans ce cas X et R1 forment ensemble une liaison, * R3, R4, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, d'halogène, un
groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié,
trihalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, étant entendu que lorsque X et R2 forment ensemble une liaison, R3 et R4 représentent simultanément un hydrogène, et n est égal à 0, alors R1 est différent de NH2, et lorsque X et R1 forment ensemble une liaison, R3 représente un hydrogène, R4 un groupement méthoxy, et n est égal à 1, alors m est différent de 2, leurs isomères, énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
dans laquelle: * n est égal à 0, 1 ou 2 * R1 représente
- un groupement -(CH2)m-CO-Rs, avec m nombre entier compris inclusivement entre O
et 6, et As représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle
(C3-C8), bicycloalkyle (Cs-C1o), tricycloalkyle (C7-C12), hydroxyle, alkoxy (C1-C6)
linéaire ou ramifié, amino (éventuellement substitué par un ou deux groupements
alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié),
- ou un groupement amino éventuellement substitué par un ou deux groupements,
identiques ou différents, choisis parmi alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, phényle
éventuellement substitué, benzyle éventuellement substitué, et dans ce cas X et R2 forment ensemble une liaison, ou bien,
R2 représente
- un groupement -(CH2)m-CO-Rs, m et R5 conservant la même définition que
précédemment,
- ou un groupement amino éventuellement substitué par un ou deux groupements,
identiques ou différents, choisis parmi alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, phényle
éventuellement substitué, benzyle éventuellement substitué, et dans ce cas X et R1 forment ensemble une liaison, * R3, R4, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, d'halogène, un
groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié,
trihalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, étant entendu que lorsque X et R2 forment ensemble une liaison, R3 et R4 représentent simultanément un hydrogène, et n est égal à 0, alors R1 est différent de NH2, et lorsque X et R1 forment ensemble une liaison, R3 représente un hydrogène, R4 un groupement méthoxy, et n est égal à 1, alors m est différent de 2, leurs isomères, énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, acétique, trifluoroacétique, lactique, malonique, succinique, glutamique, fumarique, maléïque, citrique, oxalique, méthane sulfonique, benzène sulfonique, camphorique, etc...
Parmi les bases pharmaceutiquements acceptables, on peut citer à titre limitatif l'hydroxyde de sodium, I'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc...
Par groupement phényle ou benzyle éventuellement substitué, on entend substitué par un ou plusieurs, identiques ou différents, atomes d'halogène, ou groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, trihalogénoalkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, amino (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (Cl- Cg) linéaire ou ramifié).
L'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé: : lorsque X et R2 forment une liaison, en ce que l'on utilise comme matière première un
dérivé de formule (Il):
où R6 représente un hydrogène ou un groupement NH2, R3, R4 et n ayant la même signification que dans la formule (I), que l'on traite
b lorsque ne représente un hydrogène,
- soit par un dérivé de formule (III):
dans laquelle R5 et m ont la même signification que dans la formule (I), pour conduire à un composé de formule (IV):
où R3, R4, R5, m et n ont la même signification que précédemment, qui par traitement par un agent d'halogénation suivi d'un chauffage conduit à un dérivé de formule (I/a):
cas particulier des composés de formule (I) pour lequel R1 représente un groupement
dérivé de formule (Il):
où R6 représente un hydrogène ou un groupement NH2, R3, R4 et n ayant la même signification que dans la formule (I), que l'on traite
b lorsque ne représente un hydrogène,
- soit par un dérivé de formule (III):
dans laquelle R5 et m ont la même signification que dans la formule (I), pour conduire à un composé de formule (IV):
où R3, R4, R5, m et n ont la même signification que précédemment, qui par traitement par un agent d'halogénation suivi d'un chauffage conduit à un dérivé de formule (I/a):
cas particulier des composés de formule (I) pour lequel R1 représente un groupement
R3, R4, R5, m et n ayant la même définition que précédemment, composé (I/a) qui, dans le cas où R3 et R4 sont choisis parmi hydrogène ou alkoxy, et R5 représente un groupement alkoxy, conduit après un traitement approprié en milieu acide au dérivé de formule (I/b):
où R3 et R4 représentent indépendamment un hydrogène ou un groupement
hydroxyle, et m et n ont la même signification que dans la formule (I), - soit par un agent d'halogénation suivi d'un chauffage, pour conduire à un dérivé
de formule (I/c):
hydroxyle, et m et n ont la même signification que dans la formule (I), - soit par un agent d'halogénation suivi d'un chauffage, pour conduire à un dérivé
de formule (I/c):
où R3, R4 et n ont la même signification que dans la formule (I),
qui par traitement par un dérivé de formule (III), conduit à un composé de formule
(I/a), ces deux formules étant telles que définies précédemment, 8 lorsque R6 représente un groupement NH2, par un agent d'halogénation suivi d'un chauffage, pour conduire à un dérivé de formule (I/d):
où R31 R4 et n ont la même signification que dans la formule (I), composé (l/d) qui, par une réaction de substitution de la fonction amine primaire
conduit au dérivé de formule (I/e):
qui par traitement par un dérivé de formule (III), conduit à un composé de formule
(I/a), ces deux formules étant telles que définies précédemment, 8 lorsque R6 représente un groupement NH2, par un agent d'halogénation suivi d'un chauffage, pour conduire à un dérivé de formule (I/d):
où R31 R4 et n ont la même signification que dans la formule (I), composé (l/d) qui, par une réaction de substitution de la fonction amine primaire
conduit au dérivé de formule (I/e):
cas particulier des composés de formule (I) pour lequel R1 représente un groupement
amino substitué par un ou deux groupements, identiques ou différents choisi parmi
alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, phényle éventuellement substitué, benzyle
éventuellement substitué, R31 R4 et n ayant la même signification que dans la formule (1), lorsque X et R1 forment ensemble une liaison, en ce que l'on utilise comme matière
première un dérivé de formule (V)
où R3, R4, R5 et m ont la même signification que dans la formule (I), que l'on traite par un dérivé de formule (Vl):
Hal-(CH2)n-CH2-cH2-P (Vl)
où n a la même signification que dans la formule (I) et P représente un groupe partant
choisi parmi halogène ou hydroxyle,
pour conduire à un composé de formule (Vll):
où R3, R4, Rs, P, m et n ont la même signification que précédemment, qui par chauffage, précédé lorsque P représente un groupement hydroxyle par un traitement par un agent d'halogénation, conduit à un dérivé de formule (I/f):
cas particulier des composés de formule (I) pour lesquels R2 représente un groupement
amino substitué par un ou deux groupements, identiques ou différents choisi parmi
alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, phényle éventuellement substitué, benzyle
éventuellement substitué, R31 R4 et n ayant la même signification que dans la formule (1), lorsque X et R1 forment ensemble une liaison, en ce que l'on utilise comme matière
première un dérivé de formule (V)
où R3, R4, R5 et m ont la même signification que dans la formule (I), que l'on traite par un dérivé de formule (Vl):
Hal-(CH2)n-CH2-cH2-P (Vl)
où n a la même signification que dans la formule (I) et P représente un groupe partant
choisi parmi halogène ou hydroxyle,
pour conduire à un composé de formule (Vll):
où R3, R4, Rs, P, m et n ont la même signification que précédemment, qui par chauffage, précédé lorsque P représente un groupement hydroxyle par un traitement par un agent d'halogénation, conduit à un dérivé de formule (I/f):
cas particulier des composés de formule (I) pour lesquels R2 représente un groupement
R3, R4, Rs, m et n ayant la même signification que précédemment, composé (I/f) qui, dans le cas où R3 et R4 sont choisis parmi hydrogène ou alkoxy, et R5 représente un groupement alkoxy, conduit après un traitement approprié en milieu acide au dérivé de formule (I/g):
où R3 et R4 représentent indépendamment un hydrogène ou un groupement hydroxyle et m et n ont la même signification que dans la formule (I).
où R3 et R4 représentent indépendamment un hydrogène ou un groupement hydroxyle et m et n ont la même signification que dans la formule (I).
composés de formule (I) et (I/a) à (I/g) qui peuvent être, si on le désire, purifiés, transformés par un acide ou une base en sel pharmaceutiquement acceptable, et dont on sépare éventuellement les isomères.
Dans le but de réaliser une synthèse plus adaptée à certains produits de formule (I) que l'on souhaite obtenir, en fonction de la nature des substituants R31 R41 R5, et de la valeur des entiers m et n, certaines variantes du procédé indiqué ci-dessus pourront être utilisées.
