PL210864B1

PL210864B1 - Sposób wytwarzania R-(+)-6-karboksyamido -3-N-metyloamino -1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu

Info

Publication number: PL210864B1
Application number: PL343528A
Authority: PL
Inventors: Ian Brackenridge; Caroline Mcgee; Steven Mcintyre; John Knight; David Hartley
Original assignee: Vernalis Ltd
Priority date: 1998-04-16
Filing date: 1999-04-16
Publication date: 2012-03-30
Also published as: HRP20000683B1; AU3437099A; CZ20003823A3; ZA200006303B; CN1200931C; HU230559B1; HUP0101445A2; TWI255812B; HRP20000683A2; SI1070051T1; NO20005158D0; SK286425B6; GB9808069D0; MY126530A; IL139017A; US6359146B1; WO1999054302A1; KR100612183B1; BR9909627A; EP1070051A1

Description

RZECZPOSPOLITA

POLSKA

Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 210864 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 343528 (51) Int.Cl.

(22) Data zgłoszenia: 16.04.1999 C07D 209/88 (2006.01) (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:

16.04.1999, PCT/GB99/001167 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:

28.10.1999, WO99/54302

Sposób wytwarzania

R-(+)-6-karboksyamido-3-N-metyloamino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu (73) Uprawniony z patentu:

VERNALIS LIMITED, Wokingham, GB (30) Pierwszeństwo:

16.04.1998, GB, 9808069.0 (72) Twórca(y) wynalazku:

(43) Zgłoszenie ogłoszono:

27.08.2001 BUP 18/01 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono:

IAN BRACKENRIDGE, Abingdon, GB CAROLINE MCGEE, Abingdon, GB STEVEN MCINTYRE, Abingdon, GB JOHN KNIGHT, Abingdon, GB

DAVID HARTLEY, Knebworth, GB

30.03.2012 WUP 03/12 (74) Pełnomocnik:

rzecz. pat. Agnieszka Żebrowska-Kucharzyk

PL 210 864 B1

Opis wynalazku

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania R-(+)-6-karboksyamido-3-N-metyloamino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu lub jego soli lub solwatu.

Opis patentowy WO-A-93/00086 ujawnia grupę pochodnych tetrahydrokarbazolu, które wykazują aktywność jako agoniści receptora 5HT1 i są w związku z tym przydatne w leczeniu migreny. Konkretne, ujawnione związki obejmują między innymi chlorowodorek 3-metyloamino-6-karboksyamido-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu.

Opis WO-A-93/00086 opisuje także sposób wytwarzania chlorowodorku 3-metyloamino-6-karboksyamido-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu, który obejmuje sześcioetapowy proces z 3-metyloamino-6-cyjano-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolem jako związkiem pośrednim, w tym szereg etapów wprowadzania i usuwania grupy zabezpieczającej.

Publikacja WO-A-94/14772 ujawnia enancjomery pewnych pochodnych tetrahydrokarbazolu, w tym wyżej wymieniony związek. Ujawnione enancjomery to:

R-(+)-6-karboksyamido-3-N-metyloamino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol;

S-(-)-6-karboksyamido-3-N-metyloamino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol;

R-(+)-6-karboksyamido-3-N-etyloamino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol;

S-(-)-6-karboksyamido-3-N-etyloamino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol; oraz ich 3 sole i solwaty.

Jeden spośród tych związków - bursztynian R-(+)-6-karboksyamido-3-N-metyloamino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu został objęty w dacie zgłoszenia niniejszego wynalazku badaniami klinicznymi.

Opis WO-A-94/14772 prezentuje rozmaite sposoby, którymi można wytworzyć pojedyncze enancjomery, a mianowicie:

(i) rozdzielanie mieszaniny enancjomerycznej związku lub jego pochodnej metodą chromatografii, np. na chiralnej kolumnie HPLC;

(ii) rozdzielanie diastereoizomerów pochodnej chiralnej (np. soli chiralnej) związku np. metodą krystalizacji lub chromatografii; albo (iii) alkilowanie enancjomeru (+) lub (-)-3-amino-6-karboksyamido-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu lub jego soli.

Chociaż do wytworzenia pożądanego enancjomeru można użyć wspomnianych powyżej w punktach (i) do (iii) procedur, to ich wykorzystanie jest niekorzystne z punktu widzenia duż ej skali prowadzenia procesu oraz pożądanego wytwarzania handlowych ilości związku. W szczególności stwierdzono, że stosowanie w sposobie drogiego, trudno dostępnego odczynnika, jakim jest kwas R-2-pirolidono-5-karboksylowy (znany także jako kwas D-piroglutaminowy) czyni sposób znany ze stanu techniki mało efektywnym a prowadzenie rozdzielenia na końcowym etapie syntezy z wytworzeniem soli chiralnej dostarcza związku pośredniego o niskiej rozpuszczalności, a w związku z tym nie przyczynia się do uzyskiwania wysokich wydajności pożądanego enancjomeru, mimo tego, że kwas R-2-pirolidono-5-karboksylowy jest opisany jako korzystny kwas czynny optycznie użyteczny w sposobie opisanym w opisie WO-A-94/14772.

W zwią zku z powyż szym, twórcy niniejszego wynalazku doszli do wniosku, iż wciąż istnieje potrzeba uzyskania efektywniejszego sposobu, który będzie łatwiejszy do prowadzenia na skalę przemysłową. Mając powyższe na uwadze opracowali nowy, spełniający postawione powyżej wymagania sposób wytwarzania R-(+)-6-karboksyamido-3-N-metyloamino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu. Sposób ten polega na rozdzieleniu związku pośredniego - nitrylu indolu - na względnie wczesnym etapie prowadzenia sposobu z wykorzystaniem łatwo dostępnego i relatywnie tańszego odczynnika optycznie czynnego - postaci L kwasu piroglutaminowego.

Stwierdzono niespodziewanie, że ten związek pośredni charakteryzuje się dobrą rozpuszczalnością i umożliwia otrzymanie pożądanego enancjomeru z pożądaną wydajnością. I choć ten nowy sposób obejmuje o jeden etap więcej niż sposób ujawniony w opisie patentowym WO-A-94/14772, to uzyskiwana wydajność jest w pełni zadowalająca.

