CH676002A5

CH676002A5 - Ethyl apo:vincaminate prepn. - by esterification of vincamine with ethanol in presence of alkali metal followed by saponification

Info

Publication number: CH676002A5
Application number: CH208086A
Authority: CH
Inventors: Giovanni Dr Benardelli
Original assignee: Arysearch Arylan Ag
Priority date: 1986-05-23
Filing date: 1986-05-23
Publication date: 1990-11-30

Abstract

Ethyl apovincaminate of formula (I) is prepd. by (i) esterifying vincamine with ethanol in the presence of alkali metal and formic acid treatment; (ii) treating anhydrous vincamine derived from tabersonine by semi-synthetic method with formic acid, or (iii) saponification of vincamine and vincaminic acid resulting from esterification with diazo ethane. USE/ADVANTAGE - The prod. is useful as cerebral vasodilating agent. The method is new and gives better prod.. In an example, vincamine 10g, derived from tabersonine 12.5g, is suspended in absolute ethanol 400ml. Sodium 0.7g is added and the mixture is refluxed for 20 min. at 150 deg.C. 95% of the ethanol is distilled off and ethyl vincaminate (7.5g) is crystallised out. This is then treated with formic acid to give required prod..

Description

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CH 676 002 A5 CH 676 002 A5

Descrizione Description

La presente invenzione si riferisce ad un procedimento per la preparazione dell'apovincaminato di etile e più precisamente esso riguarda un procedimento integrale riferito a tale prodotto. The present invention relates to a process for the preparation of ethyl apovincaminate and more precisely it concerns an integral process referred to this product.

L'apovincaminato di etile ha la formula: Ethyl apovincaminate has the formula:

Sono noti procedimenti per ottenere l'apovincaminato di etile come quelli del brevetto svizzero no. 580 628, e dei brevetti francese no. 2 191 894 e spagnolo no. 505 154. Nella realizzazione di questi procedimenti a partire dalla vincamina sorgevano problemi, o in relazione alla foro incompletezza o dovendosi adattare preventivamente la vincamina stessa, per esempio mediante prolungato trattamento di essiccazione. Methods are known for obtaining ethyl apovincaminate such as those of the Swiss patent no. 580 628, and French patents no. 2 191 894 and Spanish no. 505 154. Problems arose in the implementation of these procedures starting from vincamine, either in relation to incompleteness or having to adapt the vincamine itself beforehand, for example by prolonged drying treatment.

Inoltre la trasformazione del la vincamina in apovincamina comportava di necessità la formazione relativamente cospicua di sottoprodotti in conseguenza di troppo aggressive condizioni operative determinate dal tipo di solventi impiegati, dalle temperature adottate e dalla scelta dei prodotti ausiliari. In particolare questi sottoprodotti, che si accompagnavano all'apovincamina, erano poi difficilmente separabili o la loro possibile separazione non veniva effettuata perchè troppo costosa, sicché in questa situazione veniva impedito l'ottenimento di una resa ottimale in apovincaminato di etile. Furthermore, the transformation of la vincamine into apovincamine necessarily required the relatively large formation of by-products as a consequence of too aggressive operating conditions determined by the type of solvents used, the temperatures adopted and the choice of auxiliary products. In particular, these by-products, which were accompanied by apovincamine, were then difficult to separate or their possible separation was not carried out because it was too expensive, so that in this situation the achievement of an optimal yield in ethyl apovincaminate was prevented.

Sulla preparazione dei suddetto estere si reflettevano anche inconvenienti rimasti irrisolti in sede di produzione della vincamina attraverso metodi sia semisintetici sia di sintesi totale, poiché tali metodi comportavano lunghi tempi di preparazione e rese limitate. On the preparation of the aforementioned ester also drawbacks remained unresolved in the production of vincamine through both semi-synthetic and total synthesis methods, since these methods involved long preparation times and limited yields.

Nel brevetto svizzero no. 664 153 depositato il 28 febbraio 1985 dalla stessa Richiedente viene descritto e rivendicato un procedimento per la preparazione della vincamina, che è di semisintesi in quanto parte dalla tabersonina, ia quale, come è noto, è un alcaloide estratto dai semi della specie botanica Voa-canga, procedimento che comprende le seguenti fasi: In the Swiss patent no. 664 153 filed on February 28, 1985 by the same Applicant, a process for the preparation of vincamine is described and claimed, which is semisynthesis since it starts from tabersonine, which, as is known, is an alkaloid extracted from the seeds of the botanical species Voa- canga, procedure which includes the following steps:

- idrogenazione della tabersonina, anche in forma di sale, in soluzione in autoclave mediante idrogeno in presenza di nickel, preparato secondo Raney e reso anidro, ad una pressione compresa fra 8 e 30 atm. e a temperatura compresa fra 25° e 30°C per formare vincadifformina, senza però isolare quest'ultima per il proseguimento del procedimento; - hydrogenation of tabersonin, also in the form of salt, in an autoclave solution by means of hydrogen in the presence of nickel, prepared according to Raney and made anhydrous, at a pressure between 8 and 30 atm. and at a temperature between 25 ° and 30 ° C to form vincadifformin, without however isolating the latter for the continuation of the process;

- salificazione in reattore con un acido per bloccare nella vincadifformina, sempre nella medesima soluzione, l'azoto terziario ed evitare così la formazione dell'N-ossido; - salification in reactor with an acid to block tertiary nitrogen in vincadifformin, always in the same solution, and thus avoid the formation of N-oxide;

- ossidazione della vincadifformina così salificata mediante una quantità equimolecolare espressa in acido permaleico di una miscela anidra, che è solida a temperatura ambiente, costituita da acido maleico e acido permaleico in percentuali variabili dal 40% al 50% di acido permaleico e come tale direttamente solubile nella soluzione di reazione, tale ossidazione svolgendosi ad una temperatura compresa fra -10°C e +5°C per una durati inferiore ad un'ora e mezza e dando luogo alla formazione di 3-ossivincadifformina, sempre nella medesima soluzione, senza però isolare quest'ultima per il proseguimento del procedimento; - oxidation of vincadifformin thus salified by an equimolecular quantity expressed in permaleic acid of an anhydrous mixture, which is solid at room temperature, consisting of maleic acid and permaleic acid in percentages ranging from 40% to 50% of permalic acid and as such directly soluble in the reaction solution, this oxidation taking place at a temperature between -10 ° C and + 5 ° C for a duration of less than one and a half hours and giving rise to the formation of 3-oxydincadifformin, always in the same solution, without however isolating the latter for the continuation of the procedure;

- trasposizione della 3-ossivincadifformina così ottenuta in vincamina epivincamina e apovincamina per riscaldamento della soluzione ad una temperatura compresa fra 30°C e 50°C per 2-4 ore; - transposition of the 3-oxyvincadifformin thus obtained into vincamine epivincamine and apovincamine by heating the solution to a temperature between 30 ° C and 50 ° C for 2-4 hours;

- isolamento della vincamina così ottenuta per precipitazione della soluzione con ammoniaca e successiva filtrazione. - isolation of the vincamine thus obtained by precipitation of the solution with ammonia and subsequent filtration.

La miscela di acido maleico e acido permaleico, ottenuta per reazione dell'anidride maleica con acqua ossigenata, si presenta anidra e, alla temperatura ambiente, allo stato solido. The mixture of maleic acid and permalic acid, obtained by reaction of maleic anhydride with hydrogen peroxide, is anhydrous and, at room temperature, in the solid state.

Poiché anche i solventi impiegati sono anidri, il procedimento si svolge in condizioni rigorosamente anidre. Ne consegue che la vincamina precipitata dalla soluzione con l'ammoniaca e successivamente filtrata risulta trovarsi in condizione anidra in tale fase del procedimento secondo il citato brevetto svizzero della stessa Richiedente. Since the solvents used are also anhydrous, the process takes place under strictly anhydrous conditions. It follows that the vincamine precipitated from the solution with the ammonia and subsequently filtered appears to be in an anhydrous condition at this stage of the process according to the aforementioned Swiss patent of the same Applicant.

Inoltre le condizioni operative del procedimento secondo il suddetto brevetto svizzero sono notevolmente semplificate e il tempo di preparazione della vincamina risulta di molto abbreviato, mentre la resa è ottimale. Furthermore, the operating conditions of the process according to the aforementioned Swiss patent are considerably simplified and the preparation time of the vincamine is much shorter, while the yield is optimal.

Per la preparazione di esteri alchilici da tempo si conosce l'impiego di diazo-alcani che nella reazione con un acido organico provocano la formazione del gruppo alcossilico negli esteri stessi. For the preparation of alkyl esters, the use of diazo-alkanes has been known for some time, which in the reaction with an organic acid cause the formation of the alkoxy group in the esters themselves.

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L'invenzione formante oggetto della presente domanda di brevetto, partendo anche dalla constatazione che la vincamina ottenuta nella sopradefinita fase del procedimento secondo il brevetto svizzero della stessa Richiedente si trova in condizione anidra e si presenta in grandi quantitativi ottenuti in tempi relativamente brevi, è diretta a realizzare un procedimento integrale di preparazione di apovincaminato di etile che sfrutti i vantaggi insiti nel procedimento di semisintesi descritto nel citato brevetto della stessa Richiedente e acquisti in parte con la medesima vincamina così ottenuta e che eviti o quanto meno limiti la indesiderata formazione di prodotti secondari. The invention forming the subject of the present patent application, also starting from the observation that the vincamine obtained in the aforementioned phase of the process according to the Swiss patent of the same Applicant is in an anhydrous condition and occurs in large quantities obtained in relatively short times, is direct to carry out an integral preparation process of ethyl apovincaminate which exploits the advantages inherent in the semisynthesis process described in the aforementioned patent of the same Applicant and purchases in part with the same vincamine thus obtained and which avoids or at least limits the undesired formation of secondary products .

La presente invenzione consiste nel fatto che si impiega la vincamina allo stato anidro ottenuta da tabersonina mediante un metodo di semisintesi e dal fatto che detta vincamina viene come tale senz'altro trasformata in vincaminato di etile, che a sua volta viene trasformato in apovincaminato di etile mediante trattamento con acido formico. The present invention consists in the fact that the vincamine in the anhydrous state obtained from tabersonin by means of a semi-synthesis method is used and the fact that said vincamine is as such certainly transformed into ethyl vincaminate, which in turn is transformed into ethyl apovincaminate by treatment with formic acid.

Per la sua trasformazione in vincaminato di etile si saponifica detta vincamina e l'acido vincaminico risultante viene esterificato con diazo-etano. in via alternativa si ottiene il vincaminato di etile da detta vincamina mediante esterificazione con alcool etilico in presenza di un metallo alcalino, per esempio sodio. For its transformation into ethyl vincaminate, said vincamine is saponified and the resulting vincaminic acid is esterified with diazo-ethane. alternatively, ethyl vincaminate is obtained from said vincamine by esterification with ethyl alcohol in the presence of an alkaline metal, for example sodium.

Vantaggiosamente la vincamina impiegata non necessita di venire preventivamente essiccata a fondo, perchè essa viene utilizzata allo stato anidro come risultante dalla corrispondente fase del procedimento relativo al citato brevetto della stessa Richiedente. Advantageously, the vincamine used does not need to be thoroughly dried beforehand, because it is used in the anhydrous state as resulting from the corresponding phase of the process relating to the aforementioned patent of the same Applicant.

In definitiva si ottiene una soddisfacente resa in apovincaminato di etile, che risulta puro, per il fatto che il procedimento secondo ia presente domanda di brevetto si svolge in condizioni operative compatibili con il rispetto delle caratteristiche di stabilità molecolare dell'intermedio vincamina. Ultimately, a satisfactory yield in ethyl apovincaminate is obtained, which is pure, due to the fact that the process according to the present patent application takes place in operating conditions compatible with the respect of the molecular stability characteristics of the intermediate vincamine.

L'ottenimento dell'apovincaminato di etile a partire dalla tabersonina mediante il procedimento secondo la presente domanda di brevetto appare particolarmente utile poiché, come è noto, detto prodotto trova importante impiego in terapia come vasodilatatore cerebrale. The obtainment of ethyl apovincaminate starting from tabersonin by the process according to the present patent application appears particularly useful since, as is known, said product finds important use in therapy as a cerebral vasodilator.

Qui di seguito vengono descritti due esempi di realizzazione della presente invenzione: Two examples of embodiments of the present invention are described below:

Esempio 1 Example 1

Da 10 g di vincamina, ottenuta da g 12,5 di tabersonina base secondo il brevetto svizzero no. 644 153 della stessa Richiedente, si ottengono per saponificazione 9,4 g di acido vincaminico. Si prepara una sospensione di 9 g di acido vincaminico in 100 mi di cloruro di metilene, la quale viene poi agitata e mantenuta a temperatura di 0°C. A tale sospensione si aggiunge una soluzione a 0°C di diazo-etano in etere, avendo ottenuto il composto da 12 g di nitroso-etilurea. Si agita per 2 ore dopo di che si riporta a temperatura ambiente. Dopo aggiunta di 20 mi di acido acetico ed agitazione per 2 ore, si evaporano i solventi e si riprende il residuo mediante cloruro di metilene. From 10 g of vincamine, obtained from 12.5 g of tabersonin base according to the Swiss patent no. 644 153 of the same Applicant, 9.4 g of vincaminic acid are obtained by saponification. A suspension of 9 g of vincaminic acid in 100 ml of methylene chloride is prepared, which is then stirred and maintained at a temperature of 0 ° C. To this suspension is added a solution at 0 ° C of diazo-ethane in ether, having obtained the compound of 12 g of nitrous-ethylurea. It is stirred for 2 hours after which it is brought back to room temperature. After addition of 20 ml of acetic acid and stirring for 2 hours, the solvents are evaporated and the residue is taken up in methylene chloride.

La parte insolubile viene agitata in sospensione in una soluzione di bicarbonato sodico, poi viene lavata con acqua, essiccata e ricristallizzata nell'acetato di propilene. Si ottengono circa 9 g di vincaminato di etile in primo getto. Si lava la soluzione di cloruro di metilene dapprima con bicarbonato sodico e successivamente con acqua; la si evapora ed i cristalli ottenuti vengono ricristallizzati in acetato di etile, con l'ottenimento di 2,5 g di vincaminato di etile di secondo getto. Si prepara una soluzione di 11 g di vincaminato di etile nella quantità strettamente necessaria di acido formico e la si mantiene a riflusso per 5 ore in leggera corrente di azoto. Si concentra sotto lieve pressione e si alcalinizza per addizione di ammoniaca diluita. La soluzione viene esaurita in tre riprese con cloruro di metilene, ottenendosi così, previa essiccazione con solfato di sodio anidro e evaporazione a fondo, apovincaminato di etile, che viene ricristallizzato in metanolo, nella quantità di 9 g. Ne discende che l'apovincaminato di etile viene ottenuto secondo questo procedimento integrale da tabersonina base con la resa del 70%. The insoluble part is stirred in suspension in a sodium bicarbonate solution, then washed with water, dried and recrystallized in propylene acetate. About 9 g of ethyl vincaminate are obtained in the first jet. The methylene chloride solution was washed first with sodium bicarbonate and then with water; it is evaporated and the crystals obtained are recrystallized in ethyl acetate, obtaining 2.5 g of second jet ethyl vincaminate. A solution of 11 g of ethyl vincaminate is prepared in the strictly necessary quantity of formic acid and is kept under reflux for 5 hours in a light stream of nitrogen. It is concentrated under mild pressure and alkalinized by the addition of diluted ammonia. The solution is exhausted in three steps with methylene chloride, thus obtaining, after drying with anhydrous sodium sulphate and thoroughly evaporation, ethyl apovincaminate, which is recrystallized in methanol, in the quantity of 9 g. It follows that ethyl apovincaminate is obtained according to this integral process from tabersonin base with a yield of 70%.

Esempio 2 Example 2

Si prepara una sospensione di 10 g di vincamina, ottenuta da 12,5 g di tabersonina base secondo il brevetto svizzero no. 644 153 della stessa Richiedente in 400 mi di etanolo assoluto. Si addiziona 0,7 g di sodio, e dopo soluzione del metallo la miscela viene portata a riflusso per 20 minuti in un apparecchio previamente riscaldato a 150°C. Si distilla il 95% dell'alcool. Previo raffreddamento, si separano i cristalli di vincaminato di etile in quantità di 7,5 g. Si prepara una soluzione dell'ottenuto vincaminato di etile in acido formico e si procede come indicato nell'esempio 1 fino alla preparazione dell'apovincaminato di etile. A suspension of 10 g of vincamine is prepared, obtained from 12.5 g of tabersonin base according to the Swiss patent no. 644 153 by the same Applicant in 400 ml of absolute ethanol. 0.7 g of sodium is added, and after metal solution the mixture is refluxed for 20 minutes in an apparatus previously heated to 150 ° C. 95% of the alcohol is distilled. After cooling, the ethyl vincaminate crystals are separated in an amount of 7.5 g. A solution of the ethyl vincaminate obtained in formic acid is prepared and proceed as indicated in example 1 until the preparation of the ethyl apovincaminate.

Claims

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1. Integral process for the preparation of ethyl apovincaminate, from tabersonin, having the formula:

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characterized by the fact that vincamine is used in the anhydrous state obtained from tabersonin by means of a semi-synthesis method and by the fact that said vincamine is undoubtedly transformed into ethyl vincaminate which in turn is transformed into ethyl apovincaminate by treatment with acid formic.

2. An integral process as claimed in claim 1 characterized in that said vincamine is saponified for its transformation into ethyl vincaminate and the resulting vincaminic acid is esterified with diazo-ethane.

3. An integral process as in claim 1 characterized in that for its transformation into ethyl vincaminate, said vincamine is esterified with ethyl alcohol in the presence of an alkaline metal.

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