L'une d'entre elles consiste à utiliser le dérivé de formule (I/c) telle que définie précédemment comme matière première, lorsque dans le produit que l'on souhaite obtenir, X et R1 forment une liaison et R2 représente un groupement CO-RS, R5 ayant la même signification que dans la formule (I), pour une réaction d'acylation, en utilisant comme réactif l'un des deux composés de formule (voie) ou (IX),
pour conduire à un dérivé de formule (I/h):
pour conduire à un dérivé de formule (I/h):
cas particulier des composés de formule (I) pour lequel R2 représente un groupement
CO-Rs, R3, R4, Rs ayant la même signification que dans la formule (I), ou bien lorsque dans le produit que l'on souhaite obtenir, X et R1 forment une liaison et R2 représente un groupement amino éventuellement substitué par un ou deux groupements, identiques ou différents, choisis parmi alkyle (C1-Cs) linéaire ou ramifié, benzyle éventuellement substitué, phényle éventuellement substitué, pour une réaction d'amination utilisant comme réactif l'acide hydroxylamine-O-sulfonique, pour conduire à un dérivé de formule (I/i)
CO-Rs, R3, R4, Rs ayant la même signification que dans la formule (I), ou bien lorsque dans le produit que l'on souhaite obtenir, X et R1 forment une liaison et R2 représente un groupement amino éventuellement substitué par un ou deux groupements, identiques ou différents, choisis parmi alkyle (C1-Cs) linéaire ou ramifié, benzyle éventuellement substitué, phényle éventuellement substitué, pour une réaction d'amination utilisant comme réactif l'acide hydroxylamine-O-sulfonique, pour conduire à un dérivé de formule (I/i)
où R3, R4 et n ont la même signification que dans la formule (I), composé (I/i) qui par une réaction de substitution de la fonction amine primaire, conduit au dérivé de formule (I/j):
cas particulier des composés de formule (I) pour lequel R2 représente un groupement
amino substitué par un ou deux groupements, identiques ou différents, choisis parmi
alkyle (C1-Cs) linéaire ou ramifié, benzyle éventuellement substitué, phényle
éventuellement substitué, composés de formule (I/h), (I/i), (I/j), qui peuvent être, si on le désire, purifiés, transformés par un acide ou une base en sel pharmaceutiquement acceptable, et dont on sépare éventuellement les isomères.
amino substitué par un ou deux groupements, identiques ou différents, choisis parmi
alkyle (C1-Cs) linéaire ou ramifié, benzyle éventuellement substitué, phényle
éventuellement substitué, composés de formule (I/h), (I/i), (I/j), qui peuvent être, si on le désire, purifiés, transformés par un acide ou une base en sel pharmaceutiquement acceptable, et dont on sépare éventuellement les isomères.
Les composés de la présente invention, outre le fait qu'ils soient nouveaux, présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes.
Ils possèdent une activité hypoglycémiante et sont dépourvus de toxicité hépatique.
Ces propriétés les rendent donc utiles dans le traitement du diabète.
La présente invention s'étend aussi aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule (1) ou un de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients inertes, non toxiques et appropriés.
Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, (intraveineuse ou sous-cutanée), nasale, rectale, ophtalmique, respiratoire, perlinguale, les comprimés simples ou dragéifiés, les pommades, les gels dermiques, les préparations injectables, les suspensions buvables, etc...
La posologie utile est adaptable selon la nature et la sévérité de l'affection, la voie d'administration, ainsi que selon l'âge et le poids du patient. Cette posologie varie entre 1 et 500 mg par prise et d'une à quatre prises par 24 heures.
Les exemples suivants illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon.
Les produits de départ utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes opératoires connus.
Les structures des composés décrits dans les exemples ont été déterminées selon les techniques spectrophotométriques usuelles (infrarouge, RMN, spectrométrie de masse, microanalyse élémentaire,...).
EXEMPLE 1: 9-(2-Oxopropyl)-2,3-dihydroimidazo[1,2-a]benzimidazole, chlorhydrate
A 5 mmol (0,8 g) de 1H-2,3-dihydroimidazo[1,2-a]benzimidazole, décrit dans J. Med. Chem.
A 5 mmol (0,8 g) de 1H-2,3-dihydroimidazo[1,2-a]benzimidazole, décrit dans J. Med. Chem.
1982, 25 (11), 1342-6, en solution dans 5 ml de diméthylformamide, sont ajoutées 7,5 mmol (0,6 ml) de chloroacétone. Le mélange est porté à reflux pendant une heure, puis refroidit et dilué avec 20 ml d'acétone. Le précipité obtenu est filtré, lavé à l'acétone, et recristallisé dans l'acétonitrile pour conduire au composé attendu.
Microanalvse Elémentaire:
C H Cl N
% Calculé 57,3 5,6 14,1 16,7
%Trouvé 57,4 5,6 14,1 16,7
EXEMPLE 2: 9-(2-Oxopropyl 6,7-dimethyl-2,3-dihydroimidazor1 ,2-a]benzimidazole,
chlorhydrate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit pour l'Exemple 1, à partir du 1H-6,7- diméthyl-2,3-dihydroimidazo[1 ,2-a]benzimidazole (décrit dans Khim. Geterstskill. Soedin, 1986, 7, 918-25).
C H Cl N
% Calculé 57,3 5,6 14,1 16,7
%Trouvé 57,4 5,6 14,1 16,7
EXEMPLE 2: 9-(2-Oxopropyl 6,7-dimethyl-2,3-dihydroimidazor1 ,2-a]benzimidazole,
chlorhydrate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit pour l'Exemple 1, à partir du 1H-6,7- diméthyl-2,3-dihydroimidazo[1 ,2-a]benzimidazole (décrit dans Khim. Geterstskill. Soedin, 1986, 7, 918-25).
Microanalvse Elémentaire:
C H Cl N
% Calculé 60,1 6,5 12,7 15,0
% Trouvé 60,0 6,7 12,5 15,0
EXEMPLE 3 : 9-(3,3-Diméthyl-2-oxobutyl)-2,3ai hydroimidazo[l ,2-a]benzimidazole,
chlorhydrate
Méthode A
A une solution de 5 mmol (0,8 g) de 1H-2,3-dihydroimidazo[1,2-a]benzimidazole dans 7 ml d'acétonitrile, sont ajoutées 7 mmol (0,9 ml) de chloropinacolone. Le mélange est porté à reflux pendant 4 heures. Après refroidissement, le précipité obtenu est filtré, lavé à l'acétone et recristallisé dans l'éthanol pour conduire au produit attendu.
C H Cl N
% Calculé 60,1 6,5 12,7 15,0
% Trouvé 60,0 6,7 12,5 15,0
EXEMPLE 3 : 9-(3,3-Diméthyl-2-oxobutyl)-2,3ai hydroimidazo[l ,2-a]benzimidazole,
chlorhydrate
Méthode A
A une solution de 5 mmol (0,8 g) de 1H-2,3-dihydroimidazo[1,2-a]benzimidazole dans 7 ml d'acétonitrile, sont ajoutées 7 mmol (0,9 ml) de chloropinacolone. Le mélange est porté à reflux pendant 4 heures. Après refroidissement, le précipité obtenu est filtré, lavé à l'acétone et recristallisé dans l'éthanol pour conduire au produit attendu.
Microanalvse Elémentaire:
C H Cl N
%Calculé 61,3 6,9 12,1 14,3
%Trouvé 61,1 7,0 12,0 14,4
Méthode B
Stade a : a: 2-(2-Hydroxyéthylamino)-1-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)benzimidazo/e, chlor hydra te
Une solution de 30 mmol (5,3 g) de 2-(2-hydroxyéthylamino)benzimidazole (décrit dans le brevet EP 573253) et de 30 mmol (3,9 ml) de chloropinacolone dans 50 ml de propanol est portée à reflux pendant quatre heures. Après refroidissement, le pécipité obtenu est filtré, lavé à l'acétone pour conduire au composé attendu.
C H Cl N
%Calculé 61,3 6,9 12,1 14,3
%Trouvé 61,1 7,0 12,0 14,4
Méthode B
Stade a : a: 2-(2-Hydroxyéthylamino)-1-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)benzimidazo/e, chlor hydra te
Une solution de 30 mmol (5,3 g) de 2-(2-hydroxyéthylamino)benzimidazole (décrit dans le brevet EP 573253) et de 30 mmol (3,9 ml) de chloropinacolone dans 50 ml de propanol est portée à reflux pendant quatre heures. Après refroidissement, le pécipité obtenu est filtré, lavé à l'acétone pour conduire au composé attendu.