Ponadto, prowadzenie rozdzielania pośredniego nitrylu zapewnia, że kolejne etapy prowadzi się na właściwej postaci enancjomerycznej związków pośrednich uzyskując bezpośrednie wytwarzanie związku bez potrzeby przeprowadzania dodatkowego, czasochłonnego rozdziału chromatograficznego, co ma istotne znaczenie podczas prowadzenia sposobu na skalę przemysłową. Co więcej, stosowanie w miejsce wspomnianego powyżej kwasu D-piroglutaminowego jego znacznie tańszego, doPL 210 864 B1 stępnego, gdyż występującego w naturze enancjomeru L czyni sposób bardziej efektywnym i użytecznym zwłaszcza, podczas stosowania w skali przemysłowej.

Tak więc, przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania R-(+)-6-karboksyamido-3-N-metyloamino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu lub jego soli lub solwatu obejmujący etap rozdzielania mieszaniny enancjomerycznej związku o wzorze ogólnym (I):

poprzez poddanie mieszaniny działaniu kwasu L-piroglutaminowego, a następnie hydrolizie R-(+)-6-cyjano-3-N-metyloamino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu lub jego soli lub solwatu i ewentualnie następnie tworzenie soli. Związek o wzorze (I) może nosić również nazwę 6-cyjano-3-N-metyloamino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol. Należy rozumieć, że związek o wzorze (I) może zawierać zmienne proporcje swoich dwóch enancjomerów.

Korzystnie, związek o wzorze (I) stanowi mieszaninę racemiczną enancjomerów.

Niniejszym stwierdzono, że rozdzielanie mieszaniny enancjomerów nitrylu indolu można prowadzić stosując w miejsce kwasu D-piroglutaminowego kwas L-piroglutaminowy. Twórcy obecnego wynalazku niespodziewanie stwierdzili, że zastosowanie kwasu D-piroglutaminowego na wczesnym etapie syntezy prowadziło do wytworzenia niepożądanego enancjomeru, podczas gdy stosowanie kwasu L-piroglutaminowego zapewniało uzyskanie pożądanego enancjomeru z dobrą wydajnością. Jak wspomniano powyżej, zastosowanie kwasu L-piroglutaminowego jest korzystne ekonomicznie, ponieważ jest to jego postać występująca w przyrodzie, a stąd znacznie mniej kosztowna niż odpowiednia postać D.

Reakcję z czynnym optycznie kwasem z wytworzeniem soli chiralnej można przeprowadzić w dowolnym uż ytecznym rozpuszczalniku, na przykład alkoholu, takim jak metanol lub etanol i w temperaturze w zakresie 0 do 100°C. Pożądany enancjomer otrzymuje się poprzez krystalizację z zastosowaniem sposobów znanych specjalistom w dziedzinie. Krystalizacja może zostać zainicjowana samorzutnie albo poprzez szczepienie zarodkami krystalizacji. Mieszaninę reakcyjną można traktować kwasem octowym, w szczególności po zainicjowaniu krystalizacji.

Stwierdzono, że jest to pożądane dla ułatwienia zajścia selektywnej krystalizacji właściwego enancjomeru. Powstałą sól L-piroglutaminianową można dla zwiększenia czystości optycznej produktu rekrystalizować z wodnego metanolu lub wodnego etanolu. Sól chiralną można przekształcić w wolną zasadę stosując standardowe procedury, z wytworzeniem (+)-6-cyjano-3-N-metyloamino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu o wzorze (II):

Jeśli to pożądane, to związek ten można wprost poddać reakcji in situ z wytworzeniem odpowiedniego związku karboksyamidowego. Szczególnie użyteczny jest (+)-L-piroglutaminian 6-cyjano-3-N-metyloamino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu.

Związek o wzorze (II) można przekształcić w pożądany R-(+)-6-karboksyamido-3-N-metyloamino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol lub jego sól lub solwat.

PL 210 864 B1

Dla specjalistów w dziedzinie będzie oczywistym, że nitryl można zhydrolizować otrzymując albo amid, albo kwas karboksylowy, zależnie od zastosowanych warunków. Należy więc mieć na uwadze, że w sposobie według wynalazku należy dobrać warunki hydrolizy odpowiednie dla uzyskania amidu, a nie kwasu karboksylowego. W tym celu, przykładowo, hydrolizę prowadzi się stosując kwas octowy i kompleks trifluorek boru (BF3)/kwas octowy. Inne sposoby hydrolizy, które można wykorzystać w sposobie według wynalazku, obejmują stosowanie nadtlenku wodoru w obecności wodorotlenku alkalicznego, takiego jak wodorotlenek sodu, w rozpuszczalniku, takim jak alkohol; albo kwasu mrówkowego i kwasu bromowodorowego lub solnego.

6-Cyjano-3-N-metyloamino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol wykorzystywany jako materiał wyjściowy w etapie rozdzielania, można wytworzyć na przykład stosując sposoby opisane w opisie WO-A-93/00086. Alternatywnie, zgodnie z korzystną postacią wykonania wynalazku 6-cyjano-3-N-metyloamino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol można wytworzyć poddając 4-cyjanofenylohydrazynę o wzorze (III):

CN

nhnh₂ (III) lub jej sól, np. chlorowodorek, reakcji z 4-metylo-aminocykloheksanonem lub jego zabezpieczoną pochodną. W reakcji tej korzystnie stosuje się pochodną ketalową 4-metyloaminocykloheksanonu, taką jak ketal (2',2'-dimetylotrimetylenowy) 4-metyloaminocykloheksanonu lub jej sól, np. chlorowodorek:

Reakcję tę skutecznie prowadzi się w kwasowych warunkach wodnych.

Wyżej wymieniona pochodna ketalowa (IV) to związek dostępny w handlu. Zgodnie z korzystną postacią wykonania niniejszego wynalazku można ją wytworzyć sposobem opisanym w opisie patentowym WO-A-94/14772, na drodze reakcji odpowiednio zabezpieczonego 1,4-cykloheksanodionu o wzorze (V):

(V) z metyloaminą.

Reakcję prowadzi się w dowolnym odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak alkohol lub ich mieszanina, np. techniczny spirytus skażony lub metanol, przy uwodornieniu katalitycznym przy użyciu na przykład palladu na węglu drzewnym.

