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La présente invention concernera préparation de la 9 alpha-halo-16 alpha, 17 alpha, 21-triol-4-prégnène- 3,11-20-trione, désignée également ci-après par 9 alpha- halo-16 alpha-hydroxy-cortisone et de ses esters.
Il est bien connu que la 9-alpha-fluoro-corti- sone est plus active que la cortisone (Fried et coll., J.A.C.S., 75, 2275 (1953) et 76, 1455, (1954)). Cepen- dant la 9 alpha-fluoro-cortisone a une activité d'électro- lyte si élevée (retention de sodium) que son application clinique est limitée. On a maintenant découvert que la 9-alpha-halo-16 alpha-hydroxy-cortisone et ses esters sont haùtement actifs dans le test du dépôt de glycogène dans le foie du rat sans l'indésirable effet de rétention du sodium.
La 9 alpha-halo-16 alpha, 17 alpha, 21-triol-4- prégnène-3,ll,20-trione de la présente invention ainsi que ses esters ont la formule suivante :
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dans laquelle R et R' sont choisis dans le groupe consti- tué par l'hydrogène et les radicaux alkanoyle inférieurs et Hal représente un atome d'halogène tel que le chlore, le brome ou le fluor, et selon l'invention, on prépare ces composés en faisant réagir une 16 alpha-21-di-alkanoyl in- férieur- 9. alpha-halo-11 beta, 17 alph-diol-4 prégnène-
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3,20- dione avec de l'anhydride chromique dans un solvant inerte et, si on le désire, en convertissant le produit ainsi obtenu en la 9 alpha-halo-16 alpha, 17 alpha, 21- triol- 4 prégnène- 3,11,20- trione par traitement par un hydroxyde alcalin.
Les composés de la présente invention sont des solides cristallins à relativement haut point de fusion. Ils sont solubles dans les solvants organiques usuels et relativement insolubles dans l'eau. Ces compo- sés sont préparés à partir des 4-prégnènes tels que les diesters de la 9 alpha-halo-11 beta, 16 alpha, 17 alpha- triol- 4- prégnène-3,20- dione.
Quand on-fait réagir ces produits intermédiai- res avec l'anhydride chromique, le radical hydroxyle en position 11 est oxydé en un groupement céto. On conduit généralement la réaction dans un solvant tel que la pyri- dine, le tétrachlorure de carbone et analogues. L'inter- valle de température pendant la réaction est maintenu entre environ 0 et 30 . Après achèvement de la réaction, ce qui peut demander de 30 minutes à 24 heures, on verse habituellement le mélange dans l'eau glacée et on lave le précipité avec de l'eau. On extrait ensuite le produit désiré avec un solvant, par exemple l'acétate d'éthyle.
Par évaporation du solvant, on obtient le produit brut, que l'on peut purifier par des méthodes classiques. Après achèvement de la réaction, on peut évaporer le mélange réactionnel à sec directement, et purifier le produit par recristallisation ou autres méthodes bien connues.
La 9 alpha-fluoro-(ou-chloro) 16 alpha-hydroxy cortisone de la présente invention est très active phy- siologiquement. L'activité de ces composés dépasse celle de la cortisone ou de l'hydrocortisone. On peut les uti- liser à la fois par voie interne pour leur effet systémi- ' que et comme topiquews pour leur effet local, par exemple
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dans des conditions telles que l'arthrite rhumatoldale, la dermatite atopique, l'asthme, la bursite, etc... Les Composés peuvent être utilisés sous forme de capsules,de pilules, de tablettes, de solutions pour l'injection, l'tion, de pommades et analogues.
Les exemples suivants décrivent en détail la préparation de la 9 alpha-halo-16 alpha-hydroxy-cortisone et de ses dérivés.
EXEMPLE 1
Une solution de 16 alpha, 21-diacétoxy-9 alpha- fluoro-11 beta, 17 alpha-dihydroxy-4-prégnène-3,20-dione (240 mg) dans la pyridine (6 cc) est ajoutée à une suspens sion d'anhydride chromique (180 mg) dans la pyridine (2,5 cc). Après repos à la température ambiante (24 ) pendant 20 heures, on verse la solution dans l'eau glacée et on lave soigneusement le précipité avec de l'eau. On dissout le résidu organique dans l'acétate d'éthyle et on élimine le résidu minéral par filtration. On lave le fil- trat.avec une saumure saturée, on le sèche et on l'évapore pour obtenir un solide cristallin blanc.
