CH339203A - Process for the preparation of 9x-fluoro-steroids of the pregnane group - Google Patents

Process for the preparation of 9x-fluoro-steroids of the pregnane group

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CH339203A
CH339203A CH339203DA CH339203A CH 339203 A CH339203 A CH 339203A CH 339203D A CH339203D A CH 339203DA CH 339203 A CH339203 A CH 339203A
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Fried Josef
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Olin Mathieson
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Description

  

  Procédé de préparation de     9 -fluoro-stéroïdes    du groupe     prégnane       Le présent brevet a pour objet un procédé de  préparation de     9a-fluoro-stéroïdes    du groupe     pre-          gnane.    Ce procédé est caractérisé en ce qu'on fait  réagir un     9p,11p-oxydo-stéroïde    du groupe     pregnane     La réaction en question peut être représentée    avec de l'acide     fluorhydrique,    ce qui donne le     9a-          fluoro-llp-hydroxy-stéroïde    correspondant. On effec  tue de préférence la réaction dans un solvant exempt  d'alcool, à environ 00 C.  



  par l'équation suivante  
EMI0001.0011     
    Y peut être de l'hydrogène ou un groupe - OH ou  -     O(acyle),    Z peut être de l'hydrogène ou un groupe  a-hydroxyle, la liaison entre les positions 4 et 5 est  saturée ou non saturée, R peut être de l'hydrogène,  R' peut être un groupe hydroxyle, ou encore R et R'  peuvent former ensemble un groupe     céto    ou un  groupe transformable par hydrolyse en un groupe  hydroxyle ou     céto.     



  Le procédé ci-dessus peut, le cas échéant, être  complété par l'oxydation du dérivé     11(3-hydroxy    ob  tenu en le     9a-fluoro-11-céto-stéroïde    correspondant,  par exemple la     9a-fluorocortisone.    Cette oxydation  peut être effectuée par les procédés conventionnels  d'oxydation, par exemple au moyen d'acide     chromi-          que    dans l'acide acétique glacial.  



  Le présent procédé permet notamment de pré  parer la     9a-fluorohydrocortisone,    la 9a-fluorocorti-         costérone,    les esters de ces composés, la     9a-fluoro-          11(3-hydroxyprogestérone    et la     9a-fluôro-11(3,17a-di-          hydroxyprogestérone.    Comme mentionné, ces     9a-          fluoro-11#-hydroxy-stéroïdes    peuvent alors être oxy  dés en composés     11-céto.    correspondants.  



  Les stéroïdes du groupe     pregnane    ayant un subs  tituant     9a-fluoro    et un substituant     11-céto    ou 11p  hydroxy (ainsi que les esters de ceux ayant un  groupe     21-hydroxy),    contrairement à ce que l'on  aurait prédit, possèdent une activité corticoïde à  l'essai du glycogène du foie.  



  Cette activité est bien plus grande que celle des  stéroïdes correspondants dans lesquels un autre reste  halo est substitué au lieu du reste     9a-fluoro,    et est  de même plus grande que celle des stéroïdes corres  pondants non substitués en position 9. Les     9a-fluoro-          stéroïdes    qui ont un groupe     21-hydroxy    peuvent être      obtenus directement sous forme de leurs esters d'aci  des gras, spécialement d'esters d'acides     alcanoïques     inférieurs, ou être facilement convertis en ceux-ci.  



  Comme     9p,        llp-oxydo-stéroïde    de départ, on  peut notamment     utiliser    la     9p,11        p-oxydo-04-pre-          gnène-17a,21-diol-3,20-dione    (ou     9p,llp-oxydo-17(X,          21-dihydroxyprogestérone),    la     9p,11        p-oxydo-04-pre-          gnène-21-ol-3,20-dione    (ou 9p,llp-oxydo-21-hydr-         oxy-progestérone),    les esters de ces composés, la     9p,     11     p-oxydoprogestérone    et la     9p,

  11        p-oxydo-17a-hy-          droxyprogestérone.     



  Les formules ci-dessous illustrent schématique  ment et dans l'ordre les réactions d'une préparation  de     l'oxydo-stéroïde    de départ, du procédé selon l'in  vention, et de l'oxydation éventuelle du produit  final.  
EMI0002.0020     
    I     Y=OAc;        Z=OH          II        Y=OAc;        Z=H     III     Y=Z=H     IV     Y=H;        Z=OH       V     Y=OAc;        Z=OH     VI     Y=OAc;

          Z=H     VII     Y=Z=H          VIII        Y=H;        Z=OH     IX     Y=Z=OH     
EMI0002.0038     
    X     Y=OAc;        Z=OH     XI     Y=Z=OH     XII     Y=OAc;        Z=H          XIII        Y=OH;        Z=H          XIV        Y=Z=H          XV        Y=H;

          Z=OH            XVI    Y =     OAc    ; Z = OH       XVII        Y=Z=OH          XVIII    Y =     OAc    ; Z = H       XIX        Y=OH;        Z=H          XX        Y=Z=H          XXI        Y=H;        Z=OH       On montre, par l'exemple ci-dessous, comment  le stéroïde de départ peut être préparé ;

   (dans les  exemples ci-après, toutes les températures sont don  nées en degrés centigrades, et toutes les dilutions  sont faites avec de l'eau, à moins de spécification  contraire).  



       04-pregnène        9p,11p-oxydo-17a-ol-3,20-dione    (VIII)  <I>(a) 11</I>     a-tosyloxy-17a-hydroxyprogestérone     <I>à partir de 11</I>     a-17a-dihydroxy-          progestérone     On dissout 1,2 g de     lla,17a-dihydroxyprogesté-          rone    dans 12 ml de     pyridine    anhydre, et à la solu  tion résultante,     immergée    dans un bain de glace, on    ajoute goutte à goutte en agitant une solution de  1,4g de chlorure de     p-toluène-sulfonyle    dans du  chloroforme exempt d'alcool.

   Cette addition demande  environ deux heures, après quoi on laisse le mélange  de réaction à 00 pendant encore deux heures, puis  éventuellement     jusqu;au    lendemain, à la température  ordinaire. On ajoute de la glace et, après une     demi-          heure,    la solution est concentrée à un faible volume  sous vide. Le résidu résultant est traité par du chlo  roforme et de l'eau et la solution dans le chloroforme  est lavée avec de l'acide chlorhydrique dilué froid,  avec une solution diluée de bicarbonate de sodium  et finalement avec de l'eau. La solution dans le  chloroforme est séchée sur du sulfate de sodium puis  évaporée à siccité dans le vide.

   On obtient environ      1,7 g du     tosylate,    lequel, après recristallisation à par  tir d'acétone, a les propriétés suivantes<B>:</B> P. F. envi  ron 143 -1460     (déc.)    ;     [ ]23    =     +    480 (C = G,29  dans du chloroforme) ;     @é#nol    = 299 mu     (s    =  26,500 ), 274     m#t        (e    = 606), 285     m[.        (s    = 305) ;

         iNuiol    = 3,03     1.    (OH), 5,88     l,,    5,99     li,    6,05     #t.        Ana-          max.     



  lyse<B>:</B> calculé pour     C28H2EO5S   <B>(500, 63)</B> : C = 67,17 ;  H = 7,25 ; S = 6,44. Trouvé (approximativement)  C = 67,08 ; H = 7,52 ; S = 6,35.    <I>(b)</I>     A4,-9(i1)-pregnadiène-17a-ol-3,20-dione     <I>à partir de 11</I>     a-tosyloxy-l7a-hydroxy-          progestérone       On traite 1,19g de     lla-tosyloxy-17a-hydroxy-          progestérone    avec 2,4 g d'acétate de sodium anhydre  dans 25 ml d'acide acétique glacial. Le mélange est  chauffé avec     reflux    pendant une heure.

   Après éva  poration de la plus grande partie de l'acide acétique  dans le vide, le résidu est repris dans du chloro  forme et extrait avec de l'eau puis avec du bicarbo  nate de sodium dilué, puis de nouveau avec de l'eau.  La solution dans le chloroforme, qui contient le pro  duit cherché, est séchée sur du sulfate de sodium,  puis le chloroforme est     éliminé    dans le vide. Le ré  sidu (environ 693 mg) cristallise facilement à partir  d'acétone, en donnant environ 520 mg de     A4,9(11)_          pregnadiène-17a-ol-3,20-dione    pure, ayant les pro  priétés suivantes<B>:</B> P.

   F. environ 214 - 2160 ;     [ ]D    =  + 670 (C = 0,82 dans le chloroforme)<B>;</B>     l",âX=     239     m[,        (E    = 18,450) ;     I,m@i@l    = 2;88     [,    (OH), 5,87     @,          (20-cétone),    5,99     [,    6,04     u,    6,16     #t        (A4-3-cétone).     Analyse: calculé pour     021H2803    (328,44) : C =  76,79 ; H = 8,59. Trouvé (approximativement)  C =<B>76,52;</B> H = 8,46.  



  <I>(c)</I>     9a-bromo-11        p,17a-dihydroxyprogestérone    (IV),  <I>à partir de</I>     A4,9(11)=pregnadiène-17a-ol-          3,20-dione     On traite 330 mg de     A4,9(11)-pregnadiène-17a-ol-          3,20-dione,    en suspension dans du     dioxane    et de  l'eau, avec 200 mg de     N-bromo-acétamide    et 3 ml  d'acide perchlorique aqueux 1 N ; le mélange est  doucement agité de temps en temps jusqu'à ce qu'il  soit devenu parfaitement limpide.

   Après une durée  totale de réaction d'une heure, on ajoute une solu  tion diluée de     sulfite    de sodium jusqu'à ce que la  solution jaune soit presque complètement décolorée.  On ajoute alors du chloroforme, puis on     élimine    la  faible phase aqueuse qui     surnage.    On lave la phase       chloroforme-dioxane,    qui contient la     bromohydrine     (IV), avec du bicarbonate de sodium dilué et avec  de l'eau, puis on la sèche sur du sulfate de sodium.  L'élimination des solvants dans le vide laisse un  résidu amorphe, que l'on dissout dans de l'acétone.  Une cristallisation se produit rapidement.

   Le produit  brut résultant (environ 450 mg) est     recristallisé    à  partir     d'acétone-chloroforme    ; il donne environ  362 mg (85%) de 9a-bromo-11p,17a-dihydroxy-    progestérone pure, ayant les propriétés suivantes  P. F. environ     189-1911,        (déc.)    ; [a] D =+1280  <B>(C=0,33</B> dans du chloroforme) ;     lmeX.    = 243     m[,     (8 = 16,700) ;     INuiol    = 2,88     [,    (OH), 5,86     [t        (20-cé-          max.     



       tone),    6,04     l.,    6,08     [,        (A4-3-cétone).    Analyse<B>:</B> calculé  pour     C21H2904Br    (425,36) : C = 59,29 ; H = 6,87 ;  Br = 18,79. Trouvé (approximativement) : C =  59,59 ; H = 6,81 ; Br = 18,61.  



  <I>(d) Préparation de</I>     A4-pregnène-9(3,11(3-oxydo-          17a-ol-3,20-dione    (VIII),<I>à partir de</I>     9a-          bromo-11(3,17a-dihydroxyprogestérone    (IV)    Une solution de 247 mg de     9a-bromo-11(3,17a-          dihydroxyprogestérone    et 630 mg d'acétate de potas  sium     anhydre    dans 19 ml d'alcool absolu est chauf  fée à reflux pendant 90 minutes. Après addition de  2     ml    d'eau, la solution est concentrée dans le vide  jusqu'à cristallisation naissante.

   On ajoute de nou  veau de l'eau (5 ml) et la     cristallisation    est terminée  dans un réfrigérant ; on obtient une seconde récolte  par concentration de la liqueur-mère. Le produit  brut obtenu est     recristallisé    à partir     d'acétone-hexane,     et donne la     A4-pregnène-9(3,11p-oxydo-17a-ol-3,20-          dione    pure, ayant les propriétés suivantes : P.

   F. en  viron 197 -<B>1990</B> ;     [a]23    =     +    60 (C = 0,32 dans du       CHC13)    ;     @,m@X.=    243 mu     (s    = 15,200), 283 mu     (e    =  630) ;     iNuiol    =     2,86u,        3,05u    (OH), 5,89     u    (20-C0),  Max.  



  6,04     [,        (A4-3-cétone).    Analyse: calculé pour     021H2804     (344,44) : C =<B>73,22;</B> H = 8,18. Trouvé (approxi  mativement) : C =<B>72,99;</B> H = 8,11.  



  Les exemples ci-après illustrent le procédé selon  l'invention.    Exemple 1  <I>(a) Acétate de</I>     9a-fluorohydrocortisone   <I>(X),</I>  <I>à partir de</I>     21-acétate   <I>de</I>     A4-pregnène-          9(3,11(3-oxydo-17a,21-diol-3,20-dione   <I>(V)</I>  De l'acide     fluorhydrique    anhydre est ajouté à une  solution de 15 g de     21-acétate    de     A4-pregnène-9p,          11(3-oxydo-17a,21-diol-3,20-dione    dans 300 ml de  chloroforme (contenu dans un récipient de polyéthy  lène muni d'un tube d'introduction en cuivre).

   Pen  dant l'adjonction, la solution est     maintenue    dans un       bain    de glace et agitée par action magnétique, jus  qu'à ce que la solution prenne une couleur prédomi  nante rouge. Le tube     d'introduction    est alors rem  placé par un capuchon (de polyéthylène), et on laisse  la réaction se faire, tout en agitant pendant 4 heures  et     demie    à 00. On ajoute alors une solution aqueuse  concentrée de bicarbonate de sodium jusqu'à ce que  la solution soit légèrement alcaline ; il se sépare deux  couches. La solution dans le chloroforme, qui est       maintenant    légèrement jaune, est lavée avec de  l'eau ; après séchage sur du sulfate de sodium, on  l'évapore à siccité dans le vide.

   Le résidu (environ  17,0 g) est alors repris avec 125     ml    d'acétate d'éthyle  chaud, et la suspension résultante est filtrée, puis le  précipité (sur le filtre) et le filtrat sont traités comme  décrit ci-après.      Le filtrat d'acétate d'éthyle dépose, par refroi  dissement, un précipité cristallin formé de longues  aiguilles mélangées avec de petits prismes lourds.  Cette substance (environ 6,2 mg) fond à environ 228  2300, et est de l'acétate de     9a-fluorohydrocortisone     essentiellement pur. Pour son analyse, on la     recris-          tallise    à partir d'acétate d'éthyle ; elle fond alors à  environ 233 - 2340.

   (On a obtenu occasionnellement  des échantillons qui se ramollissaient à environ 205   208o et qui,     resolidifiés,    fondaient éventuellement à  226 - 2280, probablement du fait d'un polymor  phisme). Elle a les propriétés suivantes :     [a123    =       -I-    1230 (C = 0,64 dans du     CHC13)    ; a     mâ@.=    238     mu,          (s    = 16,800) ;     INu?_ol    2,86     R.,    3,01     R.,    5,62     [,,    5,78     R,,     5,83     R,,    6,05     R.    Analyse:

   calculé pour     C23H310cF     (422) : C = 65,39 ; H = 7,39 ; F = 4,52. Trouvé  (approximativement) : C = 65,32 ; H = 7,26 ; F =  4,50.  



  Par fractionnement de la liqueur-mère d'acétate  d'éthyle, on obtient une nouvelle quantité d'acétate  de     9a-fluoro-hydrocortisone,    ce qui donne un     rende-          ment        total        de        50        %.     



  L'acétate de     9a-fluorohydrocortisone    est environ  11 fois plus actif que l'acétate de cortisone à l'essai  du glycogène de foie de rat, et environ 1 - 2 fois  aussi actif que l'acétate de     désoxycorticostérone    pour  produire la rétention du sodium chez le rat.  



  La substance insoluble dans l'acétate d'éthyle,  restée sur le filtre (environ 1,35 g) est recristallisée  dans l'acétone. Le composé pur a les propriétés sui  vantes<B>:</B> P. F. environ 259 - 2620, avec     brunissement    ;  [a]23 =     -I-    2620 (C = 0,53 dans de     l'éthanol    à  95 0/0) ;     X##        g.=    239     mR        (e    = 18,000) ;     lmu#ol    =  2,94     R,    3,03     R,,    5,75     l.,    5,82     R.,    6,07     [,,    6,11     R,.    Ana  lyse:

   calculé pour     C23H3006    (40-2): C = 68,63 ;  H = 7,51. Trouvé (approximativement) : C=68,45;  H = 7,17.  



  (b) On peut obtenir la     9a-f        luorohydrocor-tisone    (XI)  <I>à partir de l'acétate de</I>     9 -f        luorohydrocorti-          sone    (X), en opérant comme suit  A une solution de 103,8 mg d'acétate de     9a-          fluorohydrocortisone    dans 10 ml de méthanol absolu,  on ajoute sous une atmosphère d'azote une solution  de 11,4 mg de sodium dans 1,9 ml de méthanol an  hydre. On laisse reposer le mélange pendant 30 mi  nutes à la température ordinaire, puis on l'acidifie  par addition de quelques gouttes d'acide acétique  glacial.

   On ajoute alors de l'eau; après avoir éliminé  le méthanol dans le vide, on extrait la     9a-fluoro-          hydrocortisone    avec de l'acétate d'éthyle. L'extrait  est lavé avec une solution de bicarbonate de sodium  et avec de l'eau, puis il est séché sur du sulfate de  sodium. Après évaporation du solvant, il reste un  résidu cristallin (environ 92 mg), lequel, après     re-          cristallisation    dans de l'alcool à 95 0/0, a les proprié  tés suivantes: P.

   F. environ<B>260-2620</B>     (déc.)    ;       [ ]23=+1390        (C=0,55        dans        alcool        95%);           mR1.=    239     mN,        (e=17,600)    ;     @m@"Nui=    3,01     Et,,    5,84     R,,       6,07     El,    6,20     R.    Analyse<B>:</B> calculé pour     CZ1HZ90,,F     (380,4) ; C = 66,30 ; H = 7,68. Trouvé (approxi  mativement): C = 66,49 ; H = 8,22.  



  La     9a-fluorohydrocortisone    a approximativement  la même activité biologique que son acétate.  



  (c) On peut obtenir l'acétate de     9a-f        lciorocortisone          (XVI)   <I>à partir de l'acétate de</I>     9a-fluorohydro-          cortïsone    (X), en opérant comme suit    A une solution de 31,2 mg d'acétate de     9a-fluoro-          hydrocortisone    dans 3 ml d'acide acétique glacial,  on ajoute une solution de 10 mg d'acide chromique  dans 2 ml d'acide acétique Une demi-heure après,  on ajoute 1 ml de méthanol et le mélange résultant  est concentré     dans    le vide.

   Le résidu est     réparti    entre  du chloroforme et de l'eau, et l'extrait résultant dans  le chloroforme est lavé avec de l'eau, une solution  de bicarbonate de sodium et de nouveau avec de  l'eau. Après séchage sur du     sulfate    de sodium et éva  poration du solvant dans le vide, le résidu (environ  25 mg) est cristallisé à     partir    d'alcool à 95 0/0. L'acé  tate pur de     9a-fluorocortisone    a les propriétés sui  vantes<B>:</B> P.

   F. environ 254 - 2550 ;     [a123    =     -f-        155      (C = 0,45 dans du     CHC13)    ;     lm@X.=234        mR        (e    =  17,000) ;     iNujol    = 2,86     R,,    5,72     R,,    5,78     [,,    5,83  6,05     R.    Analyse: calculé pour     C23HZ900F    : C =  <B>65,70;</B> H = 6,95. Trouvé (approximativement)  C =<B>65,62;</B> H = 7,19.  



  L'acétate de     9a-fluorocortisone    est environ 10  fois plus actif que l'acétate de cortisone à l'essai du  glycogène de foie de rat.  



  (d) On peut obtenir la     9 -f        luorocortisone        (XVII),     <I>à partir de l'acétate de</I>     9a-fluorocortisone          (XVI),    en opérant comme suit  25 mg d'acétate de     9a-fluorocortisone    sont     dés-          acétylés    comme décrit à la section b de l'exemple 1.  On obtient environ 18,4 mg du produit qui, par cris  tallisation à partir d'alcool à 95 0/0, donne environ  14 mg de     9a-fluorocortisone    ayant les propriétés sui  vantes<B>:</B> P.

   F. environ 261 -     262o    ;     [a]23    =     -f-        144o     (C = 0,41 dans du     CHC13)    ;     ).mii.    = 234     mR,        (e    =  16,000) ;     ).mu\ol    = 2,88     R,,    5,87     l.,    6,08     R,.    Analyse  calculé pour     C,1HZ;O,F    : C = 66,65 ; H = 7,19.  Trouvé: C =<B>66,50;</B> H = 6,98.

      Exemple 2  <I>Acétate de</I>     9a-f        luorocorticostérone    (XII)  <I>à partir de</I>     21-acétate   <I>de</I>     A4-pregnène-90,          ll(3-oxydo-21-ol-3,20-dione        (VI)    :    De l'acide fluorhydrique anhydre est ajouté à une  solution refroidie à la glace de 100 mg de 21 -acétate  de     A4-pregnène-9p,11a-oxydo-21-ol-3,20-dione    dans  10 ml de chloroforme. Après une heure à     0o,    on  ajoute encore du chloroforme et la solution est ex  traite avec une solution de bicarbonate de sodium et  est finalement séchée sur du sulfate de sodium.

   Le      résidu (environ 125 mg) est alors repris avec de l'acé  tate d'éthyle chaud et purifié comme décrit à la sec  tion a de l'exemple 1. L'acétate pur de     9a-fluorocor-          ticostérone    a les propriétés suivantes : P. F. environ  212 - 2140 C ;<B>[ ]23</B> =     -I-    1840 (C = 0,11 dans du       CHCl3)    ; activité: 4 fois celle de l'acétate de     corti-          costérone    à l'essai du glycogène du foie, et plus de  deux fois celle de l'acétate de     désoxycorticostérone     à l'essai de rétention du sodium.  



  En opérant comme à la section b de l'exemple 1,  l'acétate de     9a-fluorocorticostérone    peut être hydro  lysé pour donner la     9a-fluorocorticostérone        (XIII).     En opérant comme décrit à la section c de l'exemple  1, l'acétate de     9a-fluorocorticostérone    peut être oxydé  en acétate de     9a-fluoro-11-déhydrocorticostérone          (XVIII).    En opérant comme à la section b de l'exem  ple 1,

   l'acétate de     9a-fluoro-11-déhydrocorticosté-          rone    peut être hydrolysé pour donner la     9a-fluoro-          11-déhydrocorticostérone        (XIX).       Exemple 3       9a-f        luoro-11        p-hydroxyprogestérone        (XIV)     <I>à partir de</I>     9(3,11(3-oxydoprogestérone    (VII)  On fait réagir 63,2 mg de     9(3,11(3-oxydoprogesté-          rone    dans 6,

  3     ml    de chloroforme avec de l'acide       fluorhydrique    gazeux à     Oo    pendant une heure. Le  mélange de réaction est traité comme décrit à la  section a de l'exemple 1, et le résidu résultant (envi  ron 61 mg) est cristallisé dans de     l'acétone-hexane.     La     9a-fluoro-11[3-hydroxyprogestérone    pure est ob  tenue par une nouvelle cristallisation à partir d'étha  nol absolu ; elle a les propriétés suivantes : P.

   F. en  viron 216 - 2170 C ;     [ ]p    =     -I-    191o (C = 0,74 dans  du chloroforme) ; activité égale à celle de l'acétate  de     cortisone    à l'essai du glycogène du foie, et deux  fois celle de l'acétate de     désoxycorticostérone    à l'es  sai de rétention du sodium.  



  Par oxydation de la     9a-fluoro-11(3-hydroxypro-          gestérone    avec l'acide chromique de la     manière    dé  crite à la section c de l'exemple 1, on peut obtenir  la     9a-fluoro-11-cétoprogestérone        (XX).       Exemple 4       9a-fluoro-11(3,17a-dihydroxyprogestérohe        (XV)     <I>à partir de</I>     A4-pregnène-9(3,11(1-oxydo-17a-          ol-3,20-dione    (VIII)    On dissout 42 mg de     A4-pregnène-9(3,11(3-oxydo-          17a-ol-3,

  20-dione    dans 3 ml de chloroforme et la  fait réagir avec de l'acide fluorhydrique gazeux à     0o     pendant une heure. Le mélange de réaction est traité  comme décrit à la section a de l'exemple 1, et le  résidu résultant (environ 36 mg), après     cristallisation     dans de     l'acétone-chloroforme-hexane,    donne la     9a-          fluoro-11(3,17a-dihydroxyprogestérone    pure, qui a  les propriétés suivantes<B>:</B> P. F. environ 274 - 275o C ;       [a]D    =     -I-   <B>1360</B> (C = 0,3 dans le     dioxane)    ; acti  vité : un tiers de celle de l'acétate de cortisone à l'es  sai du glycogène du foie.

      La     9a-fluoro-11(3,17a-dihydroxyprogestérone    peut  être oxydée en     9a-fluoro-11-céto-17a-hydroxypro-          gestérone        (XXI)    par la méthode décrite à la section  c de l'exemple 1.



  Process for the preparation of 9 -fluoro-steroids of the pregnane group The present patent relates to a process for the preparation of 9-α-fluoro-steroids of the pregnane group. This process is characterized by reacting a 9p, 11p-oxido-steroid of the pregnane group The reaction in question can be represented with hydrofluoric acid, which gives the corresponding 9a-fluoro-llp-hydroxy-steroid . The reaction is preferably carried out in an alcohol-free solvent at about 00 ° C.



  by the following equation
EMI0001.0011
    Y can be hydrogen or an - OH or - O (acyl) group, Z can be hydrogen or an a-hydroxyl group, the bond between the 4 and 5 positions is saturated or unsaturated, R can be hydrogen, R 'can be a hydroxyl group, or alternatively R and R' can together form a keto group or a group which can be transformed by hydrolysis into a hydroxyl or keto group.



  The above process can, where appropriate, be completed by the oxidation of derivative 11 (3-hydroxy obtained in the corresponding 9a-fluoro-11-keto-steroid, for example 9a-fluorocortisone. This oxidation can be carried out by conventional oxidation methods, for example by means of chromic acid in glacial acetic acid.



  The present process makes it possible in particular to prepare 9a-fluorohydrocortisone, 9a-fluorocorticostone, the esters of these compounds, 9a-fluoro- 11 (3-hydroxyprogesterone and 9a-fluoro-11 (3,17a-di- Hydroxyprogesterone As mentioned, these 9a-fluoro-11 # -hydroxy-steroids can then be oxidized to the corresponding 11-keto compounds.



  Steroids of the pregnane group having a 9α-fluoro substituent and an 11-keto or 11p hydroxy substituent (as well as esters of those having a 21-hydroxy group), contrary to what would have been predicted, possess corticosteroid activity. in the liver glycogen test.



  This activity is much greater than that of the corresponding steroids in which another halo residue is substituted instead of the 9α-fluoro residue, and is likewise greater than that of the corresponding steroids unsubstituted in the 9-position. steroids which have a 21-hydroxy group can be obtained directly as their fatty acid esters, especially esters of lower alkanoic acids, or easily converted to them.



  As starting 9p, llp-oxydo-steroid, it is in particular possible to use 9p, 11 p-oxydo-04-pre-gnene-17a, 21-diol-3,20-dione (or 9p, llp-oxydo-17 ( X, 21-dihydroxyprogesterone), 9p, 11 p-oxydo-04-pre-gnene-21-ol-3,20-dione (or 9p, llp-oxydo-21-hydr-oxy-progesterone), esters of these compounds, 9p, 11 p-oxydoprogesterone and 9p,

  11 p-oxydo-17a-hy-droxyprogesterone.



  The formulas below illustrate schematically and in order the reactions of a preparation of the starting oxido-steroid, of the process according to the invention, and of the possible oxidation of the final product.
EMI0002.0020
    I Y = OAc; Z = OH II Y = OAc; Z = H III Y = Z = H IV Y = H; Z = OH V Y = OAc; Z = OH VI Y = OAc;

          Z = H VII Y = Z = H VIII Y = H; Z = OH IX Y = Z = OH
EMI0002.0038
    X Y = OAc; Z = OH XI Y = Z = OH XII Y = OAc; Z = H XIII Y = OH; Z = H XIV Y = Z = H XV Y = H;

          Z = OH XVI Y = OAc; Z = OH XVII Y = Z = OH XVIII Y = OAc; Z = H XIX Y = OH; Z = H XX Y = Z = H XXI Y = H; Z = OH It is shown, by the example below, how the starting steroid can be prepared;

   (In the examples below, all temperatures are given in degrees centigrade, and all dilutions are made with water, unless otherwise specified).



       04-pregnene 9p, 11p-oxydo-17a-ol-3,20-dione (VIII) <I> (a) 11 </I> a-tosyloxy-17a-hydroxyprogesterone <I> from 11 </I> a-17a-dihydroxyprogesterone 1.2 g of 11a, 17a-dihydroxyprogesterone are dissolved in 12 ml of anhydrous pyridine, and to the resulting solution, immersed in an ice bath, is added dropwise with stirring with solution of 1.4g of p-toluenesulfonyl chloride in chloroform free of alcohol.

   This addition takes about two hours, after which the reaction mixture is left at 00 for a further two hours, then optionally overnight at room temperature. Ice is added and after half an hour the solution is concentrated to a small volume in vacuo. The resulting residue is treated with chloroform and water and the chloroform solution is washed with cold dilute hydrochloric acid, with dilute sodium bicarbonate solution and finally with water. The chloroform solution is dried over sodium sulfate and then evaporated to dryness in vacuo.

   About 1.7 g of the tosylate are obtained, which, after recrystallization from acetone, has the following properties <B>: </B> P. F. approx. 143 -1460 (dec.); [] 23 = + 480 (C = G, 29 in chloroform); @ é # nol = 299 mu (s = 26,500), 274 m # t (e = 606), 285 m [. (s = 305);

         iNuiol = 3.03 1. (OH), 5.88 l ,, 5.99 li, 6.05 #t. Ana- max.



  lysis <B>: </B> calcd for C28H2EO5S <B> (500,63) </B>: C = 67.17; H = 7.25; S, 6.44. Found (approximately) C = 67.08; H = 7.52; S, 6.35. <I> (b) </I> A4, -9 (i1) -pregnadiene-17a-ol-3,20-dione <I> from 11 </I> a-tosyloxy-17a-hydroxy-progesterone On treats 1.19 g of lla-tosyloxy-17a-hydroxy-progesterone with 2.4 g of anhydrous sodium acetate in 25 ml of glacial acetic acid. The mixture is heated with reflux for one hour.

   After evaporating most of the acetic acid in vacuo, the residue is taken up in chloroform and extracted with water then with dilute sodium bicarbonate, then again with water. The chloroform solution, which contains the desired product, is dried over sodium sulfate, then the chloroform is removed in vacuo. The residue (about 693 mg) crystallizes readily from acetone, yielding about 520 mg of pure A4,9 (11) _ pregnadiene-17a-ol-3,20-dione, having the following properties <B> : </B> P.

   F. about 214-2160; [] D = + 670 (C = 0.82 in chloroform) <B>; </B> l ", âX = 239 m [, (E = 18.450); I, m @ i @ l = 2; 88 [, (OH), 5.87 @, (20-ketone), 5.99 [, 6.04 u, 6.16 #t (A4-3-ketone). Analysis: calculated for 021H2803 (328.44) : C = 76.79; H = 8.59 Found (approximately) C = <B> 76.52; </B> H = 8.46.



  <I> (c) </I> 9a-bromo-11 p, 17a-dihydroxyprogesterone (IV), <I> from </I> A4,9 (11) = pregnadiene-17a-ol- 3.20 -dione 330 mg of A4,9 (11) -pregnadiene-17a-ol-3,20-dione, suspended in dioxane and water, are treated with 200 mg of N-bromo-acetamide and 3 ml of 1N aqueous perchloric acid; the mixture is gently stirred from time to time until it has become perfectly clear.

   After a total reaction time of one hour, a dilute sodium sulphite solution is added until the yellow solution is almost completely discolored. Chloroform is then added, then the weak aqueous phase which supernates is removed. The chloroform-dioxane phase, which contains the bromohydrin (IV), is washed with dilute sodium bicarbonate and with water, then dried over sodium sulfate. Removing the solvents in vacuum leaves an amorphous residue, which is dissolved in acetone. Crystallization occurs rapidly.

   The resulting crude product (approximately 450 mg) is recrystallized from acetone-chloroform; it gives about 362 mg (85%) of pure 9α-bromo-11p, 17a-dihydroxy-progesterone, having the following properties P. F. about 189-1911, (dec.); [a] D = + 1280 <B> (C = 0.33 </B> in chloroform); lmeX. = 243 m [, (8 = 16.700); INuiol = 2.88 [, (OH), 5.86 [t (20-ce- max.



       tone), 6.04 l., 6.08 [, (A4-3-ketone). <B> Analysis: </B> Calculated for C21H2904Br (425.36): C = 59.29; H = 6.87; Br = 18.79. Found (approximately): C = 59.59; H = 6.81; Br = 18.61.



  <I> (d) Preparation of </I> A4-pregnene-9 (3,11 (3-oxydo-17a-ol-3,20-dione (VIII), <I> from </I> 9a - bromo-11 (3,17a-dihydroxyprogesterone (IV) A solution of 247 mg of 9a-bromo-11 (3,17a-dihydroxyprogesterone and 630 mg of anhydrous potassium acetate in 19 ml of absolute alcohol is heated. at reflux for 90 minutes After addition of 2 ml of water, the solution is concentrated in vacuo until nascent crystallization.

   More water (5 ml) is added and crystallization is complete in a condenser; a second crop is obtained by concentration of the mother liquor. The crude product obtained is recrystallized from acetone-hexane, and gives pure A4-pregnene-9 (3,11p-oxydo-17a-ol-3,20-dione, having the following properties: P.

   F. about 197 - <B> 1990 </B>; [a] 23 = + 60 (C = 0.32 in CHCl3); @, m @ X. = 243 mu (s = 15,200), 283 mu (e = 630); iNuiol = 2.86u, 3.05u (OH), 5.89u (20-C0), Max.



  6.04 [, (A4-3-ketone). Analysis: calculated for 021H2804 (344.44): C = <B> 73.22; </B> H = 8.18. Found (approximatively): C = <B> 72.99; </B> H = 8.11.



  The examples below illustrate the process according to the invention. Example 1 <I> (a) </I> 9a-fluorohydrocortisone acetate <I> (X), </I> <I> from </I> 21-acetate <I> of </I> A4 -pregnene- 9 (3,11 (3-oxydo-17a, 21-diol-3,20-dione <I> (V) </I> Anhydrous hydrofluoric acid is added to a solution of 15 g of 21 -A4-pregnene-9p, 11 acetate (3-oxydo-17a, 21-diol-3,20-dione in 300 ml of chloroform (contained in a polyethylene container fitted with a copper introduction tube) .

   During the addition, the solution is kept in an ice bath and stirred by magnetic action, until the solution takes on a predominantly red color. The introduction tube is then replaced by a cap (of polyethylene), and the reaction is allowed to proceed, while stirring for 4 and a half hours at 00. A concentrated aqueous solution of sodium bicarbonate is then added until that the solution is slightly alkaline; it separates two layers. The chloroform solution, which is now slightly yellow, is washed with water; after drying over sodium sulfate, it is evaporated to dryness in vacuo.

   The residue (about 17.0 g) is then taken up in 125 ml of hot ethyl acetate, and the resulting suspension is filtered, then the precipitate (on the filter) and the filtrate are treated as described below. The ethyl acetate filtrate deposits, on cooling, a crystalline precipitate formed of long needles mixed with small heavy prisms. This substance (about 6.2 mg) melts at about 228 2300, and is essentially pure 9α-fluorohydrocortisone acetate. For its analysis, it is recrystallized from ethyl acetate; it then melts at about 233 - 2340.

   (Samples were occasionally obtained which softened at about 205208o and when resolidified eventually melted at 226-2280, probably due to polymorphism). It has the following properties: [a123 = -I-1230 (C = 0.64 in CHCl3); a ma @. = 238 mu, (s = 16.800); INu? _Ol 2.86 R., 3.01 R., 5.62 [,, 5.78 R ,, 5.83 R ,, 6.05 R. Analysis:

   calcd for C23H310cF (422): C = 65.39; H = 7.39; F = 4.52. Found (approximately): C = 65.32; H = 7.26; F = 4.50.



  By fractionation of the ethyl acetate mother liquor, a further quantity of 9α-fluorohydrocortisone acetate is obtained, giving a total yield of 50%.



  9α-Fluorohydrocortisone acetate is approximately 11 times more active than cortisone acetate in rat liver glycogen test, and approximately 1 - 2 times as active as deoxycorticosterone acetate in producing sodium retention in rats.



  The substance insoluble in ethyl acetate, which remains on the filter (approximately 1.35 g) is recrystallized from acetone. The pure compound has the following properties <B>: </B> P. F. approximately 259 - 2620, with browning; [a] 23 = -I-2620 (C = 0.53 in 95% ethanol); X ## g. = 239 mR (e = 18,000); lmu # ol = 2.94 R, 3.03 R ,, 5.75 L., 5.82 R, 6.07 [,, 6.11 R ,. Ana lysis:

   calcd for C23H3006 (40-2): C = 68.63; H = 7.51. Found (approximately): C = 68.45; H, 7.17.



  (b) The 9α-fluorohydrocor-tisone (XI) <I> can be obtained from the acetate of </I> 9 -f luorohydrocortisone (X), by operating as follows With a solution of 103, 8 mg of 9α-fluorohydrocortisone acetate in 10 ml of absolute methanol, a solution of 11.4 mg of sodium in 1.9 ml of anhydrous methanol is added under a nitrogen atmosphere. The mixture is left to stand for 30 minutes at room temperature, then it is acidified by adding a few drops of glacial acetic acid.

   Water is then added; after removing the methanol in vacuo, the 9α-fluorohydro-cortisone is extracted with ethyl acetate. The extract is washed with sodium bicarbonate solution and with water, then it is dried over sodium sulfate. After evaporation of the solvent, a crystalline residue (about 92 mg) remains, which, after recrystallization from 95% alcohol, has the following properties: P.

   F. approximately <B> 260-2620 </B> (dec.); [] 23 = + 1390 (C = 0.55 in 95% alcohol); mR1. = 239 mN, (e = 17.600); @ m @ "Nui = 3.01 Et ,, 5.84 R ,, 6.07 El, 6.20 R. Analysis <B>: </B> calculated for CZ1HZ90,, F (380.4); C = 66.30; H = 7.68 Found (approximatively): C = 66.49; H = 8.22.



  9α-Fluorohydrocortisone has approximately the same biological activity as its acetate.



  (c) 9a-fluorocortisone acetate (XVI) <I> can be obtained from 9a-fluorohydrocortisone acetate (X), by operating as follows A solution of 31, 2 mg of 9a-fluorohydrocortisone acetate in 3 ml of glacial acetic acid, a solution of 10 mg of chromic acid in 2 ml of acetic acid is added Half an hour later, 1 ml of methanol is added and the resulting mixture is concentrated in vacuo.

   The residue is partitioned between chloroform and water, and the resulting extract in chloroform is washed with water, sodium bicarbonate solution and again with water. After drying over sodium sulfate and evaporating the solvent in vacuo, the residue (approximately 25 mg) is crystallized from 95% alcohol. Pure 9a-fluorocortisone ace tate has the following properties <B>: </B> P.

   F. about 254 - 2550; [a123 = -f-155 (C = 0.45 in CHCl3); lm@X.=234 mR (e = 17,000); iNujol = 2.86 R ,, 5.72 R ,, 5.78 [,, 5.83 6.05 R. Analysis: calculated for C23HZ900F: C = <B> 65.70; </B> H = 6 , 95. Found (approximately) C = <B> 65.62; </B> H = 7.19.



  9α-Fluorocortisone acetate is approximately 10 times more active than cortisone acetate in rat liver glycogen assay.



  (d) 9 -f luorocortisone (XVII), <I> from 9a-fluorocortisone acetate </I> (XVI) can be obtained by operating as follows 25 mg of 9a-fluorocortisone acetate are de-acetylated as described in section b of Example 1. Approximately 18.4 mg of the product is obtained which, by crystallization from 95% alcohol, gives approximately 14 mg of 9α-fluorocortisone having the following characteristics. following properties <B>: </B> P.

   F. about 261-262o; [a] 23 = -f-144o (C = 0.41 in CHCl3); ) .mii. = 234 mR, (e = 16,000); ) .mu \ ol = 2.88 R ,, 5.87 L., 6.08 R ,. Analysis calculated for C, 1HZ; O, F: C = 66.65; H, 7.19. Found: C = <B> 66.50; </B> H = 6.98.

      Example 2 <I> Acetate of </I> 9a-fluorocorticosterone (XII) <I> from </I> 21-acetate <I> of </I> A4-pregnene-90, ll (3-oxydo -21-ol-3,20-dione (VI): Anhydrous hydrofluoric acid is added to an ice-cold solution of 100 mg of 21-acetate A4-pregnene-9p, 11a-oxydo-21-ol -3,20-dione in 10 ml of chloroform After one hour at 0o, more chloroform is added and the solution is extracted with sodium bicarbonate solution and finally dried over sodium sulfate.

   The residue (approximately 125 mg) is then taken up in hot ethyl acetate and purified as described in section a of Example 1. Pure 9α-fluorocorticosterone acetate has the following properties: Mp about 212-2140 C; <B> [] 23 </B> = -I-1840 (C = 0.11 in CHCl3); activity: 4 times that of corticosterone acetate in the liver glycogen test, and more than twice that of deoxycorticosterone acetate in the sodium retention test.



  By operating as in section b of Example 1, 9a-fluorocorticosterone acetate can be hydrolysed to give 9a-fluorocorticosterone (XIII). By operating as described in section c of Example 1, 9a-fluorocorticosterone acetate can be oxidized to 9a-fluoro-11-dehydrocorticosterone acetate (XVIII). By operating as in section b of example 1,

   9a-fluoro-11-dehydrocorticosterone acetate can be hydrolyzed to give 9a-fluoro-11-dehydrocorticosterone (XIX). Example 3 9a-fluoro-11 p-hydroxyprogesterone (XIV) <I> from </I> 9 (3,11 (3-oxydoprogesterone (VII) 63.2 mg of 9 (3,11 ( 3-oxydoprogesterone in 6,

  3 ml of chloroform with hydrofluoric acid gas at Oo for one hour. The reaction mixture is worked up as described in section a of Example 1, and the resulting residue (approx. 61 mg) is crystallized from acetone-hexane. Pure 9α-fluoro-11 [3-hydroxyprogesterone is obtained by further crystallization from absolute ethanol; it has the following properties: P.

   F. about 216-2170 C; [] p = -I-191o (C = 0.74 in chloroform); activity equal to that of cortisone acetate in the liver glycogen test, and twice that of deoxycorticosterone acetate in the sodium retention test.



  By oxidation of 9α-fluoro-11 (3-hydroxyprogesterone with chromic acid as described in section c of Example 1, 9α-fluoro-11-ketoprogesterone (XX) can be obtained. Example 4 9a-fluoro-11 (3,17a-dihydroxyprogestérohe (XV) <I> from </I> A4-pregnene-9 (3,11 (1-oxydo-17a-ol-3,20-dione ( VIII) 42 mg of A4-pregnene-9 (3,11 (3-oxydo-17a-ol-3,

  20-dione in 3 ml of chloroform and reacted with hydrofluoric acid gas at 0o for one hour. The reaction mixture is worked up as described in section a of Example 1, and the resulting residue (about 36 mg), after crystallization from acetone-chloroform-hexane, gives 9a-fluoro-11 (3, Pure 17a-dihydroxyprogesterone, which has the following properties <B>: </B> PF about 274 - 275o C; [a] D = -I- <B> 1360 </B> (C = 0.3 in dioxane ); activity: one third of that of cortisone acetate to the liver glycogen.

      9a-fluoro-11 (3,17a-dihydroxyprogesterone can be oxidized to 9a-fluoro-11-keto-17a-hydroxyprogesterone (XXI) by the method described in section c of example 1.

 

Claims (1)

REVENDICATION Procédé de préparation de 9a-fluoro-stéroïdes du groupe pregnane, caractérisé en ce qu'on fait réagir un 9 R,11(3-oxydo-stéroïde du groupe pregnane avec de l'acide fluorhydrique, ce qui donne le 9a-fluoro- 11P-hydroxy-stéroïde correspondant. SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on oxyde le 9a-fluoro-11(I-hydroxy-stéroïde obtenu en 9a-fluoro-11-céto-stéroïde correspondant. 2. CLAIM Process for the preparation of 9α-fluoro-steroids of the pregnane group, characterized in that a 9 R, 11 (3-oxido-steroid of the pregnane group is reacted with hydrofluoric acid, which gives 9a-fluoro - 11P-hydroxy-steroid corresponding. SUB-CLAIMS 1. Method according to claim, characterized in that the 9a-fluoro-11 (I-hydroxy-steroid obtained in corresponding 9a-fluoro-11-keto-steroid) is oxidized. . 2. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'acide fluorhydrique avec le 9 p,11o-oxydo-stéroïde dans un solvant exempt d'al cool. 3. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'oxydo-stéroïde de départ est saturé ou non saturé en position 4,5 et en ce qu'il porte un groupe céto en position 20 et un groupe hydroxy en posi tion 3. 4. Process according to claim, characterized in that hydrofluoric acid is reacted with 9 p, 11 oxido-steroid in a solvent free of alcohol. 3. Method according to claim, characterized in that the starting oxidosteroid is saturated or unsaturated in position 4.5 and in that it carries a keto group in position 20 and a hydroxy group in position 3. 4. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'oxydo-stéroïde de départ est saturé ou non saturé en position 4,5 et en ce qu'il porte un groupe céto en position 20 et un groupe céto en position 3. 5. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'oxydo-stéroïde de départ est saturé ou non saturé en position 4,5 et en ce qu'il porte un groupe céto en position 20 et un groupe a-hydroxy en posi tion 17. 6. Process according to claim, characterized in that the starting oxidosteroid is saturated or unsaturated at position 4,5 and in that it carries a keto group in position 20 and a keto group in position 3. 5. Method according to claim, characterized in that the starting oxidosteroid is saturated or unsaturated in position 4,5 and in that it carries a keto group in position 20 and an α-hydroxy group in position 17. 6 . Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'oxydo-stéroïde de départ est saturé ou non saturé en position 4,5 et en ce qu'il porte un groupe céto en position 20 et un groupe hydroxy ou acyloxy en position 21. 7. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'oxydo-stéroïde de départ est la A4-pregnène- 9(3,11(3-oxydo-17a,21-diol-3,20-dione ou un ester de celle-ci. 8. Process according to claim, characterized in that the starting oxidosteroid is saturated or unsaturated at position 4,5 and in that it bears a keto group in position 20 and a hydroxy or acyloxy group in position 21. 7 Method according to claim, characterized in that the starting oxidosteroid is A4-pregnene-9 (3,11 (3-oxydo-17a, 21-diol-3,20-dione or an ester thereof). here. 8. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'oxydo-stéroïde de départ est la A4-pregnène- 9(3,11(3-oxydo-21-ol-3,20-dione ou un ester de celle- ci. 9. Procédé selon . la revendication, caractérisé en ce que l'oxydo-stéroïde de départ est la 9(3,11p- oxydo-progestérone. 10. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'oxydo-stéroïde de départ est la A4-pre- gnène-9(p,11(3-oxydo-17a-ol-3,20-dione. Process according to Claim, characterized in that the starting oxidosteroid is A4-pregnene-9 (3,11 (3-oxydo-21-ol-3,20-dione or an ester thereof. 9 Process according to claim, characterized in that the starting oxidosteroid is 9 (3,11p-oxidoprogesterone. 10. Process according to claim, characterized in that the starting oxidosteroid is A4-pr-gnene-9 (p, 11 (3-oxido-17a-ol-3,20-dione.
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