Procédé de préparation de N, N-dibenzyldipeptides
ou NN-dibenzylpolypeptides
Dans son brevet suisse N 331208 la titulaire a décrit un procédé pour la préparation de N-benzylpeptides de formule I, d'où l'on peut ensuite faire dériver les peptides libres correspondants de formule II. Ce procédé consiste à condenser le chlorhydrate de chlorure d'un N-benzyl-ou N, N-dibenzyl-a-amino- acide avec le chlorhydrate d'un ester aminoacide. On isole et purifie le chlorhydrate de 1'ester du
N-benzyl-ou N, N-dibenzyl-peptide formé, grâce à sa solubilité dans le chloroforme, puis on le saponifie par les alcalis. Le N-benzyl-ou N, N-dibenzyl-peptide obtenu est finalement hydrogénolysé.
EMI1.1
Y = H ou CHLCaHo
R = H, un radical alcoyle, aryle ou hétérocyclique
R'= H, un radical alcoyle, aryle ou hétérocyclique
identique ou non à R et pouvant, en outre,
être hydroxylé n = 0 ou un multiple de 1, compris entre 1 et 8 n'= 0 ou un multiple de 1, compris entre 1 et 8,
identique ou non à n.
Parmi les procédés récents de préparation des peptides, Boissonnas (Helv. Chim. Acta, 1951, 34, 874), Wieland (Ann., 1951, 572, 190) et Vaughan (J. Am. Chem. Soc., 1951, 73, 3547, 5553) ont décrit simultanément la condensation des anhydrides mixtes d'a-aminoacides bloques à l'amine, sur des aminoacides ou peptides bloqués au carboxyle.
Le blocage à l'amine doit, d'une part, permettre la solubilisation dans un solvant organique et, de ce fait, la préparation de l'anhydride mixte, d'autre part conduire à des intermédiaires peptidiques faciles à isoler et à cristalliser. Ce mode de blocage doit en outre permettre une libération aisée de la fonction aminée initiale sans que la liaison peptidique soit touchée.
Les auteurs précités ont utilisé principalement les a-amino-acides ou les peptides N-carbobenzyloxylés et phtalylés, obtenus selon Bergman (Ber. dtsch. chem. Ges., 1932, 65, 1192) par l'action du chloroformiate de benzyle sur la fonction a-aminée desdits a-aminoacides ou peptides. Outre que les dérivés ainsi obtenus sont difficiles à cristalliser, les résultats de la condensation peptidique sont variables, les cristallisations d'intermédiaires souvent difficiles, du fait de solubilités restreintes, et l'hydro- génolyse du N-carbobenzyloxy-peptide obtenu parfois malaisée.
La titulaire a trouvé qu'il est particulièrement avantageux d'utiliser pour la synthèse peptidique les dérives N, N-dibenzylés des a-aminoacides dont le procédé de préparation a été décrit dans le brevet suisse ? 336838 et de les transformer en anhydrides mixtes, de préférence par action du chloroformiate d'éthyle.
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de N, N-dibenzyldipeptides ou N, Ndibenzylpolypeptides de formule générale
EMI2.1
dans laquelle R représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle, aryle ou hétérocyclique, R'repré- sente de l'hydrogène, le groupe carboxyle ou un radical alcoyle, aryle ou hétérocyclique identique ou non à R, pouvant en outre être hydroxylé ou non, R"représente OH ou un reste d'aminoacide ou de peptide, n est 0 ou un nombre entier compris entre 1 et 8, n'est 0 ou un nombre entier compris entre 1 et 8, identique ou non à n.
Ce procédé consiste à faire réagir un anhydride mixte alcoylcarbonique d'un aminoacide ou peptide dibenzylé à l'azote, sur un aminoacide ou un peptide dont le groupe carboxyle est protégé et à saponifier ce groupe protégé du peptide N, N-dibenzylé formé pour régénérer le carboxyle libre.
Par rapport aux dérivés N-carbobenzyloxylés, les aminoacides N, N-dibenzylés utilisés, sous forme d'anhydrides mixtes, comme composés de départ dans le procédé suivant l'invention, offrent l'avantage considérable d'être stables, de présenter une grande solubilité dans la plupart des solvants organiques, même non miscibles à l'eau (leur solvant de cristallisation est souvent l'éther de pétrole) et de conduire à des peptides N, N-dibenzylés parfaitement définis, stables, à points de fusion élevés, eux-mêmes solubles dans la majeure partie des solvants organiques.