La cristallisa- tion dans le mélange acétone-éther de pétrole donne 150 mg de produit de point de fusion 221,5 - 223 avec ramollis- sement préalable. Deux cristallisations supplémentaires dans le mélange acétone-éther de pétrole donnent 131 mg de 16 alpha, 21-diacétoxy- 9 alpha-fluoro-17 alpha-hydro- xy-4-prégnène-3, 11,20-trione pure, de point de fusion 223 - 2240 avec ramollissement préalable; ultraviolet : # max. 234,5 m u (# 16.100) (alcool absolu). On cristallise encore une fois la dernière fraction pour ob- tenir le pouvoir rotatoire optique et l'analyse (point de fusion non modifié) : -alpha-7 D25 = + 98 (chlorofor- me).
Analyse calculée pour c25h31o8F(478,50):
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C = 62,.75; H = 6,53; F = 3,97 trouvée C= 62,81; H = 6,58; F = 4,10.
EXEMPLE 2
Une solution de 16 alpha, 21-diacétoxy-9 alpha
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ahloro-11 bêta, 17 alpha-dihydroxy-l-prégnène-320-dione (300 mg) dans la pyridine (6 cc) est ajoutée à une suspen- sion d'anhydride chromique (215 mg) dans la pyridine (3 CC..
Après repos à la température ambiante (26 ) pendant 17 heures, on verse la solution dans lleau glacée et on la traite comme précédemment, On cristallise le solide cris- tallin blanc ainsi obtenu dans le mélange acétone-éther de pétrole pour obtenir 168 mg de produit, de point de fusion 224- 227.5 avec ramollissement préalable (fusion brune), Trois cristallisations supplémentaires dans le mélange acétone-éther de pétrole donnent la 16 alpha,
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21-diacétoxy-9 alpha-chloro-17 alpha-hydroxY-4-prégnène
3,11,20-trione de point de fusion 226,5 - 229,5 , fusion brune avec ramollissement préalable,
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ultraviolet :1 niax, 235,5 m /u ( 15,400) (alcool abso- leu) L-ri. 7 25 = t 165P (chloroforme).
Analyse ; calculée pour C25H310C1 ' (19196 ; C = 60,66; if = 6,31; c1 w 7,16 trouvée C1 = 60,63 H = 60'; Cl = 6,82,
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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The present invention will relate to the preparation of 9 alpha-halo-16 alpha, 17 alpha, 21-triol-4-pregnene-3,11-20-trione, also referred to below as 9 alpha-halo-16 alpha-hydroxy- cortisone and its esters.
It is well known that 9-alpha-fluoro-cortisone is more active than cortisone (Fried et al., J.A.C.S., 75, 2275 (1953) and 76, 1455, (1954)). However, 9 alpha-fluoro-cortisone has such a high electrolyte activity (sodium retention) that its clinical application is limited. It has now been discovered that 9-alpha-halo-16 alpha-hydroxy-cortisone and its esters are highly active in testing for glycogen deposition in rat liver without the unwanted sodium retention effect.
The 9 alpha-halo-16 alpha, 17 alpha, 21-triol-4-pregnene-3, 11, 20-trione of the present invention as well as its esters have the following formula:
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in which R and R 'are chosen from the group consisting of hydrogen and lower alkanoyl radicals and Hal represents a halogen atom such as chlorine, bromine or fluorine, and according to the invention, one prepares these compounds by reacting a 16 alpha-21-di-lower alkanoyl 9. alpha-halo-11 beta, 17 alph-diol-4 pregnene-
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3,20-dione with chromic anhydride in an inert solvent and, if desired, converting the product thus obtained into 9 alpha-halo-16 alpha, 17 alpha, 21-triol-4 pregnene-3, 11,20-trione by treatment with an alkali hydroxide.
The compounds of the present invention are relatively high melting crystalline solids. They are soluble in the usual organic solvents and relatively insoluble in water. These compounds are prepared from 4-pregnenes such as 9 alpha-halo-11 beta, 16 alpha, 17 alpha-triol-4-pregnene-3,20-dione diesters.
When these intermediates are reacted with chromic anhydride, the hydroxyl group at position 11 is oxidized to a keto group. The reaction is generally carried out in a solvent such as pyridine, carbon tetrachloride and the like. The temperature range during the reaction is maintained between about 0 and 30. After completion of the reaction, which may take 30 minutes to 24 hours, the mixture is usually poured into ice water and the precipitate washed with water. The desired product is then extracted with a solvent, for example ethyl acetate.
By evaporation of the solvent, the crude product is obtained, which can be purified by conventional methods. After completion of the reaction, the reaction mixture can be evaporated to dryness directly, and the product purified by recrystallization or other well known methods.
The 9 alpha-fluoro- (or-chloro) 16 alpha-hydroxy cortisone of the present invention is very physiologically active. The activity of these compounds exceeds that of cortisone or hydrocortisone. They can be used both internally for their systemic effect and as topical for their local effect, for example.
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in conditions such as rheumatic arthritis, atopic dermatitis, asthma, bursitis, etc. The Compounds can be used in the form of capsules, pills, tablets, solutions for injection, tion, ointments and the like.
The following examples describe in detail the preparation of 9 alpha-halo-16 alpha-hydroxy-cortisone and its derivatives.
EXAMPLE 1
A solution of 16 alpha, 21-diacetoxy-9 alpha-fluoro-11 beta, 17 alpha-dihydroxy-4-pregnene-3,20-dione (240 mg) in pyridine (6 cc) is added to a suspension of chromic anhydride (180 mg) in pyridine (2.5 cc). After standing at room temperature (24) for 20 hours, the solution is poured into ice-water and the precipitate is washed thoroughly with water. The organic residue is dissolved in ethyl acetate and the inorganic residue is removed by filtration. The filtrate is washed with saturated brine, dried and evaporated to give a white crystalline solid.
Crystallization from acetone-petroleum ether gives 150 mg of product of melting point 221.5 - 223 with prior softening. Two more crystallizations from acetone-petroleum ether give 131 mg of pure 16 alpha, 21-diacetoxy-9 alpha-fluoro-17 alpha-hydro-xy-4-pregnene-3, 11,20-trione, end point. melting 223 - 2240 with prior softening; ultraviolet: # max. 234.5 m u (# 16.100) (absolute alcohol). The last fraction is crystallized once again to obtain optical rotation and analysis (melting point not modified): -alpha-7 D25 = + 98 (chloroform).
Analysis calculated for c25h31o8F (478.50):
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C = 62, .75; H = 6.53; F = 3.97 Found C = 62.81; H = 6.58; F, 4.10.
EXAMPLE 2
A solution of 16 alpha, 21-diacetoxy-9 alpha
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ahloro-11 beta, 17 alpha-dihydroxy-1-pregnene-320-dione (300 mg) in pyridine (6 cc) is added to a suspension of chromic anhydride (215 mg) in pyridine (3 cc. .
After standing at room temperature (26) for 17 hours, the solution is poured into ice-cold water and treated as before. The white crystalline solid thus obtained is crystallized from an acetone-petroleum ether mixture to obtain 168 mg of product, melting point 224-227.5 with preliminary softening (brown melting), Three additional crystallizations in the acetone-petroleum ether mixture give the 16 alpha,
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21-diacetoxy-9 alpha-chloro-17 alpha-hydroxY-4-pregnene
3,11,20-trione of melting point 226,5 - 229,5, brown melting with preliminary softening,
EMI4.3
ultraviolet: 1 niax, 235.5 m / u (15,400) (absolute alcohol) L-ri. 7 = t 165P (chloroform).
Analysis; calculated for C25H310C1 '(19196; C = 60.66; if = 6.31; c1 w 7.16 found C1 = 60.63 H = 60'; Cl = 6.82,
** ATTENTION ** end of DESC field can contain start of CLMS **.