NO317883B1 - Fremgangsmate for fremstilling av R-(+)-6-karboksamido-3-N-metylamino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol - Google Patents
Fremgangsmate for fremstilling av R-(+)-6-karboksamido-3-N-metylamino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol Download PDFInfo
- Publication number
- NO317883B1 NO317883B1 NO20005158A NO20005158A NO317883B1 NO 317883 B1 NO317883 B1 NO 317883B1 NO 20005158 A NO20005158 A NO 20005158A NO 20005158 A NO20005158 A NO 20005158A NO 317883 B1 NO317883 B1 NO 317883B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- tetrahydrocarbazole
- methylamino
- mixture
- carboxamido
- solution
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 52
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 28
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 19
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N acide pyroglutamique Natural products OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 10
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KJIMZXWXSLVBEO-UHFFFAOYSA-N 4-(methylamino)cyclohexan-1-one Chemical compound CNC1CCC(=O)CC1 KJIMZXWXSLVBEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 7
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 6
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- COKVDTKAWIFNTH-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-1,5-dioxaspiro[5.5]undecan-9-one Chemical compound O1CC(C)(C)COC11CCC(=O)CC1 COKVDTKAWIFNTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DZUUSHCOMPROCJ-UHFFFAOYSA-N 4-hydrazinylbenzonitrile Chemical compound NNC1=CC=C(C#N)C=C1 DZUUSHCOMPROCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 35
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 13
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical class OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229940043131 pyroglutamate Drugs 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 8
- CBTITARLOCZPDU-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-2-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2NC(C#N)=CC2=C1 CBTITARLOCZPDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 7
- XKLNOVWDVMWTOB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,9-tetrahydro-1h-carbazole Chemical class N1C2=CC=CC=C2C2=C1CCCC2 XKLNOVWDVMWTOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N 5-oxo-D-proline Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- SXDQRQUWNQKZBL-UHFFFAOYSA-N butanedioic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)CCC(O)=O SXDQRQUWNQKZBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- ZNWLFTSPNBLXGL-UHFFFAOYSA-N 4-(1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound C1CC(=O)CCC1C1CCC2(OCCO2)CC1 ZNWLFTSPNBLXGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- UXDLLFIRCVPPQP-UHFFFAOYSA-N 4-hydrazinylbenzonitrile;hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]NC1=CC=C(C#N)C=C1 UXDLLFIRCVPPQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N Indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1 HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- LVZGQWKTUCVPBQ-UHFFFAOYSA-N acetic acid;trifluoroborane Chemical compound CC(O)=O.FB(F)F LVZGQWKTUCVPBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- BIVUUOPIAYRCAP-UHFFFAOYSA-N aminoazanium;chloride Chemical compound Cl.NN BIVUUOPIAYRCAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005452 bending Methods 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000011928 denatured alcohol Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- JXAAHLCOCLPRHW-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroindole-1-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2N(C#N)CCC2=C1 JXAAHLCOCLPRHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPDCBQPOJXEMKM-UHFFFAOYSA-N 6-(methylamino)-6,7,8,9-tetrahydro-5h-carbazole-3-carbonitrile Chemical compound N1C2=CC=C(C#N)C=C2C2=C1CCC(NC)C2 WPDCBQPOJXEMKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWIOWWPDSOTTNG-UHFFFAOYSA-N 6-amino-6,7,8,9-tetrahydro-5h-carbazole-3-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.N1C2=CC=C(C(N)=O)C=C2C2=C1CCC(N)C2 OWIOWWPDSOTTNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical class C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- -1 carboxamido compound Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- DCZFGQYXRKMVFG-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,4-dione Chemical compound O=C1CCC(=O)CC1 DCZFGQYXRKMVFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L disodium;3-aminonaphthalene-1,5-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
- C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
- C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
FREMGANGSMÅTE FOR FREMSTILLING AV R-(+)-6-KARBOKSAMlDO-3-N-METYLAMINO-1,2,3,4-TETRAHYDROKARBAZOL
Foreliggende oppfinnelse vedrører en ny fremgangsmåte for fremstilling av R-(+)-6-karboksamido-3-N-metylamino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol.
WO-A-93/00086 beskriver en gruppe tetrahydrokarbazol-derivater, som har aktivitet som 5HTi reseptor-agonister og derfor er anvendelige ved behandling av migrene. De spesifikke forbindelser som er beskrevet omfatter bia. 3-metylamino-6-karboksamido-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-hydroklorid. WO-A-93/00086 beskriver også en fremstilling av 3-metylamjno-6-karboksamido-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol- hydroklorid som omfatter en seks-trinns prosess, via 3-metylamino-6-cyano-1,2,3,4- tetrahydrokarbazol, som medfører flere beskyttelses- og avbeskyttelsestrinn.
WO-A-94/14772 beskriver enantiomerer av visse karbazol-derivater, omfattende ovennevnte forbindelse. Enantiomerene som er beskrevet er: R-(+)-6-karboksamido-3-N-metylamino-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol; S-(-)-6-karboksamido-3-N-metylamino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol; R-(+)-6-karboksamido-3-N-etylamino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol; S-(-)-6-karboksamido-3-N-etylamino- 1,2,3,4-tetrahydrokarbazol; og 3 salter og solvater derav. R-(+)-6-karboksamido-3-N-metylamino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-succinat har nå kommet inn i kliniske forsøk for behandling av migrene.
WO-A-94/ 14772 tilveiebringer forskjellige metoder ved hvilke enkelt-enantiomerer
kan fremstilles, nemlig:
(i) separering av en enantiomerblanding av forbindelsen eller et derivat (ii) derav ved kromatografi, f.eks. på en chiral HPLC-kolonne; (ii) separering av diastereoisomere av et chiralt derivat (f.eks. et chiralt salt) av forbindelen, for eksempel ved krystallisasjon eller kromatografi; eller (iii) alkylering av (+) eller (-) enantiomer av 3-amino-6-karboksamido-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol eller et salt derav.
Selv om de ovenfor angitte prosedyrer (i) til (iii) kan anvendes for å fremstille den ønskede enantiomer, er de ufordelaktige ut fra synspunktet "oppskalering" og fremstilling av kommersielle mengder av forbindelsen. Spesielt er det funnet at å utføre spaltningen i slutt-trinnet av syntesen og ved anvendelse av R-2-pyrrolidon-5-karboksylsyre (også kjent som D-pyroglutaminsyre) for å danne et chiralt salt, resulterer i et mellomprodukt med dårlig oppløselighet og gir således lave utbytter av den ønskede enantiomer til tross for det faktum at R-2-pyrrolidon-5-karboksyl-syre er beskrevet som en foretrukket optisk aktiv syre for anvendelse i fremgangsmåten beskrevet i WO-A-94/ 14772.
Det er derfor et behov for å tilveiebringe en mer effektiv metode som lettere gir mulighet for kommersiell fremstilling. Vi har nå kommet fram til en slik fremgangsmåte for fremstilling av R-(+)-6-karboksamido-3-N-metylamino-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol. Denne prosessen er basert på spaltning av en indolnitril- mellomprodukt-forbindelse i et relativt tidlig trinn i fremgangsmåten. Vi har overraskende funnet at dette mellomproduktet har god oppløselighet og gjør det mulig å oppnå den ønskede enantiomer i et godt utbytte. Faktisk, selv om den nye prosess har ett trinn mer enn fremgangsmåten i WO-A-94/14772, gir den et høyere totalt utbytte av sluttproduktet. Videre sikrer det å utføre oppløsningen av nitril- mellomproduktet at påfølgende trinn blir utført med den korrekte enantiomere form av mellomproduktforbindelser, hvilket resulterer i direkte fremstilling av forbindelsen uten behov for kromatografi eller lignende.