Point de fusion : 212"C (recristallisé dans 'méthanol)
Stade b : 2-(2-Chloroéthylamino)-1-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)benzimidazole, chlor
hydrate
L'alcool obtenu au stade précédent, en solution dans du chloroforme est traité par un excès de chlorure de thionyle à reflux pendant 3 heures. Après retour à température ambiante, la solution est évaporée pour conduire au composé attendu, qui est utilisé dans la suite sans purification.
Stade b : 2-(2-Chloroéthylamino)-1-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)benzimidazole, chlor
hydrate
L'alcool obtenu au stade précédent, en solution dans du chloroforme est traité par un excès de chlorure de thionyle à reflux pendant 3 heures. Après retour à température ambiante, la solution est évaporée pour conduire au composé attendu, qui est utilisé dans la suite sans purification.
Stade c:9-(3, 3-diméthyl-2-oxobuty1)-2, 3dihydroimidazo[l ,2-a]benzimidalole, chlor
hydrate
Le produit obtenu au Stade b est chauffé à 16000 pendant 1 heure. Après refroidissement, le résidu obtenu est recristallisé dans l'éthanol pour conduire au composé du titre.
hydrate
Le produit obtenu au Stade b est chauffé à 16000 pendant 1 heure. Après refroidissement, le résidu obtenu est recristallisé dans l'éthanol pour conduire au composé du titre.
Les caractéristiques physicochimiques de ce dérivé sont identiques à celles du composé obtenu par la méthode A.
EXEMPLE 4 : 6,7-Di méthyl-9-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl > 2,3-dihydroimidazo[1 ,2-a]ben-
zimidazole, bromhydrate
Le produit attendu est obtenu en procédant comme dans l'Exemple 2, en remplaçant la chloroacétone par la Bromopinacolone.
zimidazole, bromhydrate
Le produit attendu est obtenu en procédant comme dans l'Exemple 2, en remplaçant la chloroacétone par la Bromopinacolone.
Microanalvse Elémentaire:
C H Br N
%Calculé 55,7 6,6 21,8 11,5
% Trouvé 55,7 6,7 21,6 11,5
EXEMPLE 5 : 9-(3-Adamant-l -yl-2-oxoéthyl)-2,3-dihydroimidazo[l ,2-a]benzimidazole,
bromhydrate
Le produit attendu est obtenu en procédant comme dans l'Exemple 1, en remplaçant la chloroacétone par le 1 -bromoacétyladamantane (obtenu par bromation du 1 -acétylada- mantane, en solution dans un mélange dioxane-éther, à l'aide de Br2).
C H Br N
%Calculé 55,7 6,6 21,8 11,5
% Trouvé 55,7 6,7 21,6 11,5
EXEMPLE 5 : 9-(3-Adamant-l -yl-2-oxoéthyl)-2,3-dihydroimidazo[l ,2-a]benzimidazole,
bromhydrate
Le produit attendu est obtenu en procédant comme dans l'Exemple 1, en remplaçant la chloroacétone par le 1 -bromoacétyladamantane (obtenu par bromation du 1 -acétylada- mantane, en solution dans un mélange dioxane-éther, à l'aide de Br2).
Microanalvse Elémentaire:
C H Br N
% Calculé 60,6 6,3 19,2 10,1
%Trouvé 60,5 6,4 19,2 10,1
EXEMPLE 6 9-Méthoxycarbonylméthyl-2,3-dihydroimidazol1,2-a]benzimidazole,
bromhydrate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1, en remplaçant la chloroacétone par le bromoacétate de méthyle.
C H Br N
% Calculé 60,6 6,3 19,2 10,1
%Trouvé 60,5 6,4 19,2 10,1
EXEMPLE 6 9-Méthoxycarbonylméthyl-2,3-dihydroimidazol1,2-a]benzimidazole,
bromhydrate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1, en remplaçant la chloroacétone par le bromoacétate de méthyle.
Microanalvse Elémentaire:
C H Br N
% Calculé 46,2 4,5 25,6 13,5
% Trouvé 46,3 4,7 25,8 13,3
EXEMPLE 7 : 9-Ethoxycarbonylméthyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-a]benzimidazole, chlor
hydrate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1, en remplaçant la chloroacétone par le chloroacétate d'éthyle.
C H Br N
% Calculé 46,2 4,5 25,6 13,5
% Trouvé 46,3 4,7 25,8 13,3
EXEMPLE 7 : 9-Ethoxycarbonylméthyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-a]benzimidazole, chlor
hydrate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1, en remplaçant la chloroacétone par le chloroacétate d'éthyle.
Microanalvse Elémentaire:
C H Cl N
%Calculé 55,4 5,7 11,3 14,9
%Trouvé 55,3 5,8 11,3 14,8
EXEMPLE 8: 9-Carboxyméthyl-2,3-dihydroimidazo[l ,2-a]benzimidazole, chlorhydrate
Le produit de l'Exemple 7 (10 mmol) est traité par 10 ml d'acide chlorhydrique concentré, à reflux pendant 2 heures. Après refroidissement, le précipité obtenu est filtré, lavé à l'acétone et recristallisé dans l'eau, pour conduire au composé attendu sous forme hydratée avec une molécule d'eau.
C H Cl N
%Calculé 55,4 5,7 11,3 14,9
%Trouvé 55,3 5,8 11,3 14,8
EXEMPLE 8: 9-Carboxyméthyl-2,3-dihydroimidazo[l ,2-a]benzimidazole, chlorhydrate
Le produit de l'Exemple 7 (10 mmol) est traité par 10 ml d'acide chlorhydrique concentré, à reflux pendant 2 heures. Après refroidissement, le précipité obtenu est filtré, lavé à l'acétone et recristallisé dans l'eau, pour conduire au composé attendu sous forme hydratée avec une molécule d'eau.
Microanalvse Elémentaire:
C H Cl N
% Calculé 48,6 5,2 13,1 15,5
% Trouvé 48,5 5,4 13,3 15,3
EXEMPLE 9: 1-Ethoxycarbonyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-a]benzimidazole
A 7,5 mmol (1,2 g) de 1 H-2,3-dihydroimidazo[1 ,2-a]benzimidazole sont ajoutés 3 ml d'anhydride propanoique. Le mélange est laissé à température ambiante pendant 24 heures, puis dilué à l'aide de 15 ml d'éther. Le précipité formé est filtré, lavé à éther, et recristallisé dans l'acétate d'éthyle pour conduire au composé attendu.
C H Cl N
% Calculé 48,6 5,2 13,1 15,5
% Trouvé 48,5 5,4 13,3 15,3
EXEMPLE 9: 1-Ethoxycarbonyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-a]benzimidazole
A 7,5 mmol (1,2 g) de 1 H-2,3-dihydroimidazo[1 ,2-a]benzimidazole sont ajoutés 3 ml d'anhydride propanoique. Le mélange est laissé à température ambiante pendant 24 heures, puis dilué à l'aide de 15 ml d'éther. Le précipité formé est filtré, lavé à éther, et recristallisé dans l'acétate d'éthyle pour conduire au composé attendu.
Microanalyse Elémentaire:
C H N
% Calculé 67,0 6,1 19,5
%Trouvé 67,1 6,1 19,2
EXEMPLE 10:1 0 2-Oxopropyl)-2,3,4,1 O-tétrahydropyrimido[1 ,2-a]benzimidazole,
chlorhydrate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1, en utilisant comme produit de départ le 1H-l ,2,3,4-tétrahydropyrimido[1 ,2-a]benzimidazole décrit dans le brevet
EP 573253.
C H N
% Calculé 67,0 6,1 19,5
%Trouvé 67,1 6,1 19,2
EXEMPLE 10:1 0 2-Oxopropyl)-2,3,4,1 O-tétrahydropyrimido[1 ,2-a]benzimidazole,
chlorhydrate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1, en utilisant comme produit de départ le 1H-l ,2,3,4-tétrahydropyrimido[1 ,2-a]benzimidazole décrit dans le brevet
EP 573253.
Microanalvse Elémentaire:
C H Cl N
% Calculé 58,8 6,1 13,3 15,8
% Trouvé 58,8 6,2 13,3 15,9
EXEMPLE 11:1 0 2-Oxopropyl)-7,8-diméthyl-2,3,4,1 0-tétrahydropyrimido [1 ,2-a]
benzimidazole, chlorhydrate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1, en utilisant comme produit de départ le 1H-7,8-diméthyl-1,2,3,4-tétrahydropyrimido[1,2-a]benzimidazole.