L'isolement et la cristallisation des produits de la condensation peptidique sont, de ce fait, aisés et les rendements de l'opération dépassent en général 90 /0.
La fonction aminée conservant son caractère basique, on peut, de plus, préparer des chlorhydrates souvent plus commodes à manipuler. En outre, l'hydrogénolyse des produits finals est quantitative et très rapide.
La préparation de l'anhydride mixte de départ peut se faire comme suit : on fait réagir à une température de préférence voisine de 0O C, dans un solvant organique tel que, par exemple, le chloroforme, un a-aminoacide ou un peptide N, N-dibenzylé sur un agent de formation d'anhydride mixte comme le chloroformiate d'éthyle, en présence d'un agent de fixation de l'acide chlorhydrique, par exemple la triéthylamine.
La solution d'anhydride mixte ainsi obtenue peut être directement traitée à une température de préfé- rence voisine de 0 C par un a-aminoacide ou un peptide bloqué au carboxyle, c'est-à-dire, par exemple, sous forme d'un de ses esters. On isole et cristallise directement le N, N-dibenzyl-peptide bloqué au carboxyle ainsi obtenu, de préférence, à l'état de chlorhydrate ou à l'état d'ester N, N-dibenzylé libre.
Les exemples suivants illustrent l'invention.
Les points de fusion sont des points de fusion instantanés déterminés sur bloc Maquenne.
Exemple I
Préparation
de la N, N-dibenzyl-, o, lycyl-glycine
EMI2.2
a) Préparation préalable d'une solution
chloroformique d'anhydride mixte
ethylcarbonique de la dibenzyl-glycine
EMI2.3
On dissout par chauffage 5, 1 g de dibenzylglycocolle dans 75 cl ; de chloroforme anhydre et ajoute 3, 5 cm3 de triéthylamine. Après avoir refroidi à10 C, on introduit 2, 2 cm de chloroformiate d'éthyle puis maintient la température vers oxo C pendant trente minutes.
On obtient ainsi une solution d'anhydride mixte qui peut être utilisée directement pour la condensation. b) Condensation de l'anhydride mixte
avec le glycinate d'éthyle
On dissout en tiédissant 2, 8 g de chlorhydrate de glycinate d'éthyle dans 25 cm3 de chloroforme et ajoute 3, 5 cm de triéthylamine. Après avoir refroidi vers 00 C, on verse dans la solution d'anhy- dride mixte, préparée selon a), que l'on a préala- blement refroidie à 10 C. On règle la vitesse d'introduction et le refroidissement pour que la température du mélange réactionnel reste inférieure à 0O C.
On maintient cette température pendant encore une demi-heure, après avoir versé toute la solution d'ester de l'aminoacide. On laisse ensuite le mélange se réchauffer jusqu'à la température du laboratoire puis on l'abandonne pendant une heure.
Après lavages usuels, on traite à deux reprises par 20 cm3 d'acide chlorhydrique pour transformer 1'ester du dibenzyl-peptide formé en chlorhydrate. On sè- che, évapore, lave le chloroforme à l'éther et sèche.
On obtient ainsi 7, 5 g, soit un rendement presque quantitatif en chlorhydrate de dibenzyl-glycyl-glycinate d'éthyle, F. 155-157¯, Après recristallisation dans le mélange éthanoléther (1 : 2), le produit fond à 160-161etc.
Analyse: C20H24O3N2, ClH =376, 9
Calcule :
C /o 63, 7 H /o 6, 7 NO/o 7, 4 Cl /o 9, 4
Trouvé :
C % 63, 8 HO/o 6, 7 N % 7, 4 CIO/o 9, 6 c) Saponification du chlorhydrate de
N, N-dibenzyl-glycyl-glycinate d'éthyle
On dissout 4 g de chlorhydrate d'ester non recristallisé dans 7 cm3 de potasse méthanolique à 20 /o, chauffe pendant cinq minutes au reflux et ajoute à la solution chaude 15 cm3 d'eau, puis 3, 6 cm3 d'acide acétique. On obtient ainsi une solution limpide que l'on refroidit lentement. Après repos en glacière, on essore, lave et sèche.
On aboutit à 3 g (90 /0) de produit, F. 138-140¯C, soluble dans l'acide acétique, insoluble dans l'eau et le chloroforme.
La N, N-dibenzyl-glycyl-glycine obtenue est identique au produit décrit dans le brevet suisse N} 331208 de la titulaire. Cette substance fournit par hydrogénolyse en milieu acétique, et en présence de noir palladié, la glycyl-glycine avec un rendement pratiquement quantitatif.