Således tilveiebringes i et først aspekt av foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av R-(+)-6-karboksamido-3-N-metylamino-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol som omfatter trinnene
(i) spaltning av en racemisk blanding av enantiomere av en forbindelse med formel
(I):
ved behandling av blandingen med L-pyroglutaminsyre,
(ii) hydrolyse av R-(+)-6-cyano-3-N-metylamino-l,2,3,4-tetra-hydrokarbazo]et eller et salt eller solvat derav;
eventuelt fulgt av saltdannelse.
Forbindelsen med formel (I) kan betegnes som 6-cyano-3-N-metylamino-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol. Det vil være klart at forbindelsen med formel (I) kan omfatte varierende forhold av sine to enatiomere. Spesielt kan den foreligge som en racemisk blanding.
Det er funnet at spaltning av blandingen av indolnitril-enantiomerer fordelaktig kan oppnås ved anvendelse av L-pyroglutaminsyre. Faktisk ble det overraskende funnet at anvendelse av D-pyroglutaminsyre ga den 'gale' enantiomer, mens L-pyroglutaminsyre ga den ønskede enantiomer i godt utbytte. Anvendelse av L-pyroglutaminsyre har også økonomiske fordeler ettersom det er den naturlig forekommende form og således betraktelig mindre dyr enn D-formen. Omsetning med den optisk aktive syre for å danne et chiralt salt kan utføres i et egnet løsningsmiddel, for eksempel en alkohol så som metanol eller etanol og ved en temperatur i området 0 til 100°C. Den ønskede enantiomer blir oppnådd ved krystallisasjon ved anvendelse av metoder velkjent på området. Krystallisasjon kan initieres spontant eller i noen tilfeller kan poding være nødvendig. Reaksjonsblandingen blir fortrinnsvis behandlet med eddiksyre, fortrinnsvis etter at krystallisasjon er igangsatt. Dette er funnet fordelaktig for å lette selektiv krystallisasjon av den ønskede enantiomer. Det resulterende L-pyroglutamat salt kan fordelaktig omkrystalliseres fra vandig metanol, eller mer foretrukket, vandig etanol for å bedre den optiske renheten av produktet. Det chirale salt kan omdannes til den frie basen ved anvendelse av standard prosedyrer, hvilket gir (+)-6-cyano-3-N-metylamino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol. Om ønsket kan denne forbindelsen direkte omsettes in situ for å danne den tilsvarende karboksamidoforbindelsen.
(+)-6-cyano-3-N-metylamino-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol er en ny forbindelse. Derfor tilveiebringer i et ytterligere aspekt foreliggende oppfinnelse (+ )-6-cyano-3-N-metylamino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol med formel (II):
og salter og solvater derav.
En foretrukket utførelsesform av dette aspekt ved foreliggende oppfinnelse er (+)-6-cyano-3-N-metylamino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-L-pyroglutamat.
Forbindelsen med formel (II) kan omdannes til det ønskede R-(+)-6-karboksamid-3-N-metylamino-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol eller et salt eller solvat derav.
Som det vil være helt klart for fagfolk på området, kan et nitril hydrolyseres, hvilket gir enten et amid eller en karboksylsyre, avhengig av de anvendte betingelser. Det vil derfor være klart at i foreliggende fremgangsmåte bør hydrolysebetingelser velges, hvilke gir et amid og ikke en karboksylsyre. Fortrinnsvis blir hydrolyse utført ved anvendelse av eddiksyre og bortrifluorid (BF3)/eddiksyrekompleks. Andre midler for hydrolyse som kan anvendes innbefatter hydrogenperoksid i nærvær av et alkalihydroksid, så som natriumhydroksid i et løsningsmiddel så som en alkohol; eller maursyre og bromhydrogensyre eller saltsyre.
6-cyano-3-N-metylamino-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol anvendt som utgangsmaterialet for spaltningstrinnet kan fremstilles for eksempel ved anvendelse av metodene beskrevet i WO-A-93/00086. Alternativt og mer foretrukket kan 6-cyano-3-N-metylamino-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol fremstilles ved omsetning av 4-cyanofenyl-hydrazin med formel (in):
eller et salt derav, f.eks. hydrokloridet av 4-metylaminocykloheksanon eller et beskyttet derivat derav. Fordelaktig blir ketalderivatet 4-metylaminocykloheksanon (2',2'-dimetyltrimetylen)ketal eller et salt derav, f.eks. hydrokloridet, anvendt:
Reaksjonen blir fortrinnsvis utført under vandige sure betingelser.
Ovennevnte ketalderivat (IV) er en kommersielt tilgjengelig forbindelse. Den kan fremstilles for eksempel ved metoden beskrevet i WO-A-94/ 14772 ved omsetning av det tilsvarende beskyttete 1,4-cykloheksanedion med formel (V):
med metylamin.
Reaksjonen blir fortrinnsvis utført i et egnet løsningsmiddel, så som en alkohol eller en blanding derav, f.eks. metanoldenaturert sprit eller metanol, ved katalytisk hydrogenering ved anvendelse av for eksempel palladium på karbon.
En fullstendig syntesesekvens fra keto-ketalet med formel (V) til R-(+)-6-karboksamido-3-N-metylamino-l ,2,3,4-tetrahydrokarbazol er som følger:
Foretrukne reaksjonsbetingelser for de forskjellige trinn er som følger:
(i) IMS, MeNH2, H2, Pd-C deretter THF, HC1.0-10°C f.eks. 0-5°C eller fortrinnsvis 5-10°C (utbytte; 77-94% av teoretisk); (ii) HCI(vandig), 80-90°C fortrinnsvis 85-90°C fulgt av 0-5°C deretter NaOH(vandig), THF fulgt av 0-5°C, (utbytte: 62-85% av teoretisk); (iii) MeOH, L-pyroglutaminsyre (L-PGA), AcOH. 50°C eller fortrinnsvis tilbakeløp fulgt av 0-5°C omkrystallisasjon fra vandig MeOH eller fortrinnsvis EtOH, (utbytte: 14-30% av teoretisk); (iv) AcOH, BF3(AcOH)2,90-95°C deretter NaOH, BuOH, så Na2C03 eller fortrinnsvis vann-vask, (utbytte: 70-100% av teoretisk).
Som et eventuelt trinn (v) kan den resulterende forbindelsen (H) fra trinn (iv) lett omdannes til en passende saltform, f.eks. et ravsyresalt ved omsetning med ravsyre i en alkohol så som etanol eller en blanding av alkoholer så som etanol og butanol. Reaksjonen blir fortrinnsvis utført ved en temperatur i området 60-100°C, f.eks. 60-65°C, eller fortrinnsvis 70-100°C, deretter 20-25°C, (utbytte: 87-90% av teoretisk). Saltet, f.eks. succinatet kan om ønsket eller nødvendig omkrystalliseres, fortrinnsvis ved anvendelse av vandig etanol.