PL 210 864 B1

Pełna sekwencja syntetyczna prowadząca od keto-ketalu o wzorze (V) do wytworzenia R-(+)-6-karboksamido-3-N-metyloamino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu jest następująca:

Użyteczne warunki prowadzenia odpowiednich reakcji dla różnych etapów są następujące:

(i) IMS, MeNH2, H2, Pd-C, następnie THF, HCl, 0-10°C, np. 0-5°C lub korzystnie 5-10°C (wydajność: 77-94% teoretycznej);

(ii) HCl (aq), 80-90°C korzystnie 85-90°C, następnie 0-5°C, a następnie NaOH (aq), THF, potem 0-5°C, (wydajność: 62-85% teoretycznej);

(iii) MeOH, kwas L-piroglutaminowy (L-PGA), AcOH, 50°C lub korzystnie temperatura wrzenia, a następnie 0-5°C, następnie rekrystalizacja z wodnego MeOH lub korzystnie EtOH, (wydajność: 14-30% teoretycznej);

(iv) AcOH, BF3(AcOH)2, 90-95°C, następnie NaOH, BuOH, a następnie przemywanie Na2CO3 lub korzystnie wodą (wydajność: 70-100% teoretycznej).

W ewentualnym etapie (v) można łatwo przekształcić związek (II) z etapu (iv) do postaci odpowiedniej soli, np. soli kwasu bursztynowego, na drodze reakcji z kwasem bursztynowym w alkoholu,

PL 210 864 B1 takim jak etanol lub mieszaninie alkoholi, takich jak etanol i butanol. Reakcję z powodzeniem prowadzi się w temperaturze w zakresie 60-100°C, np. 60-65°C lub korzystnie 70-100°C, a następnie 20-25°C (wydajność: 87-90% teoretycznej). Jeśli to pożądane lub konieczne, to sól, np. bursztynian, można rekrystalizować, korzystnie stosując wodny etanol.

Tak więc, zgodnie z powyższym schematem, sposób według wynalazku obejmuje:

(i) poddawanie zabezpieczonego 1,4-cykloheksanodionu o wzorze (V) reakcji z metyloaminą;

(ii) poddawanie 4-cyjanofenylohydrazyny o wzorze (III) reakcji z ketalem (2',2'-dimetylotrimetylenowym) 4-metyloaminocykloheksanonu; oraz (iii) rozdzielanie mieszaniny enencjomerów nitrylu indolu o wzorze (I); i (iv) hydrolizę R-(+)-6-cyjano-3-N-metyloamino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu (wzór II) lub jego soli lub solwatu z wytworzeniem R-(+)-6-karboksyamido-3-N-metyloamino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu lub jego soli lub solwatu; i ewentualnie tworzenie soli.

Jako że stosowany w etapie (ii) chlorowodorek ketalu aminy to związek dostępny w handlu, sposób może w praktyce obejmować jedynie etapy (ii) do (iv).

W innym aspekcie przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie kwasu L-piroglutaminowego do rozdzielania mieszaniny racemicznej związku o wzorze:

Niniejszy wynalazek zostanie poniżej opisany w odniesieniu do korzystnych postaci jego wykonania przedstawionych w przykładach, których nie należy uważać za ograniczające w jakimkolwiek stopniu jego zakres określony załączonymi zastrzeżeniami.

P r z y k ł a d 1. Rozdzielanie mieszaniny racemicznej 6-cyjano-3-N-metyloamino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu (nitrylu indolu) (a) Tworzenie soli

Racemiczny nitryl indolu (1,72 mol, 387 g) zmieszano z metanolem (1,94 l), zaś mieszaninę mieszano i ogrzewano do temperatury wrzenia otrzymując roztwór. Tymczasem drugą kolbę napełniono kwasem L-piroglutaminowym (0,5 równoważnika molowego, 110,9 g) i metanolem (774 ml). Roztwór metanolowy racemicznego nitrylu indolu ochłodzono do 50°C i przesączono wprost do mieszaniny kwasu L-piroglutaminowego, a następnie dwukrotnie przemyto metanolem (774 ml i 387 ml). Zawartość wody w powstałej mieszaninie doprowadzono do zakresu 0,7-2% wag./obj. Mieszaninę ogrzewano do temperatury wrzenia otrzymując roztwór, a następnie ochłodzono do 25°C, zaszczepiono zarodkami krystalizacji i kwas octowy (0,6 równoważnika molowego, 59 ml) dodawano w ciągu 30 min w temperaturze 25-28°C. Mieszaninę poddano starzeniu w temperaturze 25°C przez 30 min, a następnie ochłodzono do 0-3°C i poddawano starzeniu przez dalsze 2 h. Powstałą substancję stałą wydzielono przez sączenie i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze otoczenia otrzymując związek pośredni, piroglutaminian R-(+)-6-cyjano-3-N-metyloamino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu (180,8 g).

(b) Rekrystalizacja

Pośrednią sól piroglutaminianową (147,4 g) wytworzoną w etapie (a) zmieszano z wodą (120,6 ml) i 96% etanolem (363 ml) i zawiesinę mieszano i ogrzewano do temperatury wrzenia otrzymując roztwór. Podczas 30 min do wrzącego roztworu dodawano dalszy 96% etanol (1,03 l), a następnie mieszaninę zaszczepiono zarodkami krystalizacji. Mieszaninę ochłodzono do 0-5°C przez 2 h i poddano starzeniu przez dalsze 1-2 h. Substancję stałą wydzielono przez sączenie i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze otoczenia otrzymując piroglutaminian R-(+)-6-cyjano-3-N-metyloamino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu (123,2 g) mający nadmiar enancjomeryczny e.e. > 98% oznaczony metodą analizy HPLC.