Exemple 2
Préparation
de la N, N-dibenzyl-glycyl-DL-valine
EMI3.1
a) Préparation préalable d'une solution
chloroformique de l'anhydride mixte
Úthylcarbonique de la dibenzyl-glycine
Cette solution est préparée à partir de 5, 10g de N, N-dibenzyl-glycine dans les conditions décrites dans l'exemple 1. b) Condensation de l'anhydride mixte
avec l'ester éthylique de DL-valine
On opère comme dans l'exemple 1 (b) en mettant en ceuvre une solution chloroformique de 3, 65 g de chlorhydrate de 1'ester éthylique de DLvaline dans 36 cm3 de chloroforme et 3, 5 cm3 de triéthylamine. On aboutit finalement à 7, 7 g (92 /o) de chlorhydrate de 1'ester éthylique de N, N-diben zyl-glycyl-DL-valine, F. 140"C.
Après recristalli- sation en mélange acétate d'éthyle-éther de pétrole
(1 : 2) le point de fusion est de 140-145 C. Le composé est soluble dans l'eau, l'alcool, le chloroforme et le benzène, insoluble dans l'Úther.
Ce composé est nouveau.
Analyse : C23H31O3N2Cl= 419, 0
Calculé :
C"/o65, 9 H"/o7, 5 NO/o 6, 7 CIO/o 8, 5
Trouvé :
Coco 66, 2 H % 7, 5 NO/o 6, 6 CIO/o 8, 6 c) Saponification du chlorhydrate de
l'ester Úthylique de N,N-dibenzyl-gly
cyl-DL-valine
On dissout la totalité de 1'ester obtenu ci-dessus dans 78 cm3 de méthanol, ajoute 20 cm3 de soude 2 N et abandonne au repos pendant une nuit. Après addition de 2, 5 cm3 d'acide acétique et dilution par 80 cm3 d'eau, on distille le méthanol sous vide à 500 C, filtre et lave. On obtient ainsi 6, 3 g (95 /o) de N, N-dibenzyl-glycyl-DL-valine, F. 125-127C.
Par recristallisation en mélange acétate d'éthyleéther de pétrole (1 : 1), le point de fusion est de 127-1280 C. Le composé est soluble dans l'alcool et le chloroforme, insoluble dans l'éther de pétrole.
Ce composé est nouveau.
Analyse: C21H26O3N2=354, 4
Calculé :
C % 71, 2 H % 7, 4 0"/ou3, 5 N /o 7, 9
Trouvé :
C % 71, 4 H % 7, 4 O % 13, 4 N /o 7, 8
On peut transformer par hydrogénolyse la N, N dibenzyl-glycyl-DL-valine en glycyl-DL-valine comme suit :
L'hydrogÚnolyse est effectuée en présence de noir palladié que l'on prépare par hydrogénation d'un mélange de 1, 75 g de noir végétal et de 8, 75 cm3 de solution de chlorure palladeux à 2 /0.
Après avoir séparé le catalyseur par filtration, on l'ajoute à 3, 5 g de N, N-dibenzyl-glycyl-DL-valine obtenue selon l'exemple 2, que l'on a dissoute dans 108 cm3 d'éthanol à 50 /o. On chauffe à 700 C et hydrogène sous agitation. La quantité théorique d'hydrogène est fixée en moins d'une heure. On filtre, évapore à sec et reprend par l'éthanol. On obtient ainsi 1, 5 g (87 /0) de glycyl-DL-valine.
Après recristallisation dans l'alcool aqueux (6 : 1), le point de fusion est de 2500 C.
L'hydrogénolyse peut également être effectuée dans 10 volumes d'acide acétique. Elle est alors terminée en dix minutes et le rendement atteint 92 /o.
En procédant de la manière décrite dans les exemples 1 et 2 et en utilisant les composés de départ énumérés dans le tableau qui suit, on peut obtenir d'autres N, N-dibenzyl-peptides.
TABLEAU
EMI4.1
<tb> <SEP> Produits <SEP> obtenus <SEP> après
<tb> Exemple <SEP> Composes <SEP> de <SEP> départ
<tb> <SEP> Condensation <SEP> Saponification
<tb> <SEP> 3 <SEP> Anhydride <SEP> mixte <SEP> Chlorhydrate <SEP> de <SEP> l'es- <SEP> Chlorhydrate <SEP> de <SEP> l'ester <SEP> N'-(N,N- <SEP> dibenzyl-gly
<tb> <SEP> éthylcarbonique <SEP> de <SEP> ter <SEP> éthylique <SEP> de <SEP> la <SEP> éthylique <SEP> de <SEP> la <SEP> N'-cyl)-DL-sérine <SEP>
<tb> <SEP> la <SEP> N, <SEP> N-dibenzyl-DL-sérine <SEP> (N, <SEP> N-dibenzyl-glycyl)- <SEP>
<tb> <SEP> glycine <SEP> DL-sÚrine
<tb> <SEP> Rendement:
<SEP> 95 <SEP> %
<tb> <SEP> F. <SEP> = <SEP> 160¯C
<tb> <SEP> (après <SEP> recristallisation)
<tb> <SEP> 4 <SEP> <SEP> Chlorhydrate <SEP> de <SEP> l'es-Chlorhydrate <SEP> de <SEP> 1'ester <SEP> Acide <SEP> N, <SEP> N-dibenzyl
<tb> <SEP> ter <SEP> diéthylique <SEP> de <SEP> diéthylique <SEP> de <SEP> l'acide <SEP> glycyl-L-glutamique <SEP>
<tb> <SEP> 1'acide <SEP> L-glutamique <SEP> N, <SEP> N-dibenzyl-glycyl-L
<tb> <SEP> glutamique
<tb> <SEP> I. <SEP>
<tb>
<SEP> Rendement <SEP> : <SEP> 90 <SEP> ouzo <SEP> Rendement <SEP> : <SEP> 95 <SEP> O/o <SEP>
<tb> <SEP> F. <SEP> = <SEP> 120-1220 <SEP> C <SEP> F. <SEP> = <SEP> 176-178 <SEP> C
<tb> <SEP> (apr¯s <SEP> cristallisation) <SEP> (ap. <SEP> recristallisation)
<tb> <SEP> 5 <SEP> ¯ <SEP> Chlorhydrate <SEP> de <SEP> l'es- <SEP> Chlorhydrate <SEP> de <SEP> l'ester <SEP> Dibenzyl-glycyl-DL
<tb> <SEP> ter <SEP> méthylique <SEP> du <SEP> méthylique <SEP> du <SEP> N, <SEP> N-di- <SEP> tryptophane
<tb> <SEP> DL-tryptophane <SEP> benzyl-glycyl-DL-tryp- <SEP>
<tb> <SEP> tophane <SEP> Rendement <SEP> :
<SEP> 86 <SEP> %
<tb> <SEP> F. <SEP> = <SEP> 140 <SEP> C <SEP>
<tb> <SEP> (ap. <SEP> recristallisation)
<tb> <SEP> 6 <SEP> Anhydride <SEP> mixte <SEP> Chlorhydrate <SEP> de <SEP> l'es- <SEP> Chlorhydrate <SEP> du <SEP> N'-(N, <SEP> Acide <SEP> N'-(N,N-diben
<tb> <SEP> éthylcarbonique <SEP> de <SEP> ter <SEP> éthylique <SEP> de <SEP> N-dibenzyl-DL-a-ala-zyl-DL-a-alanyl)
<tb> <SEP> la <SEP> N, <SEP> N-dibenzyl-DL-l'acide <SEP> DL-a-amino-nyl)-DL-a-aminobuty-DL-a-aminobutyri- <SEP>
<tb> <SEP> α-alanine <SEP> <SEP> butyrique <SEP> rate <SEP> d'Úthyle <SEP> que
<tb> <SEP> Rendement <SEP> : <SEP> 94,5 <SEP> % <SEP> Rendement <SEP> :
<SEP> 97 <SEP> %
<tb> <SEP> F. <SEP> = <SEP> 147-149 <SEP> C <SEP> F. <SEP> = <SEP> 1450 <SEP> C <SEP>
<tb> <SEP> (après <SEP> recristallisation) <SEP> (ap. <SEP> recristallisation)
<tb> <SEP> 7 <SEP> 1 <SEP> Anhydride <SEP> mixte <SEP> Chlorhydrate <SEP> de <SEP> l'es-Chlorhydrate <SEP> de <SEP> 1'ester <SEP> N'- <SEP> (N, <SEP> N-dibenzyl-DL
<tb> <SEP> | <SEP> éthylcarbonique <SEP> de <SEP> ter <SEP> méthylique <SEP> du <SEP> mÚthylique <SEP> du <SEP> N'-(N,N- <SEP> α-alanyl)-DL-tryp-
<tb> <SEP> la <SEP> NN-dibenzyl-DL-tryptophane <SEP> dibenzyl-DL-a-alanyl)-tophane <SEP>
<tb> <SEP> a-alanine <SEP> DL-tryptophane
<tb> <SEP> Rendement <SEP> : <SEP> 96,5 <SEP> % <SEP> Rendement <SEP> :
<SEP> 98,5 <SEP> %
<tb> <SEP> F. <SEP> = <SEP> 130-135o <SEP> C <SEP> F. <SEP> = <SEP> 223 <SEP> C <SEP>
<tb> <SEP> (ap. <SEP> recristallisation)
<tb> <SEP> I <SEP> I <SEP>
<tb> <SEP> 8 <SEP> 1 <SEP> Anhydride <SEP> mixte <SEP> Chlorhydrate <SEP> de <SEP> l'es-Chorhydrate <SEP> de <SEP> l'ester <SEP> N'- <SEP> (N, <SEP> N-dibenzyl-DL- <SEP>
<tb> <SEP> éthylcarbonique <SEP> de <SEP> ter <SEP> éthylique <SEP> de <SEP> la <SEP> éthylique <SEP> de <SEP> laN'- <SEP> (N, <SEP> N- <SEP> a-aminobutyryl)-gly- <SEP>
<tb> <SEP> l'acide <SEP> N, <SEP> N-diben-glycine <SEP> dibenzyl-DL-a-amino-I <SEP> cine <SEP>
<tb> <SEP> zyl-DL-a-aminobu-butyryl)
-glycine
<tb> <SEP> tyrique
<tb> <SEP> Rendement <SEP> : <SEP> 70 <SEP> ouzo <SEP> Rendement <SEP> : <SEP> 97 <SEP> %
<tb> <SEP> F. <SEP> = <SEP> 140¯ <SEP> C <SEP> F. <SEP> = <SEP> 175¯C
<tb> <SEP> (apr¯s <SEP> recristallisation) <SEP> (chlorhydrate)
<tb>
TABLEAU (suite)
EMI5.1
<tb> <SEP> Produits <SEP> obtenus <SEP> après
<tb> Exemple <SEP> Composés <SEP> de <SEP> départ
<tb> <SEP> Condensation <SEP> Saponification
<tb> <SEP> 9 <SEP> Anhydride <SEP> mixte <SEP> Chlorhydrate <SEP> de <SEP> l'es-Chlorhydrate <SEP> du <SEP> N'-(N, <SEP> Acide <SEP> N'- <SEP> (N, <SEP> N-diben- <SEP>
<tb> <SEP> éthylcarbonique <SEP> de <SEP> ter <SEP> éthylique <SEP> de <SEP> N-dibenzyl-DL-a-ami-zyl-DL-a-aminobu
<tb> <SEP> l'acide <SEP> N, <SEP> N-diben-l'acide <SEP> a-aminobuty-no-butyryl)-DL-a-ami-tyryl)
-DL-a-amino- <SEP>
<tb> <SEP> zyl-DL-a-aminobu-rique <SEP> nobutyrate <SEP> d'éthyle <SEP> butyrique
<tb> <SEP> tyrique
<tb> <SEP> Rendement <SEP> : <SEP> 79 <SEP> O/o <SEP> Rendement <SEP> : <SEP> 85 <SEP> O/o <SEP>
<tb> <SEP> F. <SEP> = <SEP> 148 <SEP> C <SEP> F. <SEP> = <SEP> 175 <SEP> C <SEP> (chlor
<tb> <SEP> (après <SEP> recristallisation) <SEP> hydrate <SEP> après <SEP> recris
<tb> <SEP> tallisation)
<tb> <SEP> Acide <SEP> libre <SEP> :
<SEP>
<tb> <SEP> F. <SEP> = <SEP> 155"C <SEP>
<tb> <SEP> 10 <SEP> Anhydride <SEP> mixte <SEP> Chlorhydrate <SEP> de <SEP> l'es-Ester <SEP> méthylique <SEP> du <SEP> N-N- <SEP> (N, <SEP> N-dibenzyl-DL
<tb> <SEP> éthylcarbonique <SEP> de <SEP> ter <SEP> méthylique <SEP> du <SEP> (N, <SEP> N-dibenzyl-DL-a- <SEP> a-aminobutyryl)-DL- <SEP>
<tb> <SEP> l'acide <SEP> N, <SEP> N-diben-DL-tryptophane <SEP> aminobutyryl)-DL-tryp-tryptophane
<tb> <SEP> zyl-DL-a-aminobu-tophane <SEP>
<tb> <SEP> tyrique
<tb> <SEP> Rendement <SEP> : <SEP> 63 <SEP> ouzo <SEP> Rendement <SEP> :
<SEP> 85 <SEP> O/o <SEP>
<tb> <SEP> F. <SEP> = <SEP> 147-148o <SEP> C <SEP> F. <SEP> = <SEP> 220o <SEP> C <SEP>
<tb> <SEP> (après <SEP> recristallisation) <SEP> (ap. <SEP> recristallisation)
<tb> <SEP> 11 <SEP> Anhydride <SEP> mixte <SEP> Chlorhydrate <SEP> de <SEP> l'es-Ester <SEP> méthylique <SEP> du <SEP> N'-N'- <SEP> (N, <SEP> N-dibenzyl-DL
<tb> <SEP> éthylcarbonique <SEP> de <SEP> ter <SEP> méthylique <SEP> du <SEP> (N, <SEP> N-dibenzyl-DL-nor- <SEP> norvalyl)-DL-trypto- <SEP>
<tb> <SEP> la <SEP> N, <SEP> N-dibenzyl-DL- <SEP> tryptophane <SEP> valyl)-DL-tryptophane <SEP> phane
<tb> <SEP> norvaline
<tb> <SEP> Rendement <SEP> : <SEP> 73 <SEP> O/o <SEP> Rendement <SEP> :
<SEP> 94 <SEP> O/o <SEP>
<tb> <SEP> F. <SEP> = <SEP> 100 <SEP> C <SEP> F. <SEP> = <SEP> 201 <SEP> C <SEP>
<tb> <SEP> (la <SEP> molécule <SEP> renfermant <SEP> (ap. <SEP> recristallisation)
<tb> <SEP> 1/2 <SEP> molécule <SEP> d'acétate
<tb> <SEP> d'Úthyle)
<tb> <SEP> 12 <SEP> Anhydride <SEP> mixte <SEP> ¯ <SEP> Ester <SEP> mÚthylique <SEP> du <SEP> N'- <SEP> N'-(N,N-dibenzyl-DL
<tb> <SEP> éthylcarbonique <SEP> de <SEP> (N, <SEP> N-dibenzyl-DL-leu-leucyl)-D <SEP> L-trypto
<tb> <SEP> la <SEP> N, <SEP> N-dibenzyl-leu- <SEP> cyl)-DL-tryptophane <SEP> phane
<tb> <SEP> cine
<tb> <SEP> F. <SEP> = <SEP> 121 <SEP> C <SEP> Rendement <SEP> :
<SEP> 94 <SEP> zozo <SEP>
<tb> <SEP> (avec <SEP> 1/2 <SEP> molécule <SEP> F. <SEP> = <SEP> 166-168o <SEP> C <SEP>
<tb> <SEP> d'éther <SEP> isopropylique <SEP> (ap. <SEP> recristallisation) <SEP>
<tb> <SEP> de <SEP> solvatation)
<tb> <SEP> 13 <SEP> Anhydride <SEP> mixte <SEP> Chlorhydrate <SEP> de <SEP> l'es-Ester <SEP> éthylique <SEP> de <SEP> l'acide <SEP> Acide <SEP> N- <SEP> (N, <SEP> N-diben
<tb> <SEP> éthylcarbonique <SEP> de <SEP> ter <SEP> éthylique <SEP> de <SEP> N'- <SEP> (N, <SEP> N-dibenzyl-DL- <SEP> zyl-DL-a-alanyl-DL- <SEP>
<tb> <SEP> N'- <SEP> (N, <SEP> N-dibenzyl-l'acide <SEP> DL-a-amino-a-alanyl-DL-trypto-tryptophyl)-DL-a- <SEP>
<tb> <SEP> DL-a-alanyl)
-trypto-butyrique <SEP> phyl)-DL-a-aminobuty-aminobutyrique
<tb> <SEP> phane <SEP> rique
<tb> <SEP> Rendement <SEP> : <SEP> 79 <SEP> /o <SEP> Rendement <SEP> quantitatif
<tb> <SEP> F. <SEP> = <SEP> 166 <SEP> C <SEP> F. <SEP> = <SEP> 168 <SEP> C
<tb> <SEP> (après <SEP> recristallisation)
<tb> <SEP> I <SEP>
<tb>