C H Cl N
% Calculé 58,8 6,1 13,3 15,8
% Trouvé 58,8 6,2 13,3 15,9
EXEMPLE 11:1 0 2-Oxopropyl)-7,8-diméthyl-2,3,4,1 0-tétrahydropyrimido [1 ,2-a]
benzimidazole, chlorhydrate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1, en utilisant comme produit de départ le 1H-7,8-diméthyl-1,2,3,4-tétrahydropyrimido[1,2-a]benzimidazole.
Microanalvse Elémentaire:
C H Cl N
%Calculé 61,3 6,9 12,1 14,3
%Trouvé 61,2 7,0 12,3 14,5
EXEMPLE 12:1 0-(3,3-Diméthyl-2-oxobutyl)-2,3,4,1 Stétrahydropyrimido[1 ,2-a]benzimi
dazole, chlorhydrate
Méthode A
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 3, méthode A, en utilisant comme produit de départ le 1H-1,2,3,4-tétrahydropyrimido[1,2-a]benzimidazole.
C H Cl N
%Calculé 61,3 6,9 12,1 14,3
%Trouvé 61,2 7,0 12,3 14,5
EXEMPLE 12:1 0-(3,3-Diméthyl-2-oxobutyl)-2,3,4,1 Stétrahydropyrimido[1 ,2-a]benzimi
dazole, chlorhydrate
Méthode A
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 3, méthode A, en utilisant comme produit de départ le 1H-1,2,3,4-tétrahydropyrimido[1,2-a]benzimidazole.
Microanalvse Elémentaire:
C H Cl N
% Calculé 62,4 7,2 11,5 13,7
%Trouvé 62,4 7,3 11,6 13,7
Méthode B
Stade a : 2-(3-Hydroxypropylamino)-1-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)benzimidazole, chlor
hydrate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 3, méthode B, stade a, à partir du 2-(3-hydroxypropylamino)benzimidazole décrit dans la demande de brevet EP 573253.
C H Cl N
% Calculé 62,4 7,2 11,5 13,7
%Trouvé 62,4 7,3 11,6 13,7
Méthode B
Stade a : 2-(3-Hydroxypropylamino)-1-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)benzimidazole, chlor
hydrate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 3, méthode B, stade a, à partir du 2-(3-hydroxypropylamino)benzimidazole décrit dans la demande de brevet EP 573253.
Point de fusion : 220 C (recristallisé dans l'isopropanol)
Stade b : b: 2-(3-Chloropropylamino)-1-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)benzimidazole, chlor
hydrate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 3, méthode B, stade b, à partir du composé décrit au stade précédent, et utilisé dans la suite sans purification.
Stade b : b: 2-(3-Chloropropylamino)-1-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)benzimidazole, chlor
hydrate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 3, méthode B, stade b, à partir du composé décrit au stade précédent, et utilisé dans la suite sans purification.
Stade c : 10-(3, 3-Diméthyl-2-oxobuty1)-2, 3, 4, 1 O-tétrahydropyrimido[ 1 ,2-a]benzimida -
zole, chlorhydrate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 3, méthode B, stade c, à partir du composé décrit au stade précédent.
zole, chlorhydrate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 3, méthode B, stade c, à partir du composé décrit au stade précédent.
Les caractéristiques physicochimiques de ce dérivé sont identiques à celles du composé obtenu par la méthode A.
EXEMPLE 13 : 7,8-Diméthyl-1 0-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)-2,3,4,1 Stétrahydropyrimido
[1 ,2-a]benzimidazole, bromhydrate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 4, en utilisant comme produit de départ le 1H-7,8-diméthyl-l ,2,3,4-tétrahydropyrimido[l ,2-a]benzimidazole.
[1 ,2-a]benzimidazole, bromhydrate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 4, en utilisant comme produit de départ le 1H-7,8-diméthyl-l ,2,3,4-tétrahydropyrimido[l ,2-a]benzimidazole.
Microanalvse Elémentaire:
C H Br N
% Calculé 56,9 6,9 21,0 11,1
%Trouvé 56,7 7,0 21,1 11,2
EXEMPLE 14:1 0-(3-Adamant-1 -yl-2-oxoéthyl)-2,3,4,1 O-tétrahydropyrimido[1 ,2-a]benzi
midazole, bromhydrate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 5 en utilisant comme produit de départ le 1H-l ,2,3,4-tétrahydropyrimido[1 ,2-a]benzimidazole.
C H Br N
% Calculé 56,9 6,9 21,0 11,1
%Trouvé 56,7 7,0 21,1 11,2
EXEMPLE 14:1 0-(3-Adamant-1 -yl-2-oxoéthyl)-2,3,4,1 O-tétrahydropyrimido[1 ,2-a]benzi
midazole, bromhydrate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 5 en utilisant comme produit de départ le 1H-l ,2,3,4-tétrahydropyrimido[1 ,2-a]benzimidazole.
Microanalvse Elémentaire:
C H Br N
%Calculé 61,4 6,6 18,6 9,8
% Trouvé 61,4 6,7 18,5 9,8
EXEMPLE 15 : 1 O-Ethoxycarbonylméthyl-2,3,4,1 O-tétrahydropyrimido[1 ,2-a]benzimi
dazole, bromhydrate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1 en utilisant comme produits de départ le 1H-1,2,3,4-tétrahydropyrimido[1,2-a]benzimidazole et le bromoacétate d'éthyle.
C H Br N
%Calculé 61,4 6,6 18,6 9,8
% Trouvé 61,4 6,7 18,5 9,8
EXEMPLE 15 : 1 O-Ethoxycarbonylméthyl-2,3,4,1 O-tétrahydropyrimido[1 ,2-a]benzimi
dazole, bromhydrate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1 en utilisant comme produits de départ le 1H-1,2,3,4-tétrahydropyrimido[1,2-a]benzimidazole et le bromoacétate d'éthyle.
Microanalvse Elémentaire:
C H Br N
% Calculé 49,4 5,3 23,5 12,4
% Trouvé 49,5 5,4 23,5 12,2
EXEMPLE 16 : 1 O-Butoxycarbonylméthyl-2,3,4,1 O-tétrahydrnpyrimido[1 ,2-a]benzimi
dazole, chlorhydrate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 15 en remplaçant le bromoacétate d'éthyle par le chloroacétate de butyle.
C H Br N
% Calculé 49,4 5,3 23,5 12,4
% Trouvé 49,5 5,4 23,5 12,2
EXEMPLE 16 : 1 O-Butoxycarbonylméthyl-2,3,4,1 O-tétrahydrnpyrimido[1 ,2-a]benzimi
dazole, chlorhydrate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 15 en remplaçant le bromoacétate d'éthyle par le chloroacétate de butyle.
Microanalvse Elémentaire
C H Cl N
%Calculé 59,3 6,9 11,0 13,0
% Trouvé 59,2 6,8 11,2 13,2
EXEMPLE 17 : 1 O-Carboxyméthyl-2,3,4,1 O-tétrahydropyrimido[1 ,2-a]benzimidazole,
chlorhydrate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 8 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 16.
C H Cl N
%Calculé 59,3 6,9 11,0 13,0
% Trouvé 59,2 6,8 11,2 13,2
EXEMPLE 17 : 1 O-Carboxyméthyl-2,3,4,1 O-tétrahydropyrimido[1 ,2-a]benzimidazole,
chlorhydrate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 8 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 16.
Microanalvse Elémentaire:
C H Cl N
% Calculé 53,8 5,3 13,2 15,7
%Trouvé 53,6 5,5 13,0 15,5
EXEMPLE 18 : 1 0-Méthoxycarbonylméthyl-7,8-diméthyl-2,3,4,1 0-tétrahydropyrimido
[1 ,2-a]benzimidazole, bromhydrate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 6 en utilisant comme produit de départ le i H-7,8-diméthyl-1 ,2,3,4-tétrahydropyrmido[l ,2-a]benzimidazole.
C H Cl N
% Calculé 53,8 5,3 13,2 15,7
%Trouvé 53,6 5,5 13,0 15,5
EXEMPLE 18 : 1 0-Méthoxycarbonylméthyl-7,8-diméthyl-2,3,4,1 0-tétrahydropyrimido
[1 ,2-a]benzimidazole, bromhydrate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 6 en utilisant comme produit de départ le i H-7,8-diméthyl-1 ,2,3,4-tétrahydropyrmido[l ,2-a]benzimidazole.
Microanalvse Elémentaire
C H Br N
% Calculé 50,7 5,7 22,6 11,7
% Trouvé 50,8 5,8 22,5 11,6
EXEMPLE 19 : 1 OCarboxyméthyl-7,8-diméthyl-2,3,4,1 O-tétrahydropyrimido[1 ,2-a]
benzimidazole, bromhydrate
Une solution de 8 mmol (2,83 g) du produit décrit dans l'Exemple 18 dans 10 ml d'acide acétique glacial est traitée par 2 ml d'acide bromhydrique à 48%, à reflux pendant 4 heures.
C H Br N
% Calculé 50,7 5,7 22,6 11,7
% Trouvé 50,8 5,8 22,5 11,6
EXEMPLE 19 : 1 OCarboxyméthyl-7,8-diméthyl-2,3,4,1 O-tétrahydropyrimido[1 ,2-a]
benzimidazole, bromhydrate
Une solution de 8 mmol (2,83 g) du produit décrit dans l'Exemple 18 dans 10 ml d'acide acétique glacial est traitée par 2 ml d'acide bromhydrique à 48%, à reflux pendant 4 heures.
Après refroidissement, le milieu est dilué avec de l'éther. Le précipité obtenu est filtré, lavé à l'éther et recristallisé dans un mélange éther/méthanol, pour conduire au produit du titre.
Microanalvse Elémentaire:
C H Br N
% Calculé 49,4 5,3 23,5 12,4
% Trouvé 49,5 5,2 23,3 12,3
EXEMPLE 20 : 1 O-Méthoxycarbonylméthyl-8éthoxy-2,3,4,1 0-tétrahydropyrimido[1 ,2-a]
benzimidazole, bromhydrate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 6, en mélange avec le 1 0-méthoxycarbonylméthyl-7-éthoxy-2,3,4, 1 0-tétrahydropyrimido[1 ,2-a]benzimidazole bromhydrate (dans un rapport 1:1), en utilisant comme produit de départ un mélange de 1H-8 éthoxy-1 ,2,3,4-tétrahydropyrimido[1 ,2-a]benzimidazole et de i H-7-éthoxy-i ,2,3,4-tétrahy dropyrimido[l ,2-a]benzimidazole.
C H Br N
% Calculé 49,4 5,3 23,5 12,4
% Trouvé 49,5 5,2 23,3 12,3
EXEMPLE 20 : 1 O-Méthoxycarbonylméthyl-8éthoxy-2,3,4,1 0-tétrahydropyrimido[1 ,2-a]
benzimidazole, bromhydrate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 6, en mélange avec le 1 0-méthoxycarbonylméthyl-7-éthoxy-2,3,4, 1 0-tétrahydropyrimido[1 ,2-a]benzimidazole bromhydrate (dans un rapport 1:1), en utilisant comme produit de départ un mélange de 1H-8 éthoxy-1 ,2,3,4-tétrahydropyrimido[1 ,2-a]benzimidazole et de i H-7-éthoxy-i ,2,3,4-tétrahy dropyrimido[l ,2-a]benzimidazole.
Microanalvse Elémentaire:
C H Br N
% Calculé 48,7 5,4 21,6 11,4
% Trouvé 48,5 5,2 21,5 11,3
EXEMPLE 21 : 1 O-Carboxyméthyl-8-hydroxy-2,3,4,1 O-tétrahydropyrimido[1 ,2-a]benzi-
midazole, bromhydrate
A une solution de 7 mmol (2,6 g) du mélange obtenu dans l'Exemple 20 dans 10 ml d'acide
acétique glacial, sont ajoutés 4 ml d'acide bromhydrique à 48%. Le mélange est porté à
reflux pendant 4 heures. Après refroidissement, le milieu réactionnel est dilué avec 20 ml
d'éther, et le précipité obtenu est filtré, lavé à l'acétone, et recristallisé dans un mélange
éther / méthanol, pour conduire au composé 'du titre, en mélange avec le 10
hydroxycarbonylméthyl-7-hydroxy-2,3,4, 1 O-tétrahydropyrimido[1 ,2-a]benzimidazole,
bromhydrate, dans un rapport 1:1.
C H Br N
% Calculé 48,7 5,4 21,6 11,4
% Trouvé 48,5 5,2 21,5 11,3
EXEMPLE 21 : 1 O-Carboxyméthyl-8-hydroxy-2,3,4,1 O-tétrahydropyrimido[1 ,2-a]benzi-
midazole, bromhydrate
A une solution de 7 mmol (2,6 g) du mélange obtenu dans l'Exemple 20 dans 10 ml d'acide
acétique glacial, sont ajoutés 4 ml d'acide bromhydrique à 48%. Le mélange est porté à
reflux pendant 4 heures. Après refroidissement, le milieu réactionnel est dilué avec 20 ml
d'éther, et le précipité obtenu est filtré, lavé à l'acétone, et recristallisé dans un mélange
éther / méthanol, pour conduire au composé 'du titre, en mélange avec le 10
hydroxycarbonylméthyl-7-hydroxy-2,3,4, 1 O-tétrahydropyrimido[1 ,2-a]benzimidazole,
bromhydrate, dans un rapport 1:1.
Microanalvse Elémentaire:
C H Br N
% Calculé 43,9 4,3 24,4 12,8
% Trouvé 43,8 4,4 24,3 12,7 EXEMPLE 22: 1-Ethoxycarbonyl-1,2,3,4-tétrahydropyrimido[1,2-a]benzimidazole
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 9 en utilisant comme produit de départ le 1H-1,2,3,4-tétrahydropyrimido[1,2-a]benzimidazole
Microanalvse Elémentaire:
C H N
% Calculé 68,1 6,6 18,3
% Trouvé 68,0 6,4 18,2
EXEMPLE 23 : 1 1 1-(2-Adamantyl-2-oxoéthyl)-2,3,4,5-tétrahydro-1 ,3-diazépino[1 ,2-a]ben
zimidazole, bromhydrate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 5 en utilisant come produit de départ le 1 H,2,3,4,5-tétrahydro-1 ,3-diazépino[l ,2-a]benzimidazole, préparé selon un procédé identique à celui décrit dans la demande EP-573253 pour le 1H-1,2,3,4- tétrahydropyrimido[l ,2-a]benzimidazole.
C H Br N
% Calculé 43,9 4,3 24,4 12,8
% Trouvé 43,8 4,4 24,3 12,7 EXEMPLE 22: 1-Ethoxycarbonyl-1,2,3,4-tétrahydropyrimido[1,2-a]benzimidazole
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 9 en utilisant comme produit de départ le 1H-1,2,3,4-tétrahydropyrimido[1,2-a]benzimidazole
Microanalvse Elémentaire:
C H N
% Calculé 68,1 6,6 18,3
% Trouvé 68,0 6,4 18,2
EXEMPLE 23 : 1 1 1-(2-Adamantyl-2-oxoéthyl)-2,3,4,5-tétrahydro-1 ,3-diazépino[1 ,2-a]ben
zimidazole, bromhydrate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 5 en utilisant come produit de départ le 1 H,2,3,4,5-tétrahydro-1 ,3-diazépino[l ,2-a]benzimidazole, préparé selon un procédé identique à celui décrit dans la demande EP-573253 pour le 1H-1,2,3,4- tétrahydropyrimido[l ,2-a]benzimidazole.
Microanalvse Elémentaire:
C H Br N
% Calculé 62,1 6,8 17,9 9,5
% Trouvé 62,1 6,9 18,0 9,6
EXEMPLE 24:11 -(3,3-Dlméthyl-2-oxobutyl)-2,3,4,5-tétrahydro-1 ,3-diazépino[1 ,2-a]ben
zimidazole, bromhydrate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 3, méthode A, en utilisant come produit de départ le 1 H-2,3,4,5-tétrahydro-1 ,3-diazepino[l ,2-a]benzimidazole.
C H Br N
% Calculé 62,1 6,8 17,9 9,5
% Trouvé 62,1 6,9 18,0 9,6
EXEMPLE 24:11 -(3,3-Dlméthyl-2-oxobutyl)-2,3,4,5-tétrahydro-1 ,3-diazépino[1 ,2-a]ben
zimidazole, bromhydrate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 3, méthode A, en utilisant come produit de départ le 1 H-2,3,4,5-tétrahydro-1 ,3-diazepino[l ,2-a]benzimidazole.
Microanalvse Elémentaire:
C H Br N
% Calculé 55,7 6,6 21,8 11,5
% Trouvé 55,7 6,7 21,6 11,6 EXEMPLE 25:1 -Amino-2,3-dihydroimidazo[l ,2-a]benzimidazole, chlorhydrate
A 4 mmol (0,65 g) de 1 H-2,3-dihydroimidazo[1 ,2-a]benzimidazole en solution dans 4 ml d'éthanol, sont ajoutées 20 mmol (1,4 g) de potasse et 8 ml d'eau. Le mélange est chauffé à 80"C jusqu'à dissolution du précipité. Une solution d'acide hydroxylamine-O-sulfonique (1,5 g; 12 mmol) dans 5 ml d'eau, neutralisée à l'aide de NaHC03, est ajoutée.
C H Br N
% Calculé 55,7 6,6 21,8 11,5
% Trouvé 55,7 6,7 21,6 11,6 EXEMPLE 25:1 -Amino-2,3-dihydroimidazo[l ,2-a]benzimidazole, chlorhydrate
A 4 mmol (0,65 g) de 1 H-2,3-dihydroimidazo[1 ,2-a]benzimidazole en solution dans 4 ml d'éthanol, sont ajoutées 20 mmol (1,4 g) de potasse et 8 ml d'eau. Le mélange est chauffé à 80"C jusqu'à dissolution du précipité. Une solution d'acide hydroxylamine-O-sulfonique (1,5 g; 12 mmol) dans 5 ml d'eau, neutralisée à l'aide de NaHC03, est ajoutée.
Le mélange est agité à 80"C pendant 30 mn puis refroidit à 40"C. Le précipité formé est filtré, puis le filtrat est refroidit à 0 C. Le précipité organique est alors filtré, lavé à l'eau, et recristallisé dans l'acétate d'éthyle pour conduire au composé du titre, sous forme de base.
Microanalvse Elémentaire:
C H N
% Calculé 62,1 5,8 32,2
% Trouvé 62,0 5,9 32,2
Le chlorhydrate correspondant est obtenu par action d'une solution éthanolique saturée en acide chlorhydrique.
C H N
% Calculé 62,1 5,8 32,2
% Trouvé 62,0 5,9 32,2
Le chlorhydrate correspondant est obtenu par action d'une solution éthanolique saturée en acide chlorhydrique.
Point de fusion : 215"C (décomposition)
EXEMPLE 26: OAmino2,3,4,1 O-tétrnhydrnpyrimido1 ,2-a]benzimidazole, chlorhydrate
Stade a: 1-Amino-2-(3-chloropropylamino)benzimidazote, chlorhydrate
A une suspension de 20 mmol (3,8 g) de 1-amino-2-(3-hydroxyéthylamino)benzimidazole, obtenu selon un procédé décrit dans Khim. Gétérosikl. Soedin., 1988, (8), 1070-4, dans 60 ml de dichlorométhane, sont ajoutées 50 mmol (3,5 ml) de chlorure de thionyle.
EXEMPLE 26: OAmino2,3,4,1 O-tétrnhydrnpyrimido1 ,2-a]benzimidazole, chlorhydrate
Stade a: 1-Amino-2-(3-chloropropylamino)benzimidazote, chlorhydrate
A une suspension de 20 mmol (3,8 g) de 1-amino-2-(3-hydroxyéthylamino)benzimidazole, obtenu selon un procédé décrit dans Khim. Gétérosikl. Soedin., 1988, (8), 1070-4, dans 60 ml de dichlorométhane, sont ajoutées 50 mmol (3,5 ml) de chlorure de thionyle.
Le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 3 heures. Après refroidissement, le précipité formé est filtré, lavé au chloroforme, pour conduire au produit attendu.
Point de fusion : 126"C Stade b: 10-Amino-2,3,4, Otétrahydropy'mido[1 ,2-a]benzimidazo/e, chlorhydrate
Le composé obtenu au stade précédent est chauffé à 140"C pendant 10 minutes. Après refroidissement, le milieu est dilué à l'éther, et le précipité formé est filtré, et recristallisé dans l'éthanol pour conduire au produit attendu.
Le composé obtenu au stade précédent est chauffé à 140"C pendant 10 minutes. Après refroidissement, le milieu est dilué à l'éther, et le précipité formé est filtré, et recristallisé dans l'éthanol pour conduire au produit attendu.
Microanalvse Elémentaire:
C H Cl N
% Calculé 47,3 5,7 15,5 24,5
% Trouvé 47,1 5,8 15,6 24,4
EXEMPLE 27: Etude de la toxicité aigüe
La toxicité aigüe a été appréciée après administration orale à des lots de 8 souris (26 + 2 gammes) de doses croissantes de produit à étudier. Les animaux ont été observés à intervalles réguliers au cours de la première journée et quotidiennement pendant les deux semaines suivant le traitement.
C H Cl N
% Calculé 47,3 5,7 15,5 24,5
% Trouvé 47,1 5,8 15,6 24,4
EXEMPLE 27: Etude de la toxicité aigüe
La toxicité aigüe a été appréciée après administration orale à des lots de 8 souris (26 + 2 gammes) de doses croissantes de produit à étudier. Les animaux ont été observés à intervalles réguliers au cours de la première journée et quotidiennement pendant les deux semaines suivant le traitement.
II apparaît que les composés de l'invention sont très peu toxiques.
EXEMPLE 28: Activité hypoglycémiante
L'activité hypoglycémiante des dérivés de l'invention a été recherchée sur des rats mâles
Witsar d'environ 250 g âgés de trois mois. Un diabète expérimental est obtenu par injection iv d'une faible dose de streptozotocine dissoute dans un tampon citrate (171) sous anesthésie au chlorhydrate de Kétamine (75 mg.kg'', Ip). Ces rats sont appelés "STZ", et les rats normaux ont reçu une injection de tampon citrate dans les mêmes conditions.
L'activité hypoglycémiante des dérivés de l'invention a été recherchée sur des rats mâles
Witsar d'environ 250 g âgés de trois mois. Un diabète expérimental est obtenu par injection iv d'une faible dose de streptozotocine dissoute dans un tampon citrate (171) sous anesthésie au chlorhydrate de Kétamine (75 mg.kg'', Ip). Ces rats sont appelés "STZ", et les rats normaux ont reçu une injection de tampon citrate dans les mêmes conditions.
L'homéostasie a été évaluée par un test de tolérance au glucose, réalisé deux semaines après injection de streptozotocine.
Test de tolérance au glucose par voie intraveineuse (IVGTT)
Le glucose est dissout dans une solution aqueuse de NaCI à 0,9 % et administré par la voie de la veine saphène à des rats anesthésiés au pentobarbital (60 mg.kg~', IP). Les échantillons de sang sont collectés séquentiellement par les vaisseaux de la queue avant et 5, 10, 15, 20 et 30 minutes après l'injection du glucose. Ils sont ensuite centrifugés et le plasma est séparé. La concentration en glucose plasmatique est déterminée immédiatement sur un aliquot de 10 lul et le plasma restant est conservé à -20 C.
Le glucose est dissout dans une solution aqueuse de NaCI à 0,9 % et administré par la voie de la veine saphène à des rats anesthésiés au pentobarbital (60 mg.kg~', IP). Les échantillons de sang sont collectés séquentiellement par les vaisseaux de la queue avant et 5, 10, 15, 20 et 30 minutes après l'injection du glucose. Ils sont ensuite centrifugés et le plasma est séparé. La concentration en glucose plasmatique est déterminée immédiatement sur un aliquot de 10 lul et le plasma restant est conservé à -20 C.
Une injection unique en IP du produit à tester est effectuée à des rats anesthésiés au pentobarbital, 20 minutes avant l'IVGlT.
. Test de tolérance au glucose par voie orale (OGTfl
Le glucose est administré per os (2g.kg'') à des rats vigiles. Les échantillons de sang sont collectés avant et 10, 20, 30, 40, 60, 90 et 120 minutes après l'administration du glucose. Le traitement des échantillons sanguins est identique à celui décrit précédemment.
Le glucose est administré per os (2g.kg'') à des rats vigiles. Les échantillons de sang sont collectés avant et 10, 20, 30, 40, 60, 90 et 120 minutes après l'administration du glucose. Le traitement des échantillons sanguins est identique à celui décrit précédemment.
Le produit à tester est administré per os 30 minutes avant l'OGTT.
Méthodes analytiques
La concentration en glucose plasmatique est déterminée par utilisation d'un analyseur de glucose (Beckman Inc., Fullerton, CA). La tolérance au glucose est mesurée par rapport à deux paramètres : AG et K.
La concentration en glucose plasmatique est déterminée par utilisation d'un analyseur de glucose (Beckman Inc., Fullerton, CA). La tolérance au glucose est mesurée par rapport à deux paramètres : AG et K.
AG représente l'augmentation de la glycémie au dessus de la ligne de base, intégrée sur une période de 30 minutes (IVGTT) ou de 120 minutes (OGTT), après surcharge en glucose.
K est la vitesse de disparition du glucose entre 5 et 30 minutes (IVGTT), après administration du glucose. Le coefficient K est calculé uniquement pendant l'IVGTT.
II apparaît que les composés de l'invention ont une activité comparable à celle du gliclazide.
EXEMPLE 29: Etude de la toxicité hépatique
La toxicité hépatique a été appréciée après administration réitérée par voie orale à des lots de rat Witsar agés de 8 semaines. Le produit à tester et le véhicule sont administrés simultanément p.o. quotidiennement, pendant 14 jours. Les doses utilisées sont de 120 mg/kg pour un premier lot d'animaux et de 240 mg/kg pour un second lot, un lot contrôle recevant uniquement le véhicule.
La toxicité hépatique a été appréciée après administration réitérée par voie orale à des lots de rat Witsar agés de 8 semaines. Le produit à tester et le véhicule sont administrés simultanément p.o. quotidiennement, pendant 14 jours. Les doses utilisées sont de 120 mg/kg pour un premier lot d'animaux et de 240 mg/kg pour un second lot, un lot contrôle recevant uniquement le véhicule.
Des examens biologiques sanguins sont effectués avant traitement, après 3 jours, et en fin de traitement.
Des examens nécropsiques et histologiques sont effectués en fin de traitement:
- prélèvement et pesée des organes
- observation macro et microscopique afin de détecter les éventuelles anomalies.
- prélèvement et pesée des organes
- observation macro et microscopique afin de détecter les éventuelles anomalies.
II apparaît que les composés de l'invention ne présentent pas la toxicité des dérivés décrits dans l'art antérieur.
EXEMPLE 30:
Comprimés destinés au traitement du diabète et de ses complications dosés à 20 mg.
Comprimés destinés au traitement du diabète et de ses complications dosés à 20 mg.
Formule de préparation pour 1000 comprimés: - Composé de l'Exemple 3 .......... ................ .............. ..... 20 g - Amidon de blé ................. .......... ...... ...... 15 g - Lactose ......... . ..... ..... 65 g - Stéarate de magnésium ... ................. .............. 2 g - Silice.... . . ......... ........... 1 g - Hydroxypropyl cellulose .............. ...................... 2 g
Claims (11)
- acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.leurs isomères, énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à ungroupement méthoxy, et n est égal à i, alors m est différent de 2,et lorsque X et R1 forment ensemble une liaison, R3 représente un hydrogène, R4 unsimultanément un hydrogène, et n est égal à 0, alors R1 est différent de NH2,étant entendu que lorsque X et R2 forment ensemble une liaison, R3 et R4 représententramifié, trihalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié,groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxyle, alkoxy (C1-C6) linéaire ouéventuellement substitué, benzyle éventuellement substitué, et dans ce cas X et R1 forment ensemble une liaison, R3, R4, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, d'halogène, unidentiques ou différents, choisis parmi alkyle (C1-Cs) linéaire ou ramifié, phényle- ou un groupement amino éventuellement substitué par un ou deux groupements,précédemment,- un groupement -(CH2)m-CO-R5, m et RS conservant la même définition queéventuellement substitué, benzyle éventuellement substitué, et dans ce cas X et R2 forment ensemble une liaison, ou bien, * R2 représenteidentiques ou différents, choisis parmi alkyle (01-C6) linéaire ou ramifié, phényle- ou un groupement amino éventuellement substitué par un ou deux groupements,alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié),linéaire ou ramifié, amino (éventuellement substitué par un ou deux groupements(C3-C8), bicycloalkyle (C5-C10), tricycloalkyle (C7-C12), hydroxyle, alkoxy (C1 -C6)et 6, et R5 représente un groupement alkyle (Ci-O6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle- un groupement -(CH2)m-CO-R5, avec m nombre entier compris inclusivement entre 0dans laquelle: * n est égal à 0, 1 ou 2 * R1 représente
REVENDICATIONS 1. Composés de formule (I): - 2. Composés de formule (I) selon la revendication 1 tel que n vaut 0.
- 3. Composés de formule (I) selon la revendication 1 tel que n vaut 1.
- 4. Composés de formule (I) selon la revendication 1 tel que X et R2 forment une liaison etR1 représente un groupement -(CH2),-CO-R5.
- 5. Composés de formule (I) selon la revendication 1 tel que X et R2 forment une liaison etR1 représente un groupement amino éventuellement substitué par un ou deuxgroupements, identiques ou différents, choisis parmi alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié,phényle éventuellement substitué, benzyle éventuellement substitué.
- 6. Composés de formule (I) selon la revendication 1 tel que X et R1 forment une liaison etR2 représente un groupement amino éventuellement substitué par un ou deuxgroupements, identiques ou différents, choisis parmi alkyle (C,-C6) linéaire ou ramifié,phényle éventuellement substitué, benzyle éventuellement substitué.
- 7. Composés de formule (I) selon la revendication 1 qui est le 9-(3,3-diméthyl-2oxobutyl)imidazo[1 ,2-a]benzimidazole, ainsi que ses sels d'addition à un acide ou à unebase pharmaceutiquement acceptable.
- 8. Procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé lorsque X et R2forment une liaison, en ce que l'on utilise comme matière première un dérivé de formule (Il)
où R6 représente un hydrogène ou un groupement NH2, R3, R4 et n ayant la même signification que dans la formule (I), que l'on traiteW lorsque R6 représente un hydrogène,- soit par un dérivé de formule (III):
dans laquelle R5 et m ont la même signification que dans la formule (I), pour conduire à un composé de formule (IV):
où R3, R4, R5, m et n ont la même signification que précédemment, qui par traitement par un agent d'halogénation suivi d'un chauffage conduit à un dérivé de formule (I/a):
cas particulier des composés de formule (I) pour lequel X et R2 forment une liaison et R1 représente un groupement
R3, R4, R5, m et n ayant la même définition que précédemment, composé (I/a) qui, dans le cas où R3 et R4 sont choisis parmi hydrogène ou alkoxy, et R5 représente un groupement alkoxy, conduit après un traitement approprié en milieu acide au dérivé de formule (I/b):
de formule (I/c):hydroxyle, et m et n ont la même signification que dans la formule (I), - soit par un agent d'halogénation suivi d'un chauffage, pour conduire à un dérivéoù R3 et R4 représentent indépendamment un hydrogène ou un groupement
conduit au dérivé de formule (I/e):composé (I/d) qui, par une réaction de substitution de la fonction amine primaireoù R3, R4 et n ont la même signification que dans la formule (I),
formule (l/d):par un agent d'halogénation suivi d'un chauffage, pour conduire à un dérivé de(I/a), ces deux formules étant telles que définies précédemment, W lorsque R6 représente un groupement NH2,qui par traitement par un dérivé de formule (III), conduit à un composé de formuleoù R3, R4 et n ont la même signification que dans la formule (I),dont on sépare éventuellement les isomères.transformés par un acide ou une base en sel pharmaceutiquement acceptable, etcomposés de formule (I) et (I/a) à (I/e) qui peuvent être, si on le désire, purifiés,éventuellement substitué, R3, R4 et n ayant la même signification que dans la formule (I),alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, phényle éventuellement substitué, benzyleamino substitué par un ou deux groupements, identiques ou différents choisi parmicas particulier des composés de formule (I) pour lequel R1 représente un groupement - 9. Procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé, lorsque X et R1forment ensemble une liaison, en ce que l'on utilise comme matière première un dérivéde formule (V)
où R3, R4, R5 et mont la même signification que dans la formule (I), que l'on traite par un dérivé de formule (Vl): Hal-(CH2),-CH2-CH2-P (Vl)où n a la même signification que dans la formule (I) et P représente un groupe partantchoisi parmi halogène ou hydroxyle,pour conduire à un composé de formule (vit):
où A3, R4, Rs, P, m et n ont la même signification que précédemment, qui par chauffage, précédé lorsque P représente un groupement hydroxyle par un traitement par un agent d'halogénation, conduit à un dérivé de formule (I/f):
cas particulier des composés de formule (I) pour lesquels R2 représente un groupement
R3, R4, R5, m et n ayant la même signification que précédemment, composé (I/f) qui, dans le cas où R3 et R4 sont choisis parmi hydrogène ou alkoxy, et R5 représente un groupement alkoxy, conduit après un traitement approprié en milieu acide au dérivé de formule (I/g):
pour conduire à un dérivé de formule (I/h):
composés de formule (VII) ou (IX),formule (I), pour une réaction d'acylation, en utilisant comme réactif l'un des deuxet R2 représente un groupement CO-R5, R5 ayant la même signification que dans lalorsque dans le dérivé de formule (I) que l'on souhaite obtenir, X et R1 forment une liaisonm et n ont la même signification que dans la formule (I), ou bien en ce que l'on utilise comme matière première le dérivé de formule (lui) tel que défini précédement,où R3 et R4 représentent indépendamment un hydrogène ou un groupement hydroxyle et
un dérivé de formule (I/i)d'ami nation utilisant comme réactif l'acide hydroxylamine-O-sulfonique, pour conduire àéventuellement substitué, phényle éventuellement substitué, pour une réactionidentiques ou différents, choisis parmi alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, benzylereprésente un groupement amino éventuellement substitué par un ou deux groupements,CO-R5, R3, R4, R5 ayant la même signification que dans la formule (I), ou bien lorsque dans le produit que l'on souhaite obtenir, X et R1 forment une liaison et R2cas particulier des composés de formule (I) pour lequel R2 représente un groupement
où R3, R4 et n ont la même signification que dans la formule (I), composé (I/i) qui par une réaction de substitution de la fonction amine primaire, conduit au dérivé de formule (I/j):éventullement les isomères.par un acide ou une base en sel pharmaceutiquement acceptable, et dont on séparecomposés de formule (I/f) à (I/j) qui peuvent être, si on le désire, purifiés, transforméséventuellement substitué,alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, benzyle éventuellement substitué, phényleamino substitué par un ou deux groupements, identiques ou différents, choisis parmicas particulier des composés de formule (I) pour lequel R2 représente un groupement - 10. Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composéselon l'une quelconque des revendications 1 à 7, seul ou en combinaison avec un ouplusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquementacceptables.
- 11. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 10 contenant au moins unprincipe actif selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 utilisables dans letraitement du diabète et/ou de ses complications cardiovasculaires.
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9707898A FR2765223B1 (fr) | 1997-06-25 | 1997-06-25 | Nouveaux derives tricycliques du benzimidazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| AU83422/98A AU8342298A (en) | 1997-06-25 | 1998-06-23 | Novel benzimidazol tricyclic derivatives, their preparation method and pharmace utical compositions containing them |
| PCT/FR1998/001309 WO1999000390A1 (fr) | 1997-06-25 | 1998-06-23 | Nouveaux derives tricycliques de benzimidazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| ZA985551A ZA985551B (en) | 1997-06-25 | 1998-06-25 | Tricyclic benzimidazole compounds a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9707898A FR2765223B1 (fr) | 1997-06-25 | 1997-06-25 | Nouveaux derives tricycliques du benzimidazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2765223A1 true FR2765223A1 (fr) | 1998-12-31 |
| FR2765223B1 FR2765223B1 (fr) | 1999-08-27 |
Family
ID=9508383
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR9707898A Expired - Fee Related FR2765223B1 (fr) | 1997-06-25 | 1997-06-25 | Nouveaux derives tricycliques du benzimidazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| AU (1) | AU8342298A (fr) |
| FR (1) | FR2765223B1 (fr) |
| WO (1) | WO1999000390A1 (fr) |
| ZA (1) | ZA985551B (fr) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105884828A (zh) * | 2015-02-16 | 2016-08-24 | 上海迪诺医药科技有限公司 | 多环化合物、其药物组合物及应用 |
| WO2016131380A1 (fr) * | 2015-02-16 | 2016-08-25 | Shanghai De Novo Pharmatech Co.,Ltd. | Composés à cycles condensés, composition pharmaceutique et utilisations associées |
| RU2582618C1 (ru) * | 2015-03-12 | 2016-04-27 | федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Южный федеральный университет" | ГИДРОГАЛОГЕНИДЫ 11-ФЕНОКСИЭТИЛ- И 11-БЕНЗИЛЗАМЕЩЁННЫХ 2,3,4,5-ТЕТРАГИДРО[1,3]ДИАЗЕПИНО[1,2-а]БЕНЗИМИДАЗОЛА, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИАГРЕГАНТНОЙ АКТИВНОСТЬЮ |
| RU2602504C1 (ru) * | 2015-08-10 | 2016-11-20 | федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Южный федеральный университет" | Гидрогалогениды 11-[(4-трет-бутилфенокси)этил]- и 11-бензилзамещённых 2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-a]бензимидазола, обладающие альфа-глюкозидаза ингибирующей активностью |
| RU2636785C1 (ru) * | 2016-11-21 | 2017-12-01 | федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Южный федеральный университет" | Гидрогалогенид 1-(3,4-диметоксифенил)-2-(7,8-диметил-2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-а]бензимидазол-11-ил)этанона, обладающий обезболивающей и анксиолитической активностью |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0571253A1 (fr) * | 1992-05-19 | 1993-11-24 | Adir Et Compagnie | Dérivés du benzimidazole à activité antidiabétique et antiagrégante plaquettaire |
-
1997
- 1997-06-25 FR FR9707898A patent/FR2765223B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-06-23 WO PCT/FR1998/001309 patent/WO1999000390A1/fr active Application Filing
- 1998-06-23 AU AU83422/98A patent/AU8342298A/en not_active Abandoned
- 1998-06-25 ZA ZA985551A patent/ZA985551B/xx unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0571253A1 (fr) * | 1992-05-19 | 1993-11-24 | Adir Et Compagnie | Dérivés du benzimidazole à activité antidiabétique et antiagrégante plaquettaire |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2765223B1 (fr) | 1999-08-27 |
| ZA985551B (en) | 1999-01-20 |
| WO1999000390A1 (fr) | 1999-01-07 |
| AU8342298A (en) | 1999-01-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0385850A2 (fr) | Nouveaux dérivés de benzimidazoles et azabenzimidazoles, leurs procédés de préparation, intermédiaires de synthèse, compositions pharmaceutiques les contenant, utiles notamment pour le traitement des maladies cardiovasculaires, et les ulcères duodénaux | |
| EP0463945A1 (fr) | Nouvelles chalcones, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP0669331A1 (fr) | Dérivés de benzodioxane, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP0021940B1 (fr) | Nouveaux dérivés aminés du benzothiazole, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique | |
| FR2612517A1 (fr) | Derives de benzoxazine, procedes de preparation de ces derives et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| EP0452204B1 (fr) | Nouveaux dérivés du 3-aminochromane, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| FR2765223A1 (fr) | Nouveaux derives tricycliques du benzimidazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| FR2522658A1 (fr) | Application a titre de medicaments de derives du trans 4-amino benz (c,d) indol-5-ol ainsi que de leurs sels, compositions les renfermant, nouveaux derives et leur procede de preparation | |
| LU82898A1 (fr) | Nouvelles pyridothienotriazines et leur procede de preparation | |
| EP1023898B1 (fr) | Cyano-indoles en tant qu' inhibiteurs de recapture de sérotonine et ligands du récepteur 5-HT2c | |
| CH630382A5 (fr) | Pyrroloquinoxalines et leurs sels. | |
| EP0747379A1 (fr) | Dérivés de l'indole, de l'indazole et du benzisoxazole pour le traitement de la schizophrénie | |
| EP0037784B1 (fr) | Nouveaux dérivés de l'indolobenzoxazine, leurs sels, procédé de préparation, application à titre de médicaments et compositions les renfermant | |
| EP0385848A1 (fr) | Nouveaux dérivés benzoxazolinoniques, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP0099303B1 (fr) | Nouvelles benzothiopyranopyridinones et leurs sels, leur préparation, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant | |
| EP0486385B1 (fr) | Dérivés d'imidazole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP1176148B1 (fr) | Nouveaux dérivés de benzothiadiazine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP0658557A1 (fr) | Nouveaux analogues de l'éburnane, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP0926145A1 (fr) | Composés naphtaléniques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| CA1256113A (fr) | Procede de preparation de derives du 4h-1,2,4- triazole | |
| EP0094305B1 (fr) | Nouveaux dérivés de l'acide 9-oxalysergique, leurs sels, procédé et intermédiaires de préparation, application à titre de médicaments et compositions les renfermant | |
| EP0296048A1 (fr) | Nouveaux dérivés de la pipérazinyl alkyl piperazine dione, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP0275762B1 (fr) | Dérivés de l'indole carboxamide ainsi que leurs sels, procédé et intermédiaires de préparation, application à titre de médicaments de ces dérivés et compositions les renfermant | |
| EP0183577A1 (fr) | Dérivés du thiadiazole actifs sur le système nerveux central, procédé d'obtension et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| FR2476649A1 (fr) | Nouveaux derives du cycloheptindole, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TP | Transmission of property | ||
| ST | Notification of lapse |