P r z y k ł a d 2. Reprezentatywne wytwarzanie bursztynianu R-(+)-6-karboksyamido-3-N-metyloamino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu

2.1 Wytwarzanie chlorowodorku ketalu (2'2'-dimetylotrimetylenowego) 4-metyloaminocykloheksanonu (chlorowodorku ketalu aminy)

PL 210 864 B1

Etap 1

Naczynie reakcyjne (RV2; pojemność nominalna 100 l; pojemność robocza ok. 130 l) napełniono 5% palladem na węglu drzewnym (pasta 50% wag., 1,25 kg), a następnie ketalem mono-2-(2',2'-dimetylotrimetylenowym) 1,4-cykloheksanodionu (keto-ketalem) (125 kg). Następnie, naczynie reakcyjne przedmuchano azotem przed dodaniem IMS (technicznego spirytusu skażonego, industrial methylated spirits; 75 l). Następnie, reakcję mieszano przez 30 min, aż do rozpuszczenia całego keto-ketalu. Następnie, wprowadzono roztwór metyloaminy w etanolu (33% wag./obj., 2,6 równoważnika molowego, 15,5 l) i powstałą mieszaninę mieszano pod ciśnieniem jednej atmosfery wodoru w temperaturze do 25°C, aż do zakończenia reakcji ustalonego metodą chromatografii (GC) (ok. 12-14 h). Katalizator odsączono przepuszczając przez filtr 1 μm do drugiego naczynia (RV3; pojemność nominalna 250 l; pojemność robocza ok. 300 l), a następnie stosując IMS (2 x 6,25 l) spłukano linię do drugiego naczynia. Połączony przesącz i popłuczyny zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 35 do 40°C dla usunięcia IMS. Koncentrat utrzymywano pod osłoną azotu w temperaturze < 25°C aż do chwili, kiedy druga porcja roztworu w IMS była gotowa do przeniesienia (patrz poniżej).

Równolegle z tą fazą zatężania drugą reakcję etapu pierwszego rozpoczęto w RV2, w takiej samej skali, jak opisana wyżej i kiedy reakcja była zakończona (analiza GC jak wyżej), reakcję przesączono wprost do RV3 i koncentratu z pierwszej partii, po czym przepłukano linię. Połączony przesącz i popłuczyny zatężono ponownie pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 35 do 40°C dla usunięcia IMS.

Pozostałość rozcieńczono tetrahydrofuranem (THF) (250 l) i roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 35 do 40°C dla usunięcia części (62,5 l) THF. Roztwór jeszcze raz uzupełniono THF (62,5 l) i powtórzono zatężenie dla usunięcia 62,5 l. Następnie, roztwór ochłodzono do 0 do 5°C i potraktowano stężonym kwasem solnym (1,2 równoważnika molowego, 12,5 l) z taką szybkością, żeby stale utrzymywać temperaturę poniżej 10°C. Powstałą mieszaninę ochłodzono do 0 do 5°C i poddano starzeniu przez 1 do 2 h. Substancję stałą zebrano przez sączenie na nuczy filtracyjnej 27, przemyto metodą wypierania przy użyciu THF (2 x 25 l) i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C do stałej wagi (typowo przez noc) otrzymując chlorowodorek ketalu aminy jako białą substancję stałą (26,92 kg z poprawką na zawartość rozpuszczalnika, czystość 85,5%, 107,7% wag.).

2.2 Wytwarzanie 6-cyjano-3-N-metyloamino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu (racemicznego nitrylu indolu)

Chlorowodorkiem 4-cyjanofenylohydrazyny (26,24 kg) i chlorowodorkiem ketalu aminy (1 równoważnik molowy, 38,57 kg) napełniono naczynie reakcyjne (RV3; pojemność nominalna 250 l; pojemność robocza ok. 300 l), a następnie dodano wodę (92 l) i stężony kwas solny (65,6 l). Mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano do 80-90°C przez do ok. 5 h i kontrolowano metodą protonowego NMR (patrz uwaga poniżej). Gdy uznano reakcję za zakończoną, mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 0-5°C i poddano starzeniu przez 1 godzinę w tej temperaturze. Racemiczny chlorowodorek nitrylu indolu przesączono stosując nuczę filtracyjną 27 i przemyto gruntownie wodą (3 x 26 l albo aż do pH popłuczyn > 5). RV3 napełniono ponownie wilgotnym racemicznym chlorowodorkiem nitrylu indolu, a następnie wodą (164,5 l) i THF (66 l). pH doprowadzono do 13 stosując 6M NaOH (ok. 33 l) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 min. Pobrano próbkę, substancję stałą odsączono i sprawdzono metodą protonowego NMR (patrz uwaga poniżej) dla zapewnienia, że wytworzono wolną zasadę. Następnie THF odpędzono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze < 40°C, wodną mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 0-5°C i poddano starzeniu przez dalszą 1 godzinę. Substancję stałą wydzielono przez sączenie stosując nuczę filtracyjną 27, przemyto metodą wypierania wodą (2 x 33 l albo aż do pH popłuczyn < 9) i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 55-60°C do stałej wagi otrzymując racemiczny nitryl indolu jako białawą substancję stałą (25,13 kg z poprawką na zawartość wody, czystość 72,2%, 65% wag. względem wsadu chlorowodorku hydrazyny).

Uwaga: Metody NMR IPC.

Określenie punktu końcowego reakcji

Próbkę mieszaniny reakcyjnej pobiera się z naczynia i sączy pod zmniejszonym ciśnieniem. W przybliżeniu 20 mg substancji stałej rozpuszcza się w 1-2 ml D6-DMSO i rejestruje się widmo NMR stosując spektrometr NMR 360 MHz. Sprawdza się zniknięcie z widma sygnałów odnoszących się do chlorowodorku hydrazyny przy δ 7,05 ppm (2H, dublet) i 57,7 ppm (2H, dublet). Charakterystyczne sygnały w rejonie aromatycznym odnoszące się do pośredniego racemicznego chlorowodorku nitrylu indolu są obecne przy 5 7,9 ppm (1H, singlet) i δ 7,3-7,5 (2H, multiplet).

PL 210 864 B1

Potwierdzenie wytworzenia wolnej zasady

Próbkę mieszaniny reakcyjnej pobiera się z naczynia i sączy pod zmniejszonym ciśnieniem. W przybliżeniu 20 mg substancji stałej rozpuszcza się w 1-2 ml D6-DMSO i rejestruje się widmo NMR stosując spektrometr NMR 360 MHz. Sygnał grupy N-metylowej w racemicznym chlorowodorku nitrylu indolu przemieszcza się od swojego przesunięcia początkowego δ 2,65 ppm (singlet) do przesunięcia δ 2,38 ppm (singlet) dla wolnej zasady, racemicznego nitrylu indolu. Ważne jest, że otrzymuje się przesunięcie δ 2,38 ppm, ponieważ mieszaniny chlorowodorku i wolnej zasady wykazują przesunięcia grupy N-metylowej w tym zakresie wskutek osiągania równowagi NMR w roztworze.