I en ytterligere utførelsesform tilveiebringer derfor foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av R-(+)-6-karboksamido-3-N-metylamino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol eller et salt eller solvat derav, hvilken omfatter reaksjonstrinn (i) til (iv) ovenfor og eventuelt saltdannelsestrinn (v).
Da aminketal-hydroklorid-materialet anvendt i trinn (ii) er en kommersielt tilgjengelig forbindelse, kan fremgangsmåten effektivt bestå av bare trinn (ii) til (iv).
Foreliggende oppfinnelse vil nå bli beskrevet under henvisning til de følgende eksempler som anskueliggjør oppfinnelsen.
EKSEMPEL 1: Spaltning av en racemisk blanding av 6-cyano-3-N-metylamino-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol (Indolnitril)
( a ) Saltdannelse
Racemisk Indolnitril (1,72 mol, 387 g) ble blandet med metanol (1,941) og blandingen rørt og oppvarmet til tilbakeløp, hvilket ga en løsning. I mellomtiden ble en andre kolbe fylt med L-pyroglutaminsyre (0,5 mol ekv., 110,9 g) og metanol (774 ml). Den metanoliske løsning av det racemiske Indolnitril ble avkjølt til 50°C og filtrert direkte i L-pyroglutaminsyre-blandingen, fulgt av to rensinger med metanol (774 ml og 387 ml). Vanninnholdet i den resulterende blanding ble regulert slik at den falt innenfor området 0,7-2% vekt/volum. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp, hvilket ga en løsning og deretter avkjølt til 25°C, podet og eddiksyre (0,6 mol ekv., 59 ml) ble tilsatt over 30 min ved 25-28°C. Blandingen fikk stå ved 25°C i 30 min og ble deretter avkjølt til 0-3°C og fikk stå i ytterligere 2 timer. Det resulterende faste stoffet ble isolert ved filtrering og tørket i vacuum ved omgivelsestemperatur, hvilket ga mellomproduktkvalitet R(+)-6-cyano-3-N-metylamino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-pyroglutamatsalt (180,8 g).
( fr) Omkrystalliserin<g>
Mellomproduktkvalitet-pyroglutamatsaltet (147,4 g) fremstilt i trinn (a) ble blandet med vann (120,6 ml) og 96% etanol (363 ml), og oppslemningen ble rørt og oppvarmet til tilbakeløp, hvilket ga en løsning. Ytterligere 96% etanol (1,031) ble satt til den tilbakeløpskokende løsning i løpet av 30 min, og blandingen ble deretter podet. Blandingen ble avkjølt til 0-5°C i løpet av 2 timer og fikk stå i ytterligere 1-2 timer. Det faste stoffet ble isolert ved filtrering og tørket (' vakuum ved omgivelsestemperatur, hvilket ga -R-(+)-6-cyano-3-N-metylamino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-pyroglutamat salt (123,2 g) med ee> 98% ved HPLC-analyse.
EKSEMPEL 2: Representativ fremstilling av R-(+)-6-karboksamido-3-N-metylamino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-succinatsalt
2.1 Fremstilling av 4-metylaminocykloheksanon (2'2'-dimetyltrimetylen) ketal-hydroklorid
(Aminketalhydroklorid)
Trinn 1
Reaksjonskaret (RV2; nominell kapasitet 1001; arbeidskapasitet ca. 1301) ble fylt med 5% palladium på karbon (50 vekt % pasta, 1,25 kg) fulgt av l,4-cykloheksandion-mono-2-(2',2'-dimetyltrimetylen)ketal (Ketoketal) (125 kg). Reaksjonskaret ble deretter spylt med nitrogen før tilsetning av IMS (metanoldenaturert sprit; 75 1). Reaksjonen ble deretter rørt i 30 min inntil alt Ketoketalet var oppløst. En løsning av metylamin i etanol (33 % vekt/volum, 2,6 mol ekv., 15,5 1) ble deretter fylt inn, og den resulterende blanding rørt under én atmosfære av hydrogen ved 20 til 25°C inntil reaksjonen var fullstendig i henhold til gasskromatografi (GC)
(ca 12-14 timer). Katalysatoren ble filtrert fra ved overføring via l|^m-filter til et andre kar (RV3; nominell kapasitet 2501; arbeidskapasitet ca. 3001) fulgt av en ledningsrens med IMS (2 x 6,25 1) til det andre kar. De samlede filtrater og vaskevæsker ble inndampet i vacuum ved 35 til 40°C for å fjerne IMS. Konsentratet ble holdt under nitrogen ved <25°C inntil en andre porsjon av IMS-løsning var klar for overføring (se nedenfor).
Parallelt med denne konsentrasjonsfasen ble en andre Trinn 1 reaksjon startet i RV2 i samme skala som den som er beskrevet ovenfor, og straks reaksjonen var ferdig (GC-analyse som ovenfor), ble reaksjonsblandingen filtrert direkte i RV3, og konsentratet fra den første sats med linjerensingene var klart. Igjen ble de samlede filtrater og vaskevæsker inndampet i vacuum ved 35 til 40°C for å fjerne IMS.
Residuet ble fortynnet med tetrahydrofuran (THF) (2501) og løsningen inndampet / vakuum ved 35 til 40 °C for å fjerne en del (62,5 1) av THF'et. Løsningen ble fylt opp en gang til med THF (62,5 1) og inndampingen for å fjerne 62,5 1 ble gjentatt. Løsningen ble deretter avkjølt til 0 til 5 °C og behandlet med konsentrert saltsyre (1,2 mol ekv., 12,5 1) ved en slik hastighet som holdt temperaturen under 10°C hele tiden. Den resulterende blanding ble avkjølt til 0 til 5°C og fikk stå i 1 til 2 timer. Det faste stoff ble oppsamlet ved filtrering på et 27" nutsch-filter, vasket ved fortrengning med THF (2 x 25 1) og tørket / vacuum ved 40°C til konstant vekt (typisk natten over), hvilket ga Aminketal-hydrokloridet som et hvitt, fast stoff (26,92 kg korrigert for løsningsmiddelinnhold. 85,5 %, 107,7 vekt% ).
2.2 Fremstilling av 6-cyano-3-N-metylamino-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol (Racemisk Indol- nitril)
4-cyanofenylhydrazin-hydroklorid (26,24kg) og Aminketal-hydrokloridet (1 molekv. 38,57 kg) ble fylt i reaksjonskaret (RV3; nominell kapasitet 2501; arbeidskapasitet ca. 3001) fulgt av vann (92 1) og kons. saltsyre (65. 6 1). Reaksjonsblandingen ble rørt og oppvarmet til 80-90 °C i opptil ca 5 timer og overvåket med proton-NMR (se bemerkning nedenfor). Når reaksjonen ble ansett å være fullstendig, ble reaksjonsblandingen avkjølt til 0-5°C og fikk stå i 1 time ved denne temperatur. Det racemiske Indolnitril-hydroklorid ble filtrert ved anvendelse av et 27" nutsch-filter og vasket grundig med vann (3 x 26 1 eller inntil vaskevæskene har > pH5). Det fuktige racemiske Indolnitril-hydroklorid ble deretter fylt tilbake i RV3, fulgt av vann (164,5 1) og THF (661). pH ble regulert til pH 13 med 6M NaOH ( ca 33 1) og reaksjonsblandingen rørt i 30 min. En prøve ble tatt ut, det faste stoffet filtrert fra og kontrollert ved proton-NMR (se note nedenfor) for å sikre at den fri basen hadde blitt dannet. THF ble deretter avdestillert i vacuum ved <40°C, den vandige reaksjonsblanding avkjølt til 0-5°C og fikk stå i ytterligere 1 time. Det faste stoffet ble isolert ved filtrering under anvendelse av et 27" nutsch-filter, vasket ved fortrengning med vann (2 x 331 eller inntil vaskevæskene har < pH9) og tørket i vakuum ved 55-60°C til konstant vekt, hvilket ga det racemiske Indolnitril som et gråhvitt, fast stoff (25,13 kg korrigert for vanninnhold, 72,2 %, 65 vekt % i forhold til Hydrazin-hydrokloridet brakt inn).
Note: NMR IPC metoder
Bestemmelse av slutt-punkt for reaksjonen:
En prøve av reaksjonsblandingen blir fjernet fra karet og filtrert under vakuum. Omtrent 20 mg av det faste stoffet blir oppløst i 1 -2 ml D6.-DMSO og NMR-spektret blir tatt ved anvendelse av et 360 MHz NMR-spektrometer. Spektret blir undersøkt på om signalene som stammer fra Hydrazin-hydrokloridet ved 87,05ppm (2H, dublett) og 87,7ppm (2H, dublett) har forsvunnet. De distinkte signaler i det aromatiske området som stammer fra det racemiske Indolnitril-hydroklorid-mellomprodukt er ved 57,9ppm (1H, singlett) og 87,3-7,5 (2H, multiplett).
Bekreftelse på fri base-dannelse:
En prøve av reaksjonsblandingen blir tatt ut fra karet og filtrert under vakuum. Omtrent 20 mg av det faste stoffet blir oppløst i 1-2 ml D6-DMSO og NMRspektret blir tatt ved anvendelse av et 360 MHz NMR-spektrometer. Signalet for N-metylgruppen i det racemiske Indolnitril- hydroklorid forskyver seg fra sitt start-shift på 62,65 ppm (singlett) til shiftet 62,38 ppm (singlett) for den frie basen, det racemiske Indolnitril. Det er viktig at shiftet på 62,38 ppm blir oppnådd, siden blandinger av hydrokloridet og den fri base vil vise N-metyl-shift innenfor dette område på grunn av ekvilibrering i NMR-løsningen.
2.3 Fremstilling av R-(+)-6-cyano-3-N-metylarnino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-pyroglutamat
Det racemiske Indolnitril (1 molekv., 25,13kg) og L-pyroglutaminsyre (0,5 mol ekv. 7,3 kg) ble fylt i til reaksjonskaret (RV3; nominell kapasitet 2501; arbeidskapasitet ca. 3001) fulgt av metanol (2501), og den omrørte blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp, hvilket ga en løsning. Blandingen ble avkjølt til 50°C og eddiksyre (0,6 mol ekv. 3,81) tilsatt over omtrent 15 min. Løsningen ble podet etter eddiksyretilsetningen, fikk stå ved 50-55°C i 30 min og rørt under avkjøling ved 0-5°C ved en konstant hastighet over 2 timer. Oppslemningen fikk stå ved denne temperatur i 2 timer. Det faste stoffet ble filtrert ved bruk av et 27" nutsch-filter og vasket med metanol (1 x 25 1, 1 x 12,5 1). Det faste stoff ble enten tørket i vakuum ved romtempeatur til konstant vekt (typisk resultat; 47-50 vekt % av ca 94 % ee materiale) eller anvendt metanol-våt i omkrystalliseringen som var korrigert for metanol-innhold ved proton-NMR.
Omkrystallisering av saltet for å imøtekomme møte optisk spesifikasjon:
Det faste stoffet (24,1 lkg) ble fylt i til reaksjonskaret (RV3: nominell kapasitet 2501; arbeidskapasitet ca 3001) fulgt av metanol (2061) og vann (21,71). Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp og rørt inntil alt det faste stoffet var oppløst (typisk 30 min). Blandingen ble avkjølt til 55-60°C, podingskrystaller ble innført, og blandingen fikk stå ved 55-60°C i 30 min, deretter avkjølt til 0-5°C ved konstant hastighet i løpet av 1 time og fikk stå i 2 timer. Det resulterende faste stoffet ble filtrert ved anvendelse av et 27" nutsch-filter, vasket ved fortrengning med metanol (241) og tørket i vakuum ved romtemperatur til konstant vekt. Pyroglutamatet ble isolert som et gråhvitt til hvitt fast stoff (16,81 kg korrigert for metanol - og vanninnhold, 69,7 vekt %).
Produktet har i det vesentlige samme IR- og NMR-spektre som produktet fra eksempel 3.2.
2.4 Fremstilling av R-(+)-6-karboksamido-3-N-metylamino-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol
Reaksjonskaret (RV2, nominell kapasitet 1001; arbeidskapasitet ca 1301) ble fylt med Pyroglutamatsaltet (1 molekv. 22,0 kg), eddiksyre (55 1) og mineralfritt vann (5 mol- ekv. 5,5 1), hvilket ga en mørk brun løsning etter omrøring. Bortrifluorid-eddiksyre- kompleks (6 mol ekv. 52,8 1) ble tilsatt i én porsjon og et tykt, hvitt presipitat dannet. Den omrørte blandingen ble oppvarmet ved 90-95 °C og fellingen gjenoppløst da temperaturen nådde 95°C, hvilket ga en mørk brun løsning. Reaksjonen ble overvåket ved HPLC-analyse for forsvinning av Pyroglutamatet og dannelse av R-(+)-6-karboksamido-3-N-metylamino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol og Indolkarboksylsyre (som et biprodukt). Når reaksjonen var fullstendig (typisk ca 5-8 timers reaksjonstid), ble blandingen avkjølt til 25 - 30 °C og satt til omrørt avkjølt (0 - 4 °C) vann (1101) i RV3 (nominell kapasitet 2501) arbeidskapasitet opp til ca. 3001) over 10 min mens temperaturen ble holdt under 30 °C hele tiden (noe røk kan forekomme på dette tidspunkt). n-Butanol (1101) ble tilsatt og blandingen avkjølt til 5-10°C. pH ble regulert til 7 og innholdet overført til et rustfritt stålkar (MV 1, nominell kapasitet 600 1: arbeidskapasitet ca 6501) og pH ble videre regulert til 12-14 ved tilsetning av 6M natriumhydroksyd-løsning over ca 1 time mens temperaturen ble holdt under 30°C gjennom hele tiden (ca 3301 er nødvendig for å få pH 13). Sjiktet får sette seg og deretter separere. Det vandige sjiktet ble videre ekstrahert med n-butanol (1 x 1101, 1 x 55 1). De samlede organiske ekstrakter ble vasket med ca 10% vekt/volum natriumkarbonat-løsning (2 x 441). Karbonat-vaskene ble samlet og tilbake-ekstrahert med n-butanol (441). Alle de organiske ekstrakter ble samlet i RV3 og inndampet i vacuum til ca 1301 mens en innvendig temperatur under 50°C ble holdt hele tiden. Konsentratet ble behandlet med base-vasket trekull (pH område 6-8,1,1 kg) tilsatt som oppslemning i n-butanol (221), og den omrørte blandingen ble oppvarmet og rørt ved tilbakeløp i 15 min. Blandingen ble avkjølt til 40-45°C, klaret i porsjoner gjennom et 1 u,m-filter i destillat- mottaket fra RV3 (dvs. DR3; kapasitet 1001) fulgt av en ledningsrensing med 96% etanol (8,8 1). Løsningen av R-(+)-6-karboksamido-3-N-metylamino-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol ble overført om nødvendig til en tidligere ubrukt trommel og en prøve ble fjernet for HPLC-analyse for å bestemme produktinnholdet (11,6 kg, 77,2% av teoretisk, 52,7 vekt%). Løsningen av R-(+)-6-karboksamido-3-N-metylamino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol ble tatt direkte videre til neste trinn for dannelse av succinat-saltet.
2.5 Fremstilling av R-(+)-6-karboksamido-3-N-metylamino-l,2 3,4-tetrahydrokarbazol-succinatsalt.
Reaksjonskaret (RV3, nominell kapasitet 2501; arbeidskapasitet 3001) ble fylt med etanol (98,5 1), mineralfritt vann (23,2 1) og ravsyre (1 molekv., 5,68 kg) og blandingen oppvarmet til 700 med røring inntil all ravsyren var oppløst (ca. 30 min). En løsning av R-(+)-6-karboksamido-3-N-metylamino-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol (inneholdt vekt; 11,59 kg) i n-butanol/etanol-løsning (total løsningsvekt: 143 kg) ble tilsatt over 30 minutter mens den innvendige temperatur ble holdt på 60 - 65 °C hele tiden, med en ledningrensing med varm (ca. 40 °C ) n-butanol/etanol blanding (2:1, 17,41). Ved midtpunktet for tilsetningen ble blandingen podet med R-(+)-6-karboksamido-3-N-metylamino-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol (succinatsalt) (produktet kan utkrysallisere fra løsning i løpet av tilsetningen av butanolløsningen til ravsyreløsningen. 1 dette tilfellet er poding ikke nødvendig; når tilsetningen er ferdig, blir den omrørte blandingen oppvarmet til tilbakeløp i ca 20 min, deretter avkjølt som beskrevet i det følgende. Henstand ved 55-60C°er unødvendig).
Da tilsetningen var fullstendig, ble den varme blandingen avkjølt til 55-60C<0> og fikk stå i 1 time. Blandingen ble videre avkjølt til 25°C over et 2 timers tidsrom med en hastighet på 5°C pr. 20 min, fulgt av omrøring av suspensjonen ved 25°C i 12-15 timer. Det faste stoffet ble filtrert ved anvendelse av et 27" nutsch-filter og vasket ved fortrengning med avkjølt (5°C) 96% etanol (2 x 8,7 1). Våt-kaken ble tørket i vakuum ved omgivelsestemperatur i opptil 30 timer, hvilket ga produktet R-(+)-6-karboksamido-3-N-metylamino-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol-succinatsalt-monohydrat som et gråhvitt, fast stoff (15,52 kg, 85,9% av teoretisk, 133,9 vekt %).
Produktet har i det vesentlige samme IR og NMR spektra som produktet fra eksempel 3.5.
EKSEMPEL 3: Representativ fremstilling av R-(+)-6 karboksamido-3-N-metylamino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-succinat
3.1 Fremstilling av R-(+)-6-cyano-3-N-metylamino-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol- pyroglutamat
Racemisk Indolnitril (1 molekv., 21,57 kg) ble fylt i 1001 reaksjonkaret (arbeidskapasitet ca 1301), fulgt av metanol (105 1). Blandingen ble rørt ved 60 - 65 °C inntil alt racemisk Indolnitril var oppløst (1 time 31 min). L-pyroglutaminsyre (0,5 mol- ekv., 6,26 kg) ble fylt i 2501 reaksjonskaret (arbeidskapasitet ca. 3001), fulgt av metanol (43,5 1) Løsningen av racemisk Indolnitril ble avkjølt til 50 - 55 °C , klaret gjennom et 1 um-filter og overført til et 2501 kar. Dette ble fulgt av to ledningrensinger med metanol (43,5 1, deretter 211) som hver ble oppvarmet til 50-55 °C før overføring. Innholdet av 2501 karet ble tatt prøve av for å bestemme vanninnholdet i blandingen, og videre ble mineralfritt vann tilsatt, hvilket ga en blanding inneholdende 0,79% vekt/volum (grenser 0,7 - 2,0% vekt/volum). Den omrørte blandingen i 2501 karet ble oppvarmet til tilbakeløp for å oppnå en fullstendig oppløsning. Blandingen ble avkjølt til 24-26°C og, hvis nødvendig, podet for å igangsette krystallisasjon. Eddiksyre (0,6 molekv., 3,48 kg) ble tilsatt, mens den innvendige temperatur ble holdt ved 23-28°C, idet tilsetningen tok 18 min. Blandingen ble fikk stå ved 20-25°C i 35 min, ble avkjølt til 10-12°C over 40 min., videre avkjølt til 5°C og rørt ved 0-5°C i 2 timer 55 min. Materialet ble filtrert fra og vasket med metanol (1 x 211, 1 x 111). Det resulterende faste stoffet ble tørket / vacuum ved en temperatur opptil 45°C (10,95 kg (korrigert) av 93,2 % de materiale, 50,8 vekt%j. Alternativt kunne det faste stoffet ha blitt anvendt metanol-vått i omkrystalliseringen og blitt korrigert for metanolinnhold ved proton- NMR.
3.2 Omkrystallisering av R-(+)-6-cyano-3-N-metylamino-l,2,3,4-tetrahydro-karbazol-pyroglutamat.
Det rå Pyroglutamat (21,73 kg), 96% etanol (531) og mineralfritt vann (11,91) ble fylt i 2501 reaksjonskaret (arbeidskapasitet ca. 3001). Blandingen ble rørt og oppvarmet til tilbakeløp. Da det ikke ble fullstendig oppløsning, ble ytterligere mineralfritt vann (1,71, maks. grense 2,81) tilsatt. 96% Etanol (152 1) ble deretter satt til løsningen, mens temperaturen ble holdt over 75°C. Løsningen ble deretter podet om nødvendig og fikk stå ved 70-75 °C i 15 min. Blandingen ble avkjølt til 10 - 12°C over 80 min, videre avkjølt til 0-5°C og fikk stå ved denne temperatur i 1 time 55 min. Det resulterende faste stoffet ble filtrert fra, vasket med 96% etanol (2 x 22 1) og tørket / vakuum ved en temperatur opptil 45 °C til konstant vekt. Pyroglutamatet ble oppnådd som et gråhvitt til hvitt fast stoff (17,89 kg korrigert for løsningsmiddel- og vanninnhold, 26,5 % av teoretisk, 41,8vekt% i forhold til det racemiske Indolnitril brakt inn).
Produktet er identifisert ved de følgende karakteristika:
Infra-rødt spektrum: Produktet ble fremstilt som en kaliumbromidskive med en nominell konsentrasjon på 1 % og IR-spektret målt mellom 4000 og 500 cm'<1> ved 21°C på et Mattson 2020 Galaxy FTIR instrument, hvilket ga de følgende hovedtopper: v( cm"<1>) 3222; 3055-2440 (NH2<+>); 2216 (-CN); 1688 (-C 0): 1643 (-C = O): 1563 (N-H bending); 1481 (aromatiske C-H vibrasjoner); 1464 (C-H deformasjoner CH2 ogCH3); 1275, 1228 (-C-0 strekk); 805 (C-H ut av plandeformasjon).
Proton (<!>H) NMR: Proton (<]>H) NMR 270MHz spektrum av produktet ble oppnådd i deuterert DMSO, hvilket ga de følgende hovedtopper: 8(ppm) 11,5 (NH, indol); 7,9 (aromatisk H); 7,47 (NH pyroglutamat); 7,43 (aromatisk H); 7,34 (aromatisk H); 3,9 (pyroglutamat); 3,7 (vann): 3,2,3,15,2,85 og 2,7 (tetrahydrokarbazol); 2,55 (CH3); 2,5 (DMSO); 2,2 (pyroglutamat og tetrahydrokarbazol); 2,1 (pyroglutamat); 1,9 (pyroglutamat; og tetrahydrokarbazol).
3.3 Fremstilling av R-(+)-6-karboksamido-3-N-metylamino-l,2,3,4-tetrahydro-karbazol
1001 reaksjonkaret (arbeidskapasitet ca 1301) ble fylt med Pyroglutamatsaltet (1 mol- ekv., 5,93 kg), eddiksyre (91) og mineralfritt vann (5 molekv., 1,481), hvilket ga en mørk brun løsning etter omrøring. Bortrifluorideddiksyre-kompleks (6 molekv., 1,48 1) ble tilsatt i én porsjon, fulgt av eddiksyre-ledningrensinger (2x3 1), og et tykt, hvitt presipitat ble dannet. Den omrørte blandingen ble oppvarmet ved 90-95°C og fellingen oppløst (ettersom
temperaturen nådde 95°C), hvilket ga en mørk brun løsning. Reaksjonen ble overvåket ved HPLC analyse for om Pyroglutamatsaltet forsvant og dannelse av R-(+)-6-karboksamido-3-N-metylamino-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol og Indolkarboksylsyre (biprodukt). Da reaksjonen var ferdig (6 timer 18 min), ble blandingen avkjølt til 25-30°C og satt til omrørt, avkjølt (5-10°C) mineralfritt vann (311) i 2501 reaksjonskaret (arbeidskapasitet ca. 3001), mens temperaturen ble holdt under 30°C hele tiden og tilsetningen tok 12 min. Dette ble fulgt av en linjerens med mineralfritt vann (5 1). n-Butanol (291) ble tilsatt og blandingen ble avkjølt til 5-10°C. pH ble regulert til 14 ved tilsetning av ca. 6 M natriumhydroksyd-løsning (1061) idet temperaturen ble holdt under 30°C hele tiden, idet tilsetningen tok 61 min. Temperaturen ble regulert til 25-30°C og fasene ble fikk sette seg og ble deretter separert. Den vandige fasen ble videre ekstrahert med n-butanol (1 x 29 1,1 x 151) ved 25-30°C hele tiden. De samlede organiske ekstrakter ble vasket med mineralfritt vann (5 x 12 1) ved 25-30°C hele tiden. Den organiske løsningen ble inndampet i vacuum til 37 1, idet en innvendig temperatur på 40-50°C ble holdt hele tiden. Konsentratet ble behandlet med en trekull(60 g)oppslemning i n-butanol (61), og den omrørte blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 27 min. Blandingen ble avkjølt til 55-60°C, klaret gjennom et lujn-filter, fulgt av en ledningsrens med 96% etanol (11,51) ved 55-60°C, og en prøve ble tatt ut for HPLC-analyse for å bestemme produktinnholdet (3,76 kg, 92,4% av teoretisk utbytte, 63,4 vekt %). Løsningen av R-(+)-6-karboksamido-3-N-metylamino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol ble tatt direkte videre til neste trinn for dannelsen av succinat-saltet.
3.4 Fremstilling av R-(+)-6-karboksamido-3-N-metylamino-l,2,3,4-tetrahydro-karbazol-succinatsalt
En løsning av R-( +)-6-karboksamido-3-N-metylamino-l ,2,3 ,4-tetrahydrokarbazol i n-butanol/etanol-løsning (1 molekv., 8,77Kg i 1141) i 1001 reaksjonkaret (arbeidskapasitet ca 1301) ble inndampet i vacuum til 42 1, mens en indre temperatur på 70 - 100°C ble opprettholdt, fulgt av temperaturjustering til 65 -70°C. 96% Etanol (11,5 1) ble tilsatt, mens den innvendige temperatur ble holdt på 65-70°C, hvilket ga en løsning av R-(+)-6-karboksamido-3-N-metylamino-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol i 3,82:1 n-butanol :etanol-løsning (grenser 3 - 4:1). Da fast stoff var tilstede, ble blandingen oppvarmet til 85 - 90°C og rørt ved denne temperatur for å oppnå en fullstendig løsning før avkjøling til 65 - 70°C. 12501 reaksjonskaret ble ravsyre (1,1 molekv., 4,65 kg) oppløst i etanol/vann (3:1, 88 1) og oppvarmet til 48-50°C. En kontroll ble gjort på at ingen utfelling hadde kommet på dette tidspunkt. Løsningen av R-(+)-6-karboksamido-3-N-met<y>lamino-1,2,3,4—tetrahydrokarbazol (på 65 - 70°C) ble klaret gjennom et ljim-filter i ravsyreløsningen ved 48 - 50 °C i 2501 reaksjonskaret, idet denne tilsetningen tok 60 min., etterfulgt av en rensing med 96 % etanol (9 1), også ved 65 - 70 °C. På dette tidspunkt var alt materiale i løsning. Blandingen ble avkjølt til 24 - 26 °C over 60 min og, hvis nødvendig, podet. n-Butanol (88 1) ble regulert til 20 - 25 °C og satt til krystallisasjonsblandingen over 30 min, mens temperaturen i blandingen ble holdt på 20 - 25°C. Blandingen ble videre avkjølt til 8 - 10 °C over 80 min. Blandingen ble videre avkjølt til -2 °C til 2 °C, fulgt av omrøring ved denne temperatur i ytterligere 1 time 40 min. Det faste stoffet ble oppsamlet ved filtrering, vasket ved fortrengning med 96% etanol (2x91) og tørket / vacuum ved en temperatur opptil 25 °C, hvilket ga R-(+)-6-karboksamido-3-N-metylamino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-succinatsalt-monohydrat, et hvitt til grå-hvitt fast stoff (12,23 kg (korrigert), 89,4% av teoretisk utbytte, 139,4 vekt %).
3.5 Omkrystal li sering av R-(+)-6-karboksamido-3-N-metylamino-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol-succinatsalt-monohydrat.
R-(+)-6-karboksamido-3-N-metylamino-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol-succinatsalt-monohydrat (11,66 kg), mineralfritt vann (29,08 1) og 96% etanol (801) ble fylt i 1001 reaksjonskaret (arbeidskapasitet ca 1301) og blandingen ble oppvarmet til 40°C for å oppnå fullstendig oppløsning. Løsningen ble klaret gjennom et u,m filter inn i 2501 reaksjonskaret (arbeidskapasitet ca 3001), fulgt av en ledningsrens med 96% etanol (301) også ved 40 °C. Den omrørte blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp over 1 time 20 min, i løpet av hvilken tid fullstendig oppløsning oppnåddes. Blandingen kan holdes ved tilbakeløp i opptil 1 time for å sikre fullstendig oppløsning om nødvendig. Løsningen ble deretter avkjølt til 0 — 10 °C over 2 timer 53 min, i løpet av hvilken tid produktet begynte å krystallisere ut fra løsning, hvilket ga en viskøs oppslemning. Blandingen ble videre avkjølt til 0 - 5 °C fulgt av omrøring ved denne temperatur i ytterligere 1 time 53 min. Det faste stoffet ble oppsamlet ved filtrering, vasket ved fortrengning med 96% etanol (1 x 22,5 1) og tørket /' vakuum ved en temperatur opptil 25°C, hvilket ga R-(+)-6-karboksamido-3-N-metylamino-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol-succinat- salt-monohydrat som et hvitt til grå-hvitt fast stoff (8,72 kg (korrigert), 74,8 vekt <%>)<.>
Produktet er identifisert ved de følgende karakteristika:
Infrarødt spektrum: Produktet ble preparert som en kaliumbromidskive med en nominell konsentrasjon på 1 % og IR-spektret målt mellom 4000 og 500 cm"<1> ved 21 °C på et Mattson 2020 Galaxy FTIR instrument, hvilket ga de følgende hovedtopper: v( cm1; 3500-2000 (Vann OH, bred); 3399 (N-H strekk); 3180 (aromatisk C-H strekk); 2930, 2842 (alifatisk C-H strekk); 2484 (N-H strekk); 1668 (-C =0 strekk); 1627 (-C=C strekk); 1585, 1568 og 1475 (aromatisk C =C skelett-strekk); 1410 (O-H bending); 1261, lill (-C-N strekk); 888, 812 (aromatisk ring C-H).
Proton ('H) NMR: Proton ('H) NMR 500MHz spektret av produktet ble oppnådd i deuterert DMSO, hvilket ga de følgende hovedtopper: 5 (ppm): 11,1 (cyklisk NH); 8,05 (aromatisk H); 7,85 (en H i NH2); 7,65,7,3 (aromatisk H); 7,05 (en H i NH2); 6,7 (meget bred, COOH, NHCH3 og H20); 3,35,3,15,2,85 og 2,7 (tetrahydrokarbazol); 2,65 (CH3); 2,5 (DMSO); 2,33 (succinat); 2,25, 1,9 (tetrahydrokarbazol).
Claims (8)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av R-(+)-6-karboksamido-3-N-metylamino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol, karakterisert ved at den omfatter trinnene (i) spaltning av en racemisk blanding av enantiomere av en forbindelse med formel (I):
ved behandling av blandingen med L-pyroglutaminsyre, (ii) hydrolyse av R-(+)-6-cyano-3-N-metylamino-1,2,3,4-tetra-hydrokarbazolet eller et salt eller solvat derav;
eventuelt fulgt av saltdannelse.
2. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av krav 1,karakterisert ved at 6-cyano-3-N-metylamino-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol med formel (I) blir fremstilt ved omsetning av 4-cyanofenylhydrazin med 4-metylaminocykloheksanon eller et beskyttet derivat derav.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at det beskyttede derivat av 4-metylaminocykloheksanon er 4-metylaminocykloheksanon(2'2'-dimetyltrimetylen) ketal-hydroklorid.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at 4-metylaminocykloheksanon (2'2'-dimetyltrimetylen) ketal-hydroklorid blir fremstilt ved omsetning av 1,4-cykloheksanedion-mono-2,2-dimetyltrimetylen-ketal med metylamin.
5. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 4,
karakterisert ved at fremgangsmåten omfatter trinn (i) til (iv) som beskrevet her, eventuelt fulgt av saltdannelse.
6. Forbindelse med formelen II:
eller et salt eller solvat derav.
7. R-(+)-6-cyano-3-N-metylamino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-L-pyroglutamat.
8. Anvendelse av L-pyroglutaminsyre ved spaltning ifølge krav 1 av en enantiomer blanding av en forbindelse med formelen:
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9808069.0A GB9808069D0 (en) | 1998-04-16 | 1998-04-16 | Novel processes |
| PCT/GB1999/001167 WO1999054302A1 (en) | 1998-04-16 | 1999-04-16 | Process for the production of r-(+)-6- carboxamido- 3-n- methylamino- 1,2,3,4- tetrahydrocarbazole |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20005158D0 NO20005158D0 (no) | 2000-10-13 |
| NO20005158L NO20005158L (no) | 2000-10-31 |
| NO317883B1 true NO317883B1 (no) | 2004-12-27 |
Family
ID=10830430
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20005158A NO317883B1 (no) | 1998-04-16 | 2000-10-13 | Fremgangsmate for fremstilling av R-(+)-6-karboksamido-3-N-metylamino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6359146B1 (no) |
| EP (1) | EP1070051B1 (no) |
| JP (1) | JP4756740B2 (no) |
| KR (1) | KR100612183B1 (no) |
| CN (1) | CN1200931C (no) |
| AR (1) | AR015771A1 (no) |
| AU (1) | AU3437099A (no) |
| BR (1) | BR9909627A (no) |
| CA (1) | CA2328345C (no) |
| CY (1) | CY1116418T1 (no) |
| CZ (1) | CZ297303B6 (no) |
| DK (1) | DK1070051T3 (no) |
| EA (1) | EA004586B1 (no) |
| EE (1) | EE05156B1 (no) |
| ES (1) | ES2541432T3 (no) |
| GB (1) | GB9808069D0 (no) |
| HK (1) | HK1037615A1 (no) |
| HR (1) | HRP20000683B1 (no) |
| HU (1) | HU230559B1 (no) |
| ID (1) | ID26783A (no) |
| IL (1) | IL139017A (no) |
| MX (1) | MXPA00010127A (no) |
| MY (1) | MY126530A (no) |
| NO (1) | NO317883B1 (no) |
| PL (1) | PL210864B1 (no) |
| PT (1) | PT1070051E (no) |
| SI (1) | SI1070051T1 (no) |
| SK (1) | SK286425B6 (no) |
| TR (1) | TR200100142T2 (no) |
| TW (1) | TWI255812B (no) |
| UA (1) | UA70943C2 (no) |
| WO (1) | WO1999054302A1 (no) |
| YU (1) | YU62800A (no) |
| ZA (1) | ZA200006303B (no) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010073253A1 (en) * | 2008-12-22 | 2010-07-01 | Natco Pharma Limited | Method for preparing an optically active frovatriptan |
| WO2011095803A1 (en) * | 2010-02-02 | 2011-08-11 | Generics [Uk] Limited | Hplc method for analyzing frovatriptan |
| EP2816030A1 (en) | 2013-06-20 | 2014-12-24 | Duke Chem, S. A. | Process for the preparation of frovatriptan and its enantiomer |
| CN103421855B (zh) * | 2013-08-13 | 2016-04-13 | 凯莱英医药集团（天津）股份有限公司 | 一种制备琥珀酸夫罗曲坦关键中间体的方法 |
| CN104529871A (zh) * | 2014-12-22 | 2015-04-22 | 青岛正大海尔制药有限公司 | 一种琥珀酸呋罗曲坦的制备方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2528267A (en) * | 1950-10-31 | Eobeet j | ||
| NL7514300A (nl) * | 1975-12-09 | 1977-06-13 | Stamicarbon | Werkwijze voor de bereiding van optisch actief fenylglycineamide. |
| JPS6259274A (ja) * | 1985-05-29 | 1987-03-14 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 光学活性なフエニルセリン誘導体の製造方法 |
| US5827871A (en) | 1991-06-26 | 1998-10-27 | Smithkline Beecham Plc | Medicaments 1,2,3,4-tetrahydrocarbazoles and 5-HT1 agonist use thereof |
| GB9113802D0 (en) | 1991-06-26 | 1991-08-14 | Smithkline Beecham Plc | Medicaments |
| US5616603A (en) | 1995-05-26 | 1997-04-01 | Smithkline Beecham Plc | Enantiomers of carbazole derivatives as 5-HT1 -like agonists |
| GB9226530D0 (en) * | 1992-12-21 | 1993-02-17 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
| IL110255A (en) * | 1993-07-16 | 1998-12-06 | Merck & Co Inc | Creation and resolution of 2 tert-butylcarboxamidopiprazine |
| JPH07229341A (ja) * | 1994-02-15 | 1995-08-29 | Takero Mori | 観音開き扉用ロック |
| US5618948A (en) | 1995-05-26 | 1997-04-08 | Smithkline Beecham P.L.C. | Process for preparing an enantiomer of a carbazole derivative |
| US5917054A (en) | 1995-07-18 | 1999-06-29 | Smithkline Beecham P.L.C. | Process for preparing enantiomers of carbazole derivatives as 5-HT1 -like agonists |
-
1998
- 1998-04-16 GB GBGB9808069.0A patent/GB9808069D0/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-04-16 AR ARP990101781A patent/AR015771A1/es active IP Right Grant
- 1999-04-16 MX MXPA00010127A patent/MXPA00010127A/es active IP Right Grant
- 1999-04-16 BR BR9909627-7A patent/BR9909627A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-04-16 ID IDW20002365A patent/ID26783A/id unknown
- 1999-04-16 PL PL343528A patent/PL210864B1/pl unknown
- 1999-04-16 TR TR2001/00142T patent/TR200100142T2/xx unknown
- 1999-04-16 JP JP2000544643A patent/JP4756740B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-16 EE EEP200000597A patent/EE05156B1/xx unknown
- 1999-04-16 UA UA2000116417A patent/UA70943C2/uk unknown
- 1999-04-16 HU HU0101445A patent/HU230559B1/hu unknown
- 1999-04-16 MY MYPI99001476A patent/MY126530A/en unknown
- 1999-04-16 CN CNB998072516A patent/CN1200931C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-16 AU AU34370/99A patent/AU3437099A/en not_active Abandoned
- 1999-04-16 KR KR1020007011362A patent/KR100612183B1/ko active Protection Beyond IP Right Term
- 1999-04-16 SK SK1518-2000A patent/SK286425B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-04-16 EP EP99915957.7A patent/EP1070051B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-16 SI SI9931077T patent/SI1070051T1/sl unknown
- 1999-04-16 EA EA200001080A patent/EA004586B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-04-16 IL IL13901799A patent/IL139017A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-04-16 WO PCT/GB1999/001167 patent/WO1999054302A1/en active IP Right Grant
- 1999-04-16 DK DK99915957.7T patent/DK1070051T3/en active
- 1999-04-16 YU YU62800A patent/YU62800A/sh unknown
- 1999-04-16 PT PT99915957T patent/PT1070051E/pt unknown
- 1999-04-16 ES ES99915957.7T patent/ES2541432T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-16 CZ CZ20003823A patent/CZ297303B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-04-16 CA CA2328345A patent/CA2328345C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-03 TW TW088107131A patent/TWI255812B/zh active
-
2000
- 2000-10-13 NO NO20005158A patent/NO317883B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-10-13 US US09/689,661 patent/US6359146B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-16 HR HRP20000683AA patent/HRP20000683B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2000-11-03 ZA ZA200006303A patent/ZA200006303B/en unknown
-
2001
- 2001-11-20 HK HK01108166A patent/HK1037615A1/xx unknown
-
2015
- 2015-06-23 CY CY20151100532T patent/CY1116418T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK1797037T3 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 4- {4 - [({[4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] AMINO} CARBONYL) AMINO] PHENYOXY} N-methylpyridine-2-carboxamide | |
| US20130012712A1 (en) | Method for preparing disubstituted piperidine and intermediates | |
| US7741507B2 (en) | Process for preparing Valsartan | |
| JP2013504563A (ja) | インドリン誘導体の調製方法およびこれらの中間体 | |
| TW200808770A (en) | Novel processes for the preparation of DPP IV inhibitors | |
| KR20170029506A (ko) | 4-알콕시-3-히드록시피콜린산의 제조 방법 | |
| NO343437B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av forløperforbindelse for radioaktiv fluormerket organisk forbindelse | |
| NO317883B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av R-(+)-6-karboksamido-3-N-metylamino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol | |
| NO177531B (no) | Fremgangsmåte ved fremstilling av 1-(aminometyl) cykloheksaneddiksyre, samt et mellomprodukt til anvendelse i denne fremgangsmåten | |
| WO2017094031A2 (en) | Novel process for preparation of apremilast | |
| WO2005049568A1 (en) | A process for industrially viable preparation of (s,s,s) phenylmethyl-2-azabicyclo-[3.3.0]-octane-3-carboxylate tosylate | |
| JP2002512227A5 (no) | ||
| NO333957B1 (no) | Fremgangsmåte for syntesen av perindopril og dens farmasøytiske akseptable salter | |
| US3553197A (en) | 3-(3',4'-disubstituted phenyl)-2-methyl-aziridine-2- carboxylic acid or esters | |
| DK175858B1 (da) | Lysin-prolin-derivater | |
| Cecchinelli et al. | Stereoselective Michael additions on α-aminoacrylates as the key step to an l-Oic analogue bearing a quaternary stereocenter | |
| US7265238B2 (en) | Process for preparing methyl 4-(aminomethyl)benzoate | |
| NO146237B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av den terapeutisk aktive 4-(2-hydroksy-3-isopropylamino-propoksy)-indol | |
| NO176516B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasöytisk mellomprodukt, utgangsmateriale for fremstilling derav, og anvendelse ved videre fremstilling | |
| EA008644B1 (ru) | Способ синтеза периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей | |
| NO173864B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av bicykliske aminokarboksylsyrer, samt mellomprodukt for fremgangsmaaten | |
| NO179324B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av 5-kloroksindol | |
| JP2006306767A (ja) | アミノ酸誘導体又はその塩の回収方法 | |
| CH337544A (fr) | Procédé de préparation de N,N-dibenzyldipeptides ou N,N-dibenzylpolypeptides | |
| JP2000344754A (ja) | ５−（置換ベンジル）ヒダントインの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |