<Desc/Clms Page number 1>
EMI1.1
Procédé de préparation de 9 -fluoro-16-métiylène-predni- aolone ou de 9d-fluoro-16-métbyléne-preànisone et leurs 21-esters.
La présente invention concerne un procédé de prépa-
EMI1.2
ration de 9d-fluoro-16-méthyléne-stéroidee de formule générale A : :
EMI1.3
EMI1.4
dans laquelle IL représente Et fi0H oui" 0 et .p.rt rapréen1;. à ou un groupe ester.
Ces composée possèdent des propriétés pharmaoolo- giques intéressantes.
On peut les préparer suivant le brevet de la Répu-
<Desc/Clms Page number 2>
blique Fédérale allemande 1.263.765 à partir de 16-métby-
EMI2.1
lène-17,W-h,ydro2y-progestdrone (I) ou son dérivé 1-déhydro par 11-b,ydrosylation et une série de réactions successives.
Une méthode par%ioalibremon% avantageuse suivant ce brevet allemand oonasiste à transformer tout d'abord le composé (I), en quotre étapes. en une 9p-lli-oxydo-16-m6tiylène- 4-pregnén-17-0l-3,20 dione (II), noumttre oette dernière à une aoétojtylation en position 21 en 21-acétate de 9 - 11 /l-oxydo-16-wéthyléne-4-pre6nbne-l'lJ 21-diol-3920-dione (III), puis faire réagir oe dernier avec de l'acide fluor- hydrique en 21-acétate de 9o<-fluoro-l6-méthylene-hydro- oortisont (IV), saponifier, effectuer une déahydrogénation miorobiologique en position 1 (2) en 90(-fluoro-16-méthy- lène-produisolone (V) et éventuellement oxyder ce composé en un dérivé correspondant de prodnisone et/ou l'estérifier en position 21, par exemple, par aoetylation en 21-acétate de 9CL-fluoro-16-mé%hyléne-pr*dniaolon* particulièrement intéressant (VI).
Lors de 1 'aaé%oxylation (II #111), les rendements s'élevaient à 48%, lors de la séparation avec de l'acide fluorhydrique (III #IV), à 57%, lors de la saponification et de la 1-déshydrogénation ulté-
EMI2.2
rieure (IV ----p V) le produit intermédiaire, à savoir la 9d-flaoro-16-wéthyléne-hydrooortiaone, que l'on obtient par saponification. n'est avantageusement pas isolée), à
EMI2.3
52% et, lors de l'aoétylation (V#VI), à z.
Le rendement global en composé VI s'élevait ensuite à 11,5%, calculée sur le composé II.
A présent, on a trouvé que l'on pouvait préparer le composé VI à partir du composé II aveo un rendement
EMI2.4
global presque trois fois plus élevé (32%) en déohydrogé- nant tout d'abord le oomposé II en position 1(2), puis en le faisant réagir avec de l'acide fluorhydrique et en ef-
EMI2.5
fectuant finalement 1'aoétoxylation en position 21.
A par-
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
tir de l'acétate VI, par oxyda%ion et/ou apon1fioatiou, on peut obtenir le 21-acétate dA 9 -fluoro-1G-méthylène-
EMI3.2
predniaone ou les composée 21-OH correspondants et, par
EMI3.3
leur entérificationg les 21-eetere correspondants.
EMI3.4
La présente invention concerne un procédé de prépa-
EMI3.5
ration de 9 -fluoro-16-méthylène-prednieolone (V) ou .le 9 al -fluoro-16-mé'tbylène-prddnisone et leurs 21-euters, ce procédé étant caractérisé en ce qu'on soumet le 93-11- ox,ydo-16-méth,ylbne-4-pregnén-17ç.
-ol-3920-dione (II) à
EMI3.6
une déahydrogénation microbiologique en position 1(2),
EMI3.7
puis on fait réagir la 9,ô-11-oxyddo-16-méthylène-1,4pregnadiën-1? -0l-3,20-dione obtenue aveo de l'acide fluonbydrigv.o et l'on traite la 9d -fluoro-16-méthylène- 1,4-pregnadiène-11 r,l? -diol-3,20-dions préparée aveo
EMI3.8
l'iode en solution alcaline, puis avec un acétate alcalin
EMI3.9
et, dans le 21-acétate de 9 d -flu:ro-16-méth,ylène-predni- aolone obtenu (Vl), on transforme éventuel''ornent le groupe 11-OH en un groupe 11-céto par traitement avec un agent d'oxyûntion et/ou on saponifie le groupe 21-ac:
étoxy par
EMI3.10
traitement avec un agent de saponification aveo formation
EMI3.11
d3 9d-fluoro-16-méthyléne-predniaolone (V) ou de 9oC - fluGro-16-métbylènz-prednisone et l'on transforme éventuel-
EMI3.12
lement ces composée en leurs 21-esters par traitement avec un agent d'estérification.
Pour l'introduction microbiologique de la double
EMI3.13
liaison en position 1(2), les microorganismes suivante sont particulièrement appropriés : Bao111us sphaericus, Fusarium aplanis Corynebacterium simplex, Alternaria sp., Myoobacterium amegmatiol Oal#ectria décora, Mycobaoterium laotioola, Ophlobolus sp., Àlca7.igenee sp., Didymella lyco- perse1, Protaminobaoter sp., Septomyxa affinis, Nocardia sp., Cylindrocarpon rad1cicola, Straptomyces levend ?ae, Bacillus cyclooz,ydane. Suivant le :mièl'oorgan1sme, la fer-
EMI3.14
mentation nécessite environ 4 à 14 heures. Des cultures
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
de Baoillus sphaerious var. fuai3lormis et de Oorypebao- terium simplex sont particulièrement appropriées.
En faieant réagir la 93-11-oxrdo-16-mét?yhne- 1,4--p-^egnadién-17 -0l-3,-dione avec de l'acide fluorhy- drique, de préférence avec de l'acide fluorhydrique aqueux à 75, à -20, on obtient la -fluoro-15-métb,ylèno-1,4- pregnadiène-lip 9170(-diol-3920 dione.
Pour introduire le groupe 21-acétoxy, on traite oe composé avec de l'iode élémentaire en solution alcaline, puis aveo un aoétate alcalin, par exemple l'acétate de potassium. On ajoute avantageusement l'iode élémentaire à une solution du stérotde dans un eolvant approprié, par exemple un mélange de tétrabydrofuranne et de méthanol et l'on fait ensuite réagir la solution réactionnelle goutte à goutte avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium.
Ensuite, on transforme le composé 21-iodo ainsi obtenu en
EMI4.2
21-aoétate de 9 -tluoro 16-méttlaze-prednieolos (VI), sans isolation, avec de l'acétate de petansimag par exemple, dans de l'acétone.
EMI4.3
Le composé VI ainsi obtenu ou la 9-fluoro-16- méthylene-predniaolone (V) pouvant itrs préparée par napo- nificetion, à partir de ce coffloég peuvent être oxydéa en 00apoeds 11-oéto oor2topondants. Cor agent d'oxyda- tion, on peut employer, par exemple,un mélange de Or03 et de pyridine ou un mélange de CrC3 et de R2W4 dasne un mé- lange d'eau et d'aoétone (réactif de Joues) ou un acide
EMI4.4
sous-halogéné (tous-chloré ou sous-brond).
D'autre part, on peut truafor88Z' le 21-acétate de ,. 9d -flcaoro-I6-mi tlino-predni wlonv ou due 9<-nuero-16- métnylene-predaiaolene en 9 t-nuor*-i myiée,p,n*o¯ 10D. ou en 9 -rinoro-16-sitlno-prs4nioono p<M' traite- ment avec an adput do espomfioatleu. 0o:iw apat de cape- nitiostion, on peut 88p18J'U', par ex88)W.., mat oélutlbà aquauso f'11'droolg 4o w<4iwa fr eo Mw srso!l,ot, .
<Desc/Clms Page number 5>
EMI5.1
on travaille avantagement à l'abri de 1 1 nxygène - Jin outre, la 90( -fluoro-16-méthylène-prednieod.ane ou la 9<-fluoro- 16-méthylène-predni sono ou encore leurs 2l-acétates peu- vent être transformes en n'importe quel ester par estérifi- cation ou transeatérification.
Comme agents d'eutérification ou de transestérifioa- tion, on peu+' employer tous les acides ou leura dérivés appropriés pour l'estérification ou la transostérifieation, qui donnent des esters physiologiquement compatibles. Par exemple, on peut employer les acides suivante ou leurs dé- rivée appropriée pour l'estérification :
les acides carbo- xyliques ayant, de préférence 1 à 18 atome de carbone, par exemple les acides gras tels que l'aoide acétique, l'aoide propionique, l'acide butyrique, l'acide valérique,
EMI5.2
1 'solde 1sovalérique, l'aoide triméthyl-aoétique, l'acide oaprotque, l'acide oenanthique, l'acide caprylique, l'acide
EMI5.3
palmitique, l'acide stéarique, l'acide undecylénique, l'aojde bonnotqueg l'acide hexahydrobonsoique, les acides oyolopentyl-, oyolohexyl- ou eryl-eoétiqueo et propioniquee tels que l'acide phényl-aoétique ou phéuyl-proploniqueg de marne que les iloides halogéno-carboql1que.
tele que l'acide chloroecétiquoq les étheraejdes ou les aoides hétérofflil- ques tels que l'acide furanne-carboxylique-(2) ou l'acide niootinique. De même, pour préparer des dérivée hydroselu-
EMI5.4
bleu, on peut éventuellement e.t'1f1er avec des acides 410arboX7lique. ayant, de préférence, 2 à 18 atomee de oar- boni, des acides mino- ou alcoyl mino-carbo27llquee ou en- cars l'acide phosphorique ou l'acide sulfurique. De la sor- te, on peut préparer, par exemple t lee oxalates, les suc-
EMI5.5
01D8'--., les aaléstea, len "r4ropb'al.¯. ou les sale d'addition acide a' tors d'acides 881DOoar'boq",... tels que, par exemples l'ester ". acteS...ti.q1M ou à. enter d'acide 41é1881D08O'1'1&8.
Parmi les dérivée @ppafié. pour 1-..''ér1t108ÜOD, outre les moides libres, il t et
<Desc/Clms Page number 6>
EMI6.1
par exemple, leurs ha1.opnures. anhydrides, dérivés thiols, ainsi que los cétènes. four les procédés de %raùi=s#4rifica= tions on peut également employer des esters alooyliques in- férreurs.
EMI6.2
Les 16-méthylène-oortioordes obtenus suivant le procédé de l'invention peuvent être employée comme médica- ments anti-inflammatoires. Ils oonviennent principalement pour le traitement de l'arthrite rhumatismale, de même que pour combattre les allergies tenaces et d'autres maladies inflammatoires de la peau.
Exemple :
EMI6.3
a) 1()-déeh,ydroaénation miorobiologique
Dans une cuve de fermentationde 100 litres, on cultive une culture de Corynebaoterium aimplex et, à un
EMI6.4
pH de 6.7 à 7 te on ajoute 30 g de 9/J ,11" -0:qr40-l6-méthyléna-4-preen'n-17< -0l-3,20-dione dans 950 ml de mé- thanol. Apres avoir agité pendant 7 , 8 heures, la réac- tion est terminée.
On extrait plusieurs foie le bouillon
EMI6.5
avec du d1ohloroa'tilane, on évapore les extraits réunie et l'on fait réagir le résidu avec 60P ml d'éther de pé- trole. Apres avoir laise' reposer pendant une nuit, on
EMI6.6
ea.lor. la 9 ,11 -oxydo-16-nétrline-1, 4-pregnadi én-1? - ol-3,20 dione obtenue, on la lave avec de l'éther de pé- trole, on la sèche et la recristallise dans de l'acétone.
Point de fusion : 229-230 .
EMI6.7
Za-72DO -93,2' (chloroforme). Rendement à 'T8, yx. b) 34 ratlon 4 p ' CU4' avec de l'ac14e fluoriu- 4r1Q...
A 104 al d'acide floorhydriq aqueux à 75%, tout en agitant a -20*, pendant une dea1-h8a.re, on introduite, par petites portions, 41,9 z de 98,113-o4âo-36-mth,;- iae--1, 4-pregoaai in-1? -0l-3, 2a-donr . On note encore le 8&1.,... ritenouml pendant deux Mare.. -20e, psair on
<Desc/Clms Page number 7>
l'introduit dans un mélange de 664 g de carbonate de potas- sium, 1 kg de glace et 1 kg d'eau. On essore la 9[alpha]-fluoro-
EMI7.1
16-m8'6llj'tèIle-î,-jïvi.aô.ao..- a a..-i i 1'1i ¯ri nl - 20..dion9 obte- nue, on la lave convenablement avec de l'eau, on la sèche et la recristallise dans de l'acétone. Point de fusion : 295-296 ; [[alpha]] -4,5 (chloroforme). Rendement : 78,8%.
EMI7.2
u) Ac é toxylati on.
On met 58 g de 90l -fluoro-16-méthylne-1,4-pregnr- diène-11 *0 917o( -diol-3,20-dione en suspension dans un mé- lange de 870 ml de tétrahydrofuranne et de 522 ml de métha- nol. Tout en agitant, pendant deux heures, on introduit, par petites portions, 87 g d'oxyde de calcium et 87 g d'io- de. Ensuite, on agite encore le mélange réactionnel pendant une heure, puis on l'introduit dans un mélange de 18 litres d'eau, de 6 kg de glaoe et (' 290 ml d'acide acétique gla- ciel. On lave le précipité avec de l'eau, on le sèche à la température ambiante et on le dissout dans 4. 750 ml d'acétone. Apres avoir ajouté 285 g d'acétate de potassium, on fait bouillir pendant 6 heures, on évapore, on traite et recristallise dans du chloroforme.
On obtient le 21-
EMI7.3
acétate de 9<<-fluoro-16-méthylene-predniaolone d'un point de fusion de 23%434 j (<Jf + 32 (dioxanne). Rendement: 52,2%. d) Saponification.
On dissout 1 g de 21-acétate de 90@ -fluoro-16-méthy-
EMI7.4
lene#preAnieolone daae 50 III de méthanol saturé d'azote et, tout en introduisant de l'azote, on les fait réagir avec 2 ml d'une solution de carbonate de potassium saturée d'are te à 10%.
On agite le mélange pendant 30 minutes à la tem- pérature ambiante, on le neutralise avec 1,7 ml d'acide acé tique glacial, on le dilue avec de l'eau et on l'extrait avec du chloroforme. Apres traitement et évaporation de
EMI7.5
l'extrait, on obtient la 9 -tlnoro-16-néthylène-prednieo- lone d'Un point de fusion de 241-243 (dans de l'éthanol);
<Desc/Clms Page number 8>
[[alpha]]20D + 25,6' (dioxanne). e) Oxydation.
EMI8.1
On dissout 2,5 g de 21-aoétate de 9 -f? uoro-16-métiy-; lene-predaieolone dans 25 ml de pyridine et on les ajoute à un mêlant de 2,5 g de trioxyde de uhrome ot de 25 ml de pyridine.
Après 12 heures, on verse le mélange réactionnel
EMI8.2
dans ?50 ml Olacétato d'éthyle et l'on fait bouillir pen- dant 5 minutes. On *sucre le précipité et on le lave conve- nablement aveo de 1'acétate d'éthyle chaud. On lave les
EMI8.3
filtrats aveo de l'aoide eulfurique dilué Juequlk neutra- lité, on les sèche et leu évapore. Par recriatalllestion dans dr méthanol on obtient le résidu du 21-aoétate de ge 9 fluoro-16-méthylène-prodnisone brut à Ildtat pur. Point de fusion t 242-243 1 e(JTDd + io3,8 (dioxanne).
D'une manière analogue, par oxydation de la 90(- fluoro-16-méthyléne-predniaoione, on obtient la 90( -fluoro- 16-méthylène-prednisolone d'un point de fusion de 241-243 ; [[alpha]]20D + 86,1 (dioxanne). f) Estérifioation
EMI8.4
On dissout 1 g de 9 -fluoro-16-méthylène-prednigo- lone dans 10 ml de pyridine et on fait réagir aveo 10 ml de ohlorure de tert-butyl-acétyle. Après aveir laissé re- poser pendant une heure et demi à la température ambiante, on verse le mélange dans 100 ml d'eau, on essore le 21-acé-
EMI8.5
tate de tort-butyle de 9 -fluoro-16-méthylène-predniaolone précipité, on le lave avec de l'eau, on le sèche et le re- oristallise dans un mélange d'acétone et d'éthr. Point
EMI8.6
de fusion ! 231-232.
Z-0(1 DO+20o ( ,.. chloroforme D'une manière analogue, on peut obtenir les esters suivants de la g d ¯fluoroL 5-métbylène-preànieolone : s 21-chloroaoétate, point de fusion s 232-234*t dJ 20 + 17 (dioxanne) 21-aoétate de triméthyle; point de fueion t 234-2350
<Desc/Clms Page number 9>
EMI9.1
- :---,,---:., 21-aminoacétate de diéthyle ; pit ; âs ;fie .'1,6-21'l i ¯7O 26,6 (d1oxanne) et 21-oenanthate,point de fusion 231-2320; - 1 20 + 4, 5' (chloroforma).
<Desc / Clms Page number 1>
EMI1.1
A process for the preparation of 9 -fluoro-16-metiylene-predni- aolone or 9d-fluoro-16-metbylene-pranisone and their 21-esters.
The present invention relates to a method of preparing
EMI1.2
ration of 9d-fluoro-16-methylene-steroid of general formula A::
EMI1.3
EMI1.4
in which IL represents Et fi0H yes "0 and .p.rt rapréen1 ;. to or an ester group.
These compounds have interesting pharmaoological properties.
They can be prepared according to the patent of the Republic of
<Desc / Clms Page number 2>
German Federal blique 1,263,765 from 16-metby-
EMI2.1
lene-17, W-h, ydro2y-progestdrone (I) or its 1-dehydro derivative by 11-b, ydrosylation and a series of successive reactions.
An advantageous% ioalibremon% method according to this German patent oonasiste in first transforming the compound (I), in quotre stages. to a 9p-lli-oxydo-16-m6tiylene-4-pregnén-17-0l-3,20 dione (II), this last to an aoetoylation in position 21 to 21-acetate of 9 - 11 / l-oxydo 16-ethylene-4-pre6nbne-l'lJ 21-diol-3920-dione (III), then react the latter with hydrofluoric acid to 9o <-fluoro-l6-methylene-hydro 21-acetate - oortisont (IV), saponify, carry out a miorobiological deahydrogenation in position 1 (2) to 90 (-fluoro-16-methylene-produisolone (V) and optionally oxidize this compound to a corresponding derivative of prodnisone and / or l ' esterify in position 21, for example, by aoetylation to 21-acetate of 9CL-fluoro-16-me% hylene-pr * dniaolon * of particular interest (VI).
On the% oxylation (II # 111) the yields were 48%, on separation with hydrofluoric acid (III # IV), 57% on the saponification and the 1 - subsequent dehydrogenation
EMI2.2
higher (IV ---- p V) the intermediate product, namely 9d-flaoro-16-ethylene-hydrooortiaone, which is obtained by saponification. is advantageously not isolated), to
EMI2.3
52% and, during aoetylation (V # VI), to z.
The overall yield of compound VI was then 11.5%, calculated on compound II.
Now it has been found that Compound VI can be prepared from Compound II in a yield.
EMI2.4
overall almost three times higher (32%) by first deohydrogenating oompound II in position 1 (2), then reacting it with hydrofluoric acid and in ef-
EMI2.5
finally performing the aoetoxylation at position 21.
By-
<Desc / Clms Page number 3>
EMI3.1
shooting of acetate VI, by oxidation% ion and / or apon1fioatiou, one can obtain 21-acetate dA 9 -fluoro-1G-methylene-
EMI3.2
predniaone or the corresponding 21-OH compounds and, by
EMI3.3
their enterificationg the corresponding 21-eetere.
EMI3.4
The present invention relates to a method of preparing
EMI3.5
ration of 9 -fluoro-16-methylene-prednieolone (V) or .le 9 al -fluoro-16-me'tbylene-prddnisone and their 21-euters, this process being characterized in that subject 93-11- ox, ydo-16-meth, ylbne-4-pregnen-17c.
-ol-3920-dione (II) to
EMI3.6
microbiological deahydrogenation in position 1 (2),
EMI3.7
then reacting 9, 6-11-oxyddo-16-methylene-1,4pregnadien-1? -0l-3,20-dione obtained with fluonbydrigv.o acid and the 9d -fluoro-16-methylene-1,4-pregnadiene-11 r, l? -diol-3,20-dions prepared with aveo
EMI3.8
iodine in alkaline solution, then with alkaline acetate
EMI3.9
and, in the 21-acetate of 9 d -flu: ro-16-meth, ylene-predni- aolone obtained (VI), the 11-OH group is optionally converted into an 11-keto group by treatment with a oxidation agent and / or the 21-ac group is saponified:
etoxy by
EMI3.10
treatment with a saponifying agent with formation
EMI3.11
d3 9d-fluoro-16-methylene-predniaolone (V) or 9oC - fluGro-16-metbylenz-prednisone and one transforms optionally-
EMI3.12
LEMENT these compounds in their 21-esters by treatment with an esterifying agent.
For the microbiological introduction of the double
EMI3.13
bonding in position 1 (2), the following microorganisms are particularly suitable: Bao111us sphaericus, Fusarium aplanis Corynebacterium simplex, Alternaria sp., Myoobacterium amegmatiol Oal # ectria decora, Mycobaoterium laotioola, Ophlobolymus sp., Alca7.igenella lyco-, Didid. perse1, Protaminobaoter sp., Septomyxa affinis, Nocardia sp., Cylindrocarpon rad1cicola, Straptomyces levend? ae, Bacillus cyclooz, ydane. According to: mièl'oorgan1sme, the fer-
EMI3.14
mentation requires approximately 4 to 14 hours. Cultures
<Desc / Clms Page number 4>
EMI4.1
of Baoillus sphaerious var. fuai3lormis and Oorypebaoterium simplex are particularly suitable.
By reacting 93-11-oxrdo-16-metoyhne-1,4-p- ^ egnadien-17 -0l-3, -dione with hydrofluoric acid, preferably with hydrofluoric acid. Aqueous hydrofluoric acid at 75, at -20, -fluoro-15-metb, yleno-1,4-pregnadiene-lip 9170 (-diol-3920 dione.
To introduce the 21-acetoxy group, the compound is treated with elemental iodine in alkaline solution, then with an alkali acetate, for example potassium acetate. Elemental iodine is advantageously added to a solution of the steroid in a suitable solvent, for example a mixture of tetrabydrofuran and methanol, and the reaction solution is then reacted dropwise with an aqueous solution of sodium hydroxide.
Then, the 21-iodo compound thus obtained is converted into
EMI4.2
9-tluoro 16-mettlaze-prednieolos (VI) 21-aoetate, without isolation, with petansimag acetate for example, in acetone.
EMI4.3
The compound VI thus obtained or the 9-fluoro-16-methylene-predniaolone (V) which can be prepared by naponification, from this coffloég can be oxidized to 00apoeds 11-oetooor2topondants. As an oxidizing agent, for example, a mixture of OrO3 and pyridine or a mixture of CrC3 and R2W4 in a mixture of water and aoetone (Cheek reagent) or an acid can be employed.
EMI4.4
subhalogenated (all-chlorinated or sub-brond).
On the other hand, one can truafor88Z '21-acetate of,. 9d -flcaoro-I6-mi tlino-predni wlonv or due 9 <-nuero-16- metnylene-predaiaolene in 9 t-nuor * -i myied, p, n * ō 10D. or in 9 -rinoro-16-sitlno-prs4nioono p <M 'treatment with an adput do espomfioatleu. 0o: iw apat de cape- nitiostion, one can 88p18J'U ', for ex88) W .., mat oélutlbà aquauso f'11'droolg 4o w <4iwa fr eo Mw srso! L, ot,.
<Desc / Clms Page number 5>
EMI5.1
we work advantageously away from 1 1 nxygen - Jin additionally, 90 (-fluoro-16-methylene-prednieod.ane or 9 <-fluoro-16-methylene-predni sono or their 2l-acetates can be converted to any ester by esterification or trans-esterification.
As the euterification or transesterification agents, any acids or their derivatives suitable for esterification or transosterification can be employed, which give physiologically compatible esters. For example, the following acids or their appropriate derivatives can be used for esterification:
carboxylic acids having, preferably 1 to 18 carbon atoms, for example fatty acids such as acetic acid, propionic acid, butyric acid, valeric acid,
EMI5.2
1sovaleric acid, trimethyl-aoetic acid, oaprotque acid, enanthic acid, caprylic acid,
EMI5.3
palmitic acid, stearic acid, undecylenic acid, aojde bonnotqueg hexahydrobonsoic acid, oyolopentyl-, oyolohexyl- or eryl-eoetico and propionic acids such as phenyl-aoetic acid or péuyl-proploniqueg of marl as the halo-carbohydrate iloids.
such as chloroecetic acid, ethereal or heterofilic acid such as furan-carboxylic acid (2) or niootinic acid. Likewise, to prepare hydroselu-
EMI5.4
blue, can optionally be e.t'1f1er with 410arboX7lic acids. preferably having 2 to 18 carbon atoms, mino- or alkyl mino-carbo27llic acids or including phosphoric acid or sulfuric acid. There can be prepared from this, for example the oxalates, the suc-
EMI5.5
01D8 '-., Aléstea, len "r4ropb'al.¯. Or acid addition salts a' tors acids 881DOar'boq", ... such as, for example the ester ". Acts. ..ti.q1M or enter 41é1881D08O'1'1 & 8 acid.
Among the derivative @ ppafié. for 1 - .. '' er1t108ÜOD, besides the free moides, it t and
<Desc / Clms Page number 6>
EMI6.1
for example, their ha1.opnures. anhydrides, thiol derivatives, as well as ketenes. For the purification processes, lower aloyl esters can also be used.
EMI6.2
The 16-methyleneoortioordes obtained by the process of the invention can be used as anti-inflammatory drugs. They are mainly suitable for the treatment of rheumatic arthritis, as well as for combating stubborn allergies and other inflammatory skin diseases.
Example:
EMI6.3
a) 1 () - déeh, miorobiological ydroaénation
In a 100 liter fermentation tank, a culture of Corynebaoterium aimplex is grown and, at a
EMI6.4
pH 6.7 to 7 to which 30 g of 9 / J, 11 "-0: qr40-16-methylena-4-preen'n-17 <-0l-3.20-dione in 950 ml of methanol are added. After stirring for 7.8 hours, the reaction is terminated.
We extract several liver broth
EMI6.5
the combined extracts are evaporated with d1ohloroilane and the residue is reacted with 60P ml of petroleum ether. After having left to rest for a night, we
EMI6.6
ea.lor. 9,11 -oxydo-16-netrlin-1, 4-pregnadi en-1? - ol-3,20 dione obtained, washed with petroleum ether, dried and recrystallized from acetone.
Melting point: 229-230.
EMI6.7
Za-72DO -93.2 '(chloroform). Yield at 'T8, yx. b) 34 ratlon 4 p 'CU4' with ac14e fluoriu- 4r1Q ...
To 104 μl of 75% aqueous floorhydriq acid, while stirring at -20 °, for a dea1-h8a.re, 41.9% of 98.113-o4ao-36-mth are introduced in small portions; iae - 1, 4-pregoaai in-1? -0l-3, 2a-donr. We still note the 8 & 1., ... ritenouml for two Mare .. -20th, psair on
<Desc / Clms Page number 7>
put it in a mixture of 664 g of potassium carbonate, 1 kg of ice and 1 kg of water. The 9 [alpha] -fluoro-
EMI7.1
16-m8'6llj'tèIle-î, -jïvi.aô.ao ..- a a ..- ii 1'1i ¯ri nl - 20..dion9 obtained, washed suitably with water, it is dried and recrystallized from acetone. Melting point: 295-296; [[alpha]] -4.5 (chloroform). Yield: 78.8%.
EMI7.2
u) Acetoxylation.
58 g of 90l -fluoro-16-methylne-1,4-pregnr-diene-11 * 0 917o (-diol-3,20-dione) are suspended in a mixture of 870 ml of tetrahydrofuran and 522 ml. of methanol. While stirring for two hours, 87 g of calcium oxide and 87 g of iodide are introduced in small portions. Then, the reaction mixture is further stirred for one hour, followed by put it into a mixture of 18 liters of water, 6 kg of ice cream and 290 ml of ice acetic acid. The precipitate is washed with water, dried at room temperature and dried. It is dissolved in 4.750 ml of acetone After having added 285 g of potassium acetate, the mixture is boiled for 6 hours, evaporated, treated and recrystallized from chloroform.
We get the 21-
EMI7.3
9 << - fluoro-16-methylene-predniaolone acetate with a melting point of 23% 434 d (<Jf + 32 (dioxane). Yield: 52.2%. d) Saponification.
1 g of 90 @ -fluoro-16-methy- 21-acetate is dissolved.
EMI7.4
lene # preAnieolone daae 50 III of methanol saturated with nitrogen and, while introducing nitrogen, they are reacted with 2 ml of a 10% saturated are te potassium carbonate solution.
The mixture is stirred for 30 minutes at room temperature, neutralized with 1.7 ml of glacial acetic acid, diluted with water and extracted with chloroform. After treatment and evaporation of
EMI7.5
the extract gave 9-tlnoro-16-ethylene-prednieolone of mp 241-243 (in ethanol);
<Desc / Clms Page number 8>
[[alpha]] 20D + 25.6 '(dioxane). e) Oxidation.
EMI8.1
2.5 g of 9 -f 21-aoetate are dissolved. uoro-16-metiy-; lene-predaieolone in 25 ml of pyridine and added to a mixture of 2.5 g of chromium trioxide and 25 ml of pyridine.
After 12 hours, the reaction mixture is poured
EMI8.2
in 50 ml ethyl acetate and boil for 5 minutes. The precipitate is sugared and washed well with hot ethyl acetate. We wash them
EMI8.3
Filtrates with diluted eulfuric acid to neutralize, dry and evaporate. By recriatalllestion in dr methanol one obtains the residue of the 21-aoetate of ge 9 fluoro-16-methylene-prodnisone crude in the pure state. Melting point t 242-243 1 e (JTDd + io3.8 (dioxane).
Similarly, by oxidation of 90 (-fluoro-16-methylene-predniaoione, 90 (-fluoro-16-methylene-prednisolone with a melting point of 241-243; [[alpha]]) is obtained. 20D + 86.1 (dioxane). F) Esterification
EMI8.4
1 g of 9 -fluoro-16-methylene-prednigolone is dissolved in 10 ml of pyridine and reacted with 10 ml of tert-butyl-acetyl chloride. After leaving to stand for an hour and a half at room temperature, the mixture is poured into 100 ml of water and the 21-ac-
EMI8.5
Precipitated 9-fluoro-16-methylene-predniaolone tort-butylate, washed with water, dried and redistallized in a mixture of acetone and ethr. Point
EMI8.6
fusion! 231-232.
Z-0 (1 OD + 20o (, .. chloroform In an analogous manner, the following esters of ¯fluoroL 5-metbylene-preanieolone can be obtained: s 21-chloroaoetate, melting point s 232-234 * t dJ 20 + 17 (dioxane) trimethyl 21-aoetate; melting point t 234-2350
<Desc / Clms Page number 9>
EMI9.1
-: --- ,, ---:., Diethyl 21-aminoacetate; pit; ss;. 1.6-21 ¯ 7O 26.6 (oxane) and 21-oenanthate, mp 231-2320; - 1 20 + 4.5 '(chloroforma).