2.3 Wytwarzanie piroglutaminianu R-(+)-6-cyjano-3-N-metylo-amino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu

Naczynie reakcyjne (RV3; pojemność nominalna 250 l; pojemność robocza ok. 300 l) napełniono racemicznym nitrylem indolu (1 równoważnik molowy, 25,13 kg) i kwasem L-piroglutaminowym (0,5 równoważnika molowego, 7,3 kg), a następnie metanolem (250 l) i mieszaną mieszaninę ogrzewano do temperatury wrzenia otrzymując roztwór. Mieszaninę ochłodzono do 50°C i dodawano kwas octowy (0,6 równoważnika molowego, 3,8 l) przez w przybliżeniu 15 min. Po dodaniu kwasu octowego roztwór zaszczepiono zarodkami krystalizacji, poddano starzeniu w temperaturze 50-55°C przez 30 min i mieszano chł odzą c do 0-5°C ze stałą szybkoś cią w cią gu 2 h. Zawiesinę poddano starzeniu w tej temperaturze przez 2 h. Substancję stałą odsączono stosując nuczę filtracyjną 27 i przemyto metanolem (1 x 25 l, 1 x 12,5 l). Powstałą substancję stałą albo suszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze pokojowej do stał ej wagi (typowy wynik to 47-50% wag. materiał u mają cego e.e. ok. 94%), albo zastosowano wilgotny od metanolu do rekrystalizacji z poprawką na zawartość metanolu wyznaczoną metodą protonowego NMR.

Rekrystalizacja soli w celu uzyskania wymaganej czystości optycznej

Naczynie reakcyjne (RV3; pojemność nominalna 250 l; pojemność robocza ok. 300 l) napełniono substancją stałą (24,11 kg), a następnie metanolem (206 l) i wodą (21,7 l). Mieszaninę ogrzewano do temperatury wrzenia i mieszano aż do rozpuszczenia całej substancji stałej (typowo 30 min). Mieszaninę ochłodzono do 55-60°C, wprowadzono kryształy zarodków krystalizacji i mieszaninę poddano starzeniu w temperaturze 55-60°C przez 30 min, po czym ochłodzono do 0-5°C ze stałą szybkością w ciągu 1 h i poddano starzeniu przez 2 h. Powstałą substancję stałą odsączono stosując nuczę filtracyjną 27, przemyto metodą wypierania metanolem (24 l) i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze pokojowej do stałej wagi. Piroglutaminian wydzielono jako białawą do białej substancję stałą (16,81 kg z poprawką na zawartość metanolu i wody, 69,7% wag.). Produkt miał zasadniczo takie same widma IR i NMR jak produkt z przykładu 3.2.

2.4 Wytwarzanie R-(+)-6-karboksamido-3-N-metyloamino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu

Naczynie reakcyjne (RV2, pojemność nominalna 100 l; pojemność robocza ok. 130 l) napełniono solą piroglutaminianową (1 równoważnik molowy, 22,0 kg), kwasem octowym (55 l) i wodą zdemineralizowaną (5 równoważników molowych, 5,5 l) otrzymując przy mieszaniu ciemnobrunatny roztwór. Dodano w jednej porcji kompleks trifluorek boru-kwas octowy (6 równoważników molowych, 52,8 l) i powstał gę sty, biał y osad. Mieszan ą mieszaninę ogrzewano w temperaturze 90-95°C i osad ponownie rozpuścił się, kiedy temperatura osiągnęła 95°C tworząc ciemnobrunatny roztwór. Reakcję kontrolowano metodą analizy HPLC sprawdzając zanik piroglutaminianu i tworzenie R-(+)-6-karboksamido-3-N-metyloamino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu i kwasu indolokarboksylowego (jako produktu ubocznego). Gdy reakcja była zakończona (typowo ok. 5-8 h czasu reakcji), mieszaninę ochłodzono do 25-30°C i dodawano do mieszanej ochłodzonej (0-4°C) wody (110 l) w RV3 (pojemność nominalna 250 l; pojemność robocza do ok. 300 l) w ciągu 10 min utrzymując stale temperaturę poniżej 30°C (w tej temperaturze mogą pojawiać się opary). Dodano n-butanol (110 l) i ochłodzono mieszaninę do 5-10°C. pH doprowadzono do 7 i zawartość przeniesiono do naczynia ze stali nierdzewnej (MVI, pojemność nominalna 500 l; pojemność robocza ok. 650 l) i pH doprowadzono dalej do 12-14 dodając 6M roztwór wodorotlenku sodu w ciągu ok. 1 h, utrzymując stale temperaturę poniżej 30°C (do uzyskania pH 13 potrzeba ok. 330 l). Mieszaninę zostawiono do rozdzielenia warstw, a następnie oddzielono je. Warstwę wodną ekstrahowano dalej n-butanolem (1 x 110 l, 1 x 55 l). Połączony ekstrakt organiczny przemyto stosując ok. 10% wag./obj. roztwór węglanu sodu (2 x 44 l). Frakcje węglanowe połączono i ekstrahowano z powrotem stosując n-butanol (44 l). Wszystkie ekstrakty organiczne połączono w RV3 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do ok. 130 l utrzymując stale temperaturę wewnętrzną poniżej 50°C. Koncentrat potraktowano przemytym zasadą węglem drzewnym (zakres pH 6-8,

PL 210 864 B1

1,1 kg) dodanym jako zawiesina w n-butanolu (22 l) i mieszaną mieszaninę ogrzewano i mieszano w temperaturze wrzenia przez 15 min. Mieszaninę ochłodzono do 40-45°C, sklarowano przepuszczając porcjami przez filtr 1 μπ do odbieralnika destylatu naczynia RV3 (tj. DR3; pojemność 100 l), a następnie przepłukano linię stosując 96% etanol (8,8 l). Roztwór R-(+)-6-karboksamido-3-N-metyloamino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu przeniesiono w razie potrzeby do nie używanego dotąd bębna i pobrano próbkę do analizy HPLC dla określenia zawartości produktu (11,6 kg, czystość 77,2%, 52,7% wag.). Roztwór R-(+)-6-karboksamido-3-N-metyloamino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu wzięto wprost do następnego etapu tworzenia bursztynianu.

2.5 Wytwarzanie bursztynianu R-(+)-6-karboksamido-3-N-metyloamino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu

Naczynie reakcyjne (RV3, pojemność nominalna 250 l; pojemność robocza 300 l) napełniono etanolem (98,5 l), wodą zdemineralizowaną (23,2 l) i kwasem bursztynowym (1 równoważnik molowy, 5,68 kg) i mieszaninę ogrzewano do 70°C mieszając aż do rozpuszczenia całego kwasu bursztynowego (ok. 30 min). Roztwór R-(+)-6-karboksamido-3-N-metyloamino1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu (waga zawartego składnika: 11,59 kg) w roztworze n-butanolu/etanolu (całkowita waga roztworu: 143 kg) dodawano w ciągu 30 minut, utrzymując stale temperaturę wewnętrzną 60-65°C, przepłukując linię ciepłą (ok. 40°C) mieszaniną n-butanolu/etanolu (2:1, 17,4 l). W połowie dodawania, mieszaninę zaszczepiono zarodkami krystalizacji stosując bursztynian R-(+)-6-karboksamido-3-N-metyloamino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu (produkt może wykrystalizować z roztworu podczas dodawania roztworu butanolu do roztworu kwasu bursztynowego. W tym przypadku nie jest konieczne szczepienie zarodkami krystalizacji; gdy dodawanie jest zakończone, to mieszaną mieszaninę ogrzewa się do temperatury wrzenia przez ok. 20 min, a następnie chłodzi jak opisano dalej. Starzenie w temperaturze 55-60°C jest zbędne).

Gdy dodawanie było zakończone, gorącą mieszaninę ochłodzono do 55-60°C i poddano starzeniu przez 1 h. Mieszaninę chłodzono dalej do 25°C w okresie 2 h, z szybkością 5°C na 20 min, a następnie mieszano zawiesinę w temperaturze 25°C przez 12-15 h. Substancję stałą odsączono stosując nuczę filtracyjną 27 i przemyto metodą wypierania ochłodzonym (5°C) 96% etanolem (2 x 8,7 l). Wilgotny placek filtracyjny suszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze otoczenia przez do 30 h otrzymując monohydrat bursztynianu R-(+)-6-karboksamido-3-N-metyloamino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu jako białawą substancję stałą (15,52 kg, czystość 85,9%, 133,9% wag.).

Produkt miał zasadniczo takie same widma IR i NMR jak produkt z przykładu 3.5.

P r z y k ł a d 3. Reprezentatywne wytwarzanie bursztynianu R-(+)-6-karboksamido-3-N-metyloamino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu

3.1 Wytwarzanie piroglutaminianu R-(+)-6-cyjano-3-N-metyloamino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu

Naczynie reakcyjne 100 l (pojemność robocza ok. 130 l), napełniono racemicznym nitrylem indolu (1 równoważnik molowy, 21,57 kg), a następnie metanolem (105 l).

Mieszaninę mieszano w temperaturze 60-65°C aż do rozpuszczenia całego racemicznego nitrylu indolu (1 h 31 min). Naczynie reakcyjne 250 l (pojemność robocza ok. 300 l) napełniono kwasem L-piroglutaminowym (0,5 równoważnika molowego, 6,26 kg), a następnie metanolem (43,5 l).

Roztwór racemicznego nitrylu indolu ochłodzono do 50-55°C, sklarowano przepuszczając przez filtr 1 pm i przeniesiono do naczynia 250 l. Po tym nastąpiły dwa płukania linii metanolem (43,5 l, a następnie 21 l), który za każdym razem ogrzewano do 50-55°C przed przepuszczeniem. Z naczynia 250 l pobrano próbkę zawartości dla określenia zawartości wody w mieszaninie i dalej dodano wodę zdemineralizowaną otrzymując mieszaninę zawierającą 0,79% wag./obj. (limity 0,7-2,0% wag./obj.).

Mieszaną mieszaninę w naczyniu 250 l ogrzewano do temperatury wrzenia otrzymując zupełny roztwór. Mieszaninę chłodzono do 24--26°C i, jeśli to konieczne, szczepiono zarodkami krystalizacji dla rozpoczęcia krystalizacji.

Dodano kwas octowy (0,6 równoważnika molowego, 3,48 kg), utrzymując temperaturę wewnętrzną 23-28°C, przy czym dodawanie zajęło 18 min.

Mieszaninę poddano starzeniu w temperaturze 20-25°C przez 35 min, ochłodzono do 10-12°C w ciągu 40 min, ochłodzono dalej do 5°C i mieszano w temperaturze 0-5°C przez 2 h 55 min. Materiał odsączono i przemyto metanolem (1 x 21 l, 1 x 11 l).

Powstałą substancję stałą osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze do 45°C (10,95 kg (z poprawką) materiału o nadmiarze diastereomerycznym d. e. 93,2%, 50,8% wag.).

Alternatywnie, substancję stałą można było użyć w stanie wilgotnym od metanolu do rekrystalizacji, z poprawką na zawartość metanolu wyznaczoną metodą protonowego NMR.

PL 210 864 B1

3.2 Rekrystalizacja piroglutaminianu R-(+)-6-cyjano-3-N-metyloamino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu

Naczynie reakcyjne 250 l (pojemność robocza ok. 300 l) napełniono surowym piroglutaminianem (21,73 kg), 96% etanolem (53 l) i wodą zdemineralizowaną (11,9 l). Mieszaninę mieszano i ogrzewano do temperatury wrzenia. Ponieważ nie doszło do zupełnego rozpuszczenia, dodawano dalej wodę zdemineralizowaną (1,7 l, maks. limit 2,8 l). Następnie, do roztworu dodano 96% etanol (152 l) utrzymując temperaturę ponad 75°C. Następnie roztwór zaszczepiono zarodkami krystalizacji, jeśli to konieczne, i poddano starzeniu w temperaturze 70-75°C przez 15 min.

Mieszaninę ochłodzono do 10-12°C w ciągu 80 min, ochłodzono dalej do 0-5°C i poddano starzeniu w tej temperaturze przez 1 h 55 min. Powstałą substancję stałą odsączono, przemyto 96% etanolem (2 x 22 l) i suszono do stałej wagi pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze do 45°C. Piroglutaminian otrzymano jako białawą do białej substancję stałą (17,89 kg z poprawką na zawartość rozpuszczalnika i wody, czystość 26,5%, 41,8% wag. względem wsadu racemicznego nitrylu indolu).

Produkt identyfikują następujące cechy charakterystyczne:

Widmo w podczerwieni: produkt przygotowano jako pastylkę w bromku potasu o stężeniu nominalnym 1% i zmierzono widmo IR między 4000 i 500 cm^-1 w temperaturze 21°C stosując przyrząd Mattson 2020 Galaxy FTIR, uzyskując następujące piki główne: v (cm^-1) 3222; 3055-2440 (NH2⁺); 2216 (-CN); 1688 (-O=O); 1643 (-O=O); 1563 (N-H zginające); 1481 (drgania C-H aromatycznych); 1464 (odkształcające C-H dla CH2 i CH3); 1275, 1228 (-C-O rozciągające); 805 (C-H odkształcenie poza płaszczyznę).

Widmo protonowe (¹H) NMR: widmo protonowe (¹H) NMR 270 MHz produktu otrzymano w deuterowanym DMSO, uzyskując następujące piki główne:

δ (ppm) 11,5 (NH, indol); 7,9 (aromatyczne H); 7,47 (NH piroglutaminian); 7,43 (aromatyczne H); 7,34 (aromatyczne H); 3,9 (piroglutaminian); 3,7 (woda); 3,2, 3,15, 2,85 i 2,7 (tetrahydrokarbazol); 2,55 (CH3); 2,5 (DMSO); 2,2 (piroglutaminian i tetrahydrokarbazol); 2,1 (piroglutaminian); 1,9 (piroglutaminian i tetrahydrokarbazol).

3.3 Wytwarzanie R-(+)-6-karboksamido-3-N-metyloamino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu

Naczynie reakcyjne 100 l (pojemność robocza ok. 130 l) napełniono solą piroglutaminianową (1 równoważnik molowy, 5,93 kg), kwasem octowym (9 l) i wodą zdemineralizowaną (5 równoważników molowych, 1,48 l) otrzymując przy mieszaniu ciemnobrunatny roztwór. W jednej porcji dodano kompleks trifluorek boru-kwas octowy (6 równoważników molowych, 14,1 l), a następnie płukano linię kwasem octowym (2 x 3 l) i powstał gęsty, biały osad.

Mieszaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze 90-95°C i osad rozpuszczono (kiedy temperatura osiągnęła 95°C) otrzymując ciemnobrunatny roztwór. Reakcję kontrolowano metodą analizy HPLC sprawdzając zanik soli piroglutaminianowej i tworzenie R-(+)-6-karboksamido-3-N-metyloamino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu i kwasu indolokarboksylowego (produktu ubocznego).

Gdy reakcja była zakończona (6 h 18 min), mieszaninę ochłodzono do 25-30°C i dodano do mieszanej, zimnej (5-10°C) wody zdemineralizowanej (31 l) w naczyniu reakcyjnym 250 l (pojemność robocza ok. 300 l), utrzymując stale temperaturę poniżej 30°C, przy czym dodawanie zajęło 12 min. Po tym nastąpiło płukanie linii wodą zdemineralizowaną (5 l). Dodano n-butanol (29 l) i ochłodzono mieszaninę do 5-10°C. pH doprowadzono do 14 dodając ok. 6M roztwór wodorotlenku sodu (106 l), utrzymując stale temperaturę poniżej 30°C, przy czym dodawanie zajęło 61 min.

Temperaturę doprowadzono do 25-30°C i zostawiono do rozdzielenia faz, a następnie oddzielono je. Fazę wodną ekstrahowano dalej n-butanolem (1 x 29 l, 1 x 15 l) stale w temperaturze 25-30°C. Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą zdemineralizowaną (5 x 12 l) stale w temperaturze 25-30°C.

Roztwór organiczny zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do 37 l, utrzymując stale temperaturę wewnętrzną 40-50°C. Koncentrat potraktowano zawiesiną węgla drzewnego (60 g) w n-butanolu (6 l) i mieszaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 27 min. Mieszaninę ochłodzono do 55-60°C, sklarowano przepuszczając przez filtr 1 μm, a następnie przepłukano linię 96% etanolem (11,5 l) w temperaturze 55-60°C i pobrano próbkę do analizy HPLC dla określenia zawartości produktu (3,76 kg, czystość 92,4%, 63,4% wag.). Roztwór R-(+)-6-karboksamido-3-N-metyloamino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu wzięto wprost do następnego etapu tworzenia bursztynianu.

3.4 Wytwarzanie monohydratu bursztynianu R-(+)-6-karboksamido-3-N-metyloamino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu

Roztwór R-(+)-6-karboksamido-3-N-metyloamino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu w roztworze n-butanolu/etanolu (1 równoważnik molowy, 8,77 kg w 114 l) w naczyniu reakcyjnym 100 l (pojemność

PL 210 864 B1 robocza ok. 130 l) zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do 42 l, utrzymując temperaturę wewnętrzną 70-100°C, a następnie doprowadzając temperaturę do 65-70°C. Dodano 96% etanol (11,5 l), utrzymując temperaturę wewnętrzną 65-70°C, co dało roztwór R-(+)-6-karboksamido-3-N-metyloamino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu w roztworze 3,82:1 n-butanolu:etanolu (limity 3-4:1). Skoro obecna była substancja stała, mieszaninę ogrzewano do 85-90°C i mieszano w tej temperaturze otrzymując zupełny roztwór przed ochłodzeniem do 65-70°C.

W naczyniu reakcyjnym 250 l rozpuszczono kwas bursztynowy (1,1 równoważnika molowego, 4,65 kg) w etanolu/wodzie (3:1, 88 l) i ogrzewano do 48--50°C. Sprawdzono, że w tym momencie nie zachodziło wytrącanie osadu. Roztwór R-(+)-6-karboksamido-3-N-metyloamino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu (w temperaturze 65-70°C) sklarowano przepuszczając przez filtr 1 μm do roztworu kwasu bursztynowego w temperaturze 48-50°C w naczyniu reakcyjnym 250 l, przy czym to dodawanie zajęło 60 min, a następnie przepłukano linię 96% etanolem (9 l), także w temperaturze 65-70°C. W tym momencie cały materiał był w roztworze. Mieszaninę ochłodzono do 24-26°C w ciągu 60 min i, jeśli to konieczne, zaszczepiono zarodkami krystalizacji, n-butanol (88 l) doprowadzono do 20-25°C i dodano do mieszaniny krystalizacyjnej, w ciągu 30 min, utrzymując temperaturę mieszaniny 20-25°C. Mieszaninę ochłodzono do 8-10°C w ciągu 80 min.

Mieszaninę ochłodzono dalej do -2°C do 2°C, a następnie mieszano w tej temperaturze przez dalszą 1 h 40 min. Substancję stałą zebrano przez sączenie, przemyto metodą wypierania 96% etanolem (2 x 9 l) i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze do 25°C otrzymując monohydrat bursztynianu R-(+)-6-karboksamido-3-N-metyloamino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu jako białą do białawej substancję stałą (12,23 kg (z poprawką), czystość 89,4%, 139,4% wag.).

3.5 Rekrystalizacja monohydratu bursztynianu R-(+)-6-karboksamido-3-N-metyloamino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu.

Naczynie reakcyjne 100 l (pojemność robocza ok. 130 l) napełniono monohydratem bursztynianu R-(+)-6-karboksamido-3-N-metyloamino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu (11,66 kg), wodą zdemineralizowaną (29,08 l) i 96% etanolem (80 l) i mieszaninę ogrzewano do 40°C dla uzyskania zupełnego rozpuszczenia. Roztwór sklarowano przepuszczając przez filtr 1 μm do naczynia reakcyjnego 250 l (pojemność robocza ok. 300 l), a następnie przepłukano linię 96% etanolem (30 l), także w temperaturze 40°C.

Mieszaną mieszaninę ogrzewano do temperatury wrzenia przez 1 h 20 min, podczas czego nastąpiło zupełne rozpuszczenie. W razie konieczności mieszaninę można utrzymywać w temperaturze wrzenia przez do 1 h dla zapewnienia zupełnego rozpuszczenia. Następnie roztwór ochłodzono do 0-10°C w ciągu 2 h 53 min, podczas czego produkt zaczął krystalizować z roztworu z wytworzeniem lepkiej zawiesiny. Mieszaninę ochłodzono dalej do 0-5°C, a następnie mieszano w tej temperaturze przez dalszą 1 h 53 min.

Substancję stałą zebrano przez sączenie, przemyto metodą wypierania 96% etanolem (1 x 22,5 l) i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze do 25°C otrzymując monohydrat bursztynianu R-(+)-6-karboksamido-3-N-metyloamino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu jako białą do białawej substancję stałą (8,72 kg (z poprawką), 74,8% wag.). Produkt identyfikują następujące cechy charakterystyczne:

Widmo w podczerwieni: produkt przygotowano jako pastylkę w bromku potasu o stężeniu nominalnym 1% i zmierzono widmo IR między 4000 i 500 cm^-1 w temperaturze 21°C stosując przyrząd Mattson 2020 Galaxy FTIR, uzyskując następujące piki główne: v (cm^-1) 3500-2000 (OH wody, szerokie); 3399 (N-H rozciągające); 3180 (aromatyczne C-H rozciągające); 2930,2842 (alifatyczne C-H rozciągające); 2484 (N-H rozciągające); 1668 (-C=O rozciągające); 1627 (-C=C rozciągające); 1585, 1568 i 1475 (aromatyczne C=C szkieletowe rozciągające); 1410 (O-H zginające); 1261, 1111 (-C-N rozciągające); 888, 812 (pierścień aromatyczny C-H).

Widmo protonowe (¹H) NMR: widmo protonowe (¹H) NMR 500 MHz produktu otrzymano w deuterowanym DMSO, uzyskując następujące piki główne:

δ (ppm): 11,1 (cykliczny NH) ; 8,05 (aromatyczne H) ; 7,85 (jeden H z NH2); 7,65, 7,3 (aromatyczne H); 7,05 (jeden H z NH2); 6,7 (bardzo szerokie, COOH, NHCH3 i H2O); 3,35, 3,15, 2,85 i 2,7 (tetrahydrokarbazol); 2,65 (CH3)-, 2,5 (DMSO); 2,33 (bursztynian); 2,25, 1,9 (tetrahydrokarbazol).

PL 210 864 B1

Zastrzeżenia patentowe

Claims

1. Sposób wytwarzania R-(+)-6-karboksyamido-3-N-metyloamino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu lub jego soli lub solwaty, znamienny tym, że obejmuje etap rozdzielania mieszaniny enancjomerycznej związku o wzorze ogólnym (I):

poprzez poddanie mieszaniny działaniu kwasu L-piroglutaminowego, a następnie hydrolizie R-(+)-6-cyjano-3-N-metyloamino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu lub jego soli lub solwatu i ewentualnie następnie tworzenie soli.

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze (I) stanowi mieszaninę racemiczną enancjomerów.

3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że 6-cyjano-3-N-metyloamino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol o wzorze (I) jest wytworzony na drodze reakcji 4-cyjanofenylohydrazyny z 4-metyloaminocykloheksanonem lub jego zabezpieczoną pochodną.

4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że zabezpieczoną pochodną 4-metyloaminocykloheksanonu jest chlorowodorek ketalu (2'2'-dimetylotrimetylenowego) 4-metyloaminocykloheksanonu.

5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że chlorowodorek ketalu (2'2'-dimetylotrimetylenowego) 4-metyloaminocykloheksanonu jest wytworzony na drodze reakcji ketalu mono-2,2-dimetylotrimetylenowego 1,4-cykloheksanodionu z metyloaminą.

6. Zastosowanie kwasu L-piroglutaminowego do rozdzielania mieszaniny racemicznej związku o wzorze: